TW202342434A - 卡利拉嗪藥用鹽及其晶型、藥物組合物、製備方法和用途 - Google Patents

卡利拉嗪藥用鹽及其晶型、藥物組合物、製備方法和用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供卡利拉嗪的1-羥基-2-萘甲酸鹽或雙羥萘酸鹽，和/或其新的固體形式，以及其藥物組合物、製備方法和用途。本發明提供的卡利拉嗪的鹽及其固體形式，尤其是卡利拉嗪難溶性鹽中的卡利拉嗪1-羥基-2-萘甲酸鹽符合長效緩釋製劑的優點，可以開發成混懸注射劑，同時可以克服鹽酸卡利拉嗪等現有鹽型解離的風險或不具有持續釋放作用的問題，可以達到長效給藥的作用，大大提高了患者的依從性以及藥物的生物利用度與用藥安全性。

Description

卡利拉嗪藥用鹽及其晶型、藥物組合物、製備方法和用途
本申請要求享有申請人於2022年2月22日向中國國家知識產權局提交的申請號為202210162007.8，名稱為「卡利拉嗪藥用鹽及其晶型、藥物組合物、製備方法和用途」的先申請案的優先權權益。上述先申請案的全文以引用的方式併入本文。
本發明屬於化學醫藥領域，具體涉及卡利拉嗪藥用鹽及其晶型、藥物組合物、製備方法和用途。
化學結構如下所示的卡利拉嗪(Cariprazine)是一種新型非典型抗精神病藥，對多巴胺D3、多巴胺D2和5-羥色胺2B受體有拮抗作用。可用於精神分裂症及1型雙障礙的治療。目前上市的是鹽酸卡利拉嗪膠囊，該產品為口服製劑，需要每日給藥，以維持其血藥濃度，但由於需要頻繁給藥，使得患者的用藥依從性差。
專利CN101679315A公開了卡利拉嗪的多種鹽，包括單鹽酸鹽、二鹽酸鹽、單氫溴酸鹽、馬來酸鹽和甲磺酸鹽。
專利CN105218484A公開了卡利拉嗪酒石酸鹽，且提供了卡利拉嗪酒石酸鹽、卡利拉嗪鹽酸鹽、卡利拉嗪馬來酸鹽、卡利拉嗪苯磺酸鹽和卡利拉嗪磷酸鹽的溶解度，均大於3 mg/mL。
專利WO2020056929A公開了卡利拉嗪鹽酸鹽的新晶型，其中提到了卡利拉嗪鹽酸鹽在pH 6.5緩衝液中會很快解離成游離鹼。
專利文獻CN108261394A公開了鹽酸卡利拉嗪注射製劑，包括混懸水溶液和凍乾劑的形式，可獲得至少1周或更長時間的持續釋放。但是，本發明人在研究過程中發現：鹽酸卡利拉嗪水溶液穩定性不夠理想，弱酸性至鹼性條件下會發生解離，故在混懸水溶液中存在解離風險，容易造成產品性質與品質的變化，導致藥物溶解與吸收的改變，影響藥物的療效與患者的用藥安全，不適合用於長效緩釋製劑。而且，專利文獻CN108261394A公開的鹽酸卡利拉嗪注射製劑中卡利拉嗪濃度給藥濃度以及動物pK實驗中血藥濃度過高，結合原研資料中卡利拉嗪的消除在種屬間差異較大（大鼠約2~4小時，人體為3~9天），過高的血藥濃度可能導致較大的毒副作用以及過多的藥物在人體內堆積。
目前未發現有性能改善的卡利拉嗪難溶性鹽的注射製劑報導。
鑒於現有技術尚存不足，尋找溶解度低且適宜長效給藥、穩定性高、臨床效果好和/或適合於商品化的卡利拉嗪藥用鹽及其晶型是本領域目前極需解決的技術問題。
為改善現有技術存在的上述問題，本發明提供卡利拉嗪藥學上可接受的鹽，尤其是卡利拉嗪的1-羥基-2-萘甲酸鹽或卡利拉嗪雙羥萘酸鹽，和/或其新的固體形式，以及其藥物組合物、製備方法和用途。
根據本發明的實施方案，所述卡利拉嗪的1-羥基-2-萘甲酸鹽選自如下式(I)所示的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽，或如下式(II)所示的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸： (I) (II)
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪1-羥基-2-萘甲酸鹽為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A；其中，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為15.6º±0.2º、19.7º±0.2º、20.7º±0.2º等處有特徵峰。
進一步地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為12.7º±0.2º、15.6º±0.2º、17.3º±0.2º、19.7º±0.2º、20.2º±0.2º、20.7º±0.2º等處有特徵峰。
進一步地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為12.7º±0.2º、15.6º±0.2º、17.3º±0.2º、18.8º±0.2º、19.7º±0.2º、20.2º±0.2º、20.7º±0.2º、24.3º±0.2º 等處有特徵峰。
更進一步地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.4º±0.2º、8.6º±0.2º、9.7º±0.2º、11.4º±0.2º、12.7º±0.2º、15.6º±0.2º、16.5º±0.2º、16.9º±0.2º、17.3º±0.2º、18.8º±0.2º、19.7º±0.2º、20.2º±0.2º、20.7º±0.2º、23.3º±0.2º 、24.3º±0.2º、24.9º±0.2º、29.5º±0.2º 等處有吸收峰。
更進一步地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A具有基本如圖1所示的X射線粉末繞射圖。
較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A具有基本如圖2所示的差式掃描量熱分析圖。
較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的熔點約為101.3℃。
較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A具有基本如圖2所示的熱重分析圖，其中顯示在100℃之前有約4.82%的失重。
較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A。
更進一步地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A中，卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸以莫耳比1:1成鹽，其 1H-NMR圖基本如圖3所示。
本發明還提供卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的單晶，所述單晶的X射線繞射圖在2θ值為17.5º±0.2º、19.7º±0.2º、20.8º±0.2º等處有特徵峰。
進一步地，所述單晶的X射線繞射圖在2θ值為17.5º±0.2º、19.0º±0.2º、19.7º±0.2º、20.3º±0.2º、20.8º±0.2º、23.4º±0.2º等處有特徵峰。
進一步地，所述單晶的X射線繞射圖在2θ值為12.7º±0.2º、15.7º±0.2º、17.5º±0.2º、19.0º±0.2º、19.7º±0.2º、20.3º±0.2º、20.8º±0.2º、23.4º±0.2º等處有特徵峰。
更進一步地，所述單晶的X射線繞射圖在2θ值為11.5º±0.2º、12.7º±0.2º、15.7º±0.2º、、16.6º±0.2º、16.9º±0.2º、17.5º±0.2º、18.1º±0.2º、19.0º±0.2º、19.7º±0.2º、20.0º±0.2º、20.3º±0.2º、20.8º±0.2º、21.3º±0.2º、23.4º±0.2º、23.6º±0.2º、24.4º±0.2º、24.9º±0.2º、29.6º±0.2º等處有吸收峰。
根據本發明的實施方案，還提供所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的製備方法，包括如下步驟： (a1)將卡利拉嗪溶於磷酸水溶液，過濾得溶液A；將1-羥基-2-萘甲酸水溶液與氫氧化鈉水溶液混合，過濾得溶液B； (a2)根據溶質莫耳比1:1的比例，將溶液B加入溶液A中，室溫攪拌，得到所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A。
或者，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的製備方法包括如下步驟： (a3)將卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸按照莫耳比1:1與溶劑混合； (a4)25~70℃攪拌，得到所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A。
根據本發明的實施方案，所述溶劑為甲醇、乙醇或丙酮與水的混合體系。較佳地，甲醇、乙醇或丙酮與水的體積比可以為2:1至1:2，如1:1。
較佳地，卡利拉嗪與溶劑體系總體積的重量體積比為1 g : 5~30 mL，如1 g : 5~20 mL，例如1 g : 10 mL。
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪1-羥基-2-萘甲酸鹽為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B，其中所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為14.6º±0.2º、18.8º±0.2º、19.5º±0.2º等處有特徵峰。
進一步地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為5.5º±0.2º、11.5º±0.2º、14.6º±0.2º、18.8º±0.2º、19.5º±0.2º、23.7º±0.2º等處有特徵峰。
進一步地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為5.5º±0.2º、11.5º±0.2º、13.0º±0.2º、14.6º±0.2º、16.9º±0.2º、18.8º±0.2º、19.5º±0.2º、23.7º±0.2º等處有特徵峰。
更進一步地，根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為5.5º±0.2º、9.2º±0.2º、11.1º±0.2º、11.5º±0.2º、13.0º±0.2º、13.9º±0.2º、14.6º±0.2º、16.6º±0.2º、16.9º±0.2º、18.5º±0.2º、18.8º±0.2º、19.5º±0.2º、19.9º±0.2º、20.3º±0.2º、21.2º±0.2º、23.7º±0.2º、24.3º±0.2º等處有特徵峰。
更進一步地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B具有基本如圖4所示的X射線粉末繞射圖。
較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B具有基本如圖5所示的差式掃描量熱分析圖。
較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B的熔點約為106.8℃。
更進一步地，所述的所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B中，卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸以莫耳比1:1成鹽，其 1H-NMR圖基本如圖6所示。
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B的製備方法包括如下步驟： (b1)將卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸按照莫耳比1:1與溶劑混合； (b2)25~70℃攪拌，得到所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B。
根據本發明的實施方案，所述溶劑為甲醇、乙醇或丙酮與水的混合體系。較佳地，甲醇、乙醇或丙酮與水的體積比可以為2:1至1:2，如1.5:1。
較佳地，卡利拉嗪與溶劑體系總體積的重量體積比為1 g : 0.5~10 mL，如1 g : 0.5~1.5 mL，例如1 g : 1 mL。
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪1-羥基-2-萘甲酸鹽為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C，其中所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C的X射線粉末繞射圖在2θ值為17.8º±0.2º、19.9º±0.2º、21.1º±0.2º等處有特徵峰。
進一步地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.4º±0.2º、15.6º±0.2º、17.8º±0.2º、19.9º±0.2º、21.1º±0.2º、23.7º±0.2º等處有特徵峰。
進一步地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.4º±0.2º、12.8º±0.2º、15.6º±0.2º、17.8º±0.2º、19.9º±0.2º、20.2º±0.2º、21.1º±0.2º、23.7º±0.2º等處有特徵峰。
更進一步地，根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.4º±0.2º、8.6º±0.2º、9.7º±0.2º、11.5º±0.2º、12.8º±0.2º、13.2º±0.2º、15.6º±0.2º、16.6º±0.2º、17.8º±0.2º、19.3º±0.2º、19.9º±0.2º、20.2º±0.2º、21.1º±0.2º、22.4º±0.2º、23.7º±0.2º、24.2º±0.2º、24.9º±0.2º等處有特徵峰。
更進一步地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C具有基本如圖7所示的X射線粉末繞射圖。
較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C具有基本如圖8所示的差式掃描量熱分析圖。
較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C的熔點約為103.4℃。
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C中，卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸以莫耳比1:1成鹽，其 1H-NMR圖基本如圖9所示。
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C的製備方法包括如下步驟： (c1)將卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸按照莫耳比1:1與溶劑混合； (c2)25~70℃攪拌，得到所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C。
根據本發明的實施方案，所述溶劑為甲醇、乙醇或丙酮與水的混合體系。較佳地，甲醇、乙醇或丙酮與水的體積比可以為2:1至1:2，如1.5:1。
較佳地，卡利拉嗪與溶劑體系總體積的重量體積比為1 g : 5~30 mL，如1 g : 5~20 mL，例如1 g : 10 mL。
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪1-羥基-2-萘甲酸鹽為如上述式(II)所示的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽，其中卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸的莫耳比為1:2。
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽可以為固體形式，如無定形或晶體形式。
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽為卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，其中所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.7º±0.2º、9.4º±0.2º、20.8º±0.2º等處有特徵峰。
進一步地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.7º±0.2º、9.4º±0.2º、12.7º±0.2º、20.1º±0.2º、20.8º±0.2º、27.4º±0.2º等處有特徵峰。
進一步地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.7º±0.2º、9.4º±0.2º、12.7º±0.2º、17.1º±0.2º、19.1º±0.2º、20.1º±0.2º、20.8º±0.2º、27.4º±0.2º等處有特徵峰。
更進一步地，根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.7º±0.2º、8.8º±0.2º、9.4º±0.2º、12.7º±0.2º、16.5º±0.2º、17.1º±0.2º、18.4º±0.2º、19.1º±0.2º、19.9º±0.2º、20.1º±0.2º、20.8º±0.2º、21.1º±0.2º、21.9º±0.2º、24.1º±0.2º、24.8º±0.2º、25.6º±0.2º、27.4º±0.2º等處有特徵峰。
更進一步地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A具有基本如圖10所示的X射線粉末繞射圖。
較佳地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A具有基本如圖11所示的差式掃描量熱分析圖。
較佳地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的熔點約為86.3℃。
較佳地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的熱重分析圖基本如圖11所示，顯示在100℃之前有約1.31%的失重。
較佳地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A為卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的水合物。
較佳地，所述的所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的 1H-NMR圖基本如圖12所示，顯示卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸以莫耳比1:2成鹽。
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的製備方法包括如下步驟： 將卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸按照莫耳比1:2加入溶劑中，25~70℃攪拌，得到所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A。
所述溶劑為甲醇、乙醇或丙酮與水的混合體系。較佳地，甲醇、乙醇或丙酮與水的體積比可以為2:1至1:2，如1:1。
較佳地，卡利拉嗪與溶劑體系總體積的重量體積比為1 g : 5~40 mL，如1 g : 10~30 mL，例如1 g : 20 mL。
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽具有如下式(III)所示的結構： (III)
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽中，卡利拉嗪與雙羥萘酸的莫耳比為1:1。
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽為卡利拉嗪雙羥萘酸鹽的晶型H，所述的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽晶型H的X射線粉末繞射圖在2θ值為7.3º±0.2º、8.8º±0.2º、9.4º±0.2º、14.6º±0.2º、17.4º±0.2º、18.1º±0.2º、18.6º±0.2º、19.2º±0.2º、22.9º±0.2º等處有特徵峰。
進一步地，所述的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽的晶型H具有基本如圖13所示的X射線粉末繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽為無定形物，其較佳為具有基本如圖14所示的X射線粉末繞射圖。
根據本發明的實施方案，所述固體形式包括卡利拉嗪藥學上可接受的鹽的晶體或非晶體(無定形)形式，其可以是無水物、水合物或溶劑合物。當存在時，所述鹽與其固體形式中的水分子或溶劑分子的莫耳比可以在1:0.5~1:5（如1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3）的範圍內變化，該莫耳比也可以通過本發明所屬技術領域中具有通常知識者公知的方法檢測獲得。
本發明還提供一種卡利拉嗪藥學上可接受的鹽的組合，其中包括上文所述的卡利拉嗪藥學上可接受的鹽或其固體形式中的至少一種，例如兩種或三種，以及任選存在的其他卡利拉嗪藥學上可接受的鹽，或所述卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽或卡利拉嗪雙羥萘酸鹽的其他形式。
根據本發明的實施方案，以所述組合中卡利拉嗪藥學上可接受的鹽的總重量計，上文所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽或卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型的重量百分比含量大於卡利拉嗪的其他鹽型或晶型的含量。
例如，以所述組合中卡利拉嗪藥學上可接受的鹽的總重量計，上文所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽或卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型的重量百分比含量在80%以上，較佳為90%以上，更佳為95%或99%以上。
本發明還提供一種藥物組合物，包含如上文所述的卡利拉嗪藥學上可接受的鹽，較佳為包含卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙羥萘酸鹽或其晶體形式中的一種。
本發明還提供一種卡利拉嗪的藥物組合物，其包含卡利拉嗪固體粒子，所述卡利拉嗪固體粒子的粒徑Dv(10)≤30微米、Dv(50)≤50微米且Dv(90)≤100微米，較佳為≤50微米； 所述卡利拉嗪固體粒子可以選自如上文所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙羥萘酸鹽或其晶體形式中的一種。
根據本發明的實施方案，所述卡利拉嗪藥學上可接受的鹽包括但不限於卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙羥萘酸鹽。
根據本發明的實施方案，所述卡利拉嗪固體粒子可以為無定形或晶體形式。
根據本發明的實施方案，所述卡利拉嗪的藥物組合物還可以包括輔料，所述輔料可以選自助懸劑、潤濕劑、滲透壓調節劑、溶劑和緩沖劑的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述助懸劑的濃度範圍為0~10 mg/mL，較佳為3.5 mg/mL~7.5 mg/mL，如5.0 mg/mL或7.5 mg/mL。
根據本發明的實施方案，所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，較佳為羧甲基纖維素鈉。
根據本發明的實施方案，所述潤濕劑的濃度範圍為0.2~10 mg/mL，較佳為1 mg/mL~5 mg/mL，如1 mg/mL、1.5 mg/mL、2.0 mg/mL、2.5 mg/mL、3.0 mg/mL、3.5 mg/mL、4.0 mg/mL、4.5 mg/mL或5.0 mg/mL。
根據本發明的實施方案，所述潤濕劑選自吐溫20、吐溫80、泊洛沙姆188中的一種或多種，較佳為泊洛沙姆188。
根據本發明的實施方案，所述滲透壓調節劑的濃度範圍為20~30 mg/mL，較佳為23 mg/mL~26 mg/mL，如23 mg/mL、24.7 mg/mL或26 mg/mL。
根據本發明的實施方案，所述滲透壓調節劑選自氯化鈉、甘露醇和蔗糖中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述穩定劑的濃度範圍為0~30 mg/mL，較佳為1 mg/mL~10 mg/mL，如1 mg/mL、3 mg/mL、5 mg/mL或7.0 mg/mL。
根據本發明的實施方案，所述緩衝劑選自磷酸、磷酸鹽、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、鹽酸和氫氧化鈉中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述溶劑為水，例如注射用水。
作為實例，所述卡利拉嗪的藥物組合物可以包含如下組分： (a) 卡利拉嗪1-羥基-2-萘甲酸鹽； (b) 羧甲基纖維素鈉 或 PVP K30； (c) 吐溫20 或 泊洛沙姆188； (d) 磷酸氫二鈉； (e) 磷酸二氫鈉； (f) 甘露醇； 並且，可選地，所述卡利拉嗪的藥物組合物可以包含pH調節劑，如氫氧化鈉或鹽酸。
根據本發明的實施方案，所述卡利拉嗪的藥物組合物的pH可以為4.0~9.0，例如4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0。
根據本發明的實施方案，所述卡利拉嗪的藥物組合物為注射劑，如長效注射劑。
根據本發明的實施方案，所述卡利拉嗪的藥物組合物為混懸劑或懸浮劑，較佳為水混懸劑或水懸浮劑。
根據本發明的實施方案，所述卡利拉嗪的藥物組合物或注射劑中，所述卡利拉嗪固體粒子的重量體積濃度不低於30 mg/mL，例如30~120 mg/mL，較佳為90 mg/mL。
根據本發明的實施方案，所述卡利拉嗪的藥物組合物的製備方法包括將所述組分混合。
較佳地，所述卡利拉嗪的藥物組合物的製備方法包括下列步驟： (1)可選地，將助懸劑、潤濕劑、緩衝劑、滲透壓調節劑，溶解於溶劑中； (2)加入卡利拉嗪固體粒子，得到粗顆粒的混懸水溶液； (3)可選地，將上述粗顆粒混懸水溶液使用球磨機研磨，得到細顆粒混懸液； (4)可選地，將助懸劑加入上述細顆粒混懸液中，混勻，可選地用氫氧化鈉或鹽酸調節pH為4.0~9.0，定容，即得混懸水溶液。
根據本發明製備方法的實施方案，步驟(1)中，可將助懸劑、潤濕劑、緩衝劑和滲透壓調節劑依次溶解於溶劑中，例如溶解於注射用水中。
根據本發明製備方法的實施方案，步驟(4)中，調節後的pH可以為4.0~9.0，例如4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5或9.0。
本發明提供了所述上文所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙羥萘酸鹽或其晶體形式，卡利拉嗪藥學上可接受的鹽的組合，或所述卡利拉嗪的藥物組合物中的一種在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於治療和/或預防認知障礙或精神紊亂，如精神病、雙相性障礙、急性躁狂症。
本發明還提供一種治療和/或預防認知障礙或精神紊亂，如精神病、雙相性障礙或急性躁狂症的方法，包括將上文所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙羥萘酸鹽或其晶體形式中的一種，或所述卡利拉嗪的藥物組合物施用於有需要的患者。
根據本發明的實施方案，所述「Dv(10)」、「Dv(50)」、「Dv(90)」和「Dv(100)」是指體積加權的粒子直徑，其中在測量時分別有累積10 v/v%、50 v/v%、90 v/v%或100 v/v%的粒子具有相等或較小的直徑。例如，如果粒子群的Dv(50)為約25微米，則50%體積的粒子具有小於或等於約25微米的直徑。
在不違背本發明精神的基礎上，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可以對上述各較佳條件進行組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
根據本發明的實施方案，所述室溫是指環境溫度為10℃～35℃。
有益效果
發明人通過大量的研究、篩選與嘗試，發現本發明提供的卡利拉嗪的鹽及其固體形式，尤其是卡利拉嗪難溶性鹽中的卡利拉嗪1-羥基-2-萘甲酸鹽符合長效緩釋製劑的優點，可以開發成混懸注射劑，同時可以克服鹽酸卡利拉嗪等現有鹽型解離的風險或不具有持續釋放作用的問題，可以達到長效給藥的作用，大大提高了患者的依從性以及藥物的生物利用度與用藥安全性。
本發明的卡利拉嗪的鹽及其藥物組合物具有持續釋放作用，生物利用度高，溶液穩定性好，給藥體積小等特點，給藥一次可持續釋放卡利拉嗪至少三周或更久，因此市場化前景良好。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明拘囿於所述實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
分別採用核磁共振( 1H-NMR)、X-射線粉末繞射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、高效液相管柱層析(HPLC)對實施例的鹽型化合物進行測試，測試參數如下：
(1) 1H-NMR測試在布魯克型號為Bruker Advance III 500M核磁共振譜儀中進行，測量頻率為400 Mz，使用溶劑為氘代DMSO。
(2)DSC測量在TA Instruments型號25中密封盤裝置進行，將樣品(約1~2 mg)在鋁盤中稱量，轉移至儀器中進行測量。測試參數如下：儀器在40℃平衡，以10~20℃/min的速率升溫至230~300℃，收集資料，實驗氣氛為氮氣。
(3)TGA測量在TA Instruments型號55裝置中進行，將樣品(約2~5 mg)在鋁盤中稱量，轉移至儀器中進行測量。測試參數如下：儀器以10℃/min的速率升溫至300℃，收集資料，實驗氣氛為氮氣。
(4)XRPD測量在布魯克型號為D8 Advance X-射線粉末繞射儀中進行，並使用圓形零背景的單晶矽樣品台。所述測試以CuKα射線為光源，掃描參數如下：電壓40 kv，電流40 mA，掃描範圍3°~45°，掃描步長0.02°，掃描模式為連續掃描。
(5)單晶檢測方法：參照《中國藥典》2020年版四部通則0451第一法，採用布魯克型號為SMART APEX-II的單晶X射線繞射儀進行單晶X射線繞射分析，測試條件：CuKα輻射，電壓40 kv，電流30 mA，掃描範圍4.31~66.50°，掃描模式為φ/ω，掃描步長0.5°。
(6)HPLC含量和有關物質檢測方法：
含量方法：
儀器 高效液相管柱層析
管柱層析柱 Welch Ultimate ®XB-C18  4.6×250mm，5μm     
檢測波長 217nm
流速 1.0 ml/min
柱溫 30°C
進樣量 5μl
流動相A 0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液(pH=2.4)
流動相B 乙腈
溶劑 80%甲醇
含量梯度洗脫程序表：
時間(min) 流動相A(%) 流動相B(%)
0 60 40
2 40 60
5 15 85
5.1 60 40
10 60 40
有關物質方法：
儀器 高效液相管柱層析
管柱層析柱 Welch Ultimate ®XB-C18  4.6×250 mm，5 μm
檢測波長 217 nm
流速 1.0 ml/min
柱溫 30°C
進樣量 10 μl
流動相A 0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液(pH=2.4)
流動相B 乙腈
溶劑 80%甲醇
有關梯度洗脫程序表：
時間(min) 流動相A(%) 流動相B(%)
0 80 20
7 45 55
17 37 63
25 20 80
25.1 80 20
35 80 20
除非另有說明，本發明上下文中卡利拉嗪的藥物組合物的混懸水溶液細微性檢測儀器的檢測條件如下：
進樣器名稱：SCF-105B 物質名稱：卡利拉嗪的藥物組合物
顆粒折射率：1.595 分散劑折射率：1.333
分散劑：水 背景測試時間：10s
樣品測試時間：10s 遮光度：10-20%
攪拌速度：600-2000 r/min 分析模型：通用
測量範圍：0.02-2100 µm 顆粒吸收率：0.1
重複測量三次，創建平均值。
實施例 1A ：卡利拉嗪單 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽二水合物的晶型 A 的製備
取0.5 g卡利拉嗪游離鹼於10 mL離心管中，加入4 mL純水溶液，再加入濃度為100 mL/mL的磷酸溶液1 mL，超音波溶解，過濾至30 mL西林瓶中得溶液A；取0.22 g的1-羥基-2-萘甲酸於5 mL離心管中，加入4 mL純水溶液，再加入50 mg/mL的氫氧化鈉溶液0.936 mL，超音波溶解得溶液B。攪拌條件下將溶液B緩慢過濾至溶液A中，析出灰褐色固體，室溫下過夜攪拌，抽濾，40℃過夜減壓乾燥，收得0.7 g卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型A，收率為97%，HPLC純度為99.19%。
其X射線粉末繞射圖如圖1所示。
其差式掃描量熱分析圖如圖2所示，顯示熔點為約101.3℃。
其熱重分析圖如圖2所示，顯示在100℃之前有約4.82%的失重，歸結於結晶水與吸附水的損失，該晶型A為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的二水合物。
其核磁圖如圖3所示，顯示卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸以莫耳比1:1成鹽。
實施例 1B ：卡利拉嗪單 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽二水合物的晶型 A 單晶的製備
取0.25 g卡利拉嗪游離鹼與0.1075 g的1-羥基-2-萘甲酸，加2.5 mL丙酮:水=6:4混合試劑，70℃攪拌0.5小時，溶解，過濾，斷開加熱過夜靜置，將樣品送檢單晶。
參照《中國藥典》2020年版四部通則0451第一法，採用布魯克型號為SMART APEX-II的單晶X射線繞射儀進行單晶X射線繞射分析，測試條件：CuKα輻射，電壓40 kv，電流30 mA，掃描範圍4.31~66.50°，掃描模式為φ/ω，掃描步長0.5°。
所得樣品的單晶X射線繞射圖如圖22所示，單晶分子立體結構橢球圖如圖23所示，單晶沿b軸方向的晶胞堆積投影圖如圖24所示。
實施例 2 ：卡利拉嗪單 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽二水合物的晶型 A 的製備
取100 g卡利拉嗪游離鹼與43 g的1-羥基-2-萘甲酸，加1000 mL乙醇:水=1:1混合試劑，70℃攪拌溶解，斷開加熱降溫析出，繼續攪拌5小時，抽濾，40℃過夜減壓乾燥，收得13.6 g卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A，收率為95%，HPLC純度為99.59%。
經核磁氫譜、X射線粉末繞射、差式掃描量熱和熱重分析，其與實施例1A的化學結構和晶型結構一致，熔點為約103.7℃，在100℃之前有約4.45%的失重。
實施例 3 ：卡利拉嗪單 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽晶型 B 的製備
取1 g卡利拉嗪游離鹼與0.43 g的1-羥基-2-萘甲酸，加1 mL丙酮:水=6:4混合試劑，70℃攪拌溶解，過濾，斷開加熱室溫過夜放置，抽濾，60℃減壓乾燥1小時，收得1.27 g卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型B，收率為89%。
其X射線粉末繞射圖如圖4所示。
其差式掃描量熱分析圖如圖5所示，顯示熔點為約106.8℃。
其核磁圖如圖6所示，顯示卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸以莫耳比1:1成鹽。
實施例 4 ：卡利拉嗪單 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽晶型 C 的製備
取10 g卡利拉嗪游離鹼與4.3 g1-羥基-2-萘甲酸，加100 mL丙酮:水=6:4混合試劑，70℃攪拌溶解，過濾，斷開加熱室溫過夜放置，抽濾，60℃減壓乾燥5小時，收得10.8 g卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型C，收率為76%。
其X射線粉末繞射圖如圖7所示。
其差式掃描量熱分析圖如圖8所示，顯示熔點為約103.4℃。
其核磁圖如圖9所示，顯示卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸以莫耳比1:1成鹽。
實施例 5 ： 卡利拉嗪雙 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽水合物的晶型 A 的製備
取1 g卡利拉嗪游離鹼與0.85 g 1-羥基-2-萘甲酸，加20 mL乙醇:水=1:1混合試劑，70℃攪拌2小時，斷開加熱繼續攪拌3小時，抽濾，40℃過夜減壓乾燥，收得1.63 g卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型A，收率為88%，HPLC純度為99.44%。
其X射線粉末繞射圖如圖10所示。
其差式掃描量熱分析圖如圖11所示，顯示熔點為約86.3℃。
其熱重分析圖如圖11所示，顯示在100℃之前有約1.31%的失重，歸結於結晶水與吸附水的損失，故該晶型A為卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物。
其核磁圖如圖12所示，顯示卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸以莫耳比1:2成鹽。
實施例 6 ：卡利拉嗪雙羥萘酸鹽晶型 H 的製備
2 g市售卡利拉嗪游離鹼與1.62 g雙羥萘酸，加80 mL 四氫呋喃:甲醇(2:1)溶劑，60℃溶解，過濾，旋蒸除去溶劑得到黃色固體，加30 mL甲醇60℃溶解，旋蒸除去溶劑，乾燥得到淡黃色固體。取0.1 g上述淡黃色固體，加2.5 mL二丁酮，60℃溶解，過濾，室溫攪拌下緩慢加入5倍體積正庚烷，攪拌1月，過濾，收得0.08 g卡利拉嗪雙羥萘酸鹽晶型H，收率為80%。
其X射線粉末繞射圖如圖13所示，顯示為卡利拉嗪雙羥萘酸鹽晶型H。
實施例 7 ：卡利拉嗪雙羥萘酸鹽無定型的製備
將4000 mg(9.36 mmol)卡利拉嗪溶於200 mL(5.4 mg/mL)磷酸溶液中，得到溶液A；將3634 mg(9.36 mmol)雙羥萘酸溶於100 mL(7.5 mg/mL)氫氧化鈉溶液中，得到溶液B。攪拌下將100 mL溶液B於30分鐘內加入200 mL溶液A中，過濾分離產物並用水沖洗，40℃真空乾燥12小時，得到5840 mg淺黃色固體，收率為76%(以游離鹼計)。
通過核磁共振氫譜證實了本發明所述的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽的結構及莫耳比。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ8.38(s, 2H)，8.16(d, 2H)，8.80(d, 2H)，7.39-7.13(m, 7H)，5.86(d, 1H)，4.76(s, 2H)，3.40-3.32(m, 3H)，3.22-3.18(m, 4H)，2.75(s, 6H)，1.76(t, 4H)，1.63-1.57(m, 2H)，1.25-1.16(m, 3H)，1.04-0.96(m, 2H)。
核磁結果顯示卡利拉嗪和雙羥萘酸以莫耳比為1:1成鹽。
上述樣品進行固相表徵檢測， XRPD圖譜見圖14，檢測結果顯示為卡利拉嗪雙羥萘酸鹽無定型形式。
實施例 8 ：卡利拉嗪鹽酸鹽晶型 I 的製備
根據卡利拉嗪鹽酸鹽原研專利製備卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I樣品：
1 g市售卡利拉嗪游離鹼加入25 mL圓底燒瓶，加入2 mL甲醇與8 mL水，70℃油浴鍋攪拌0.5h，加入0.226 mL濃鹽酸與0.35 mL水的混合溶液，溶清後趁熱過濾，關閉加熱自然冷卻過夜，收得0.8 g類白色固體。
其X射線粉末繞射圖如圖15所示，顯示為卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I。
實施例 9 ：有關物質與晶型穩定性對比
分別取實施例2製得的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A、實施例5製得的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的水合物晶型A、實施例7製得的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽無定型、實施例8製得的卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I於高溫(60℃)，高濕(25℃/90%RH)，加速(40℃/75%RH)，光照(1.2×10 6Lux • hr)條件下放置，於0天、10天取樣進行HPLC或XRPD檢測。
有關物質檢測結果見表 1，其顯示本發明的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A和卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的水合物晶型A在高溫、高濕、加速條件下放置10天有關物質變化均在0.3%以內，且高溫條件下較雙羥萘酸鹽增長更少；與雙羥萘酸鹽相似，光照下雜質略有增長，提示採取適當避光措施仍可維持較好穩定性。
晶型穩定性結果見表 2，其顯示與已知的卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I相比，本發明的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A具有更優異的晶型穩定性，在各條件下放置 10 天，晶型未變，結晶度也未明顯變化。本發明的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A在高濕、光照和加速條件下較穩定，晶型未發生變化，但在高溫條件會向卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型C轉變。
表1有關物質結果
名稱 時間 有關物質總和較0天變化(%)
高溫 高濕 光照 加速
卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I 0天 0
10天 -0.04 -0.03 0.02 0
卡利拉嗪雙羥萘酸鹽無定型 0天 0
10天 0.83 -0.05 0.31 0.11
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A 0天 0
10天 0.08 0.04 0.59 0
卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A 0天 0
10天 0.22 0.23 0.26 0.33
表2晶型穩定性結果
名稱 時間 晶型結果
高溫 高濕 光照 加速
卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I 10天 晶型未變 晶型未變 晶型未變 結晶度降低
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A 10天 晶型C 晶型未變 晶型未變 晶型未變
卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A 10天 晶型未變 晶型未變 晶型未變 晶型未變
實施例 10 ：不同 pH 溶解度對比
分別取實施例1A製得的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A、實施例4製得的卡利拉嗪半單1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型C、實施例5製得的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A、實施例7製得的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽無定型、實施例8製備的卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I以及卡利拉嗪游離鹼(市售)，並將其分別加入到pH值不同的下述介質中，在37℃條件下振盪24小時，0.45 µm水相濾膜過濾，收集濾液，採用高效液相進行溶解度測定。其中，pH3、pH4、pH5和pH6為醋酸緩衝溶液、pH7、pH7.4、pH8和pH9為磷酸緩衝溶液。
溶解度測試結果見表3，顯示本發明製得的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽及其晶型與卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的溶解度在pH3~9範圍內均較低，且pH3~6範圍內溶解度均顯著低於鹽酸鹽，pH7~9範圍內溶解度顯著低於雙羥萘酸鹽。較低的溶解度使得所述鹽型及晶型的釋放速度可以最小程度地依賴於pH，從而避免在體內不同區域的pH環境中對其釋藥速率的影響，避免造成突釋現象或體內局部區域血藥濃度過高，以及降低個體間釋藥差異性。並且，卡利拉嗪1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型穩定性較好，適合用於長效製劑可減少用藥次數，提高患者用藥依從性，市場化前景良好。
表3不同pH溶解度結果
化合物 溶解度(µg/mL)
pH 3 pH  4 pH  5 pH  6 pH 7 pH 7.4 pH 8 pH 9 水
卡利拉嗪(市售) 1363.4 / 242.68 / 3.18 / 0.4 1.41 179.94
卡利拉嗪鹽酸鹽I (實施例8) 12302.45 9765.9 1081.35 243.79 9.41 2.82 0.91 0.35 10935.14
卡利拉嗪雙羥萘酸鹽無定型(實施例7) 151.2 19.1 17.7 19.0 18.8 9.9 4.6 4.2 10.4
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A(實施例1) 166.74 72.47 72.69 41.95 5.02 1.51 0.62 0.45 60.01
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C (實施例4) 102.65 82.64 81.47 36.38 4.79 1.53 0.51 0.31 65.28
卡利拉嗪二1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A(實施例5) 36.75 65.87 20.69 15.24 6.13 3.00 1.14 0.94 55.20
實施例 11-14 ：不同卡利拉嗪單 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽用量的混懸水溶液
組分 用量( mg)
實施例11 實施例12 實施例13 實施例14
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C(實施例4) 43 65 86 108
吐溫20 1.0
磷酸氫二鈉 4.5
磷酸二氫鈉 0.9
甘露醇 24.7
羧甲基纖維素鈉 7.5
氫氧化鈉水溶液(1 N) 適量
鹽酸水溶液(1 N) 適量
注射用水 qs1.0 mL
製備過程： (1) 稱取處方量吐溫20、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉與約60%配製總量的注射用水中，攪拌溶解分散； (2) 加入處方量的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C，可選地用氫氧化鈉或鹽酸調節pH為4.0~9.0，定容，攪拌至完全分散，即得實施例11-14混懸液。
分別取實施例11-14所製得的處方樣品，進行通針性、混懸性、沉降比以及重分散性考察，發現上述混懸液樣品均可通過0.45*15 mm注射器針頭，混懸性良好，至少十分鐘沉降比大於0.9及重分散性良好(沉降後搖晃可快速分散)。
實施例 15-19 ：不同吐溫用量的卡利拉嗪單 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽的混懸水溶液
組分 用量( mg)
實施例15 實施例16 實施例17 實施例18 實施例19
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C(實施例4) 130
吐溫20 1.0 2.5 5.0 7.5 10.0
磷酸氫二鈉 4.5
磷酸二氫鈉 0.9
甘露醇 24.7
羧甲基纖維素鈉 7.5
氫氧化鈉水溶液(1 N) 適量
鹽酸水溶液(1 N) 適量
注射用水 qs1.0 mL
製備過程： (1) 稱取處方量吐溫20、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉與約60%配製總量的注射用水中，攪拌溶解分散； (2) 加入處方量的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C，可選地用氫氧化鈉或鹽酸調節pH為4.0~9.0，定容，攪拌至完全分散，即得實施例15-19混懸液。
分別取實施例15-19所製得的處方樣品，進行通針性、混懸性、潤濕性、沉降比以及重分散性考察，發現上述混懸液樣品均可通過0.45*15 mm注射器針頭，混懸性良好，實施例15-19樣品至少十分鐘沉降比大於0.9及重分散性良好(沉降後搖晃可快速分散)，實施例16-19樣品藥物在西林瓶瓶壁黏附少，潤濕性良好。
實施例 20-25 ：不同泊洛沙姆用量的卡利拉嗪 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽的混懸水溶液
組分 用量( mg)
實施例20 實施例 21 實施例 22 實施例 23 實施例 24 實施例 25
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A(實施例2) 137 - - -
卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A(實施例5) - - - 170
泊洛沙姆188 0.5 1.0 1.5 0.5 1.0 1.5
磷酸氫二鈉 4.5
磷酸二氫鈉 0.9
甘露醇 24.7
羧甲基纖維素鈉 7.5
氫氧化鈉水溶液(1 N) 適量
鹽酸水溶液(1 N) 適量
注射用水 qs1.0 mL
製備過程： (1) 稱取處方量泊洛沙姆188、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉與約60%配製總量的注射用水中，攪拌溶解分散； (2) 加入處方量的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A或卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，可選地用氫氧化鈉或鹽酸調節pH為4.0~9.0，定容，攪拌至完全分散，即得實施例20-25混懸液。
分別取實施例20-25所製得的處方樣品，進行通針性、混懸性、潤濕性、沉降比以及重分散性考察，發現上述混懸液樣品均可通過0.45*15 mm注射器針頭，混懸性良好及藥物在西林瓶瓶壁黏附少潤濕性良好，實施例20-25樣品至少十分鐘沉降比大於0.9及重分散性良好(沉降後搖晃可快速分散)。
實施例 26-31 ：不同羧甲基纖維素鈉用量的卡利拉嗪單 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽的混懸水溶液
組分 用量( mg)
實施例26 實施例 27 實施例 28 實施例 29 實施例 30 實施例 31
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C(實施例4) 130
吐溫20 2.5
磷酸氫二鈉 4.5
磷酸二氫鈉 0.9
甘露醇 24.7
羧甲基纖維素鈉 1.5 2.5 3.5 5.0 7.5 10.0
氫氧化鈉水溶液(1 N) 適量
鹽酸水溶液(1 N) 適量
注射用水 qs1.0 mL
製備過程： (1) 稱取處方量吐溫20、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉與約60%配製總量的注射用水中，攪拌溶解分散； (2) 加入處方量的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C，可選地用氫氧化鈉或鹽酸調節pH為4.0~9.0，定容，攪拌至完全分散，即得實施例26-31混懸液。
分別取實施例26-31所製得的處方樣品，進行通針性、混懸性、沉降比以及重分散性考察，發現上述混懸液樣品均可通過0.45*15 mm注射器針頭，混懸性良好，實施例26-31樣品至少十分鐘沉降比大於0.9及重分散性良好(沉降後搖晃可快速分散)。
實施例 32 和 33 ：不同 PVP K30 用量的卡利拉嗪單 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽的混懸水溶液
組分 用量( mg)
實施例32 實施例33
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A(實施例2) 137
吐溫20 2.5
磷酸氫二鈉 4.5
磷酸二氫鈉 0.9
甘露醇 24.7
PVP K30 2.5 5.0
氫氧化鈉水溶液(1 N) 適量
鹽酸水溶液(1 N) 適量
注射用水 qs1.0 mL
製備過程： (1) 稱取處方量吐溫20、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、甘露醇、PVP K30與約60%配製總量的注射用水中，攪拌溶解分散； (2) 加入處方量的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A，可選地用氫氧化鈉或鹽酸調節pH為4.0~9.0，定容，攪拌至完全分散，即得實施例32和33的混懸液。
分別取實施例32和33所製得的處方樣品，進行通針性、混懸性、沉降比以及重分散性考察，發現上述混懸液樣品均可通過0.45*15 mm注射器針頭，混懸性良好，實施例32和33的樣品至少十分鐘沉降比大於0.9及重分散性良好(沉降後搖晃可快速分散)。
實施例 34-37 ：不同粒徑卡利拉嗪單 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽的混懸水溶液
組分 用量( mg)
實施例34/實施例35/實施例36/實施例37
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C(實施例4) 650
吐溫20 12.5
磷酸氫二鈉 22.5
磷酸二氫鈉 4.5
甘露醇 123.5
羧甲基纖維素鈉 12.5
注射用水 qs5.0 mL
製備過程： (1) 稱取處方量吐溫20、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、甘露醇與約60%配製總量的注射用水中，攪拌溶解分散； (2) 加入處方量的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C，得到粗顆粒的混懸水溶液； (3) 分別將上述實施例34-37所得粗顆粒混懸水溶液使用球磨機研磨分散； (4) 分別加入處方量的羧甲基纖維素鈉至上述混懸液中，攪拌至完全分散，定容，即得pH7.4±0.2的實施例34-37混懸液； (5)採用OMEC LS-909細微性測定儀測定實施例34-37樣品細微性分佈，結果見下表：
實施例 Dv10(µm) Dv50(µm) Dv90(µm)
實施例34 6.107 16.977 36.631
實施例35 4.502 9.977 18.639
實施例36 0.755 2.193 9.973
實施例37 0.683 1.531 7.104
根據上表結果可知，同樣處方的混懸水溶液中，通過控制研磨參數，可製備出不同粒徑大小(Dv90)顆粒的混懸水溶液。
實施例 38-40 ：不同晶型卡利拉嗪單 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽的混懸水溶液
名稱 用量( mg)
實施例38 實施例39 實施例40
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽 二水合物的晶型A(實施例2) 137 - -
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽 水合物的晶型B(實施例3) - 130 -
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽 的晶型C(實施例4) - - 130
吐溫20 5
磷酸氫二鈉 4.5
磷酸二氫鈉 0.9
甘露醇 24.7
羧甲基纖維素鈉 7.5
注射用水 Qs1.0 mL
製備過程： (1) 稱取處方量吐溫20、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉與約60%配製總量的注射用水中，攪拌溶解分散； (2) 加入處方量的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的上述晶型，可選地用氫氧化鈉或鹽酸調節pH為4.0~9.0，定容，攪拌至完全分散，即得實施例38-40混懸液。
分別取實施例38-40所製得的處方樣品，進行通針性、混懸性、沉降比以及重分散性考察，發現上述混懸液樣品均可通過0.45*15 mm注射器針頭，混懸性良好，實施例38-40樣品至少十分鐘沉降比大於0.9及重分散性良好(沉降後搖晃可快速分散)。
根據上表結果以及通針性、混懸性、沉降比與潤濕性考察，同樣處方的混選水溶液，對於卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的不同晶型均適用。
實施例 41 ：卡利拉嗪 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽混懸水溶液 60℃ 穩定性考察
取實施例21製備所得卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物晶型A的混懸水溶液以及實施例24製備所得卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物晶型A的混懸水溶液，於60℃條件下檢測0、5、10天的有關物質，結果見下表：
實施例 時間點 總雜 (%) 實施例 時間點 總雜 (%)
21 0天 0.30 24 0天 0.57
5天 0.32 5天 0.78
10天 0.34 10天 1.09
根據上表結果可知，相同處方的混懸水溶液中，卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物晶型A的混懸水溶液較卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物晶型A的混懸水溶液更穩定。
實施例 42-43 ：不同處方卡利拉嗪單 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽的混懸水溶液放大及穩定性
組分 用量(g)
實施例42 實施例43
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A(實施例2) 27.44
吐溫20 1
磷酸氫二鈉 0.9
磷酸二氫鈉 0.18
甘露醇 6.5
羧甲基纖維素鈉 1.5 /
PVP K30 / 1
注射用水 Qs200.0 mL
製備過程： (1) 稱取處方量吐溫20、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉 / PVPK30與約60%配製總量的注射用水中，攪拌溶解分散，定容至200 mL； (2) 加入處方量的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A，得到粗顆粒的混懸水溶液，定容至200 mL； (3) 分別將上述實施例42和43所得粗顆粒混懸水溶液使用砂磨機研磨分散； (4)採用OMEC LS-909細微性測定儀測定實施例42和43樣品的細微性分佈，結果見下表：
實施例 Dv10(µm) Dv50(µm) Dv90(µm) Dv100(µm)
實施例42 0.686 0.936 1.618 3.664
實施例43 0.675 0.986 2.166 4.552
根據上表結果可知，通過控制研磨參數，可製備出更小粒徑(Dv90)顆粒的混懸水溶液。
將上述實施例製備所得混懸液於高溫(60℃)、光照、加速(40℃/75%RH)、長期(25℃/60%RH)、低溫(2~8℃)等條件進行穩定性放樣，有關、含量及粒徑等資料見下表：
實施例 條件 含量 (%) 最大單雜 (%) 總雜(%) 粒徑(均值，µm)
Dv10 Dv50 Dv90 Dv100
42 0 d 97.3 0.79 1.09 0.686 0.936 1.618 3.664
60℃-5d 98.0 0.75 1.01 0.622 0.984 1.885 4.239
60℃-10d 100.8 0.71 1.04 0.568 0.882 1.654 3.375
60℃-1M 101.4 0.65 1.14 0.700 1.001 1.772 3.377
低溫-1M 102.7 0.79 1.13 0.722 0.977 1.785 3.657
長期-1M 103.4 0.76 1.10 0.697 1.057 1.767 2.675
加速-1M 101.5 0.70 1.04 0.721 1.035 1.573 3.375
加速-2M 99.0 0.64 0.97 0.684 0.940 1.770 4.226
光-5d 101.1 0.64 1.09 0.713 1.005 1.394 2.635
光-10d 98.7 0.61 1.26 0.660 0.901 1.468 2.673
43 0 d 105.1 0.80 1.11 0.675 0.986 2.166 4.552
60℃-5d 105.4 0.77 1.03 0.693 0.987 1.828 3.380
60℃-10d 101.8 0.72 1.06 0.590 0.888 1.769 3.363
60℃-1M 106.5 0.67 1.14 0.683 1.003 2.001 3.924
低溫-1M 103.0 0.79 1.13 0.821 1.279 1.967 3.365
長期-1M 103.0 0.77 1.11 0.690 0.957 1.732 2.675
加速-1M 105.1 0.71 1.05 0.685 0.956 1.795 3.069
加速-2M 104.8 0.67 1.00 0.687 0.959 1.882 3.368
光-5d 101.9 0.65 1.10 0.572 0.92 1.959 5.333
光-10d 104.5 0.62 1.27 0.700 0.964 1.752 2.675
上述資料表明，不同處方砂磨樣品在不同條件下的有關物質、含量以及粒徑等方面均具有良好的穩定性，同時上述穩定性樣品的通針性以及再分散性均良好，未見異常。
實施例 44 ：鹽酸鹽解離研究
取實施例8製得的卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I，將其分別加入到pH6、pH7、pH7.4、pH8、pH9等相應的水性介質中，在37℃條件下振盪4小時，離心，對殘渣進行XRPD檢測，結果顯示卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I解離為卡利拉嗪游離鹼，其中以pH7.4為例的對比結果見圖16(其餘未示出)，由此可見，在溶液中卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I不穩定，存在給藥後因晶型的變化引起的藥效改變，降低用藥的安全性。
實施例 45-47 ：卡利拉嗪 1- 羥基 -2- 萘甲酸鹽混懸液處方在大鼠體內的藥物動力學研究
組分 用量(mg)
實施例42 實施例45 實施例46 實施例47
卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽 二水合物的晶型A(實施例2) 27.44 g 685 - -
卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽 水合物的晶型A(實施例5) - - 850 -
卡利拉嗪雙羥萘酸鹽 無定型(實施例7) - - - 573
泊洛沙姆188 - 5 -
吐溫20 1 g - 100
磷酸氫二鈉 0.9 g 22.5 45
磷酸二氫鈉 0.18 g 4.5 9
甘露醇 6.5 g 123.5 247
羧甲基纖維素鈉 1.5 g 37.5 50
注射用水 Qs200.0 mL qs5.0 mL qs10.0 mL
實施例42混懸注射劑的製備過程參照上文實施例42獲得。
1、實施例45-46混懸注射液製備過程： (1) 稱取處方量泊洛沙姆188、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉與約60%配製總量的注射用水中，攪拌溶解分散； (2) 分別加入處方量的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A或卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A的相應樣品，攪拌至完全分散，定容，即得pH7.4±0.2的實施例45-46混懸注射液；
2、實施例47混懸注射液製備過程： (1) 稱取處方量吐溫20、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉與約60%配製總量的注射用水中，攪拌溶解分散； (2) 分別加入處方量的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽無定型，攪拌至完全分散，定容，即得pH7.4±0.2的實施例47混懸注射液；
3、採用OMEC LS-909細微性測定儀測定實施例45-46樣品細微性分佈，結果見下表：
實施例 Dv10(µm) Dv50(µm) Dv90(µm)
實施例45 7.625 15.837 38.015
實施例46 5.847 14.654 32.237
實施例 48 ：鹽酸鹽晶型 I 口服液的製備(1) 取實施例8所得卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I樣品適量，加入約60%配製總量的注射用水中，可選地加入0.1%吐溫20與0.35%羧甲基纖維素鈉，攪拌分散； (2) 用鹽酸調節pH為5.0至5.5，定容，得到最終實施例48的澄清口服液。
實施例 49 ：藥代動力學實驗
實施例45-48：12隻雄性SD大鼠分為四組，其中三組經肌肉注射分別給予單劑量9 mg/kg卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽處方(實施例45)、卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽處方(實施例46)和卡利拉嗪雙羥萘酸鹽處方(實施例47)樣品，並於給藥後0, 1h, 3h, 7h, 24h, 4d, 7d, 15d, 20d, 25d, 30d採集血漿；第4組經口服灌胃給予單劑量0.3 mg/kg卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I處方(實施例48)樣品，並於給藥後5min, 15min, 30min, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12和24小時，採集血漿。整個試驗中，肌肉注射組動物自由飲食飲水，口服灌胃組給藥前禁食過夜，給藥後4小時恢復飲食。
血漿樣品採集：頸靜脈採血約150 µL(全血在30分鐘內離心分離血漿)置於內含抗凝劑EDTA-K2的試管內，經處理後血漿保存於-70℃冰箱待用。血漿樣品預處理後取1 µL溶液進行LC-MS/MS分析。
動物體內藥代動力學參數見表4~表7，藥時曲線見圖17~圖19。
結果顯示：卡利拉嗪鹽酸鹽口服處方組在給藥後1小時內吸收血藥濃度達峰Cmax為20 ng/ml，12小時下降到1 ng/ml，平均滯留時間(MRTlast)僅2.75小時；實施例45、46、47三個注射組較口服組表現為達峰時間Tmax和平均滯留時間(MRTlast)顯著延長，Tmax從數小時延長至數天，MRTlast分別為4.5天、6.5天和5.4天，是口服實驗組的39、57和47倍，呈現顯著的緩釋作用。
實施例42：3隻雄性SD大鼠及3隻雌性SD大鼠各分為一組，共兩組，經肌肉注射分別給予單劑量9 mg/kg卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽處方(實施例42)樣品，並於給藥後1h, 3h, 7h, 24h, 4d, 7d, 10d, 13d, 16d, 19d, 22d, 25d, 28d採集血漿。整個試驗中，動物自由飲食飲水。
血漿樣品採集：血液樣本採集後置於冰上，並於1小時之內離心分離血漿(離心條件：6800 g，6分鐘，2-8ºC)置於內含抗凝劑EDTA-K2的試管內，血漿樣本在分析前存放時則放於-80ºC冰箱內。血漿樣品預處理後取溶液進行LC-MS/MS分析。
動物體內藥代動力學參數見表8~表9，藥時曲線見圖20~圖21。
結果顯示：實施例42兩組不同性別大鼠注射組較口服組(實施例48，1小時內吸收血藥濃度達峰Cmax為20 ng/ml，12小時下降到1 ng/ml，平均滯留時間(MRTlast)僅2.75小時)表現為達峰時間Tmax和平均滯留時間(MRTlast)顯著延長，Tmax從數小時延長至數天，MRTlast分別為5.9天和6.5，是口服實驗組的51和57倍，呈現顯著的緩釋作用。
實施例42、45和46注射組Cmax值(26(雄性)、29(雌性)、13和24 ng/ml)較口服組沒有明顯差異，說明本專利中製備所得製劑不會造成給藥後血藥濃度過高引發藥物不良反應等安全隱患；實施例47注射組的Cmax值則較高，為50.5 ng/ml，可能存在一定不良反應事件的安全隱患。
另外，從血藥濃度的維持來看，實施例42、45和46注射組給藥後15~20天內維持約1 ng/ml，實施例47則僅能維持11天，表明實施例42、45和46在體內發揮藥效的時間更長，緩釋效果更優與實施例47。
進一步的，實施例42、45和46注射組雄性大鼠AUClast值依次為138、68和168 day* ng/mL，表明實施例42和46較實施例45在生物利用度上更具有優勢。
表4.卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的混懸劑(實施例45)的大鼠肌肉注射的藥代動力學參數
藥動學參數 單位 大鼠Rat#1 大鼠Rat#2 大鼠Rat#3 平均 標準差SD 變異係數(%)
T max day 4.00 0.292 0.125 1.47 2.19 149
C max  ng/mL 24.3 3.21 11.5 13.0 10.6 81.7
T 1/2 day 4.09 NA 2.50 3.30 NA NA
AUC last day* ng/mL 177 3.48 23.9 68.3 95.1 139
AUC INF day* ng/mL 178 NA 25.2 102 NA NA
MRT INF day 5.93 NA 3.78 4.85 NA NA
MRT last day 5.79 NA 3.18 4.49 NA NA
表5.卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A混懸劑(實施例46)的大鼠肌肉注射的藥代動力學參數
藥動學參數 單位 大鼠Rat#1 大鼠Rat#2 大鼠Rat#3 平均 標準差SD 變異係數(%)
T max day 0.125 0.125 7.00 2.42 3.97 164
C max  ng/mL 15.4 34.5 22.1 24.0 9.69 40.4
T 1/2 day 2.04 1.32 2.47 1.94 0.583 30.0
AUC last day* ng/mL 106 223 174 168 58.8 35.0
AUC INF day* ng/mL 107 224 175 169 59.0 35.0
MRT INF day 6.44 5.17 7.99 6.53 1.42 21.7
MRT last day 6.37 5.13 7.91 6.47 1.39 21.5
表6.卡利拉嗪雙羥萘酸鹽無定型混懸劑(實施例47)的大鼠肌肉注射的藥代動力學參數
藥動學參數 單位 大鼠Rat#1 大鼠Rat#2 大鼠Rat#3 平均 標準差SD 變異係數(%)
T max day 0.042 0.042 0.042 0.042 0.00 0.00
C max  ng/mL 61.5 47.5 42.4 50.5 9.89 19.6
T 1/2 day 3.41 12.0 29.9 15.1 13.5 89.6
AUC last day* ng/mL 181 111 128 140 36.6 26.2
AUC INF day* ng/mL 191 290 572 351 198 56.3
MRT INF day 5.37 19.6 43.3 22.8 19.2 84.3
MRT last day 4.77 5.53 5.96 5.42 0.603 11.1
表7.卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I口服液(實施例48)的大鼠口服的藥代動力學參數
藥動學參數 單位 大鼠Rat#1 大鼠Rat#2 大鼠Rat#3 平均 標準差SD 變異係數(%)
T max hr 1.00 0.500 0.500 0.667 0.289 43.3
C max  ng/mL 18.7 23.7 19.8 20.7 2.63 12.7
T 1/2 hr 1.97 2.60 2.49 2.36 0.336 14.3
AUC last hr* ng/mL 50.7 85.6 75.7 70.7 18.0 25.4
AUC INF hr* ng/mL 53.6 89.3 86.0 76.3 19.8 25.9
MRT INF hr 2.75 3.69 3.84 3.43 0.594 17.3
MRT last hr 2.29 3.16 2.79 2.75 0.433 15.8
表8.卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的混懸劑(實施例42)的雄性大鼠肌肉注射的藥代動力學參數
藥動學參數 單位 大鼠Rat#1 大鼠Rat#2 大鼠Rat#3 平均 標準差SD 變異係數(%)
T max hr 3.0 1.0 7.0 3.67 3.06 83.32
C max  ng/mL 18.07 39.81 20.85 26.24 11.83 45.07
T 1/2 day 2.22 2.33 1.86 2.14 0.24 11.42
AUC last day* ng/mL 115.43 142.77 155.31 137.84 20.40 14.80
AUC obs day* ng/mL 118.59 150.51 156.97 142.03 20.55 14.47
MRT last day 6.55 4.82 6.19 5.85 0.91 15.55
MRT obs day 6.88 5.42 6.32 6.21 0.74 11.93
表9.卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的混懸劑(實施例42)的雌性大鼠肌肉注射的藥代動力學參數
藥動學參數 單位 大鼠Rat#1 大鼠Rat#2 大鼠Rat#3 平均 標準差SD 變異係數(%)
T max hr 168.0 1.0 168.0 112.33 96.42 85.83
C max  ng/mL 24.46 33.40 29.02 28.96 4.47 15.44
T 1/2 day 2.02 1.17 2.11 1.77 0.52 29.53
AUC last day* ng/mL 150.39 132.07 226.83 169.76 50.26 29.61
AUC obs day* ng/mL 153.48 133.14 236.45 174.35 54.73 31.39
MRT last day 6.68 5.53 7.22 6.48 0.86 13.33
MRT obs day 6.92 5.61 7.71 6.75 1.06 15.73
以上對本發明技術方案的實施方式進行了示例性的說明。應當理解，本發明的保護範圍不拘囿於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，本發明所屬技術領域中具有通常知識者所做的任何修改、均等替換、改進等，均應包含在本申請專利範圍的保護範圍之內。
無
圖1為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的XRPD圖譜； 圖2為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的DSC/TGA圖譜； 圖3為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的 1H-NMR圖譜； 圖4為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型B的XRPD圖譜； 圖5為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型B的DSC圖譜； 圖6為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型B的 1H-NMR圖譜； 圖7為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型C的XRPD圖譜； 圖8為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型C的DSC圖譜； 圖9為卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型C的 1H-NMR圖譜； 圖10為卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A的XRPD圖譜； 圖11為卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A的DSC/TGA圖譜； 圖12為卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A的 1H-NMR圖譜； 圖13為卡利拉嗪雙羥萘酸鹽晶型H的XRPD圖譜； 圖14為卡利拉嗪雙羥萘酸鹽無定型的XRPD圖譜； 圖15為卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I的XRPD圖譜； 圖16為實施例44中pH7.4條件下卡利拉嗪鹽酸鹽解離研究的XRPD圖譜疊圖，其中A為卡利拉嗪游離鹼；B為卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I；C為卡利拉嗪鹽酸鹽晶型I在pH7.4介質振盪後的樣品； 圖17為描述在大鼠體中本發明實施例48製劑口服液樣品，卡利拉嗪的平均血藥濃度與時間的關係圖； 圖18為描述在大鼠體內本發明實施例45-47製劑注射樣品，卡利拉嗪的平均血藥濃度與時間的關係圖，其中n為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A；為卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A；u為卡利拉嗪雙羥萘酸鹽無定型； 圖19為圖18的局部放大圖(0~24小時卡利拉嗪的平均血藥濃度與時間的關係圖，其中n為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A；為卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A；u為卡利拉嗪雙羥萘酸鹽無定型； 圖20為描述在不同性別大鼠體內本發明實施例42製劑注射樣品，卡利拉嗪的平均血藥濃度與時間的關係圖，其中n為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A在雄性大鼠體內的關係圖；為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A在雌性大鼠體內的關係圖； 圖21為圖18的局部放大圖(0~24小時卡利拉嗪的平均血藥濃度與時間的關係圖，其中n為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A在雄性大鼠體內的關係圖；為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A在雌性大鼠體內的關係圖； 圖22為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A單晶的X射線繞射圖； 圖23為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的單晶分子立體結構橢球圖； 圖24為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的單晶沿b軸方向的晶胞堆積投影圖。

Claims (10)

  1. 一種卡利拉嗪藥學上可接受的鹽，其中所述藥學上可接受的鹽選自如下式(I)所示的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽，如下式(II)所示的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽，或如下式(III)所示的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽： (I) (II) (III) 較佳地，所述的藥學上可接受的鹽選自下列形式中的至少一種： 卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，其中所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為15.6º±0.2º、19.7º±0.2º、20.7º±0.2º等處有特徵峰； 較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A為卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A； 卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的單晶，所述單晶的X射線繞射圖在2θ值為17.5º±0.2º、19.7º±0.2º、20.8º±0.2º等處有特徵峰； 卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B，其中所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為14.6º±0.2º、18.8º±0.2º、19.5º±0.2º等處有特徵峰； 卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C，其中所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C的X射線粉末繞射圖在2θ值為17.8º±0.2º、19.9º±0.2º、21.1º±0.2º等處有特徵峰； 卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的無定形物； 卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶體形式，如卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，其中所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.7º±0.2º、9.4º±0.2º、20.8º±0.2º等處有特徵峰； 較佳地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A為卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A； 卡利拉嗪雙羥萘酸鹽的無定形物； 卡利拉嗪雙羥萘酸鹽的晶型H，所述的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽的晶型H的X射線粉末繞射圖在2θ值為7.3º±0.2º、8.8º±0.2º、9.4º±0.2º、14.6º±0.2º、17.4º±0.2º、18.1º±0.2º、18.6º±0.2º、19.2º±0.2º、22.9º±0.2º等處有特徵峰。
  2. 如請求項1所述的藥學上可接受的鹽，其中，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為12.7º±0.2º、15.6º±0.2º、17.3º±0.2º、19.7º±0.2º、20.2º±0.2º、20.7º±0.2º等處有特徵峰； 較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為12.7º±0.2º、15.6º±0.2º、17.3º±0.2º、18.8º±0.2º、19.7º±0.2º、20.2º±0.2º、20.7º±0.2º、24.3º±0.2º 等處有特徵峰； 更佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.4º±0.2º、8.6º±0.2º、9.7º±0.2º、11.4º±0.2º、12.7º±0.2º、15.6º±0.2º、16.5º±0.2º、16.9º±0.2º、17.3º±0.2º、18.8º±0.2º、19.7º±0.2º、20.2º±0.2º、20.7º±0.2º、23.3º±0.2º 、24.3º±0.2º、24.9º±0.2º、29.5º±0.2º 等處有吸收峰； 更佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A具有基本如圖1所示的X射線粉末繞射圖； 較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A具有基本如圖2所示的差式掃描量熱分析圖； 較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的熔點約為101.3℃； 較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A具有基本如圖2所示的熱重分析圖； 較佳地，所述單晶的X射線繞射圖在2θ值為17.5º±0.2º、19.0º±0.2º、19.7º±0.2º、20.3º±0.2º、20.8º±0.2º、23.4º±0.2º等處有特徵峰； 較佳地，所述單晶的X射線繞射圖在2θ值為12.7º±0.2º、15.7º±0.2º、17.5º±0.2º、19.0º±0.2º、19.7º±0.2º、20.3º±0.2º、20.8º±0.2º、23.4º±0.2º等處有特徵峰； 更佳地，所述單晶的X射線繞射圖在2θ值為11.5º±0.2º、12.7º±0.2º、15.7º±0.2º、、16.6º±0.2º、16.9º±0.2º、17.5º±0.2º、18.1º±0.2º、19.0º±0.2º、19.7º±0.2º、20.0º±0.2º、20.3º±0.2º、20.8º±0.2º、21.3º±0.2º、23.4º±0.2º、23.6º±0.2º、24.4º±0.2º、24.9º±0.2º、29.6º±0.2º等處有吸收峰。
  3. 如請求項1或2所述的藥學上可接受的鹽，其中，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為14.6º±0.2º、18.8º±0.2º、19.5º±0.2º等處有特徵峰； 較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為5.5º±0.2º、11.5º±0.2º、14.6º±0.2º、18.8º±0.2º、19.5º±0.2º、23.7º±0.2º等處有特徵峰； 更佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為5.5º±0.2º、11.5º±0.2º、13.0º±0.2º、14.6º±0.2º、16.9º±0.2º、18.8º±0.2º、19.5º±0.2º、23.7º±0.2º等處有特徵峰； 更佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B的X射線粉末繞射圖在2θ值為5.5º±0.2º、9.2º±0.2º、11.1º±0.2º、11.5º±0.2º、13.0º±0.2º、13.9º±0.2º、14.6º±0.2º、16.6º±0.2º、16.9º±0.2º、18.5º±0.2º、18.8º±0.2º、19.5º±0.2º、19.9º±0.2º、20.3º±0.2º、21.2º±0.2º、23.7º±0.2º、24.3º±0.2º等處有特徵峰； 更佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B具有基本如圖4所示的X射線粉末繞射圖； 較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B具有基本如圖5所示的差式掃描量熱分析圖； 較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B的熔點約為106.8℃。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的藥學上可接受的鹽，其中，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.4º±0.2º、15.6º±0.2º、17.8º±0.2º、19.9º±0.2º、21.1º±0.2º、23.7º±0.2º等處有特徵峰； 較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.4º±0.2º、12.8º±0.2º、15.6º±0.2º、17.8º±0.2º、19.9º±0.2º、20.2º±0.2º、21.1º±0.2º、23.7º±0.2º等處有特徵峰； 更佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.4º±0.2º、8.6º±0.2º、9.7º±0.2º、11.5º±0.2º、12.8º±0.2º、13.2º±0.2º、15.6º±0.2º、16.6º±0.2º、17.8º±0.2º、19.3º±0.2º、19.9º±0.2º、20.2º±0.2º、21.1º±0.2º、22.4º±0.2º、23.7º±0.2º、24.2º±0.2º、24.9º±0.2º等處有特徵峰； 更佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C具有基本如圖7所示的X射線粉末繞射圖； 較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C具有基本如圖8所示的差式掃描量熱分析圖； 較佳地，所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C的熔點約為103.4℃。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的藥學上可接受的鹽，其中，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.7º±0.2º、9.4º±0.2º、12.7º±0.2º、20.1º±0.2º、20.8º±0.2º、27.4º±0.2º等處有特徵峰； 較佳地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.7º±0.2º、9.4º±0.2º、12.7º±0.2º、17.1º±0.2º、19.1º±0.2º、20.1º±0.2º、20.8º±0.2º、27.4º±0.2º等處有特徵峰； 更佳地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的X射線粉末繞射圖在2θ值為4.7º±0.2º、8.8º±0.2º、9.4º±0.2º、12.7º±0.2º、16.5º±0.2º、17.1º±0.2º、18.4º±0.2º、19.1º±0.2º、19.9º±0.2º、20.1º±0.2º、20.8º±0.2º、21.1º±0.2º、21.9º±0.2º、24.1º±0.2º、24.8º±0.2º、25.6º±0.2º、27.4º±0.2º等處有特徵峰； 更佳地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A具有基本如圖10所示的X射線粉末繞射圖； 較佳地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A具有基本如圖11所示的差式掃描量熱分析圖； 較佳地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的熔點約為86.3℃； 較佳地，所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的熱重分析圖基本如圖11所示。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的藥學上可接受的鹽，其中，所述的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽的晶型H具有基本如圖13所示的X射線粉末繞射圖； 或者，所述的卡利拉嗪雙羥萘酸鹽為無定形物，其較佳為具有基本如圖14所示的X射線粉末繞射圖。
  7. 一種請求項1至5中任一項所述的藥學上可接受的鹽的製備方法，包括選自下列製備方法中的一種： (1)所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的製備方法，包括如下步驟： (a1)將卡利拉嗪溶於磷酸水溶液，過濾得溶液A；將1-羥基-2-萘甲酸水溶液與氫氧化鈉水溶液混合，過濾得溶液B； (a2)根據溶質莫耳比1:1的比例，將溶液B加入溶液A中，室溫攪拌，得到所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A； (2)所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A的製備方法，包括如下步驟： (a3)將卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸按照莫耳比1:1與溶劑混合； (a4)25~70℃攪拌，得到所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽晶型A，較佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽水合物的晶型A，更佳的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽二水合物的晶型A； 較佳地，所述溶劑為甲醇、乙醇或丙酮與水的混合體系； 較佳地，甲醇、乙醇或丙酮與水的體積比可以為2:1至1:2，如1:1； 較佳地，卡利拉嗪與溶劑體系總體積的重量體積比為1 g : 5~30 mL，如1 g : 5~20 mL，例如1 g : 10 mL； (3)卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B的製備方法，包括如下步驟： (b1)將卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸按照莫耳比1:1與溶劑混合； (b2)25~70℃攪拌，得到所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型B； 較佳地，所述溶劑為甲醇、乙醇或丙酮與水的混合體系； 較佳地，甲醇、乙醇或丙酮與水的體積比可以為2:1至1:2，如1.5:1。 較佳地，卡利拉嗪與溶劑體系總體積的重量體積比為1 g : 0.5~10 mL，如1 g : 0.5~1.5 mL，例如1 g : 1 mL； (4)所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C的製備方法，包括如下步驟： (c1)將卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸按照莫耳比1:1與溶劑混合； (c2)25~70℃攪拌，得到所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型C； 較佳地，所述溶劑為甲醇、乙醇或丙酮與水的混合體系； 較佳地，甲醇、乙醇或丙酮與水的體積比可以為2:1至1:2，如1.5:1。 較佳地，卡利拉嗪與溶劑體系總體積的重量體積比為1 g : 5~30 mL，如1 g : 5~20 mL，例如1 g : 10 mL； (5)所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A的製備方法包括如下步驟： 將卡利拉嗪與1-羥基-2-萘甲酸按照莫耳比1:2加入溶劑中，25~70℃攪拌，得到所述的卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型A； 較佳地，所述溶劑為甲醇、乙醇或丙酮與水的混合體系； 較佳地，甲醇、乙醇或丙酮與水的體積比可以為2:1至1:2，如1:1； 較佳地，卡利拉嗪與溶劑體系總體積的重量體積比為1 g : 5~40 mL，如1 g : 10~30 mL，例如1 g : 20 mL。
  8. 一種卡利拉嗪藥學上可接受的鹽的組合，其中所述組合包含： 如請求項1至6中任一項所述的藥學上可接受的鹽中的至少一種，例如兩種或三種；以及 任選存在或不存在的其他卡利拉嗪藥學上可接受的鹽，或所述卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽或卡利拉嗪雙羥萘酸鹽的其他形式； 較佳地，以所述組合中卡利拉嗪藥學上可接受的鹽的總重量計，如請求項1至5中任一項所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽或卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型的重量百分比含量大於卡利拉嗪的其他鹽型或晶型的含量； 例如，以所述組合中卡利拉嗪藥學上可接受的鹽的總重量計，如請求項1至5中任一項所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽或卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽的晶型的重量百分比含量在80%以上，較佳為90%以上，更佳為95%或99%以上。
  9. 一種藥物組合物，包含如請求項1至6中任一項所述的藥學上可接受的鹽，較佳為包含卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙羥萘酸鹽或其晶體形式中的一種； 較佳地，所述藥物組合物包含卡利拉嗪固體粒子，所述卡利拉嗪固體粒子的粒徑Dv(10)≤30微米、Dv(50)≤50微米且Dv(90)≤100微米，較佳為≤50微米；其中，所述卡利拉嗪固體粒子可以選自如請求項1至6中任一項所述的卡利拉嗪單1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙1-羥基-2-萘甲酸鹽、卡利拉嗪雙羥萘酸鹽或其晶體形式中的一種； 較佳地，所述卡利拉嗪的藥物組合物可以包含如下組分： (a) 卡利拉嗪1-羥基-2-萘甲酸鹽； (b) 羧甲基纖維素鈉 或 PVP K30； (c) 吐溫20 或 泊洛沙姆188； (d) 磷酸氫二鈉； (e) 磷酸二氫鈉； (f) 甘露醇； 並且，可選地，所述卡利拉嗪的藥物組合物可以包含pH調節劑，如氫氧化鈉或鹽酸； 較佳地，所述卡利拉嗪的藥物組合物的pH可以為4.0~9.0； 更佳地，所述卡利拉嗪的藥物組合物為混懸劑或懸浮劑，較佳為水混懸劑或水懸浮劑； 更佳地，所述卡利拉嗪的藥物組合物為注射劑，如長效注射劑； 例如，所述卡利拉嗪的藥物組合物或注射劑中，所述卡利拉嗪固體粒子的重量體積濃度不低於30 mg/mL，例如30~120 mg/mL，較佳為90 mg/mL。
  10. 一種如請求項1至6中任一項所述的藥學上可接受的鹽、如請求項8所述的卡利拉嗪藥學上可接受的鹽的組合或如請求項9所述的藥物組合物中的一種在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用於治療和/或預防認知障礙或精神紊亂，如精神病、雙相性障礙、急性躁狂症。
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US6987111B2 (en) * 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
RU2012102247A (ru) * 2009-06-24 2013-07-27 Мсд Осс Б.В. Инъекционные композиции, содержащие асенапин и способ лечения с их применением
CN108261394B (zh) * 2017-01-04 2022-03-04 广东东阳光药业有限公司 一种盐酸卡利拉嗪注射制剂及其制备方法和用途
CN106831594B (zh) * 2017-01-18 2018-02-02 力赛生物医药科技（厦门）有限公司 可乐定双羟萘酸盐及其制备方法
HUP1700253A1 (hu) * 2017-06-13 2019-01-28 Richter Gedeon Nyrt Szilárd orális gyógyszerkészítmények
AU2020340385A1 (en) * 2019-08-28 2022-03-24 Delpor, Inc. Compositions for small molecule therapeutic agent compounds
US20230355612A1 (en) * 2020-08-26 2023-11-09 Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of cariprazine and crystal form thereof, and preparation method therefor and use thereof

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