HU225051B1 - Sublingual or buccal pharmaceutical compositions containing trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole - Google Patents

Sublingual or buccal pharmaceutical compositions containing trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole Download PDF

Info

Publication number
HU225051B1
HU225051B1 HU9602383A HU9602383A HU225051B1 HU 225051 B1 HU225051 B1 HU 225051B1 HU 9602383 A HU9602383 A HU 9602383A HU 9602383 A HU9602383 A HU 9602383A HU 225051 B1 HU225051 B1 HU 225051B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxepino
dibenz
tetrahydro
chloro
methyl
Prior art date
Application number
HU9602383A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT76319A (en
HU9602383D0 (en
Inventor
Leonardus Petrus C Delbressine
Johannes Hubertus Wieringa
Original Assignee
Organon Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8216678&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU225051(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Organon Ireland Ltd filed Critical Organon Ireland Ltd
Publication of HU9602383D0 publication Critical patent/HU9602383D0/hu
Publication of HUT76319A publication Critical patent/HUT76319A/hu
Publication of HU225051B1 publication Critical patent/HU225051B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya egy szublingvális vagy bukkális (szájnyálkahártyán keresztül felszívódó) gyógyászati készítmény, pontosabban különböző mentális zavarok kezelésére szolgáló szublingvális vagy bukkális készítmény.
A transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-vegyületet és annak előállítását a 4 145 434 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. A leírás szerint a vegyület központi idegrendszeri ingerelnyomó hatással rendelkezik, valamint antihisztamin- és antiszerotoninhatással.
A transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol farmakológiai jellemzőit, kinetikáját és metabolizmusát csakúgy, mint az önkéntes személyeken és schizophren betegeken végzett biztonsági és hatékonysági vizsgálatokat de Boer és munkatársai ismertették [Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117-1123], Megállapításuk szerint az Org. 5222 jelű transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro1H-dibenz[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-maleát (1:1) egy nagyon hatékony dopamin- és szerotoninantagonista potenciális antipszichotikus hatással.
Az orálisan alkalmazott transz-5-klór-2-metil2,3,3a, 12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol hatékonyságának I. fázisú klinikai vizsgálatai azonban súlyos kardiotoxikus hatásokat mutattak ki, például posturalis hipotenziót és/vagy a baroreceptorfunkció zavarát.
Meglepő módon azt találtuk, hogy szublingvális vagy bukkális adagolás esetén a transz-5-klór-2-metil2,3,3a, 12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol lényegesen kevesebb szív-ér rendszeri mellékhatással rendelkezik.
A találmány tárgya tehát egy olyan szublingvális vagy bukkális gyógyászati készítmény, amely transz5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrolt vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza, valamint gyógyászatilag alkalmazható kiegészítő anyagokat, amelyek alkalmasak szublingvális vagy bukkális készítményekben való felhasználásra.
A találmány szerinti készítmények alkalmasak olyan emlősök és emberek kezelésére, akik transz5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrollal történő kezelésre reagáló betegségekben szenvednek. Ezek közé tartoznak a mentális zavarok, mint például feszültség, izgatottság, nyugtalanság, psychosis és schizophrenia. A készítmény használható antihisztamin- és antiszerotoninhatású gyógyszerre reagáló megbetegedésekben is.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény legegyszerűbb formájában egy vizes oldatból áll, ami tartalmaz például 0,9 (vegyes)% nátrium-kloridot és a transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenz(2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol aktív vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját. A maleátsó (Org. 5222) egy előnyös só. Az aktív vegyület gyorsan felszívódik ezekből a vizes gyógyászati készítményekből, ha a beteg nyelve alatt vagy a szájában tartja.
Az előnyös gyógyászati készítmények szilárd gyógyászati készítmények, amelyek gyorsan szétesnek a páciens szájában, ha azt a pofazacskóban vagy a nyelv alatt tartja. A gyors szétesés alatt azt értjük, hogy a gyógyászati készítmény 30 másodpercen belül szétesik 37 °C-on, előnyösen 10 másodpercen belül, amit a Remington’s Pharmaceutical Sciences 18. kiadása (Ed. A. R. Genaro) 1990, 1640-1614. oldal és az US Pharmacopeia 701. fejezet ismertetése szerinti eljárással mérünk.
Egyben megjegyezzük, hogy a fent idézett Remington’s Pharmaceutical Sciences könyv 1635-1638. oldalán részletes kitanítás található a megfelelő gyógyászatilag alkalmazható kiegészítő anyagokról.
Egy előnyös megjelenési formában a találmány szerinti gyógyászati készítmények olyan tabletták vagy pasztillák, amelyek egy gyógyászatilag alkalmazható vízoldékony vagy vízben diszpergálható vivőanyag gyorsan széteső keverékét tartalmazzák. A gyógyászatilag alkalmazható vízoldékony vagy vízben diszpergálható vivőanyagot tartalmazó gyors bomlású keveréket tartalmazó tabletták és pasztillák jól ismertek a szakterületen, lásd többek között a 4 371 516 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. Ezeket a tablettákat előállíthatjuk úgy, hogy a transz-5-klór-2-metil-2,3,3a, 12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrolt, egy vízoldékony vagy vízben diszpergálható vivőanyagot és kívánság szerint gyógyászatilag alkalmazható adalék anyagokat tartalmazó vizes oldatot fagyasztva szárítunk. Ezek az adalék anyagok ismertek a területen - lásd például Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás (Ed. A. R, Genaro) 1990, 1635-1638. oldal - és szokásos módon használatosak gyógyászati készítményekben; ilyenek például felületaktív anyagok, színezőanyagok, ízesítőszerek, konzerválószerek és hasonlók.
A vízoldékony vagy vízben diszpergálható vivőanyagok közül előnyösebbek a vízoldékonyak. Megfelelő vízoldékony vivőanyagok a (poli)szacharidok, mint hidrolizált dextrán, dextrin, mannitol és alginátok, vagy ezek keverékei más vivőanyagokkal, mint poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidin) és vízoldékony cellulózszármazékok, mint hidroxi-propil-cellulóz.
Előnyös vivőanyag a zselatin, különösen a részlegesen hidrolizált zselatin. A részlegesen hidrolizált zselatint előállíthatjuk zselatin vizes oldatának a melegítésével, amit például egy autoklávban kb, 120 °C-on 2 óráig végzünk. A hidrolizált zselatint kb. 1-6 (vegyes)% közti koncentrációkban használjuk, előnyösen kb. 2—4% közötti koncentrációban.
A találmány szerinti készítmény előnyös adagolási formáit, azaz a tablettákat és pasztillákat az e területen ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Például a 2 111 423 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint egy vizes készítményt, amely a transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol előre meghatározott mennyiségét, egy gyógyászatilag alkalmazható vízoldékony vagy vízben diszpergálható vivőanyagot és kívánság szerinti gyógyászatilag alkalmazható segéd- és
HU 225 051 Β1 adalék anyagot tartalmaz, formába öntünk, majd a készítményt lefagyasztjuk, és az oldószert - előnyösen fagyasztva szárítással - szublimáltatjuk. A készítmény előnyösen tartalmaz egy felületaktív anyagot, például Tween 80-at [polioxietilén(20)-szorbitán-monooleát], ami megakadályozhatja, hogy a fagyasztva szárított termék a forma falához tapadjon.
A forma tartalmazhat henger- vagy más formabenyomat-sorozatot, melyek mindegyike olyan méretű, amely megfelel a dózisforma kívánt nagyságának. Más esetben a forma lehet nagyobb méretű a kívánt dózisformáénál, és miután a tartalmát fagyasztva szárítottuk, a terméket a kívánt méretűre vágjuk. Előnyösen az adagolási forma fagyasztva szárítását lioszferikus alakban végezzük, ami egy, az aktív hatóanyagot tartalmazó fagyasztva szárított gömb alakú csepp.
Egy előnyös forma a filmanyag lemezének benyomatának felel meg, amint azt például a 4 305 502 és 5 046 618 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. A film anyaga hasonló lehet a konvencionális hólyagcsomagoláshoz.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény minden dózisformája tartalmazza a transz-5-klór-2metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol egységnyi adagját aktív résztvevőként. Az egységnyi dózis az aktív résztvevő 0,005 mg és 15 mg közötti mennyiségét tartalmazhatja. Előnyösen a dózisegység 0,03-0,50 transz-5-klór-2-metil2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrolt tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá a transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-cjpirrol felhasználása szublingvális vagy bukkális gyógyászati készítmény előállítására mentális zavarok, mint például psychosis és schizophrenia kezelésére.
Egy, a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény felhasználó terápiát biztosító módszer szerint a jelen találmány szerinti dózisformát a pofazacskóba vagy a nyelv alá helyezzük a kezeltnél, például embernél. A végső dózis, ami enyhülést hoz a betegnek, függ az egyéni jellemzőkön kívül a páciens testsúlyától, kondíciójától és korától. Általában a találmány szerinti gyógyászati készítmény napi 1-4 dózisegységének adagolása elegendő a terápiás hatás elérésére. A kezelés folytatható a szükséges vagy kívánt ideig.
A találmányt a továbbiakban a következő példák szemléltetik.
1. példa
a) Hidrolizált zselatin (3 vegyes%) előállítása
Zselatint (30 g) oldunk fel 1 I desztillált vízben melegítés és állandó keverés mellett. A kapott folyadékot autoklávban tartjuk 121 °C-on (105 Pa) egy órán keresztül, ezután az oldatot hagyjuk szoba-hőmérsékletűre hűlni, így hidrolizált zselatint (3 vegyes%) kapunk.
b) Szilárd gyógyászati dózisforma előállítása
Egy henger alakú lenyomatokat tartalmazó poli(vinil-klorid) (PVC)-lapot szilárd szén-dioxiddal lehűtünk, 0,2 g Org. 5222 transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-maleát (1:1)-et oldunk 1 liter hidrolizált zselatinban keverés mellett. Folyamatos keverés közben a lemez mindegyik benyomatába 0,5 ml oldatot helyezünk. Amikor a benyomatok tartalma megfagy, a PVC-lemezt egy fagyasztva szárító rendszerbe helyezzük. Végül egy alumíniumfóliával lezárjuk a lemezt, hogy a fagyasztva szárított gyógyászati bázisformákat tartalmazó benyomatokat izoláljuk. Mindegyik benyomat egy 0,10 mg transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-maleátot (1:1) tartalmazó gyógyászati dózisegység.
2. példa
Az 1. példában ismertetett módon egy olyan gyógyászati készítményt állítunk elő, amely az alábbiakat tartalmazza:
0,2 g transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-maleát (1:1) (Org 5222), 0,50 g Tween 80 [polioxietilén(20)-szorbitán-monooleát], 30 g szukróz és 1 I 3 vegyes%-os hidrolizált zselatin.
3. példa
Az 1. példában ismertetett módon egy olyan gyógyászati készítményt állítunk elő, amely az alábbiakat tartalmazza:
g transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-maleát (1:1) (Org 5222), 0,50 g Tween 80 [polioxietilén(20)-szorbitán-monooleát], 30 g szukróz és 1 I 3 vegyes%-os hidrolizált zselatin.
4. példa
Az előállított gyógyászati készítmény a következőket tartalmazza:
0,2 g transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-maleát (1:1) (Org 5222), 17 g nátrium-alginát, 35 g dextrán (molekulatömeg kb. 40 000), 17,5 g dextróz és desztillált víz 1 literig. Ezt a készítményt fagyasztva szárítottuk dózisegység formákban.
5. példa
Az előállított gyógyászati készítmény a következőket tartalmazza:
0,4 g transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-maleát (1:1) (Org 5222), 50 g dextrin, 0,20 g Tween 80 [polioxietilén(20)-szorbitán-monooleát], 30 g poli(vinil-pirrolidin) és desztillált víz 1 literig. Ezt a készítményt fagyasztva szárítottuk dózisegység formákban.
6. példa
Lioszférákat (gömböket) állítunk elő úgy, hogy 138,9 g szukrózt, 40,8 g nátrium-citrátot és 111 mg poliszorbát 20-at oldottunk 300 ml desztillált vízben. A pH-t 7-re állítjuk be 1 mol/l sósav és 1 mol/l nátrium-hidroxid felhasználásával, és a végtérfogatot 500 ml-re egészítjük ki vízzel. Az oldatot keveréssel homogenizáljuk, egy steril 0,22 pm-es szűrőn átszűr3
HU 225 051 Β1 jük, majd az oldatot 0,1 ml cseppekre fagyasztjuk, amely cseppeket fagyott állapotban a fagyasztva szárítóba helyezzük, majd fagyasztva szárítással töltetlen golyó alakú liofilizált dózisegységeket (lioszférákat) állítunk elő.
120 mg transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-maleát (1:1) (Org. 5222)-t oldunk 1 ml etanolban, és ennek az oldatnak 83 μΙ-ét adjuk egy lioszférához, majd az etanolt enyhe hevítéssel eltávolítjuk; így egy 10 mg Org 5222-tartalmú lioszférát kapunk. 1 és 0,1 mg Org. 5222-t tartalmazó lioszférákat hasonló módon állítunk elő úgy, hogy 60, illetve 6 mg Org. 5222-t oldunk 1 ml etanolban, majd az oldat 16,6 μΙ-ét adjuk egy lioszférához.
7. példa
Az előállított gyógyászati készítmény a következőket tartalmazza:
0,094 g transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-maleát (1:1) (Org. 5222), 30 g mannitol, 40 g zselatin és desztillált víz 1 literig. Ezt a készítményt az 1b. példa eljárása szerint fagyasztva szárítjuk egységdózisformákra, amelyek 10 pg Org 5222-t tartalmaznak.
8. példa
Az ortosztatikus hipotenziót (felálláskori vérnyomásesés) és a direkt hemodinamikai és elektrofiziológiai hatásokat az alábbiak szerint határoztuk meg.
Eljárás
Beagle kutyákat (10-20 kg, Harlan, Franciaország) altatásban műszerekkel láttunk el. Egy mikromanométert (Königsberg Instruments) helyeztünk az aortába az aortaív közelébe, és egy másikat a bal kamrába. Egy pár azonos szegmenshosszúságú piezoelektromos kristályt (Triton Technology) varrtunk a bal kamra falába endokardiálisan egymástól kb. 1 cm távolságra. Az összes összekötő vezetéket bőr alatti csőben vezettük ki a nyak hátsó felére. A műtét után két héttel a kutyákat egy Pavlov-standra tettük, és a kivezetéseket egy 8 csatornás rekorderhez (Gould ES 3000) csatlakoztattuk. Elektrokardiogramot (standard II. elvezetés) is készítettünk konvencionális bipoláris végtagi elvezetések felhasználásával.
Org 5222-t vagy placebót adagoltunk vagy orálisan (1, 2,5, 5, 10 vagy 50 mg/kg), vagy szublingválisan (0,01, 0,1 vagy 1 mg/kg) a tudatuknál levő kutyáknak.
A vizsgálatokban a hatóanyagnak 0,9 t%-os NaCI-oldatban készített oldatát vagy szuszpenzióját alkalmaztuk. Az orális adagolás esetén a készítményt a kutya nyelőcsövébe juttattuk közvetlenül, ahonnét az bejutott a gyomorba, míg a szublingvális adagolásnál a vizsgált készítményt a kutya nyelve alá helyeztük.
Az aorta artériás szisztolés, diasztolés és átlagos vérnyomását (Hgmm), a szívfrekvenciát (ütés/min), a kamra szisztolés szegmentális megrövidülését (mm) és a QT intervallumokat folyamatosan regisztráltuk, és minden 15 percben automatikusan analizáltuk az Org.
5222 beadását követő 5 órás megfigyelési időtartam alatt. A QTc-t (ami a szív repolarizációs idejére vonatkozik) a Bazett-formula alapján számítottuk ki.
A kutyákat 90°-ban felegyenesített pozícióban tartottuk 30 másodperces periódusokra a mellső lábuk felemelésével. A felegyenesedésre adott válaszreakciók az aortában mért vérnyomás és szívfrekvencia terén mért maximális változásokra vonatkoznak a 30 másodperces megfigyelési időtartam alatt, 30 perccel és közvetlenül az Org. 5222 alkalmazása előtt, és 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240 és 300 perccel alkalmazás után mérve. A vérmintákat közvetlenül a szer beadása előtt vettük le, majd 15, 30, 60, 90, 120, 240, 300, 360 perccel és 21 órával az alkalmazás után minden esetben közvetlenül a helyzetváltoztatás után. A vérmintákból előállított plazmához belső standard vegyületet [a cisz5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol-maleátot (1:1); Org 5033] adtunk, és az Org 5222-t és belső standardot a lúgosított plazma n-hexános extrakciójával izoláltuk. Az Org. 5222 koncentrációját kapilláris-gázkromatográfiával (cGC) és NPD-detektálással határoztuk meg.
Eredmények
A helyzetváltoztatásra adott hipotenzív válasz enyhén és dózistól függően nőtt az Org. 5222-től az adagolás módjától függetlenül. Azonos Org. 5222 plazmaszinteknél azonban a kísérő tachycardia mindig kifejezettebb volt az Org. 5222 orális adagolása után, mint szublingvális alkalmazás esetén.
1. táblázat
Az Org. 5222 plazmakoncentrációja (ng/ml) A koncentrációsávok szerinti átlagos szivfrekvencia-változás
po. sl.
0-3 5,7 4,6
3-10 21,3 0,6
10-30 21,1 18,3
30-100 47,8 14,9
100-300 52,8 8,9
A fenti táblázat mutatja be a helyzetváltoztatás okozta átlagos szívfrekvencia-változást (placebohatásra korrigálva) koncentrációsávok (ng/ml) szerint számolva mindkét adagolási mód - orális (po.) és szublingvális (sl.) - esetén.
Következtetések
Az ortosztatikus hipotenzióval járó tachycardia kifejezettebb volt az Org. 5222 orális adagolása után, mint szublingvális adagolása után. A közvetlen hemodinamikai és elektrofiziológiai hatások ugyancsak kevéssé kifejezettek voltak szublingvális, mint orális adagolás után, figyelembe véve a negatív ínotrop hatást és a QTc megnyúlását.
Az orálisan kezelt kutyák kifejezett mellékhatásokat mutattak, mint például hosszú ideig fennálló izgatott4
HU 225 051 Β1 ság, míg a szublingválisan kezelt kutyák mindössze rövid nyugtalan periódusát hosszú ideig tartó nyugalom követte.

Claims (4)

1. Szublingvális vagy bukkális gyógyászati készítmény, mely transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrolt vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját, valamint szublingvális vagy bukkális készítményekben használatos gyó10 gyászatilag alkalmazható kiegészítő anyagokat tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely kiegészítő anyagként gyógyászatilag alkalmazható vízoldékony vagy vízben diszpergálódó vivőanyagot tartalmaz.
3. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, melyben a vivőanyag részlegesen hidrolizált zselatin.
4. A transz-5-klór-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol felhasználása mentális zavarok kezelésére alkalmas szublingvális vagy bukkális gyógyászati készítmény előállítására.
HU9602383A 1994-03-02 1995-03-01 Sublingual or buccal pharmaceutical compositions containing trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole HU225051B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94200521 1994-03-02
PCT/EP1995/000765 WO1995023600A1 (en) 1994-03-02 1995-03-01 Sublingual or buccal pharmaceutical composition

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9602383D0 HU9602383D0 (en) 1996-10-28
HUT76319A HUT76319A (en) 1997-08-28
HU225051B1 true HU225051B1 (en) 2006-05-29

Family

ID=8216678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602383A HU225051B1 (en) 1994-03-02 1995-03-01 Sublingual or buccal pharmaceutical compositions containing trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5763476A (hu)
EP (1) EP0746317B1 (hu)
JP (2) JP4099224B2 (hu)
KR (1) KR100330942B1 (hu)
CN (1) CN1079670C (hu)
AT (1) ATE167057T1 (hu)
AU (1) AU692530B2 (hu)
BR (2) BR9506924A (hu)
CA (1) CA2182981C (hu)
CZ (1) CZ284633B6 (hu)
DE (2) DE122010000050I2 (hu)
DK (1) DK0746317T3 (hu)
ES (1) ES2118584T3 (hu)
FI (1) FI117923B (hu)
FR (1) FR10C0056I2 (hu)
HK (1) HK1008417A1 (hu)
HU (1) HU225051B1 (hu)
LU (1) LU91751I2 (hu)
NO (2) NO308772B1 (hu)
NZ (1) NZ282394A (hu)
PL (1) PL180465B1 (hu)
RU (1) RU2139051C1 (hu)
WO (1) WO1995023600A1 (hu)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2418499A (en) * 1997-12-19 1999-07-12 Akzo Nobel N.V. Org-5222 in the treatment of depression
AU2003211051A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-04 Michael K. Weibel Drug dose-form and method of manufacture
US7276246B2 (en) * 2003-05-09 2007-10-02 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
US7306812B2 (en) 2003-05-09 2007-12-11 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
AU2004237951A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with GABA modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
TWI327915B (en) * 2003-06-12 2010-08-01 Organon Nv Pharmaceutical composition comprising antipsychotic agent and use of the antipsychotic agent for treating patients with overweight
CA2565996A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
GB0416861D0 (en) * 2004-07-29 2004-09-01 Quadrant Drug Delivery Ltd Composition
KR20070084123A (ko) * 2004-10-15 2007-08-24 엔.브이.오가논 양극성 장애 및 관련 증상의 치료
WO2006106135A1 (en) * 2005-04-07 2006-10-12 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
US7872147B2 (en) 2005-04-07 2011-01-18 N. V. Organon Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
KR20070116973A (ko) 2005-04-07 2007-12-11 엔.브이.오가논 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3ａ,12ｂ-테트라히드로-1ｈ-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-ｃ]피롤의 제조용 중간체화합물
US7741358B2 (en) 2005-04-14 2010-06-22 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
US7750167B2 (en) 2006-07-05 2010-07-06 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
US7875729B2 (en) 2007-01-05 2011-01-25 Synthon Bv Process for making asenapine
UY31531A1 (es) * 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
EP2321011A1 (en) * 2008-06-25 2011-05-18 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
WO2010127674A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Sunin K/S Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders
RU2012102247A (ru) 2009-06-24 2013-07-27 Мсд Осс Б.В. Инъекционные композиции, содержащие асенапин и способ лечения с их применением
TW201118102A (en) 2009-07-29 2011-06-01 Organon Nv Hydroxyasenapine compounds, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising same
WO2011159903A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Asenapine maleate
KR101810717B1 (ko) 2010-07-29 2017-12-19 라보라토리오스 레스비, 에스.엘. 아세나핀을 제조하는 신규한 방법
WO2012038975A2 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof
US9145372B2 (en) 2010-11-15 2015-09-29 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
WO2012066565A2 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Cadila Healthcare Limited Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
EP2468750A1 (en) 2010-12-13 2012-06-27 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
WO2012123325A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Medichem S.A. NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
EP2524919A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids
US9533994B2 (en) 2011-05-18 2017-01-03 Laboratorios Lesvi S.L. Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution
US9505771B2 (en) * 2011-05-18 2016-11-29 Laboratories Lesvi S.L. Stable micronised monoclin form of asenapine maleate and its synthesis
WO2013041604A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Sandoz Ag Crystal form of asenapine maleate
EP2572703A1 (en) 2011-09-21 2013-03-27 Hexal AG Compressed oral dosage form for asenapine maleate
CN102657635B (zh) * 2012-05-04 2013-08-07 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法
ITMI20121810A1 (it) 2012-10-24 2014-04-25 Chemo Iberica Sa Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014090386A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Orally disintegrating tablet containing asenapine
EP2934486A2 (en) 2012-12-20 2015-10-28 Kashiv Pharma, LLC Orally disintegrating tablet formulation for enhanced bioavailability
CN103893139B (zh) * 2012-12-28 2018-06-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种阿塞那平组合物及其制备方法
CN103120688A (zh) * 2013-01-11 2013-05-29 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种闪释制剂的药物组合
US9545376B2 (en) 2013-01-23 2017-01-17 Arx, Llc Production of unit dose constructs
WO2014127786A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Zentiva, K.S. Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine
WO2014207664A2 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Alembic Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical composition of asenapine
CA3123897C (en) 2013-12-20 2024-02-06 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2015125152A2 (en) * 2014-02-18 2015-08-27 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of asenapine
WO2015154025A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
TR201509009A1 (en) * 2014-12-11 2017-02-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi THIN FILM STRIP OF ASENAPINE
EP3307245A1 (en) 2015-06-11 2018-04-18 Alrise Biosystems GmbH Process for the preparation of drug loaded microparticles
CA2990004C (en) 2015-06-19 2024-04-23 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
AU2017211791B2 (en) 2016-01-26 2022-01-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
DK3407889T3 (da) 2016-03-25 2021-08-09 Intra Cellular Therapies Inc Organiske forbindelser og deres anvendelse til behandling og forebyggelse af lidelser i centralnervesystemet
US10085971B2 (en) 2016-08-22 2018-10-02 Navinta Iii Inc Pharmaceutical solution of asenapine for sublingual or buccal use
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
PL3338768T3 (pl) 2016-12-20 2020-05-18 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermalny system terapeutyczny zawierający asenapinę
AU2017384392B2 (en) 2016-12-20 2023-05-25 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
JP6987868B2 (ja) 2016-12-29 2022-01-05 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. 有機化合物
WO2018175969A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
JP2020525545A (ja) 2017-06-26 2020-08-27 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する経皮治療システム
CA3094204A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
JP2021528427A (ja) 2018-06-19 2021-10-21 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法
MX2020014286A (es) 2018-06-20 2021-03-25 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina.
EP3843738A4 (en) 2018-08-31 2022-06-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW METHODS
EP3843739A4 (en) 2018-08-31 2022-06-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW METHODS
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605526A (nl) * 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
IE45770B1 (en) * 1976-10-06 1982-11-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical dosage forms
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
FR2480283A1 (fr) * 1980-04-10 1981-10-16 Science Union & Cie Nouveaux derives tricycliques, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament
JPS5967218A (ja) * 1982-10-07 1984-04-16 Grelan Pharmaceut Co Ltd 軟質な口腔製剤
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
CA2027243A1 (en) * 1989-10-17 1991-04-18 Everett H. Ellinwood, Jr. Intraoral formulated trifluorobenzodiazepines and the use thereof
EP0578823B1 (en) * 1991-04-08 2002-01-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Porous solid preparation containing physiologically active protein substance
ZA933134B (en) * 1992-05-08 1993-11-30 Akzo Nv Depot preparation
EP0569096A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-10 Akzo Nobel N.V. Depot preparation

Also Published As

Publication number Publication date
PL180465B1 (pl) 2001-02-28
NZ282394A (en) 1997-12-19
EP0746317A1 (en) 1996-12-11
CN1079670C (zh) 2002-02-27
CZ254196A3 (en) 1997-10-15
FR10C0056I2 (hu) 2011-11-25
LU91751I2 (fr) 2011-01-04
US5763476A (en) 1998-06-09
RU2139051C1 (ru) 1999-10-10
EP0746317B1 (en) 1998-06-10
FI963398A (fi) 1996-08-30
NO963639L (no) 1996-10-30
FI117923B (fi) 2007-04-30
PL316080A1 (en) 1996-12-23
NO308772B1 (no) 2000-10-30
CA2182981A1 (en) 1995-09-08
JP4099224B2 (ja) 2008-06-11
CZ284633B6 (cs) 1999-01-13
JPH09509674A (ja) 1997-09-30
JP2006342178A (ja) 2006-12-21
FI963398A0 (fi) 1996-08-30
WO1995023600A1 (en) 1995-09-08
FR10C0056I1 (hu) 2011-01-28
DE69502939D1 (de) 1998-07-16
HUT76319A (en) 1997-08-28
HK1008417A1 (en) 1999-05-07
BR9506924A (pt) 1997-09-30
ES2118584T3 (es) 1998-09-16
NO2010024I1 (no) 2011-01-03
DK0746317T3 (da) 1999-03-22
DE122010000050I1 (de) 2011-05-05
CA2182981C (en) 2006-10-17
DE69502939T2 (de) 1998-10-22
AU692530B2 (en) 1998-06-11
NO2010024I2 (no) 2012-04-10
KR100330942B1 (ko) 2002-11-16
ATE167057T1 (de) 1998-06-15
BR1100625A (pt) 1999-12-28
CN1143320A (zh) 1997-02-19
HU9602383D0 (en) 1996-10-28
MX9603713A (es) 1997-12-31
AU1947895A (en) 1995-09-18
JP4616810B2 (ja) 2011-01-19
NO963639D0 (no) 1996-08-30
DE122010000050I2 (de) 2011-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225051B1 (en) Sublingual or buccal pharmaceutical compositions containing trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
KR100292124B1 (ko) 온단세트론을포함하는경구조성물
ES2244418T3 (es) Composiciones de apomorfina y sidenalfilo y utilizacion de los mismos para el tratamiento de la disfuncion erectil.
JP4948691B2 (ja) 舌下又は頬投与によって送達される薬物の徐放
EP1246668B1 (en) An rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine
US20070082048A1 (en) Sleep aid formulations
FR2727016A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a base d'ondansetron
KR20140104986A (ko) 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
JPH0812575A (ja) 口腔乾燥症治療剤
TW202228682A (zh) 使用右美托咪啶(dexmedetomidine)鹽酸鹽治療躁鬱症及精神病
CA2685362A1 (en) Compositions and methods for transmucosal delivery of domperidone
JP2665357B2 (ja) 心不全治療用医薬組成物
JPH11116465A (ja) 迅速溶解性製剤およびその製造法
MXPA96003713A (en) Sublingual pharmaceutical composition or bu
JPH0822859B2 (ja) ヒドロキシインドール誘導体
JPH10338634A (ja) 医薬組成物
Pravin Formulation and evaluation of oral dispersible tablets of antihypertensive drug atenolol
MXPA97003734A (en) Oral compositions containing ondanset

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: N.V. ORGANON, NL

Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL; ORGANON (IRELAND) LTD., CH

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: AZENAPINE AND IT'S SALT; REG. NO/DATE: EU/1/10/640/001-EU/1/10/640/006 20100901

Spc suppl protection certif: S1000021

Filing date: 20101110

Expiry date: 20150301

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ASENAPINE AND IT'S SALT; REG. NO/DATE: EU/1/10/640/001-006 20100901

Spc suppl protection certif: S1000021

Filing date: 20101110

Expiry date: 20150301

Extension date: 20200301

GB9A Succession in title

Owner name: MSD OSS B.V., NL

Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL; N.V. ORGANON,, NL; ORGANON (IRELAND) LTD., CH

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME B.V., NL

Free format text: FORMER OWNER(S): AKZO NOBEL N.V., NL; MSD OSS B.V., NL; N.V. ORGANON,, NL; ORGANON (IRELAND) LTD., CH