FI117923B - Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus - Google Patents

Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus Download PDF

Info

Publication number
FI117923B
FI117923B FI963398A FI963398A FI117923B FI 117923 B FI117923 B FI 117923B FI 963398 A FI963398 A FI 963398A FI 963398 A FI963398 A FI 963398A FI 117923 B FI117923 B FI 117923B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
sublingual
pharmaceutical composition
methyl
chloro
tetrahydro
Prior art date
Application number
FI963398A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI963398A0 (fi
FI963398A (fi
Inventor
Johannes Hubertus Wieringa
Leonardus Petrus C Delbressine
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8216678&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI117923(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of FI963398A0 publication Critical patent/FI963398A0/fi
Publication of FI963398A publication Critical patent/FI963398A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI117923B publication Critical patent/FI117923B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

117923
Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus Tämän keksinnön kohteena on kielenalainen tai pos-kensisäinen farmaseuttinen koostumus ja erityisemmin kie-5 lenalainen tai poskensisäinen koostumus erilaisten mentaalisten häiriöiden hoitamiseksi.
Yhdistettätrans-5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tet-rahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolia ja sen valmistusta on kuvattu julkaisussa US 4 145 434. Yhdis-10 teellä on kuvattu olevan keskushermostojärjestelmää tukahduttavaa aktiivisuutta ja antihistamiinista ja antiseroto-niinista aktiivisuutta.
Trans-5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,l2b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolin farmakologinen 15 profiili, sen kinetiikka ja aineenvaihdunta, kuten myös turvallisuus- ja tehokkuustutkimukset vapaaehtoisissa ihmisissä ja skitsofreniapotilaissa on esitetty De Boer et ? al:n julkaisussa (Drugs of the Future 1993, 18(12), 1117-1123). On havaittu, että Org 5222 [5-kloori-2-metyyli-20 2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]- pyrrolimaleaatti (1:1)] on hyvin tehokas dopamiini ja se-rotoniini antagonisti, jolla on voimakasta antipsykoottis- * · · ta aktiivisuutta.
• · · * · · .
. Faasi I kliiniset tutkimukset trans-5-kloori-2-me- • * · ; 25 tyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3: 6,7]oksepino- * · · * ·* [4,5-c]pyrrolin vaikutuksista oraalisesti annettuna pal- • · · ‘·ϊ·* jastivat kuitenkin vakavia kardiotoksisia vaikutuksia, • ·· ·.· : esim. tapahtui asennosta johtuvaa matalaa verenpainetta ja/tai baroreseptoritoiminnan heikentymistä.
: : : 30 Yllättäen on nyt havaittu, että trans-5-kloori-2- • · * metyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepi- • « · *. no[4,5-c]pyrrolin kielenalainen tai poskensisäinen anta- • * · · · tm . minen aiheuttaa huomattavasti vähemmän sydän-verisuoniston »*»·· sivuvaikutuksia.
: : : 35 Keksinnön kohteena on täten kielenalainen tai pos- :*·.· kensisäinen farmaseuttinen koostumus, joka sisältää trans- • ♦ 2 117923 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents-[2,3:6,7]oksepi.no[4, 5-c]pyrrolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, jotka sopivat käytettäviksi kielenalaisissa 5 tai poskensisäisissä koostumuksissa.
Keksinnön mukaiset koostumukset ovat käyttökelpoisia nisäkkäiden, mukaan lukien ihmiset, hoidossa, jotka kärsivät sairauksista, jotka ovat herkkiä hoidolle hoidolle trans-5-kloori-2-metyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-di-10 bents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolilla. Tällaisia sai rauksia ovat mentaaliset häiriöt, kuten jännitys, kiihotus, ahdistus, psykoosi ja skitsofrenia. Koostumuksia voidaan myös käyttää antihistamiinina ja antiserotoniinina vastaavissa sairauksissa.
15 Yksinkertaisimmassa muodossaan keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus sisältää vesipitoista liuosta sisältäen esimerkiksi 0,9 % (paino/tilavuus) natriumklori-dia ja vaikuttavaa yhdistettä 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-20 c]pyrrolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Maleaattisuola (Org 5222) on edullinen suola. Vaikuttava ,·.·. yhdiste adsorboituu nopeasti näistä vesipitoisista farma- • i · seuttisista koostumuksista kun niitä pidetään kielen alla • · · .1 . tai potilaan suussa.
» « · *. I 25 Kiinteät farmaseuttiset koostumukset ovat edullisia • · * • ·* farmaseuttisia koostumuksia, jotka nopeasti hajoavat poti- • φ · '•h* laan suussa, kun ne työnnetään posken sisään tai asetetaan ··· V * kielen alle. Nopea hajoaminen tarkoittaa, että farmaseut tinen koostumus hajoaa 30 sekunnin sisällä 37 °C:isessa ! :: 30 vedessä ja edullisesti 10 sekunnissa mitattuna menetelmän »»· :***· mukaisesti, jota on kuvattu julkaisussa Remington’s ·«· * . Pharmaceutical Sciences, 18. painos (julk. A. R. Genaro) ] 1990, sivut 1640 - 1641; katso myös US Pharmacopeia, luku <701>.
: ;: 35 Edullisessa suoritusmuodossa keksinnön mukaiset • · ;*·.· farmaseuttiset koostumukset ovat tabletteja tai pastille- * m ' .
117923 3 ja, jotka sisältävät nopeasti hajoavaa koostumusta, jossa on farmaseuttisesti hyväksyttävää vesiliukoista tai veteen dispergoituvaa kantoainetta. Tabletit ja pastillit, jotka sisältävät nopeasti hajoavaa koostumusta, jossa on farma-5 seuttisesti hyväksyttävää vesiliukoista tai veteen dispergoituvaa kantoainetta, ovat tunnettuja alalla, esimerkiksi kuten on kuvattu julkaisussa US 4 371 516. Tällaiset tabletit voidaan valmistaa kylmäkuivaamalla vesipitoinen liuos, joka sisältää 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetra-10 hydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolia, vesi liukoista tai veteen dispergoituvaa kantoainetta ja valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita. Tällaiset täyteaineet ovat tunnettuja alalla, katso esimerkiksi Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. painos 15 (julk. A.R. Genaro) 1990, sivut 1635 - 1638 ja niitä käytetään tavallisesti farmaseuttisissa koostumuksissa, esimerkiksi pinta-aktiivisina aineina, väriaineina, makuaineina, säilöntäaineina ja vastaavina.
Vesiliukoinen tai veteen dispergoituva kantoaine on 20 edullisesti vesiliukoinen. Sopivia vesiliukoisia kanto- aineita ovat (poly)sakkaridit, kuten hydrolysoitu deks-traani, dekstriini, mannitoli ja alginaatit tai niiden • · * seokset, tai niiden seokset muiden kantoaineiden, kuten > • * « 9 9 * · · . polyvinyylialkoholin, polyvinyylipyrrolidiinin ja vesiliu- ♦ * · *, *’ 25 koisten selluloosa johdannaisten, kuten hydroksipropyyli- * * · * ·' selluloosan kanssa.
* · · *·ϊ.· Edullinen kantoaine on gelatiini, erityisesti osit- • · · ·.· · tain hydrolysoitu gelatiini. Osittain hydrolysoitu gelatiini voidaan valmistaa kuumentamalla gelatiiniliuosta < : :: 30 vedessä, esimerkiksi autoklaavissa n. 120 °C:ssa kahteen ··· :***; tuntiin saakka. Hydrolysoitua gelatiinia käytetään pitoi- • ·· ' . suuksina 1 - 6 % (paino/tilavuus) ja edullisesti pitoi- \ suuksina n. 2 - 4 % (paino/tilavuus).
Keksinnön mukaisen koostumuksen edulliset annosmuo-35 dot, ts. tabletit ja pastillit voidaan valmistaa alalla • · • « • · « • ·* • · 117923 4 tunnettujen menetelmien avulla. Esimerkiksi menetelmän mukaisesti, jota on kuvattu GB-patentissa 2 111 423, vesipitoinen koostumus, joka sisältää ennalta määritetyn määrän 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-di-5 bents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolia, farmaseuttisesti hyväksyttävää vesiliukoista tai veteen dispergoituvaa kan-toainetta ja valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita ja täyteaineita, siirretään muottiin, minkä jälkeen koostumus jäädytetään ja liuotin sublimoidaan, 10 edullisesti kylmäkuivaamalla. Koostumus sisältää edullisesti pinta-aktiivista ainetta, esimerkiksi Tween 80:tä (polyoksietyleeni(20)sorbitaanimono-oleaatti), joka voi olla avuksi kylmäkuivatun tuotteen estämisessä takertumasta muotin pintaan.
15 Muotti voi käsittää sarjan lieriömäisiä tai muun- muotoisia painanteita, joiden jokaisen koko vastaa annos-muodon haluttua kokoa. Vaihtoehtoisesti muotilla voi olla suurempi koko kuin annosmuodon haluttu koko ja sen jälkeen kun sisältö on kylmäkuivattu, tuote voidaan leikata halut-20 tuun kokoon. Edullisesti annosmuoto kylmäkuivataan lyos-feerin muodossa, joka on kylmäkuivattu pallomainen kapse-li, joka sisältää vaikuttavaa aineosaa.
* · · ' >
Edullinen muotti tulisi vastata painaumaa kalvo- * * «
. aineessa, kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisussa US
* · · 25 4 305 502 ja US 5 046 618. Kalvomateriaali voi olla saman- * · · : ·* lainen, jota käytetään tavallisissa painannepakkauksissa. 4 » • · ♦ *·:·* Tämän keksinnön mukaisen farmaseuttisen koostumuk- • · · *.* * sen kukin annosmuoto sisältää yhden yksikköannoksen 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents- ϊ.ϊ^ϊ 30 [2,3: 6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolia vaikuttavana aineosana.
!***· Yksikköannos voi sisältää 0,005 mg - 15 mg vaikuttavaa ··# aineosaa. Edullisesti yksikköannos sisältää 0,03 - 0,50 mg , 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents- *.* [2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolia.
: :: 35 Keksinnön kohteena on lisäksi trans-5-kloori-2-me- • · :*·.· tyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibents [2,3 : 6,7] oksepino- • · 5 117923 [4,5-c]pyrrolin käyttö kielenalaisen tai poskensisälsen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi mentaalisten häiriöiden, kuten psykoosin ja skitsofrenian hoitamiseksi.
Hoitomenetelmä, jossa käytetään tämän keksinnön 5 mukaista farmaseuttista koostumusta, käsittää tämän keksinnön mukaisen annosmuodon työntämisen potilaan, kuten ihmisen posken sisään tai kielen alle. Lopullinen annos, joka helpottaa potilaan oloa, riippuu, ottamatta huomioon yksilöllisiä ominaisuuksia, potilaan painosta, kunnosta ja 10 iästä. Tavallisesti keksinnön mukaisen farmaseuttisen koostumuksen antaminen 1-4 yksikkönä/päivä on riittävä määrä terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Hoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin on tarpeen tai halutaan.
Keksintöä kuvataan edelleen seuravien esimerkkien 15 avulla.
Esimerkki 1 ai Hydrolysoidun gelatiinin valmistus (3 % paino/ tilavuus)
Gelatiinia (30 g) liuotettiin 1 l:aan tislattua 20 vettä kuumentaen ja jatkuvasti sekoittaen. Aikaansaatua liuosta pidettiin autoklaavissa 121 °C:ssa (105 Pa) yksi tunti, minkä jälkeen liuoksen annettiin jäähtyä huoneen-lämpötilaan hydrolysoidun gelatiinin muodostamiseksi (3 % • « · ^ paino/tilavuus).
• · !, * 25 b: Kiinteän farmaseuttisen annosmuodon valmistus * · · * Polyvinyylikloridin (PVC) kalvoa, jossa oli sylin- * · · *··* terimäisiä painanteita, jäähdytettiin hiilihappojäällä.
*·*· 0,2 g Org 5222 [5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro- lH-dibents[2, 3: 6,7]oksepino[4, 5-c] pyrrolimaleaattia (1:1)] ϊ.·φί 30 liuotettiin 1 l:aan hydrolysoitua gelatiinia sekoittaen.
S***: Samalla kun sekoittamista jatkettiin, jokaiseen painanteella» seen lisättiin 0,5 ml liuosta. Kun painanteiden sisällöt • * . olivat jäätyneet, PVC-kalvo pantiin kylmäkuivausjärjestel- , * mään. Alumiinikalvo kiinnitettiin lopuksi kalvolle peittä- • · ί^ί 35 mään painanteet, jotka sisälsivät kylmäkuivatut farmaseut- • * **··· • ·· • * 6 1 1 7923 tiset annosmuodot. Kukin painanne sisälsi farmaseuttisen yksikköannoksen, jossa oli 0,10 mg 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1).
5 Esimerkki 2
Samalla tavalla kuin esimerkissä Ib on kuvattu, valmistettiin farmaseuttinen koostumus, joka sisälsi: 0,2 g 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-di-bents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1) (Org 10 5222), 0,50 g Tween 8Q:tä (polyoksietyleeni(20)sorbitaani- mono-oleaatti), 30 g sakkaroosia ja 1 1 hydrolysoitua gelatiinia (3 % paino/tilavuus).
Esimerkki 3
Samalla tavalla kuin esimerkissä Ib on kuvattu, 15 valmistettiin farmaseuttinen koostumus, joka sisälsi: 2 g 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibents-[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1) (Org 5222), 0,50 g Tween 80;tä (polyoksietyleeni(20)sorbi- taanimono-oleaatti), 30 g sakkaroosia ja 1 1 hydrolysoitua 20 gelatiinia (3 % paino/tilavuus), 1 1 hydrolysoitua gelatiinia (3 % paino/tilavuus).
.*.·. Esimerkki 4 • ·
Valmistettiin farmaseuttinen koostumus, joka sisäl- • · · si: 0,2 g 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-di- • · I.; 25 bents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1) (Org * 5222), 17 g natriumalginaattia, 35 g dekstraania (mp. n.
*·ί·* 40 000), 17,5 g dekstroosia ja tislattua vettä 1 l:ksi, *.* * joka koostumus kylmäkuivattiin yksikköannosmuotoihin.
Esimerkki 5 30 Valmistettiin farmaseuttinen koostumus, joka si- :|**j sälsi: 0,4 g 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH- "'t· dibents[2,3:6,7]oksepino[4, 5-c]pyrrolimaleaattia (1:1) . (Org 5222), 50 g dekstriiniä, 0,20 g Tween 80:tä (polyok- sietyleeni(20)sorbitaanimono-oleaatti), 30 g polyvinyyli-i#:#: 35 pyrrolidiiniä ja tislattua vettä 1 l:ksi, joka koostumus kylmäkuivattiin yksikköannosmuotoihin.
• · 7 1 1 7923
Esimerkki 6
Valmistettiin lyosfeerejä liuottamalla 138,9 g sakkaroosia, 40,8 g natriumsitraattia ja 111 mg polysorbaat-tia 20 300 ml:aan tislattua vettä, pH säädettiin arvoon 7 5 käyttäen 1 N vetykloridihappoa ja 1 N natriumhydroksidia ja vettä lisättiin 500 ml:ksi. Liuos homogenoitiin sekoittamalla ja suodatettiin steriilin 0,22 pm suodattimen läpi, minkä jälkeen liuos jäädytettiin 0,1 ml:n tipoiksi, jotka tipat siirrettiin jäätyneinä kylmäkuivaajaan ja kyl-10 mäkulvattiin pallomaisiksi lyofilisoiduiksi yksikköannok-siksi (lyosfeereiksi).
120 mg 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1) (Org 5222) liuotettiin 1 ml:aan etanolia ja 83 μΐ tätä 15 liuosta lisättiin yhteen lyosfeeriin, minkä jälkeen etanoli poistettiin varovasti kuumentaen antamaan lyosfeeri, joka sisälsi 10 mg Org 5222:ta. Lyosfeerit, jotka sisälsivät 1 ja 0,1 mg Org 5222:ta vastaavasti, valmistettiin samalla tavalla liuottamalla 60 tai 6 mg Org 5222:ta, vas-20 taavasti, 1 ml:aan etanolia, minkä jälkeen 16,6 μΐ tätä liuosta lisättiin yhteen lyosfeeriin.
Esimerkki 7 * * · • · .···, Valmistettiin farmaseuttinen koostumus, joka si- •·4.# sälsi: 0,094 mg 5-kloori-2-metyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro- • 4 I 25 lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1) * * * * (Org 5222), 30 g mannitolia, 40 g gelatiinia ja tislattua • · · *···' vettä 1 l:n tilavuudeksi, joka koostumus kylmäkuivattiin 4 4*4 *.* ’ esimerkin Ib menetelmän mukaisesti yksikköannosmuodoiksi, joista jokainen sisälsi 10 pg Org 5222:ta.
ί J Ϊ 30 Esimerkki 8 ··» :***: Matala verenpaine pystyasennossa (kallistusasento) 4 · 4 ja suorat haemodynaamiset ja elektrofysiologiset vaikutuk- 4 · , set määritettiin seuraavasti:
Menetelmä : 35 Beagle-koirat (10 - 20 kg, Harlan, Ranska) valmis- :*·,· tettiin koetta varten nukutettuina. Mikromanometri (Ko- 4 4 117923 8 nigsberg Instruments) pantiin aorttaan lähelle aortan kaarta ja toinen pantiin vasempaan kammioon. Pari seg-mentinpituista painesähköistä kidettä (Triton Technology) ommeltiin sydänkammion vasemman sisäkalvon seinämään n.
5 1 cm:n etäisyydelle toisistaan. Kaikki kiinnitetyt johdot kuljetettiin ihonalaisesti ja tulivat ulos niskan takaosasta. Kaksi viikkoa leikkauksen jälkeen koirat pantiin Pavlov-telineeseen ja anturit yhdistettiin kahdeksankana-vaiseen piirturiin (Gould ES3000). Elektrocardiogrammi 10 (standardikytkentä II) taltioitiin myös käyttäen taval lista kaksinapaista raajakytkentää.
Org 5222:ta (tai plaseboa) annettiin joko oraalisesti (1, 2,5, 5, 10 tai 50 mg/kg) tai kielenalaisesti (0,01, 0,1 tai 1 mg/kg) tajuissaan oleville koirille.
15 Aaorttavaltimon systolinen, diastolinen ja keski määräinen verenpaine (mmHg), sydämen lyöntitiheys (lyön-tiä/min.), kammion systoliset jaokkeiset supistukset (mm) ja QT-välit taltioitiin jatkuvasti ja analysoitiin automaattisesti joka 15. minuutti viiden tunnin seurantajakson 20 aikana Org 5222:ta antamisen jälkeen. QTc (joka kuvaa sydämen repolarisaatioaikaa) laskettiin Bazettin kaavan mu-• · kaisesti.
t * · 0 0 0 Y Koirat kallistettiin 90°:n pystysuoraan asentoon 30 ‘ • · · .*, sekunnin jaksoiksi nostamalla niiden etukäpäliä. Kallis- * · · ·* 25 tusreaktiot viittaavat maksimimuutokseen, joka havaitaan • » » * ·* aortan verenpaineessa ja sydämen sykkeessä 30 sekunnin * • · · havaintojakson aikana ja arvioitiin sekä 30 minuuttia en- ··· ·.· · nen että juuri ennen Org 5222:n antamista ja sitten 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240 ja 300 minuuttia antamisen jäl- : 30 keen.
• •0 ;***. Verinäytteet otettiin juuri ennen lääkkeen antamis- • 00 * . ta ja 15, 30, 60, 90, 120, 240, 300, 360 minuuttia ja 21 ' tuntia antamisen jälkeen jokaisessa tapauksessa välittö mästi kalustamisen jälkeen. Plasmaan, joka valmistettiin :Y: 35 verinäytteistä, lisättiin sisäistä standardia (cis-5-kloo- 0· #0.
··· • 0# 0 0 117923 9 ri-2-metyyli-2,3,3a,12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]-oksepino[4,5-c]pyrrolimaleaattia (1:1); Org 5033) ja Org 5222:ta ja sisäinen standardi eristettiin uuttamalla alka-lisoitu plasma n-heksaanilla. Org 5222 pitoisuus määritet-5 tiin kapillaarisella kaasukromatografialla (cGC) NPD-ha-vainnolla.
Tulokset
Hypotensiivinen reaktio kallistukselle oli kasvanut lievästi ja annoksesta riippuen Org 5222:11a, riippumatta 10 antotiestä. Kuitenkin ekvivalenteista Org 5222 plasmata-soista johtuva sydämen tiheälyöntisyys oli selvempi Org 5222:n oraalisen antamisen jälkeen kuin kielenalaisen antamisen jälkeen (taulukko 1).
15 Taulukko 1
Keskimääräinen sydämen sykkeen muutos johtuen kalustamisesta (korjattu plasebovaikutukselle) laskettuna suhteessa pitoisuusalueeseen (ng/ml) ja molemmille antoreiteille, oraaliselle (po) ja kielenalaiselle (sl) 20 Org 5222:n plas- Keskimääräinen sydämen sykkeen muu- mapitoisuus tos/pitoisuusalue (ng/ml) " ::: po sl • · · _ _ 0 - 3 5,7 4,6 3 - 10 21,3 0,6 1 ·* 25 10 - 30 21,1 18,3 30 - 100 47,8 14,9 I 100 - 300 52,8 8,9 • « · _ _______ _ • « · • · · * * ·
Johtopäätökset , 30 Sydämen tiheälyöntisyys, johon liittyy matala ve- • · · *j·’ renpaine pystyasennossa, oli selvempi Org 5222: n oraalisen • · ’···* antamisen jälkeen kuin kielenalaisen antamisen jälkeen.
···*· Suorat haemodynaamiset ja elektrofysiologiset vaikutukset ··.·! olivat myös vähemmän ilmeisiä kielenalaisen antamisen jäl- .·, 35 keen kuin oraalisen antamisen jälkeen ottaen huomioon ne- • « · *·*·* gatiivinen lihassupistus ja QTc:n pidentyminen.
• · ! • «· # · · 117923 10
Lisäksi koirat, joita oli käsitelty oraalisesti, osoittivat selviä sivuvaikutuksia, kuten pitkiä kiihot-tumisjaksoja, kun taas koirat, joita oli käsitelty kielen-alaisesti, kärsivät ainoastaan lyhyistä kiihottumisjak-5 soista, mitä seurasi kauan jatkuva rauhoittuminen.
• · • · · * · » • · »1· ·'· ? • · « ·· · • 1 i • · ♦ 1 ·· · ···, « 1 * · • · 1 ···'' ·1« • · · • ♦ · » • · · • · » ··· «M • 1 • 1 ··· * • · · 1 1 • 1 ·····'.
* · « · ...
• · · • · 1 · « · « • ·· * ·

Claims (4)

117923
1. Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että koostumus sisältää 5 trans-5-kloori-2-metyyli-2,3,3a, l2b-tetrahydro-lH-dibents-[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä ' apuaineita, jotka sopivat käytettäviksi kielenalaisissa tai poskensisäisissä koostumuksissa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää vesiliukoista tai veteen dispergoituvaa kantoainetta. 1
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen farmaseuttinen 15 koostumus, tunnettu siitä, että kantoaine on osittain hydrolysoitu gelatiini.
4. Trans-5-kloori-2-metyyli-2,3,3a, 12b-tetrahydro-lH-dibents[2,3:6,7]oksepino[4,5-c]pyrrolin käyttö kielen-alaisen tai poskensisäisen farmaseuttisen koostumuksen 20 valmistamiseksi mentaalisten häiriöiden hoitamiseksi. • · • 1 · • · ♦ • · »·· • · · • 1 « ·♦ · • ♦ · • « • · ··· ··· • · • · • ♦ ♦ ♦ # · ··· • ♦ ♦ * · · • · ♦ • « ♦ * 1 · ... « « • · • « · # ····1 • · ·····' • · • · • ♦ t Φ « · • « « • · · • · · • · ... 12 1 1 7 923
FI963398A 1994-03-02 1996-08-30 Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus FI117923B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94200521 1994-03-02
EP94200521 1994-03-02
EP9500765 1995-03-01
PCT/EP1995/000765 WO1995023600A1 (en) 1994-03-02 1995-03-01 Sublingual or buccal pharmaceutical composition

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI963398A0 FI963398A0 (fi) 1996-08-30
FI963398A FI963398A (fi) 1996-08-30
FI117923B true FI117923B (fi) 2007-04-30

Family

ID=8216678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI963398A FI117923B (fi) 1994-03-02 1996-08-30 Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5763476A (fi)
EP (1) EP0746317B1 (fi)
JP (2) JP4099224B2 (fi)
KR (1) KR100330942B1 (fi)
CN (1) CN1079670C (fi)
AT (1) ATE167057T1 (fi)
AU (1) AU692530B2 (fi)
BR (2) BR9506924A (fi)
CA (1) CA2182981C (fi)
CZ (1) CZ284633B6 (fi)
DE (2) DE69502939T2 (fi)
DK (1) DK0746317T3 (fi)
ES (1) ES2118584T3 (fi)
FI (1) FI117923B (fi)
FR (1) FR10C0056I2 (fi)
HK (1) HK1008417A1 (fi)
HU (1) HU225051B1 (fi)
LU (1) LU91751I2 (fi)
NO (2) NO308772B1 (fi)
NZ (1) NZ282394A (fi)
PL (1) PL180465B1 (fi)
RU (1) RU2139051C1 (fi)
WO (1) WO1995023600A1 (fi)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2418499A (en) * 1997-12-19 1999-07-12 Akzo Nobel N.V. Org-5222 in the treatment of depression
AU2003211051A1 (en) * 2002-02-13 2003-09-04 Michael K. Weibel Drug dose-form and method of manufacture
US7276246B2 (en) * 2003-05-09 2007-10-02 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
US7306812B2 (en) 2003-05-09 2007-12-11 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
RU2005135454A (ru) * 2003-05-16 2006-06-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Терапевтические комбинации атипичных нейролептиков с модуляторами гамк и/или противосудорожными препаратами
TWI327915B (en) * 2003-06-12 2010-08-01 Organon Nv Pharmaceutical composition comprising antipsychotic agent and use of the antipsychotic agent for treating patients with overweight
WO2005107808A2 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
GB0416861D0 (en) * 2004-07-29 2004-09-01 Quadrant Drug Delivery Ltd Composition
CA2581188A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Pfizer Inc. Treatment of bipolar disorders and associated symptoms
PT1710245E (pt) * 2005-04-07 2007-10-03 Organon Nv Forma cristalinade maleato de asenapina
US7872147B2 (en) 2005-04-07 2011-01-18 N. V. Organon Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
RS51341B (en) 2005-04-07 2011-02-28 N.V. Organon INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR THE TRANS-5-CHLOR-2-METHYL-2,3A, 12B-TETRAHYDRO-1H-DIBENZE [2,3; 6,7] OXEPINO [4,5-C] Pyrrole
US7741358B2 (en) * 2005-04-14 2010-06-22 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
US7750167B2 (en) 2006-07-05 2010-07-06 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
US7875729B2 (en) 2007-01-05 2011-01-25 Synthon Bv Process for making asenapine
PE20091156A1 (es) * 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
WO2009156889A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
WO2010127674A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Sunin K/S Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders
AU2010264670A1 (en) 2009-06-24 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme B.V. Injectable formulations containing asenapine and method of treatment using same
TW201118102A (en) 2009-07-29 2011-06-01 Organon Nv Hydroxyasenapine compounds, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising same
WO2011159903A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Asenapine maleate
ES2466767T3 (es) 2010-07-29 2014-06-11 Laboratorios Lesvi, S.L. Nuevo proceso para la preparación de asenapina
WO2012038975A2 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof
WO2012068161A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
WO2012066565A2 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Cadila Healthcare Limited Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
EP2468750A1 (en) 2010-12-13 2012-06-27 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
WO2012123325A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Medichem S.A. NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
EP2524919A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids
WO2012156676A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Laboratorios Lesvi S.L. Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution
US9505771B2 (en) * 2011-05-18 2016-11-29 Laboratories Lesvi S.L. Stable micronised monoclin form of asenapine maleate and its synthesis
EP2572703A1 (en) 2011-09-21 2013-03-27 Hexal AG Compressed oral dosage form for asenapine maleate
WO2013041604A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Sandoz Ag Crystal form of asenapine maleate
CN102657635B (zh) * 2012-05-04 2013-08-07 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 具有微孔的海绵状的阿塞那平舌下膜剂及其制备方法
ITMI20121810A1 (it) 2012-10-24 2014-04-25 Chemo Iberica Sa Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
US9597291B2 (en) 2012-12-11 2017-03-21 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Orally disintegrating tablet containing asenapine
CN105007899A (zh) 2012-12-20 2015-10-28 卡希夫制药有限责任公司 用于提高生物利用度的口腔崩解片制剂
CN103893139B (zh) * 2012-12-28 2018-06-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种阿塞那平组合物及其制备方法
CN103120688A (zh) * 2013-01-11 2013-05-29 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种闪释制剂的药物组合
WO2014116770A1 (en) * 2013-01-23 2014-07-31 Arx, Llc Production of unit dose constructs
WO2014127786A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Zentiva, K.S. Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine
IN2013MU02206A (fi) * 2013-06-28 2015-06-12 Alembic Pharmaceuticals Ltd
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2015125152A2 (en) * 2014-02-18 2015-08-27 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of asenapine
US10077267B2 (en) 2014-04-04 2018-09-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
TR201509009A1 (en) * 2014-12-11 2017-02-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi THIN FILM STRIP OF ASENAPINE
WO2016198113A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Alrise Biosystems Gmbh Process for the preparation of drug loaded microparticles
CN108026107B (zh) 2015-06-19 2021-07-30 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
CN113786407A (zh) 2016-01-26 2021-12-14 细胞内治疗公司 有机化合物
KR20230003461A (ko) 2016-03-25 2023-01-05 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
US10085971B2 (en) 2016-08-22 2018-10-02 Navinta Iii Inc Pharmaceutical solution of asenapine for sublingual or buccal use
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
MX2019007391A (es) 2016-12-20 2019-08-16 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina.
CN110087641B (zh) 2016-12-20 2024-03-12 罗曼治疗系统股份公司 含有阿塞那平和聚硅氧烷或聚异丁烯的透皮治疗系统
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
JP6987868B2 (ja) 2016-12-29 2022-01-05 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. 有機化合物
MX2021013640A (es) 2017-03-24 2022-08-31 Intra Cellular Therapies Inc Composiciones novedosas y metodos.
CN110799180A (zh) 2017-06-26 2020-02-14 罗曼治疗系统股份公司 含阿塞那平和硅氧烷丙烯酸杂化聚合物的经皮治疗系统
CA3104478A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2019243452A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
CN112584837A (zh) 2018-08-31 2021-03-30 细胞内治疗公司 新方法
CA3108558A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605526A (nl) * 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
IE45770B1 (en) * 1976-10-06 1982-11-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical dosage forms
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
FR2480283A1 (fr) * 1980-04-10 1981-10-16 Science Union & Cie Nouveaux derives tricycliques, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicament
JPS5967218A (ja) * 1982-10-07 1984-04-16 Grelan Pharmaceut Co Ltd 軟質な口腔製剤
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
CA2027243A1 (en) * 1989-10-17 1991-04-18 Everett H. Ellinwood, Jr. Intraoral formulated trifluorobenzodiazepines and the use thereof
US5496559A (en) * 1991-04-08 1996-03-05 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Porous solid formulations containing proteinaceous physiologically active substances
CA2095499A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-09 Petrus J. M. Van Den Oetelaar Depot preparation
EP0569096A1 (en) * 1992-05-08 1993-11-10 Akzo Nobel N.V. Depot preparation

Also Published As

Publication number Publication date
BR1100625A (pt) 1999-12-28
LU91751I2 (fr) 2011-01-04
HU9602383D0 (en) 1996-10-28
DK0746317T3 (da) 1999-03-22
CN1143320A (zh) 1997-02-19
HK1008417A1 (en) 1999-05-07
EP0746317A1 (en) 1996-12-11
FR10C0056I1 (fi) 2011-01-28
FI963398A0 (fi) 1996-08-30
CZ254196A3 (en) 1997-10-15
DE122010000050I1 (de) 2011-05-05
NZ282394A (en) 1997-12-19
NO2010024I1 (no) 2011-01-03
CA2182981C (en) 2006-10-17
NO963639D0 (no) 1996-08-30
NO308772B1 (no) 2000-10-30
CN1079670C (zh) 2002-02-27
US5763476A (en) 1998-06-09
ATE167057T1 (de) 1998-06-15
CA2182981A1 (en) 1995-09-08
KR100330942B1 (ko) 2002-11-16
MX9603713A (es) 1997-12-31
NO2010024I2 (no) 2012-04-10
DE69502939D1 (de) 1998-07-16
PL180465B1 (pl) 2001-02-28
CZ284633B6 (cs) 1999-01-13
HU225051B1 (en) 2006-05-29
ES2118584T3 (es) 1998-09-16
RU2139051C1 (ru) 1999-10-10
DE122010000050I2 (de) 2011-07-21
AU1947895A (en) 1995-09-18
EP0746317B1 (en) 1998-06-10
AU692530B2 (en) 1998-06-11
FI963398A (fi) 1996-08-30
JP4616810B2 (ja) 2011-01-19
JP4099224B2 (ja) 2008-06-11
BR9506924A (pt) 1997-09-30
WO1995023600A1 (en) 1995-09-08
JP2006342178A (ja) 2006-12-21
DE69502939T2 (de) 1998-10-22
NO963639L (no) 1996-10-30
HUT76319A (en) 1997-08-28
JPH09509674A (ja) 1997-09-30
FR10C0056I2 (fi) 2011-11-25
PL316080A1 (en) 1996-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI117923B (fi) Kielenalainen tai poskensisäinen farmaseuttinen koostumus
EP1246668B1 (en) An rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine
JP3001264B2 (ja) 凍結乾燥オンダンセトロン組成物
KR100292124B1 (ko) 온단세트론을포함하는경구조성물
AU2004266731A1 (en) Compositions for delivering 5-HT agonists across the oral mucosa and methods of use thereof
US20200276114A1 (en) Dipivefrin orally disintegrating tablet formulations
JPH0812575A (ja) 口腔乾燥症治療剤
TWI343262B (en) Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist
JPH08503710A (ja) ヒドロキシカルバゾール化合物の抗酸化心臓保護的使用およびそれを使用する治療方法
NO336460B1 (no) Fast hurtigdispergerings-doseringsform inneholdende substituerte imidazolderivater
US20240009130A1 (en) Rapidly infusing compositions for oral mucosal delivery and methods
MXPA96003713A (en) Sublingual pharmaceutical composition or bu
US20210052608A1 (en) Methods of treating bacterial infections with minocycline
CA2205600C (en) Freeze-dried ondansetron compositions
JPH10338634A (ja) 医薬組成物
WO2022157563A1 (en) A pharmaceutical composition comprising lidocaine and melatonin
Pravin Formulation and evaluation of oral dispersible tablets of antihypertensive drug atenolol

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: N.V. ORGANON

Free format text: N.V. ORGANON

FG Patent granted

Ref document number: 117923

Country of ref document: FI

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Free format text: SPC C20100028

Spc suppl protection certif: C20100028

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MSD OSS B.V.

Free format text: MSD OSS B.V.

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: 368

Extension date: 20200301

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: MERCK SHARP & DOHME B.V.

MA Patent expired