KR20230003461A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20230003461A
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KR1020227045681A
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웨이 야오
펑 리
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인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 유리, 고체, 약학적으로 허용되는 염 및/또는 실질적으로 순수한 형태의 특정 치환된 중수소화된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린, 그의 프로드러그, 그의 약학 조성물 및 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호계와 관련된 경로가 관여하는 질환의 치료 및/또는 잔류 증상의 치료에서의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2016년 3월 25일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/313,629호를 우선권 주장으로 하며, 그의 개시내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 유리, 약학적으로 허용되는 염 및/또는 실질적으로 순수한 형태의 특정한 중수소화 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린, 그의 약학 조성물 및, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT) 및/또는 도파민 D1/D2 수용체 신호계가 관여하는 경로와 관련된 질병, 예를 들면 질병 또는 질환, 예컨대 불안, 정신병, 조현병, 수면 장애, 성적 장애, 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 위장 장애, 예컨대 위장관 운동성의 기능장애 및 비만; 정신병 또는 파킨슨병과 관련된 우울증 및 기분 장애; 우울증과 관련된 정신병, 예컨대 조현병; 양극성 장애; 및 기타 정신의학적 및 신경학적 병태의 치료에서의 사용 방법 뿐 아니라 기타 제제와의 조합에 관한 것이다.
정신병, 특히 조현병 및 분열정동 장애는 전세계 인구의 1-2%에게 발병되는 것으로 추정된다. 조현병은 3가지 기, 즉 전구증상기, 활성기 및 잔류기로 이루어진다. 전구증상기는 준임상적 신호 및 증상이 관찰되는 초기 기이다. 이들 증상은 일반적인 추종, 친구 및 가족 구성원으로부터의 회피, 혼란, 집중 곤란, 노곤감 및 무관심감을 포함할 수 있다. 활성기는 양성 증상, 예컨대 망상, 환각 및 의심 많음의 악화를 특징으로 한다. 잔류기는 음성 증상, 예컨대 감정 위축, 수동적인 사회적 위축 및 정형화된 사고; 및 능동적인 사회 회피, 불안, 긴장 및 신체적 관심을 포함한 일반적인 정신병리 증상을 특징으로 한다. 잔류기 증상에는 또한 종종 우울증, 인지 기능장애 및 불면증이 동반된다. 총체적으로, 그러한 잔류기 증상은 시장에서 현재 입수 가능한 다수의 항정신병 약물로는 잘 치료되지 않으며, 따라서 일반적으로 치료 후 활동기 증상이 진정된 후에 관찰된다. 이 질병기는 환자가 더욱 생산적이고 성취감 있는 인생으로 되돌아올 수 있는 때이지만, 잔류하는 음성 증상 및 인지 손상은 적절히 치료되지 않기 때문에, 그러한 기능으로 되돌아오는 것이 좌절된다. 정신병, 예를 들면 조현병의 활성기 또는 급성기 증상뿐 아니라, 잔류기 증상도 치료할 수 있는 항정신성 제제에 대한 시급한 요구가 남아 있다. 또한, 히스타민 H1 및 무스카린 아세틸콜린 수용체계와의 오프타겟 상호작용에 의하여 초래되는 원치 않는 부작용이 없는, 상기 증상의 치료를 위한 약제가 필요하다.
치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린은 중추 신경계 장애의 치료에서 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 수용체의 작용제 또는 길항제인 것으로 공지되어 있다. 이들 화합물은 미국 특허 제6,548,493호; 제7,238,690호; 제6,552,017호; 제6,713,471호; 제7,183,282호; 미국 RE39680호 및 미국 RE39679호에, 5-HT2A 수용체 조정 관련 질환, 예컨대 비만, 불안, 우울증, 정신병, 조현병, 수면 장애, 성적 장애 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 위장 질환, 예컨대 위장관 운동성의 기능장애 및 비만의 치료에 유용한 신규한 화합물로서 개시되어 있다.
PCT/US08/03340(WO 2008/112280) 및 미국 출원 제10/786,935호에는 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린의 제조 방법 및, 중추 신경계 장애, 예컨대 중독 행동 및 수면 장애의 제어 및 예방에 유용한 세로토닌 작용제 및 길항제로서의 이들 감마-카르볼린의 용도가 개시되어 있다.
WO 2009/145900에는 정신병 및 우울 장애의 조합 뿐 아니라, 정신병 또는 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서의 수면, 우울증 및/또는 기분 장애의 치료를 위한 특정 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린의 용도가 개시되어 있다. 정신병 및/또는 우울증과 관련된 질환 이외에, 상기 특허 출원은 낮은 투여량에서 도파민 D2 수용체에 영향을 미치지 않거나 또는 최소한 영향을 미치면서 5-HT2A 수용체를 선택적으로 길항시켜 도파민 D2 경로의 부작용 또는, 약물 의존성의 발생, 근육 긴장 저하, 쇠약, 두통, 흐린 시력, 현기증, 구역, 구토, 명치 불쾌감, 설사, 관절통 및 흉통을 포함하나 이에 한정되지 않는, 종래의 진정제-수면제(예, 벤조디아제핀)와 관련된 기타 경로(예, GABAA 수용체)의 부작용 없이 수면 장애의 치료에 유용한, 이들 화합물의 용도를 청구한다.
또한, 이들 특정한 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린 화합물(본원의 하기 기재된 화합물)은 정신병의 급성 증상 뿐 아니라, 잔류 증상의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명은 특정한 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린 화합물(본원의 하기 기재된 화합물)을 단독으로 또는 정신병의 잔류 증상, 특히 조현병의 치료용 보조 요법으로서 사용하는 방법을 제공한다.
WO 2009/114181에는 특정 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린의 톨루엔술폰산 부가 염 결정, 예를 들면 4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)-1-부타논의 톨루엔술폰산 부가 염의 제조 방법이 개시되어 있다.
WO 2011/133224에는 개선된 제제, 예를 들면 연장/제어 방출 제제를 위한 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린의 프로드러그/대사산물이 개시되어 있다. 이 출원은 4-플루오로페닐(4-히드록시)부틸 모이어티로 N-치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린이 4-플루오로페닐부타논을 함유하는 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린에 비하여 세로토닌 수송체(SERT)에 대한 높은 선택도를 갖는 것으로 나타낸다는 것을 개시한다. 그러나, 이들 화합물 상의 히드록시 기는 혈장 및 뇌 내에서 케톤으로 그리고 케톤으로부터 상호전환되어 4-플루오로페닐부타논 약물에 대한 저장소(reservoir)로서의 역할을 가능하게 한다. 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린 및 이들의 용도는 공지되어 있지만, 본 발명자들은 특정 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린이 시험관내 시험에서는 활성이 적기는 하지만 혈장 및 뇌 내에서 이들 활성이 적은 화합물과 활성이 높은 케톤 약물 사이에서 상호전환된다는 것을 놀랍게도 밝혀냈다. 본 발명자들은 변경된 약동학 프로파일, 예를 들면 변경된 기전 및/또는 흡수 및 분배 속도를 가져서 (예, 서방 또는 제어 방출을 위한) 신체내 약물의 효과 지속을 제어하기 위하여 및/또는 개선된 제제를 위하여 유용할 수 있는 특정한 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린의 프로드러그를 추가로 제공하였다.
WO 2013/155505에는 히드록실 기를 보유하는 탄소 상의 알킬 치환기를 도입하여 히드록시와 케톤 사이의 생체내 상호전환을 차단하여 5-HT2A 수용체를 길항시키며, 또한 세로토닌 재흡수 수송체를 억제하는 화합물을 얻는 화합물이 개시되어 있다.
상기 개시된 화합물 대사의 주요 경로는 CYP 3A4에 의하여 촉매화된 N-탈메틸화 및 케톤 리덕타제에 의하여 촉매화된 케톤 환원이다. 시토크롬 옥시다제 효소에 의한 N-탈알킬화는 질소 원자에 대하여 알파인 탄소 원자 중 하나 이상의 초기 산화에 의하여 발생되는 것으로 알려져 있다. 케톤 환원을 촉매화하는 효소의 패밀리는 크며, 변동되며, 그 기전은 명백하게 규명되지 않았다. 기계적으로 케톤 환원은 케톤의 에놀 호변이성질체 또는 케토 호변이성질체에 의하여 작동될 수 있다는 점이 흥미롭다.
WO 2015/154025에는 케톤 및/또는 N-메틸 치환기의 부분적으로 제한된 대사에 의하여 대사 분해를 감소시키기 위한 일반적인 중수소화된 헤테로사이클 융합 감마 카르볼린이 개시되어 있다.
본 출원인은 화학식 Q의 융합 헤테로사이클 감마 카르볼린의 대사의 주요 경로가 하기 제시된 바와 같이 피페라진 고리의 N-탈알킬화 및 알파-산화에 의하여 및 카르보닐의 환원에 의하여 화학식 Q-1, Q-2 및 Q-3의 화합물을 생성한다는 것을 예상밖으로 발견하였다:
Figure pat00001
본 출원인은 화학식 Q-2의 알콜 대사산물이 상당한 약리 활성을 보유한다는 것을 추가로 발견하였다.
이론에 의하여 국한되지는 않지만, 본 발명은 그러한 경로에 의하여 발생하는 대사를 특이적으로 제한 및/또는 방지하는 화합물을 제공한다. 정상의 수소 원자(1H)에 비하여 중수소(2H) 원자의 매우 유사한 성질로 인하여, 수소 대신에 중수소로 치환된 약물 화합물은 일반적으로 비중수소화된 유사체와 유사한 생물학적 활성을 지니나, 잠재적으로 개선된 약물동력학적 성질을 갖는 것으로 여겨진다. 그러한 치환이 약리 활성에서의 심각한 손실 없이 약물동력학적 성질의 개선을 초래하는 정도는 변동 가능하다. 그래서, 몇몇 상황에서 생성된 중수소화된 화합물은 약물동력학적 안정성에서의 중간 정도의 증가만을 갖지만, 기타 상황에서는 생성된 화합물은 크게 개선된 안정성을 가질 수 있다. 게다가, 동시의 중수소 치환의 효과를 확실하게 예측하는 것은 곤란할 수 있다. 이는 대사 안정성에서의 상가적(상승적) 개선을 초래할 수 있거나 또는 초래하지 않을 수 있다.
본 발명은 N-메틸에 이웃한 트리중수소화된 N-메틸 및/또는 디-중수소화된 메틸렌을 함유하는 화합물을 제공한다. 그러한 신규한 화합물은 그의 자연 수소 유사체에 관하여 유사한 방식으로 5-HT2A 수용체를 길항시키며, 세로토닌 재흡수 수송체를 억제하며, 도파민성 단백질 인산화를 조정한다. 그러나, 상기 화합물은 예상밖의 개선된 대사 안정성을 나타낸다.
제1의 실시양태에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태, 예를 들면 약학적으로 허용되는 염 형태(예, 토실레이트)의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pat00002
제2의 실시양태에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태, 예를 들면 약학적으로 허용되는 염 형태(예, 토실레이트)의 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
Figure pat00003
제3의 실시양태에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태, 예를 들면 약학적으로 허용되는 염 형태(예, 토실레이트)의 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다:
Figure pat00004
제4의 실시양태에서, 본 발명은 유리 또는 염 형태, 예를 들면 약학적으로 허용되는 염 형태(예, 토실레이트)의 하기 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
Figure pat00005
상기 식에서,
R1은 CH3 또는 CD3이며;
R2 및 R3은 둘 다 H 또는 둘 다 D이되;
단, R1이 CH3이면 R2 및 R3은 둘 다 D이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기와 같은 화합물을 제공한다:
1.1 화합물이 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 존재하는 임의의 화학식 I 내지 IV의 화합물.
1.2 염 형태가 약학적으로 허용되는 산의 산 부가 염인 화학식 1.1의 화합물;
1.3 산이 톨루엔술폰산인 화학식 1.2의 화합물;
1.4 화합물이 실질적으로 순수한 부분입체이성질체 형태(즉, 기타 부분입체이성질체가 실질적으로 없음)로 존재하는 임의의 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.3;
1.5 화합물이 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더욱 바람직하게는 90% 초과, 가장 바람직하게는 95% 초과의 부분입체 이성질체 과잉률을 갖는 임의의 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.4;
1.6 화합물이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 자연적 도입보다 더 큰(즉, 0.0156% 초과) 임의의 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.5;
1.7 화합물이 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 자연적 도입보다 실질적으로 더 큰(예, 0.1% 초과 또는 0.5% 초과 또는 1% 초과 또는 5% 초과)인 임의의 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.6;
1.8 화합물이 구조의 표시된 중수소화된 위치에서 중수소의 50% 초과(즉, 50 원자% 초과의 D), 예를 들면 60% 초과 또는 70% 초과 또는 80% 초과 또는 90% 초과 또는 95% 초과 또는 96% 초과 또는 97% 초과 또는 98% 초과 또는 99% 초과의 혼입을 갖는 임의의 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.7.
제2의 구체예에서, 본 발명은 예를 들면 속방을 제공하거나 또는 지속 또는 지연 방출을 제공하기 위한 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 임의의 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.8(본 발명의 화합물)을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
제2의 구체예의 추가의 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 지속 또는 지연 방출용이며, 예를 들면 데포(depot) 제제이다. 한 실시양태에서, 데포 제제는 중합체 매트릭스 중의 본 발명의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스 중에 분산 또는 용해된다. 추가의 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 데포 제제에 사용되는 표준 중합체, 예컨대 히드록시 지방산의 폴리에스테르 및 그의 유도체 또는 알킬 알파-시아노아크릴레이트의 중합체, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리(오르토 에스테르), 폴리카르보네이트, 폴리오르토-카르보네이트, 폴리(아미노산), 히알루론산 에스테르 및 그의 혼합물로부터 선택되는 중합체를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 중합체는 폴리락티드, 폴리 d,l-락티드, 폴리 글리콜리드, PLGA 50:50, PLGA 75:25, PLGA 85:15 및 PLGA 90:10 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 중합체는 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 상기의 공중합체, 폴리(지방족 카르복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토 카르보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 다가무수물 및, 알부민, 카제인을 포함한 천연 중합체 및 왁스, 예컨대 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트 등으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드)를 포함한다. 상기 기재된 임의의 조성물은 상기 조성물이 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합된 약학 조성물일 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 (약학) 데포 제제는 지속 또는 지연 방출에 특히 유용하며, 여기서 본 발명의 화합물은 중합체 매트릭스의 분해시 방출된다. 상기 조성물은 180 일 이하, 예를 들면 약 14 내지 약 30 일 내지 약 180 일의 기간에 걸친 본 발명의 화합물의 제어 및/또는 지속 방출을 위하여(예, 데포 조성물로서) 제제화될 수 있다. 예를 들면, 중합체 매트릭스는 약 30 일, 약 60 일 또는 약 90 일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물을 분해 및 방출할 수 있다. 또 다른 예에서, 중합체 매트릭스는 약 120 일 또는 약 180 일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물을 분해 및 방출할 수 있다.
또 다른 추가의 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물, 특히 본 발명의 데포 조성물은 주사에 의한 투여를 위하여 제제화된다.
제3의 구체예에서, 본 발명은 경구 지속 또는 지연 방출 제제 중 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 제공한다. 예를 들면, 본 발명은 예를 들면 WO 2000/35419 및 EP 1 539 115(미국 공개 제2009/0202631호)에 기재된 시스템과 유사한, 본 발명의 화합물의 전달을 위한 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템(OROS)을 제공하며, 이들 출원 각각의 개시내용은 본원에서 그 전문이 참조로 포함된다. 그러므로, 상기 구체예의 한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 상기 기재된 바와 같은 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물을 포함하는 젤라틴 캡슐; (b) 캡슐로부터 바깥쪽을 향한 순서로 (i) 배리어층, (ii) 팽창층 및 (iii) 반투과성 층을 포함하는, 젤라틴 캡슐 위에 중첩된 다층 벽; 및 (c) 벽을 통하여 형성되거나 또는 형성 가능한 오리피스를 포함하는 약학 조성물 또는 장치를 제공한다. (조성물 P.1).
상기 구체예의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 액체를 함유하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 조성물, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 약학 조성물을 제공하며, 상기 젤라틴 캡슐은 그의 외면과 접촉하는 배리어층, 배리어층과 접촉하는 팽창층, 팽창층을 둘러싸는 반투과성 층 및, 벽에 형성되거나 또는 형성 가능한 출구 오리피스를 포함하는 복합체 벽에 의하여 둘러싸인다. (조성물 P.2).
제3의 구체예의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 액체를 함유하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 조성물, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 약학 조성물을 제공하며, 상기 젤라틴 캡슐은 그의 외면과 접촉하는 배리어층, 배리어층과 접촉하는 팽창층, 팽창층을 둘러싸는 반투과성 층 및, 벽에 형성되거나 또는 형성 가능한 출구 오리피스를 포함하는 복합체 벽에 의하여 둘러싸이고, 상기 배리어층은 팽창층과 출구 오리피스에서의 환경 사이에 밀봉부를 형성한다. (조성물 P.3).
제3의 구체예의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 액체를 함유하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 조성물, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 약학 조성물을 제공하며, 상기 젤라틴 캡슐은 그의 외면과 접촉하는 배리어층, 배리어층의 일부와 접촉하는 팽창층, 적어도 팽창층을 둘러싸는 반투과성 층 및, 젤라틴 캡슐의 외면으로부터 사용 환경으로 팽창되는 투여 형태로 형성되거나 또는 형성 가능한 출구 오리피스에 의하여 둘러싸인다. (조성물 P.4). 팽창층은 하나 이상의 분리된 구획, 예컨대 예를 들면 젤라틴 캡슐의 대향 측 또는 단부에 위치하는 2개의 구획에 형성될 수 있다.
제3의 구체예의 특정한 실시양태에서, 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템(즉, 조성물 P.1-P.4)에서의 본 발명의 화합물은 니트, 액체 활성제, 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 자기 유화 조성물 중의 액체 활성제 등일 수 있는 액체 제제로 존재할 수 있다.
젤라틴 캡슐, 배리어층, 팽창층, 반투과성 층 및 오리피스의 특징을 포함한 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물에 대한 추가의 정보는 WO 2000/35419에서 찾아볼 수 있으며, 그의 개시내용은 그 전문이 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 위한 기타 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템은 EP 1 539 115(미국 공개 제2009/0202631호)에서 찾을 수 있으며, 그의 개시내용은 그 전문이 참조로 포함된다.
그러므로, 제3의 구체예의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 제1층 및 제2층을 포함하며, 제1층은 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 또는 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 2 이상의 층; (b) 상기 2 이상의 층을 둘러싸는 외벽; 및 (c) 상기 외벽 내 오리피스를 포함하는 조성물 또는 장치를 제공한다. (조성물 P.5).
조성물 P.5는 바람직하게는 3층 코어를 둘러싸는 반투과성 막을 이용하며: 상기 실시양태에서 제1층은 제1의 약물층으로서 지칭되며, 소량의 약물(예, 본 발명의 화합물) 및 삼투압 제제, 예컨대 염을 함유하며, 제2의 약물층으로 지칭되는 중간층은 더 많은 양의 약물, 부형제를 함유하고, 염은 함유하지 않으며, 푸쉬층으로 지칭되는 제3층은 삼투압 제제를 함유하며, 약물을 함유하지 않는다. 적어도 하나의 오리피스는 캡슐형 정제의 제1의 약물층 단부 상에서 막을 통해 천공된다. (조성물 P.6).
조성물 P.5 또는 P.6은 구획을 규정하며, 내부 보호 서브코트를 둘러싸며, 적어도 하나의 출구 오리피스가 그 내부에 형성되거나 또는 형성 가능하며, 막의 적어도 일부가 반투과성인 막; 출구 오리피스로부터 이격된 구획 내에 위치하며, 막의 반투과성 부분과 유체 소통하는 팽창층; 출구 오리피스에 인접하여 위치하는 제1의 약물층; 구획 내에서 제1의 약물층과 팽창층 사이에 위치하는 제2의 약물층을 포함할 수 있으며, 상기 약물층은 본 발명의 화합물을 유리 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 포함한다. 제1의 약물층과 제2의 약물층의 상대적 점도에 의존하여 상이한 방출 프로파일을 얻는다. 각각의 층에 대한 최적의 점도를 확인하는 것이 필수적이다. 본 발명에서, 염인 염화나트륨의 첨가에 의하여 점도를 조정한다. 코어로부터의 전달 프로파일은 약물층 각각의 중량, 조성 및 두께에 의존한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 제1의 약물층이 염을 포함하고 제2의 약물층이 염을 함유하지 않는 조성물 P.7을 제공한다. 조성물 P.5-P.7은 막과 약물층 사이에 유동 촉진층을 임의로 포함할 수 있다. 조성물 P.1-P.7은 일반적으로 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물로서 지칭될 것이다.
제4의 구체예에서, 본 발명은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.8 또는 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 임의로 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.8은 화학식 Q의 화합물을 사용하여 동일한 장애의 치료에 대한 유효 투여량보다 더 낮은 유효 투여량으로 투여되는, 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법(방법 I)을 제공한다.
제4의 구체예의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 추가로 하기 화학식에 기재된 바와 같은 방법 I을 제공한다:
7.1 중추 신경계 장애가 치매와 관련된 하나 이상의 장애, 예를 들면 노년 치매, 알츠하이머병, 픽병, 전두-측두엽 치매, 파라핵상 마비, 레비소체 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 다운 증후군, 노인성 우울증, 베르니케-코르사코프 증후군, 피질 기저핵 변성 및 프리온병, 자폐증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애를 포함한 경도 인지 장애 및 치매성 질병과 관련된 장애인 방법 I;
7.2 치매와 관련된 장애가 (1) 행동 또는 기분 장애, 예컨대 초조/자극, 공격적 행동, 분노, 물리적 또는 감정적 폭발; (2) 정신병; (3) 우울증; 및 (4) 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I 또는 7.1;
7.3 중추 신경계 장애가 초조/자극, 공격적 행동, 분노, 물리적 또는 감정적 폭발인 방법 I 또는 7.1;
7.4 중추 신경계 장애가 비만, 불안, 우울증(예, 난치성 우울증 및 주요 우울 장애(MDD)), 정신병, 조현병, 수면 장애(특히 조현병 및 기타 정신 및 신경계 질병과 관련된 수면 장애), 성적 장애, 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 치매에서의 초조(예, 알츠하이머병에서의 초조), 자폐증 및 관련 자폐 질환에서의 초조 및, 위장 질환, 예컨대 위장관 운동성의 기능장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애인 방법 I;
7.5 중추 신경계 장애가 그의 개시내용이 본원에 참조로 그 전문이 포함되는 WO2009/145900에 기재된 바와 유사하게 세로토닌 5-HT2A, 도파민 D1/D2 수용체계 및/또는 세로토닌 재흡수 수송체(SERT) 경로가 관여하는 장애인 방법 I 또는 임의의 7.2-7.4;
7.6 중추 신경계 장애가 세로토닌 재흡수 수송체(SERT) 경로가 관여하는 장애인 방법 I 또는 임의의 화학식 7.2-7.5;
7.7 중추 신경계 장애가 (i) 우울증을 앓고 있는 환자에서의 정신병, 예를 들면 조현병; (2) 정신병, 예를 들면 조현병을 앓고 있는 환자에서의 우울증; (3) 정신병, 예를 들면 조현병 또는 파킨슨병과 관련된 기분 장애; 및 (4) 정신병, 예를 들면 조현병 또는 파킨슨병과 관련된 수면 장애; (5) 우울증; (6) 불안; (7) 외상후 스트레스 질환; 또는 (8) 충동 조절 장애, 예를 들면 간헐적 폭발 장애로부터 선택되는 장애인 방법 I 또는 임의의 화학식 7.2-7.6;
7.8 중추 신경계 장애가 정신병, 예를 들면 조현병이고, 상기 환자는 우울증을 앓고 있는 환자인 방법 I 또는 임의의 화학식 7.2-7.7;
7.9 상기 환자가 종래의 항정신병 약물, 예를 들면 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진, 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈의 부작용을 견딜 수 없는 방법 I 또는 임의의 화학식 7.2-7.8;
7.10 상기 환자가 종래의 항정신병 약물, 예를 들면 할로페리돌, 아리피프라졸, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈의 부작용을 견딜 수 없는 방법 I 또는 임의의 화학식 7.2-7.9;
7.11 상기 장애는 우울증이고, 상기 환자는 정신병, 예를 들면 조현병 또는 파킨슨병을 앓고 있는 환자인 방법 I 또는 임의의 화학식 7.2-7.10;
7.12 상기 장애는 수면 장애이고, 상기 환자는 우울증을 앓고 있는 방법 I 또는 임의의 화학식 7.2-7.6;
7.13 상기 하나 이상의 장애는 수면 장애이고, 상기 환자는 정신병, 예를 들면 조현병을 앓고 있는 방법 I 또는 임의의 7.2-7.6;
7.14 상기 하나 이상의 장애는 수면 장애이고, 상기 환자는 파킨슨병을 앓고 있는 방법 I 또는 임의의 7.2-7.6;
7.15 상기 하나 이상의 장애는 수면 장애이고, 상기 환자는 우울증 및 정신병, 예를 들면 조현병 또는 파킨슨병을 앓고 있는 방법 I 또는 임의의 7.2-7.6;
7.16 중추 신경계 장애가 정신병, 예컨대, 조현병(예, 잔류 아형)의 잔류 증상, 망상 장애(예, 신체형), 정신병을 동반한 주요 우울증, 정신병 증상을 동반한 양극성 장애, 단기 정신병적 장애, 조현병형 장애, 분열정동 장애 또는 의학적 병태 또는 물질 사용에 의하여 초래되는 정신병인 방법 I 또는 임의의 7.1-7.6. 바람직하게는, 환자는 조현병의 잔류 증상을 앓고 있음;
7.17 잔류기 증상이 음성 증상, 예컨대 둔화 정동, 감정 위축, 대인관계 불량, 수동적인 또는 무감동의 사회적 위축, 추상적 사고의 곤란, 대화의 자발성 및 흐름의 부족 및 정형화된 사고; 일반적인 정신병리 증상, 예컨대 신체적 관심, 불안, 죄책감, 긴장, 매너리즘과 자세 유지, 우울증, 운동 지체, 비협력성, 비정상적 사고 내용, 방향감 장애, 주의력 불량, 판단 및 통찰 부족, 의욕 장애, 충동 조절 불량, 집착 및 능동적인 사회 회피; 인지 손상 및 수면 장애(예, 불면증)를 포함하는 방법 I 또는 임의의 7.1-7.6:
7.18 유효량이 1 ㎎-1,000 ㎎, 바람직하게는 2.5 ㎎-50 ㎎, 더욱 바람직하게는 1-40 ㎎, 예를 들면 1-10 ㎎, 예를 들면 10 ㎎, 20 ㎎, 20 ㎎ 초과, 예를 들면 30 ㎎, 40 ㎎인 임의의 상기 방법;
7.19 유효량이 1 ㎎-100 ㎎/일, 바람직하게는 2.5 ㎎-50 ㎎/일, 더 바람직하게는 1-40 ㎎/일, 예를 들면 1-10 ㎎/일, 예를 들면 10 ㎎/일, 20 ㎎/일, 20 ㎎ 초과/일, 예를 들면 30 ㎎/일, 40 ㎎/일인 임의의 상기 방법;
7.20 치료하고자 하는 병태가 도파민 투약, 예를 들면 레보도파 및 레보도파 보조약(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제, 예를 들면 레보도파 및 항콜린제로부터 선택되는 투약을 받는 환자에서의 운동이상증인 임의의 상기 방법;
7.21 환자가 파킨슨병을 앓고 있는 임의의 상기 방법;
7.22 환자가 시탈로프람(셀렉사(Celexa), 시프라밀(Cipramil), 시프람(Cipram), 달산(Dalsan), 레시탈(Recital), 에모칼(Emocal), 세프람(Sepram), 세로프람(Seropram), 시톡스(Citox,), 시탈(Cital)); 다폭세틴(프릴리기(Priligy)); 에스시탈로프람(렉사프로(Lexapro), 시프랄렉스(Cipralex), 세로플렉스(Seroplex), 에세르티아(Esertia)); 플루옥세틴(데펙스(Depex), 프로작(Prozac), 폰텍스(Fontex), 세로멕스(Seromex), 세로닐(Seronil), 사라펨(Sarafem), 라도스(Ladose), 모티베스트(Motivest), 플루톱(Flutop), 플룩틴(Fluctin)(EUR), 플루옥스(Fluox)(NZ), 데스프레스(Depress)(UZB), 로반(Lovan)(AUS), 프로뎁(Prodep)(IND)); 플루복사민(루복스(Luvox), 페바린(Fevarin), 파베린(Faverin), 두미록스(Dumyrox), 파복실(Favoxil), 모복스(Movox)); 인달핀(업스텐(Upstene)); 파록세틴(팍실(Paxil), 세록사트(Seroxat), 세레우핀(Sereupin), 아로팍스(Aropax), 데록사트(Deroxat), 디바리우스(Divarius), 렉세틴(Rexetin), 크세타노르(Xetanor), 파록사트(Paroxat), 록사민(Loxamine), 데파록(Deparoc)); 세르트랄린(졸로프트(Zoloft), 루스트랄(Lustral), 세르라인(Serlain), 아센트라(Asentra)); 빌라조돈(비이브리드(Viibryd)); 또는 지멜리딘(젤미드(Zelmid), 노르무드(Normud)) 중 하나 이상으로부터 선택되는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제에 반응하지 않는 임의의 상기 방법;
7.23 환자가 또한 시탈로프람(셀렉사, 시프라밀, 시프람, 달산, 레시탈, 에모칼, 세프람, 세로프람, 시톡스, 시탈); 다폭세틴(프릴리기); 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스, 세로플렉스, 에세르티아); 플루옥세틴(데펙스, 프로작, 폰텍스, 세로멕스, 세로닐, 사라펨, 라도스, 모티베스트, 플루톱, 플룩틴(EUR), 플루옥스(NZ), 데스프레스(UZB), 로반(AUS), 프로뎁(IND)); 플루복사민(루복스, 페바린, 파베린, 두미록스, 파복실, 모복스); 인달핀(업스텐); 파록세틴(팍실, 세록사트, 세레우핀, 아로팍스, 데록사트, 디바리우스, 렉세틴, 크세타노르, 파록사트, 록사민, 데파록); 세르트랄린(졸로프트, 루스트랄, 세르라인, 아센트라); 빌라조돈(비이브리드); 또는 지멜리딘(젤미드, 노르무드) 중 하나 이상으로부터 선택되는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 복용하지 않는 임의의 상기 방법;
7.24 환자가 자폐 스펙트럼 질환, 예를 들면 자폐증 또는 아스퍼거 증후군을 앓고 있는 임의의 상기 방법;
7.25 환자가 치매, 예를 들면 노인 치매, 알츠하이머병, 픽병, 전두측두엽 치매, 파라핵상 마비, 레비소체 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 다운 증후군, 노인성 우울증, 베르니케-코르사코프 증후군, 피질 기저핵 변성 및 프리온병, 자폐증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애를 포함한 경도 인지 장애 및 치매성 질병과 관련된 장애를 앓고 있는 임의의 상기 방법;
7.26 환자가 또한 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 콜린에스테라제 억제제(예, 아세틸콜린에스테라제 억제제) 또는 N-메틸 D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제를 복용하는 임의의 상기 방법;
7.27 콜린에스테라제 억제제(예, 아세틸콜린에스테라제 억제제)가 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 타크린(Tacrine), 리바스티그민(엑셀론(Exelon)), 도네페질(아리셉트(Aricept)) 및 갈란타민(라자다인(Razadyne), 이전에 레미닐(Reminyl)로 지칭됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 7.26;
7.28 콜린에스테라제 억제제(예, 아세틸콜린에스테라제 억제제)가 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 도네페질인 방법 7.26;
7.29 NMDA 수용체 길항제가 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 메만틴인 방법 7.26;
7.30 하나 이상의 기타 치료제, 예컨대 추가의 항정신병제 및/또는 항우울제 및/또는 수면제를 투여하는 것을 더 포함하는 임의의 상기 방법;
7.31 하나 이상의 기타 치료제가, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 항우울제, 예컨대 GABA 활성을 조정(예, 활성 증강 및 GABA 전달 촉진)하는2화합물, GABA-B 작용제, 5-HT 조정제(예, 5-HT1a 작용제, 5-HT2a 길항제, 5-HT2a 역작용제 등), 멜라토닌 작용제, 이온 채널 조정제(예, 차단제), 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI), 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제, 노르아드레날린 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 뉴로키닌-1 약물; 및 항정신병제, 예를 들면 비정형 항정신병제로부터 선택되는 방법 7.30;
7.32 하나 이상의 기타 치료제가 항정신병제, 예를 들면 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 팔리페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 일로페리돈, 카리프라진, 아미술프리드, 조테핀, 세르틴돌이고, 하나 이상의 기타 치료제는 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.8의 보조약으로서 투여되거나 또는 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.8이 하나 이상의 기타 치료제에 대한 보조약인 방법 7.30 또는 7.31.
제4의 구체예의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법(방법 IP)을 제공한다:
7.4P 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.8;
7.8P 상기 기재된 바와 같은 약학적 또는 데포 조성물; 또는
7.11P 상기 기재된 바와 같은 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물.
제4의 구체예의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 방법이 화학식 7.1-7.32 중 어느 하나에 추가로 기재된 방법 IP를 제공한다.
제4의 구체예의 특정한 실시양태에서, 질환이 조현병 또는 수면 장애인 방법 I, IP 또는 임의의 7.1-7.32를 제공한다.
제4의 구체예의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 질환이 우울증 또는 불안인 방법 I, IP 또는 임의의 7.1-7.32를 제공한다.
제4의 구체예의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 질환이 외상후 스트레스 질환 또는 충동 조절 장애, 예를 들면 간헐적 폭발 장애인 방법 I, IP 또는 임의의 7.1-7.32를 제공한다.
제4의 구체예의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 질환이 치매, 예를 들면 노인 치매, 알츠하이머병, 픽병, 전두측두엽 치매, 파라핵상 마비, 레비소체 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 다운 증후군, 노인성 우울증, 베르니케-코르사코프 증후군, 피질 기저핵 변성, 프리온병, 자폐증 및/또는 주의력 결핍 과잉행동 장애를 앓고 있는 환자에서의 외상후 스트레스 질환 또는 충동 조절 장애, 예를 들면 간헐적 폭발 장애인 방법 I, IP 또는 임의의 7.1-7.32를 제공한다.
제4의 구체예의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 데포 조성물이 약 14 일, 약 30 일 내지 약 180 일의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 30 일, 약 60 일 또는 약 90 일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물의 제어 및/또는 지속 방출을 위하여 투여되는 방법 I, IP 또는 임의의 7.1-7.32를 제공한다. 제어 및/또는 지속 방출은 특히 치료, 특히 투약 요법에 대한 비순응 또는 비정착이 흔하게 발생하는 항전신병 약물 치료의 조기 중단의 회피에 유용하다.
제5의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식에 기재된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 수면 장애, 초조, 공격적 행동, 외상후 스트레스 질환 및/또는 충동 조절 장애, 예를 들면 간헐적 폭발 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 또는 치료 방법(방법 II)을 제공한다:
8.1 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.8;
8.2 상기 기재된 바와 같은 약학적 또는 데포 조성물;
8.3 상기 기재된 바와 같은 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물.
제5의 구체예의 한 실시양태에서, 본 발명은 질환이 수면 장애인 방법 II 또는 임의의 8.1-8.3을 제공한다. 제5의 구체예의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 질환이 초조, 공격적 행동, 외상후 스트레스 질환 및/또는 충동 조절 장애, 예를 들면 간헐적 폭발 장애인 방법 II를 제공한다.
제5의 구체예의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 수면 장애가 수면 유지 불면증, 빈번한 깸 및 개운하지 않게 일어나는 느낌을 포함하는 방법 II, 8.1-8.3을 제공한다;
8.11 수면 장애가 수면 유지 불면증인 임의의 상기 방법;
8.12 유효량이 1 ㎎-10 ㎎/일, 예를 들면 1-5 ㎎, 바람직하게는 2.5-5 ㎎/일, 더 바람직하게는 10 ㎎/일인 임의의 상기 방법;
8.13 유효량이 2.5 ㎎ 또는 5 ㎎/일 또는 10 ㎎/일인 임의의 상기 방법;
8.14 수면 장애가 운동이상증을 앓고 있거나 또는 그의 위험이 있는 환자, 예를 들면 레보도파 및 레보도파 보조약(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제, 예를 들면 레보도파 및 항콜린제로부터 선택되는 도파민 투약을 받는 환자인 임의의 상기 방법;
8.15 환자가 파킨슨병을 앓고 있는 임의의 상기 방법.
WO2009/145900(그의 개시내용은 참조로 그의 전문이 포함됨)에 개시되고 청구된 것과 유사하게 본 발명의 화합물(예, 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.8)은 추체외로계(extrapyramidal) 부작용 없이 또는 최소한의 부작용으로 5-HT2A, SERT 및/또는 D2 수용체 관련 질환의 효과적인 치료를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물, 본 발명의 약학 조성물 또는 본 발명의 데포 조성물은 특히 종래의 단일요법에서 통상적으로 발생하는 원치 않는 부작용을 일으키지 않고 조합된 제제의 치료 활성을 향상시키도록 단일요법으로서 개별 제제가 사용될 때보다 더 낮은 투여량으로 제2의 치료제와 병용될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 기타 항우울제, 항정신병제, 기타 수면제 및/또는 파킨슨병 또는 기분 장애 또는 치매의 치료에 사용되는 제제와 동시에, 순차적으로 또는 동시기에 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 유리 또는 염 형태의 하나 이상의 제2의 치료제와 조합하여 본 발명의 화합물을 투여하여 부작용이 감소 또는 최소화될 수 있으며, 여기서 (i) 제2의 치료제(들) 또는 (ii) 본 발명의 화합물 및 제2의 치료제 둘 모두의 투여량은 단일요법으로서 상기 제제/화합물이 투여되는 경우보다 더 낮다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레보도파 및 레보도파 보조약(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제, 예를 들면 파킨슨병의 치료에 사용되는 것 및, 파킨슨병 투약의 부작용을 치료하는데 사용되는 항콜린작용제로부터 선택되는 도파민성 투약을 복용하는 환자에서의 운동이상증의 치료에 유용하다.
그러므로, 제6의 구체예에서, 본 발명은 방법 I 또는 IP, 예를 들면 또는 임의의 화학식 7.1-7.32, 또는 방법 II 또는 임의의 8.1-8.15를 제공하며, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 GABA 활성을 조정(예, 활성의 향상 및 GABA 전달의 촉진)하는 화합물, GABA-B 작용제, 5-HT 조정제(예, 5-HT1A 작용제, 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역작용제 등), 멜라토닌 작용제, 이온 채널 조정제(예, 차단제), 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI), 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제 또는 길항제, 노르아드레날린 작용제 또는 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 뉴로키닌-1 약물, 항우울제 및 항정신병제, 예를 들면 비정형 항정신병제로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 더 포함한다(각각 방법 I-A 및 II-A).
제6의 구체예의 또 다른 실시양태에서, 방법 I-A 및 II-A, 방법 I, 방법 IP, 예를 들면 또는 임의의 화학식 7.1-7.32 또는 방법 II 또는 임의의 8.1-8.15는 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 콜린에스테라제 억제제(예, 아세틸콜린에스테라제 억제제) 또는 N-메틸 D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 더 포함한다. 특정한 실시양태에서, 콜린에스테라제 억제제(예, 아세틸콜린에스테라제 억제제)는 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 타크린, 리바스티그민(엑셀론), 도네페질(아리셉트) 및 갈란타민(라자다인, 이전에 레미닐로 지칭됨)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 콜린에스테라제 억제제(예, 아세틸콜린에스테라제 억제제)는 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 도네페질이다. 또 다른 실시양태에서, NMDA 수용체 길항제는 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 메만틴이다.
제6의 구체예의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 하나 이상의 치료제를 더 포함하는 하기와 같은 방법 I-A 또는 II-A를 제공한다:
9.1 치료제(들)가 GABA 활성을 조정(예, 활성의 향상 및 GABA 전달의 촉진)하는 화합물인 방법 I-A 또는 II-A;
9.2 GABA 화합물이 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가박사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(에보텍 파마슈티칼즈(Evotec Pharmaceuticals)) 및 에스타졸람 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.1;
9.3 치료제가 추가의 5HT2A 길항제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.4 상기 추가의 5HT2A 길항제가 케탄세린, 리스페리돈, 에플리반세린, 볼리난세린(프랑스에 소재하는 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 프루반세린, MDL 100907(프랑스에 소재하는 사노피-아벤티스), HY 10275(엘라이 릴리(Eli Lilly)), APD 125(미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재하는 어리너 파마슈티칼즈(Arena Pharmaceuticals)) 및 AVE8488(프랑스에 소재하는 사노피-아벤티스)인 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.3; 피마반세린(ACP-103) 및 피조티펜으로부터 추가로 선택되는 방법 I-A 또는 II-A, 9.3 또는 9.4;
9.5 치료제가 멜라토닌 작용제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.6 멜라토닌 작용제가 멜라토닌, 라멜테온(로제렘(ROZEREM)®, 일본에 소재하는 다케다 파마슈티칼즈(Takeda Pharmaceuticals)), VEC-162(미국 매릴랜드주 록빌에 소재하는 반다 파마슈티칼즈(Vanda Pharmaceuticals)), PD-6735(페이스 II 디스커버리(Phase II Discovery)) 및 아고멜라틴 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.5;
9.7 치료제가 이온 채널 차단제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.8 상기 이온 채널 차단제가 라모트리긴, 가바펜틴 및 프레가발린 중 하나 이상인 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.7;
9.9 치료제가 오렉신 수용체 길항제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.10 오렉신 수용체 길항제가 오렉신, 1,3-비아릴우레아, SB-334867-a(영국에 소재하는 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), GW649868(글락소스미스클라인) 및 벤즈아미드 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.9;
9.11 치료제가 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI)인 방법 I-A 또는 II-A;
9.12 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI)가 Org 50081(네덜란드에 소재하는 오르가논(Organon)), 리탄세린, 네파조돈, 세르존 및 트라조돈 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.11;
9.13 치료제가 5HT1a 작용제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.14 5HT1a 작용제가 레피노탄, 사리조탄, 엡타피론, 부스피론 및 MN-305 (미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재하는 메디치노바(MediciNova)) 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.13;
9.15 치료제가 뉴로키닌-1 약물인 방법 I-A 또는 II-A;
9.16 뉴로키닌-1 약물이 카소피탄트(글락소스미스클라인)인 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.15;
9.17 치료제가 항정신병제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.18 항정신병제가 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진, 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.17;
9.19 치료제가 항우울제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.20 항우울제가 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬라진 술페이트, 프로트립틸린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민 및 벤라팍신으로부터 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 9.19;
9.21 항정신병제가 비정형 항정신병제인 방법 I-A 또는 II-A, 9.17 또는 9.18;
9.22 비정형 항정신병제가 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I-A 또는 II-A 또는 임의의 9.17-9.21;
9.23 치료제가 임의의 방법 9.1-9.22로부터 선택되며, 예를 들면 모다피닐, 아르모다피닐, 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가박사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(에보텍 파마슈티칼즈), 에스타졸람, 케탄세린, 리스페리돈, 에플리반세린, 볼리난세린(프랑스에 소재하는 사노피-아벤티스), 프루반세린, MDL 100907(프랑스에 소재하는 사노피-아벤티스), HY 10275(엘라이 릴리), APD 125(미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재하는 어리너 파마슈티칼즈), AVE8488(프랑스에 소재하는 사노피-아벤티스), 레피노탄, 사리조탄, 엡타피론, 부스피론, MN-305(미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재하는 메디치노바), 멜라토닌, 라멜테온(로제렘®, 일본에 소재하는 다케다 파마슈티칼즈), VEC-162(미국 매릴랜드주 록빌에 소재하는 반다 파마슈티칼즈), PD-6735(페이스 II 디스커버리), 아고멜라틴, 라모트리긴, 가바펜틴, 프레가발린, 오렉신, 1,3-비아릴우레아, SB-334867-a(영국에 소재하는 글락소스미스클라인), GW649868(글락소스미스클라인), 벤즈아미드 유도체, Org 50081(네덜란드에 소재하는 오르가논), 리탄세린, 네파조돈, 세르존, 트라조돈, 카소피탄트(글락소스미스클라인), 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬라진 술페이트, 프로트립틸린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 I-A 또는 II-A; 제시된 치료제 이외에 방법 I-A 또는 II-A가 피마반세린(ACP-103) 및 피조티펜으로부터 추가로 선택되며;
9.24 치료제가 H3 작용제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.25 치료제가 H3 길항제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.26 치료제가 노르아드레날린 작용제 또는 길항제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.27 치료제가 갈라닌 작용제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.28 치료제가 CRH 길항제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.29 치료제가 인간 성장 호르몬인 방법 I-A 또는 II-A;
9.30 치료제가 성장 호르몬 작용제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.31 치료제가 에스트로겐 또는 에스트로겐 작용제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.32 치료제가 5-HT6 수용체 길항제인 방법 I-A 또는 II-A;
9.33 치료제가 뉴로키닌-1 약물인 방법 I-A 또는 II-A;
9.34 치료제가 화학식 (I)의 화합물과 조합되고, 치료제가 항파킨슨병제, 예컨대 L-도파, 코-카렐도파, 듀오도파, 스탈로바, 심메트렐, 벤조트로핀, 비페리덴, 브로모크립틴, 엔타카폰, 페르골리드, 프라미펙솔, 프로시클리딘, 로피니롤, 셀레길린 및 톨카폰인 방법 I-A 또는 II-A;
9.35 화학식 (I)의 화합물이 제시된 질환 및/또는 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서의 수면 장애, 우울증, 정신병 또는 그의 임의의 조합의 치료에 사용될 수 있는 방법 I-A 또는 II-A;
9.36 질환이 정신병, 예를 들면 조현병, 우울증, 기분 장애, 수면 장애(예, 수면 유지 및/또는 수면 시작) 또는 이들 질환의 임의의 조합 중 적어도 하나 이상으로부터 선택되는 방법 I-A 또는 II-A;
9.37 질환이 수면 장애인 임의의 상기 방법;
9.38 질환이 정신병, 예를 들면 조현병 또는 파킨슨병과 관련된 수면 장애인 임의의 상기 방법.
제6의 구체예의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 방법 IP 또는 방법 II를 제공하며, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 GABA 활성을 조정(예, 활성의 향상 및 GABA 전달의 촉진)하는 화합물, GABA-B 작용제, 5-HT 조정제(예, 5HT1A 작용제, 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역작용제 등), 멜라토닌 작용제, 이온 채널 조정제(예, 차단제), 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI), 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제 또는 길항제, 노르아드레날린 작용제 또는 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 뉴로키닌-1 약물, 항우울제 및 항정신병제, 예를 들면 비정형 항정신병제로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 더 포함한다(각각 방법 IP-A 및 II-A). 그러한 구체예의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 9.1-9.38 중 임의의 하나에 유사하게 기재된 바와 같은 방법 IP-A 또는 II-A를 제공한다.
제6의 구체예의 또 다른 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 방법 IP 또는 방법 II는 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 콜린에스테라제 억제제(예, 아세틸콜린에스테라제 억제제) 또는 N-메틸 D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 더 포함한다. 특정한 실시양태에서, 콜린에스테라제 억제제(예, 아세틸콜린에스테라제 억제제)는 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 타크린, 리바스티그민(엑셀론), 도네페질(아리셉트) 및 갈란타민(라자다인, 이전에 레미닐로 지칭됨)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 실시양태에서, 콜린에스테라제 억제제(예, 아세틸콜린에스테라제 억제제)는 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 도네페질이다. 또 다른 실시양태에서, NMDA 수용체 길항제는 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 메만틴이다.
본 발명의 제7의 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 방법 I-A, II-A 또는 임의의 9.1-9.38에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제2의 치료제의 조합은 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물 또는 데포 조성물로서 투여될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물 및 방법 IP-A, II-A 또는 임의의 9.1-9.38에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제2의 치료제의 조합은 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물 또는 데포 조성물로서 투여될 수 있다. 조합 조성물은 조합된 약물의 혼합물뿐 아니라, 개별 조성물이 예를 들면 환자에게 함께 공동 투여될 수 있는 약물의 2 이상의 개별 조성물을 포함할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 방법 I-A, II-A, IP-A, II-A 또는 임의의 9.1-9.38은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 비정형 항정신병제, 예를 들면 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 또는 팔리페리돈으로부터 선택되는 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 예를 들면 비정형 항정신병제의 투여량은 감소되고 및/또는 부작용은 감소된다.
또 다른 실시양태에서, 방법 I-A, II-A, 방법 IP-A, II-A 또는 임의의 9.1-9.38은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 항우울제, 예를 들면 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬라진 술페이트, 프로트립틸린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민 또는 벤라팍신과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 대안적으로, 항우울제는 본 발명의 화합물 이외에 보조약 투약으로서 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 방법 I-A, II-A, IP-A, II-A 또는 임의의 9.1-9.38은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 GABA 활성을 조정하는 화합물, 예를 들면 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가박사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(에보텍 파마슈티칼즈), 에스타졸람 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택되는 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 방법 I-A, II-A, IP-A, II-A 또는 임의의 9.1-9.38은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 독세핀과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 독세핀의 투여량은 당업자에게 공지된 임의의 범위내에서 변경될 수 있다. 일례에서, 10 ㎎ 투여량의 독세핀을 임의의 투여량의 본 발명의 화합물과 조합할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 방법 I-A, II-A, IP-A, II-A 또는 임의의 9.1-9.38은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물을 비정형 자극제, 예를 들면 모다피닐, 아드라피닐 또는 아르모다피닐과 조합하여(1 일 투여 요법의 일부로서 포함시킴) 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물을 상기 약물과 함께 혼입하는 요법은 더욱 규칙적인 수면을 촉진하며, 예를 들면 양극성 우울증, 조현병과 관련된 인지 및, 병태, 예컨대 파킨슨병 및 암에서의 과도한 수면 및 피로의 치료에서 더 높은 농도의 상기 약물과 관련된 부작용, 예컨대 정신병 또는 조증을 방지한다.
제8의 구체예에서, 본 발명은 예를 들면 임의의 방법 I, 임의의 7.1-7.32, 방법 II, 임의의 8.1-8.15, 방법 I-A, II-A, 임의의 9.1-9.38, 방법 IP, 방법 IP-A 또는 본 발명의 제6의 또는 제7의 구체예에 기재된 임의의 방법에서 상기 개시된 바와 같은 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방을 위한(약제의 제조에서의) 하기 화학식에 기재된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다:
11.1 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I 또는 임의의 화학식 1-1.9의 화합물;
11.2 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물;
11.3 상기 기재된 바와 같은 데포 조성물; 또는
11.4 상기 기재된 바와 같은 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물.
제9의 구체예에서, 본 발명은 예를 들면 임의의 방법 I, 임의의 7.1-7.32, 방법 II, 임의의 8.1-8.15, 방법 I-A, II-A, 임의의 9.1-9.38, 방법 IP, 방법 IP-A 또는 본 발명의 제6의 또는 제7의 구체예에 기재된 임의의 방법에서 상기 개시된 바와 같은 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 예를 들면 하기 화학식에서의 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물을 제공한다:
12.1 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물;
12.2 상기 기재된 바와 같은 데포 조성물; 또는
12.3 상기 기재된 바와 같은 삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물.
제4의 구체예(방법 I 및 임의의 방법 7.1-7.32 포함), 제5의 구체예(방법 II 및 임의의 방법 8.1-8.15 포함), 방법 IP, 방법 IP-A, 제6의 구체예(방법 I-A, II-A 및 임의의 방법 9.1-9.38 포함) 및 제7의 구체예의 임의의 선행하는 실시양태를 포함한 상기 기재된 임의의 방법의 특정한 실시양태에서, 질환 및 병태는 문헌[American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-V) (2013)]에서 정의된 바와 같은 그의 의미를 갖는 것을 참조한다.
제4의 구체예(방법 I 및 임의의 방법 7.1-7.32 포함), 제5의 구체예(방법 II 및 임의의 방법 8.1-8.15 포함), 방법 IP, 방법 IP-A, 제6의 구체예(방법 I-A, II-A 및 임의의 방법 9.1-9.38 포함) 및 제7의 구체예의 임의의 선행하는 실시양태를 포함한 상기 기재된 임의의 방법의 특정한 실시양태에서, 질환 및 병태는 문헌[World Health Organization's International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10), Chapter V (Mental and Behavioral Disorders) (1992)]에서 정의된 바와 같은 그의 의미를 갖는 것을 참조한다.
달리 명시되어 있거나 또는 내용으로부터 명백하지 않은 한, 본원에 사용된 바와 같은 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
a. 본원에서 사용되는 바와 같은 "잔류 증상"은 문헌[Kay et al., Schizophr. Bull. (1987) 13(2):261-276]에 기재된 조현병에 대한 양성 및 음성 증상 척도(PANSS)에 기재된 바와 같은 음성 증상 및 일반적인 정신병리 증상을 포함하며, 그의 개시내용은 그 전문이 참조로 포함된다. 음성 증상은 둔화 정동, 감정 위축, 대인관계 불량, 수동적인/무감동의 사회적 위축, 추상적 사고의 곤란, 대화의 자발성 및 흐름의 부족 및 정형화된 사고를 포함한다. 일반적인 정신병리 증상은 신체적 관심, 불안, 죄책감, 긴장, 매너리즘과 자세 유지, 우울증, 운동 지체, 비협력성, 비정상적 사고 내용, 방향감 장애, 주의력 불량, 판단 및 통찰 부족, 의욕 장애, 충동 조절 불량, 집착 및 능동적인 사회 회피를 포함한다. 잔류 증상은 또한 우울증, 인지 손상 및 수면 장애(예, 불면증)를 포함할 수 있다. 이들 잔류 증상 중에서, 본 발명의 화합물은 특히 수동적인 사회적 위축, 정형화된 사고, 신체적 관심, 불안, 긴장, 능동적 사회 회피 및 우울증의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 조현병을 앓고 있는 환자에서의 사회 통합 및 사회 기능의 개선에 유용하다. 이들 잔류 증상의 치료는 또한 특히 우울증을 앓고 있는 조현병 환자에서 효과적이다.
b. 화학식에서, 예를 들면 임의의 화학식 I-IV 또는 1.1-1.8에서 및 용어, 예컨대 "CD3"에 사용된 바와 같이, "D"는 동위원소 중수소(2H)의 자연 존재비보다 많이 함유하는 수소의 원자를 지칭한다. 모든 자연 발생 화학적 화합물은 수소 원자 1개당 약 0.0156 원자% 중수소를 함유하는 수소 원자를 포함한다. 본 개시내용에서 "D" 및 "중수소"의 사용은 상기 자연 존재비보다 높은, 예를 들면 0.1% 초과 또는 1% 초과, 100% 이하의 값까지(예, 99% 또는 99.9% 또는 99.99% 또는 99.999%) 중소수의 양의 임의의 농축을 지칭한다. 수소 원자로서 "H"의 사용은 화학 구조에서 중수소의 자연 존재비 이하, 예를 들면 0.0156 원자% 이하의 중수소를 함유하는 수소 원자를 지칭한다.
달리 나타내지 않는다면, 본 발명의 화합물, 예를 들면 화학식 I 내지 IV의 화합물 또는 1.1-1.8은 유리 또는 염, 예를 들면 산 부가 염 형태로서 존재할 수 있다. 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가 염은 예를 들면 무기 또는 유기 산과의 산-부가 염이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 염은 톨루엔술폰산 부가 염이다.
본 발명의 화합물은 약제로서 사용하고자 하므로, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 약학적 용도에 부적절한 염은 예를 들면 본 발명의 유리 화합물의 단리 또는 정제에 유용할 수 있으므로, 이도 또한 포함된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이에 따라 존재하는 화합물은 개별 이성질체, 예를 들면 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태로 또는 개별 형태의 혼합물, 예를 들면 라세미/부분입체 이성질체 혼합물로서 존재한다. 비대칭 중심이 (R)-, (S)-, 또는 (R,S)-배치로 존재하는 임의의 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 개별 광학 활성 이성질체 뿐 아니라 그의 혼합물(예, 라세미/부분입체 이성질체 혼합물) 모두를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물일 수 있거나 또는 이는 우세하게, 예를 들면 순수한 또는 실질적으로 순수한 이성질체 형태로, 예를 들면 70% 초과 거울상 이성질체/부분입체 이성질체 과량("ee"), 바람직하게는 80% 초과 ee, 더욱 바람직하게는 90% ee, 가장 바람직하게는 95% ee로 존재할 수 있다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술(예, 컬럼 크로마토그래피, 정제용 TLC, 정제용 HPLC, 모의 이동상 등)에 의하여 달성할 수 있다.
이중 결합 또는 고리 주위의 치환기의 성질에 의한 기하 이성질체는 시스(Z) 또는 트랜스(E) 형태로 존재할 수 있으며, 이성질체 형태 둘 모두는 본 발명의 범위에 포함된다.
대안적으로 및/또는 추가로, 본 발명의 화합물은 중합체가 경시적으로 분해됨에 따라 화합물이 계속적으로 방출되도록 예를 들면 제2의 및 제3의 구체예에 기재된 바와 같은 중합체 매트릭스에 본 발명의 화합물을 분산, 용해 또는 캡슐화시켜 데포 제제로서 포함될 수 있다. 중합체 매트릭스로부터의 본 발명의 화합물의 방출은 예컨대 약학적 데포 조성물로부터 약학적 데포가 투여되는 피험체, 예를 들면 온혈 동물, 예컨대 인간으로의 화합물의 제어 및/또는 지연 및/또는 지속 방출을 제공한다. 따라서, 약학적 데포는 본 발명의 화합물을 피험체에게, 지속 기간, 예를 들면 14-180 일, 바람직하게는 약 30 일, 약 60 일 또는 약 90 일에 걸쳐 특정 질병 또는 의학적 병태의 치료에 효과적인 농도로 전달한다.
본 발명의 조성물(예, 본 발명의 데포 조성물) 중의 중합체 매트릭스에 유용한 중합체는 히드록시-지방산의 폴리에스테르 및 그의 유도체 또는 기타 제제, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리시트르산, 폴리말산, 폴리-베타-히드록시부티르산, 엡실론-카프로-락톤 개환 중합체, 락트산-글리콜산 공중합체, 2-히드록시부티르산-글리콜산 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌 글리콜 공중합체 또는 폴리글리콜산-폴리에틸렌 글리콜 공중합체), 알킬 알파-시아노아크릴레이트의 중합체(예, 폴리(부틸 2-시아노아크릴레이트)), 폴리알킬렌 옥살레이트(예, 폴리트리메틸렌 옥살레이트 또는 폴리테트라메틸렌 옥살레이트), 폴리오르토 에스테르, 폴리카르보네이트(예, 폴리에틸렌 카르보네이트 또는 폴리에틸렌프로필렌 카르보네이트), 폴리오르토-카르보네이트, 폴리아미노산(예, 폴리-감마-L-알라닌, 폴리-감마-벤질-L-글루탐산 또는 폴리-y-메틸-L-글루탐산), 히알루론산 에스테르 등 및 이들 중합체 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 중합체가 공중합체일 경우, 이들은 임의의 랜덤, 블록 및/또는 그래프트 공중합체일 수 있다. 상기 알파-히드록시카르복실산, 히드록시디카르복실산 및 히드록시트리카르복실산이 이들 분자에서 광학 활성을 가질 경우, D-이성질체, L-이성질체 및/또는 DL-이성질체 중 임의의 하나를 사용할 수 있다. 이들 중에서, 알파-히드록시카르복실산 중합체(바람직하게는 락트산-글리콜산 중합체), 그의 에스테르, 폴리-알파-시아노아크릴산 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 락트산-글리콜산 공중합체(폴리(락티드-알파-글리콜리드) 또는 폴리(락트-코-글리콜산) 및 이하 PLGA로도 지칭됨)가 바람직하다. 따라서, 한 구체예에서, 중합체 매트릭스에 유용한 중합체는 PLGA이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 PLGA는 락트산의 중합체(또한 폴리락티드, 폴리(락트산) 또는 PLA로도 지칭됨)를 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 중합체는 생분해성 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드) 중합체이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 중합체 매트릭스는 생체적합성 및 생분해성 중합체 물질이다. 용어 "생체적합성"은 독성이 없으며, 발암성이 아니며, 신체 조직에서 염증을 크게 유발하지 않는 중합체 물질로서 정의된다. 매트릭스 물질은 생분해성이어야 하며, 중합체 물질은 신체 과정에 의하여 신체에 의하여 용이하게 이용 가능한 생성물로 분해되어야 하며, 신체에 축적되지 않아야 한다. 생분해 생성물은 또한 신체와 생체적합성이어야 하며, 중합체 매트릭스는 신체와 생체적합성을 갖는다. 중합체 매트릭스 물질의 특히 유용한 예는 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 상기의 공중합체, 폴리(지방족 카르복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥소논, 폴리(오르토 카르보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 다가무수물 및, 알부민, 카제인을 포함한 천연 중합체 및, 왁스, 예컨대 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트 등을 포함한다. 본 발명의 실시에 사용하기에 바람직한 중합체는 dl-(폴리락티드-코-글리콜리드)이다. 그러한 공중합체 중 락티드 대 글리콜리드의 몰비는 약 75:25 내지 50:50인 것이 바람직하다.
유용한 PLGA 중합체는 약 5,000 내지 500,000 달톤, 바람직하게는 약 150,000 달톤의 중량 평균 분자량을 가질 수 있다. 달성하고자 하는 분해 속도에 의존하여 상이한 분자량의 중합체를 사용할 수 있다. 약물 방출의 확산 기전의 경우, 모든 약물이 중합체 매트릭스로부터 방출된 후 분해될 때까지 중합체는 무상해 상태로 있어야 한다. 중합체 부형제가 생물침식됨에 따라 약물은 또한 중합체 매트릭스로부터 방출될 수 있다.
PLGA는 임의의 종래의 방법에 의하여 생성될 수 있거나 또는 상업적으로 입수 가능할 수 있다. 예를 들면, PLGA는 시클릭 락티드, 글리콜리드 등으로부터 적절한 촉매로 개환 중합에 의하여 제조될 수 있다(EP-0058481B2; PLGA 성질: 분자량, 조성 및 사슬 구조에 대한 중합 변수의 효과 참조).
락트산 및 글리콜산을 형성하기 위한 생물학적 조건 하에서의(예를 들면, 물 및 온혈 동물, 예컨대 인간의 조직에서 발견되는 생물학적 효소의 존재 하에서의) 가수분해성 및 효소 분해성 에스테르 결합의 파괴로 인하여 PLGA는 전체 고체 중합체 조성물의 분해에 의하여 생분해 가능한 것으로 여겨진다. 락트산 및 글리콜산 모두는 정상 대사의 수용성, 비독성 생성물이며, 이는 더 생분해되어 이산화탄소 및 물을 형성할 수 있다. 환언하면, PLGA는 락트산 및 글리콜산을 생성하고, 산성 미기후(microclimate)를 형성하기 위하여 온혈 동물, 예컨대 인간의 신체에서 물의 존재 하에 그의 에스테르 기의 가수분해에 의하여 분해되는 것으로 여겨진다. 락트산 및 글리콜산은 정상적인 생리 조건 하에서의 온혈 동물, 예컨대 인간의 신체에서의 다양한 대사 경로의 부산물이며, 따라서 잘 견디어 최소의 전신 독성을 생성한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 유용한 중합체 매트릭스는 폴리에스테르의 구조가 별모양인 성상(star) 중합체를 포함할 수 있다. 이들 폴리에스테르는 산 잔기 사슬에 의하여 둘러싸인 중심 모이어티로서 단일 폴리올 잔기를 갖는다. 폴리올 모이어티는 예를 들면 글루코스 또는 예를 들면 만니톨일 수 있다. 이들 에스테르는 공지되어 있으며, GB 2,145,422 및 미국 특허 제5,538,739호에 기재되어 있으며, 그의 개시내용은 참조로 포함된다.
성상 중합체는 개시제로서 폴리히드록시 화합물, 예를 들면 폴리올, 예를 들면 글루코스 또는 만니톨을 사용하여 생성될 수 있다. 폴리올은 적어도 3개의 히드록시 기를 함유하며, 약 20,000 달톤 이하의 분자량을 가지며, 폴리올의 히드록시 기 중 적어도 1개, 바람직하게는 적어도 2개, 예를 들면 평균 3개는 폴리락티드 또는 코-폴리락티드 사슬을 함유하는 에스테르 기의 형태로 존재한다. 분지형 폴리에스테르, 예를 들면 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드)는 선형 폴리락티드 사슬의 레이(ray)를 갖는 중심 글루코스 모이어티를 갖는다.
상기 기재된 바와 같은 본 발명의 데포 조성물은 미립자 또는 나노입자의 형태로 또는 본 발명의 화합물이 그 안에 분산 또는 캡슐화되어 있는 액체 형태로 중합체를 포함할 수 있다. "미립자"는 본 발명의 화합물이 입자의 매트릭스로서 역할하는 중합체 내에 분산 또는 용해되어 있는 용액 또는 고체 형태로 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 입자를 의미한다. 중합체 물질을 적절히 선택하여 생성된 미립자가 확산 방출 및 생분해 방출 특성 모두를 나타내는 미립자 제제를 생성할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 근육내 주사 후 느린 방출 역학을 가능하케 하는 적절한 크기의 미립자로 제제화된다.
중합체가 미립자 형태로 존재시, 미립자는 용매 증발 또는 용매 추출 방법과 같은 임의의 적절한 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 용매 증발 방법에서는, 본 발명의 화합물 및 중합체를 휘발성 유기 용매(예를 들면 케톤, 예컨대 아세톤, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드, 할로겐화 방향족 탄화수소, 시클릭 에테르, 예컨대 디옥산, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 알콜, 예컨대 에탄올)에 용해시키고, 적절한 에멀젼 안정화제(예를 들면 폴리비닐 알콜, PVA)를 함유하는 수성 상에 분산시킬 수 있다. 그 후, 유기 용매를 증발시켜 본 발명의 화합물이 그 안에 캡슐화된 미립자를 제공한다. 용매 추출 방법에서, 본 발명의 화합물 및 중합체를 극성 용매(예컨대 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 메틸 포르메이트)에 용해시킨 후, 수성 상(예컨대 물/PVA 용액)에 분산시킬 수 있다. 에멀젼을 생성시켜 본 발명의 화합물이 그 안에 캡슐화된 미립자를 제공한다. 분무 건조는 미립자 생성을 위한 대안적인 제조 기술이다.
본 발명의 미립자를 제조하기 위한 또 다른 방법은 또한 미국 특허 제4,389,330호 및 미국 특허 제4,530,840호 모두에 기재되어 있으며, 그의 개시내용은 참조로 포함된다.
본 발명의 미립자는 주사 가능 조성물에 사용하기에 허용 가능한 크기 범위로 미립자를 제조할 수 있는 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 하나의 바람직한 제조 방법은 미국 특허 제4,389,330호에 기재된 것이다. 이 방법에서는, 활성제를 적절한 용매 중에 용해 또는 분산시킨다. 제제 함유 매체를 원하는 활성제 로딩을 갖는 생성물을 제공하는 활성 성분에 대한 양으로 중합체 매트릭스 물질에 첨가한다. 임의로, 미립자 생성물의 성분 모두를 용매 매체 중에 함께 블렌딩할 수 있다.
본 발명의 실시에 사용될 수 있는 중합체 매트릭스 물질 및 본 발명의 화합물에 대한 용매는 유기 용매, 예컨대 아세톤; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등; 방향족 탄화수소 화합물; 할로겐화 방향족 탄화수소 화합물; 시클릭 에테르; 알콜, 예컨대 벤질 알콜; 에틸 아세테이트 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 실시에 사용하기 위한 용매는 벤질 알콜과 에틸 아세테이트의 혼합물일 수 있다. 본 발명에 유용한 미립자의 제조에 대한 추가의 정보는 미국 특허 공개 제2008/0069885호에서 찾을 수 있으며, 그의 개시내용은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
미립자에 혼입되는 본 발명의 화합물의 양은 일반적으로 약 1 중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 35 내지 40 중량% 범위이다. 중량%는 미립자의 총 중량당 본 발명의 화합물의 부를 의미한다.
약학적 데포는 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체, 예컨대 수혼화성 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다.
삼투압 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물의 세부사항은 EP 1 539 115(미국 공개 제2009/0202631호) 및 WO 2000/35419에서 찾을 수 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전체를 참고로 인용한다.
"치료적 유효량"은 질병 또는 질환을 앓고 있는 피험체에게 투여시 치료하고자 하는 기간에 걸쳐 질병 또는 질환의 감소, 차도 또는 퇴행을 일으키기에 효과적인 본 발명의 화합물(예, 약학적 데포에 함유됨)의 양이다.
본 발명의 실시에 사용되는 투여량은 물론 예를 들면 치료되는 특정한 질병 또는 병태, 특히 사용되는 본 발명의 화합물, 투여 형태 및 원하는 요법에 의존하여 변경될 것이다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 경피를 포함한 임의의 만족스러운 경로에 의하여 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여된다. 특정한 실시양태에서, 예를 들면 데포 제제 중의 본 발명의 화합물은 바람직하게는 비경구, 예를 들면 주사에 의하여 투여된다.
일반적으로, 방법 I 또는 임의의 화학식 7.1-7.32 또는 방법 IP 또는 예를 들면 질병의 조합, 예컨대 적어도 우울증, 정신병, 예를 들면 상기 기재된 바와 같은 (1) 우울증을 앓고 있는 환자에서의 정신병, 예를 들면 조현병; (2) 정신병, 예를 들면 조현병을 앓고 있는 환자에서의 우울증; (3) 정신병, 예컨대 조현병 또는 파킨슨병과 관련된 기분 장애; 및 (4) 정신병, 예를 들면 조현병 또는 파킨슨병과 관련된 수면 장애의 조합의 치료를 위한, 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도에 대한 만족스러운 결과는 1 일 1 회 약 l ㎎ 내지 l00 ㎎, 바람직하게는 1 일 1 회 약 2.5 ㎎-50 ㎎, 예를 들면 2.5 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 30 ㎎, 40 ㎎ 또는 50 ㎎ 정도의 투여량으로 경구 투여, 바람직하게는 경구 투여를 경유하여 얻는 것으로 나타난다.
방법 II 또는 임의의 8.1-8.15, 방법 II 또는, 예를 들면 수면 장애 단독 또는 초조, 공격적 행동, 외상후 스트레스 질환 또는 충동 조절 장애 단독, 예를 들면 간헐적 폭발 장애 단독의 치료를 위한, 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도에 대한 만족스러운 결과는 1 일 1 회 약 1 ㎎-10 ㎎, 예를 들면 약 2.5 ㎎-5 ㎎, 예를 들면 1 일 1 회 2.5 ㎎, 3 ㎎, 4 ㎎, 5 ㎎ 또는 10 ㎎의 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 정도의 투여량으로 경구 투여시, 바람직하게는 경구 투여를 경유하여 얻는 것으로 나타난다.
방법 I-A 또는 임의의 9.1-9.38 또는 방법 IP-A에 대한 만족스러운 결과는 1 일 1 회 100 ㎎ 미만, 바람직하게는 50 ㎎ 미만, 예를 들면 40 ㎎ 미만, 30 ㎎ 미만, 20 ㎎ 미만, 10 ㎎ 미만, 5 ㎎ 미만, 2.5 ㎎ 미만에서 얻는 것으로 나타난다. 방법 II-A 또는 임의의 9.1-9.38에 대한 만족스러운 결과는 10 ㎎ 미만, 예를 들면 5 ㎎ 미만 또는 바람직하게는 2.5 ㎎ 미만에서 얻는 것으로 나타난다.
데포 조성물이 더 긴 작용 지속 기간을 달성하는데 사용되는 본원에 개시된 질환의 치료의 경우, 투여량은 더 짧은 작용의 조성물에 비하여 더 클 것이며, 예를 들면 1-100 ㎎ 초과, 예를 들면 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 500 ㎎, 1,000 ㎎ 또는 1,000 ㎎ 초과로 더 클 것이다. 특정한 실시양태에서, 데포 조성물을 위한 투여 요법은 약물의 정상 상태 혈중 농도를 제공하기 위하여 데포 방출과 함께 초기 경구 즉시 투여량을 포함한다. 본 발명의 화합물의 작용 지속 기간은 중합체 조성물의 조작, 즉 중합체:약물 비 및 미립자 크기에 의하여 제어할 수 있다. 여기서 본 발명의 조성물은 데포 조성물이고, 주사에 의한 투여가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 종래의 화학적 방법에 의하여 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 물 또는 유기 용매 또는 2종의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적절한 산과 이들 화합물의 유리 염기 형태를 반응시켜 생성될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매체가 바람직하다. 무정형 또는 결정 형태의 이들 염, 예를 들면 톨루엔술폰산염의 제조에 대한 추가의 세부사항은 PCT/US08/03340 및/또는 미국 가출원 제61/036,069호에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 종래의 희석제 또는 부형제(그 예는 참기름을 포함하지만 이에 한정되지 않음) 및 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 생성할 수 있다. 그래서, 경구 투여 형태는 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량, 투여 속도 또는 투여량에 대한 본원에서의 모든 지칭은 임의의 염을 제외한 투여량에서의 등가의 유리 염기 모이어티를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법:
본 발명의 화합물의 중간체는 일반적으로 WO PCT/US08/03340(WO 2008/112280); 미국 출원 제10/786,935호; 미국 특허 제6,548,493호; 제7,238,690호; 제6,552,017호; 제6,713,471호; 제7,183,282호; U.S. RE39680 및 U.S. RE39679 및 WO 2015/154025에 기재된 바와 같이 생성될 수 있으며, 각각의 개시내용은 참조로 그 전문이 포함된다. 본 발명의 화합물의 염도 또한 미국 특허 제6,548,493호; 제7,238,690호; 제6,552,017호; 제6,713,471호; 제7,183,282호; U.S. RE39680; U.S. RE39679; 및 WO 2009/114181에 기재된 바와 유사하게 생성될 수 있으며, 각각의 개시내용은 참조로 그 전문이 포함된다.
본 발명의 화합물의 부분입체 이성질체의 단리 또는 정제는 당업계에 공지된 종래의 방법, 예를 들면 컬럼 정제, 정제용 박층 크로마토그래피, 정제용 HPLC, 결정화, 분쇄, 모의 이동상 등에 의하여 달성될 수 있다.
실시예 1
1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-d 3 -2,3,6b,7,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온 p-톨루엔술포네이트
Figure pat00006
DMF(70 ㎖) 중의 (6bR,10aS)-2-옥소-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-카르복실산 에틸 에스테르(4.27 g, 14.2 mmol)의 현탁액에 NaH(560 ㎎, 95%, 21.3 mmol)를 배취식으로 실온에서 첨가하였다. 그 후, 현탁액을 실온에서 30 분 동안 맑은 담적색 용액을 얻을 때까지 교반하였다. 용액을 0-5℃로 냉각시킨 후, DMF(1 ㎖) 중의 CD3I(982 ㎕, 17.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 모든 출발 물질이 소비될 때까지 교반하였다. 얼음에 의하여 켄칭시킨 후, 혼합물을 HCl(12 N, 0.2 ㎖)으로 3-5의 pH로 산성화시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄(100 ㎖) 및 H2O(50 ㎖)의 혼합물 중에 현탁시킨 후, 50% NaOH로 pH≥14로 조절하였다. 유기상을 분리한 후, 농축 건조시켜 5 g의 미정제 (6bR,10aS)-에틸 3-메틸-d3-2-옥소-2,3,6b,7,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-카르복실레이트를 갈색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z 319.2 [M+H]+.
THF(20 ㎖) 중의 (6bR,10aS)-3-메틸-2-옥소-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-카르복실산 에틸 에스테르(3.09 g, 9.71 mmol)의 교반된 용액에 THF 중의 BH3(50 ㎖, 1.0 M, 50.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반한 후, 0-5℃로 냉각시킨 후, MeOH(5 ㎖)로 켄칭시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 담황색 잔류물을 얻었다. 잔류물에 HCl(12 N, 35 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 30 시간 동안 교반하고, 0-5℃로 냉각시킨 후, NaOH(10 N)으로 pH≥14로 조절하였다. 혼합물을 디클로로메탄(100 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 K2CO3 상에서 건조시킨 후, 농축 건조시켜 (6bR,10aS)-3-메틸-d3-2,3,6b,7,8,9,10,10a-옥타히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린을 갈색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z 233.2 [M+H]+.
3-펜타논(80 ㎖) 중의 (6bR,10aS)-3-메틸-d3-2,3,6b,7,8,9,10,10a-옥타히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린(1.6 g, 6.89 mmol), K2CO3(2.0 g), KI(1.7 g) 및 4-클로로-4'-플루오로부티로페논(2.3 ㎖)의 현탁액을 아르곤을 10 분 동안 버블링시켜 탈기시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(1.2 ㎖, 6.89 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 75℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(500 ㎖) 중에 현탁시킨 후, H2O(160 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기상을 K2CO3 상에서 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 용리제로서 1% TEA를 사용한 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물(10:1) 중의 0-100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-d3-2,3,6b,7,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온을 갈색 오일로서 얻었다(1.66 g, 61% 수율). MS (ESI) m/z 397.2 [M+H]+.
이소프로필 알콜(5.4 ㎖) 중의 1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-d3-2,3,6b,7,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온(1.52 g, 3.83 mmol)의 용액에 2.1 ㎖의 이소프로필 알콜 중의 p-톨루엔술폰산 일수화물(656 ㎎, 3.45 mmol)의 용액을 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 겔형 현탁액이 형성될 때까지 교반하였다. 이소프로필 알콜(5.0 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 필터 케이크를 이소프로필 알콜(2.5 ㎖)로 세정하였다. 케이크를 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다(1.75 g, 80% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.1 (s, 1H), 8.1 (ddd, J = 2.73, 5.44, 8.68 Hz, 2H), 7.6 - 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.3 (m, 2H), 7.1 (d, J = 7.81 Hz, 2H), 6.6 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 6.4 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 3.6 (dd, J = 6.34, 12.15 Hz, 1H), 3.5 - 3.4 (m, 3H), 3.4 - 3.3 (m, 2H), 3.3 - 3.2 (m, 1H), 3.2 - 3.0 (m, 5H), 2.7 (td, J = 3.04, 10.27 Hz, 1H), 2.7 - 2.5 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.3 - 2.2 (m, 1H), 2.0 (m, 3H).
실시예 2
2,2-D 2 -1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,7,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온
Figure pat00007
THF(5 ㎖) 중의 (6bR,10aS)-3-메틸-2-옥소-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-카르복실산 에틸 에스테르(945 ㎎, 3 mmol)의 현탁액에 BD3-THF(THF 중의 1.0 M, 10 ㎖, 10 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, D2O(2.0 ㎖)로 조심스럽게 켄칭시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 HCl(12 N, 9 ㎖) 중에 현탁시켰다. 95℃에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 50% NaOH로 pH 12로 조절하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 2,2-d2-(6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,7,8,9,10,10a-옥타히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린을 갈색 고체로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z 232.2 [M+H]+.
3-펜타논(6 ㎖) 중의 2,2-d2-(6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,7,8,9,10,10a-옥타히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린(200 ㎎, 0.87 mmol)의 용액에 KI(290 ㎎, 1.75 mmol) 및 4-클로로-4'-플루오로부티로페논(0.29 ㎖, 1.75 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.16 ㎖, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 용리제로서 2% TEA를 사용한 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물(10:1) 중의 0-100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다(47 ㎎, 14% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.61 - 2.23 (m, 3H), 2.17 - 1.86 (m, 5H).). MS (ESI) m/z 396.2 [M+H]+.
실시예 3
2,2-D 2 -1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-d 3 -2,3,6b,7,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온 p-톨루엔술포네이트
Figure pat00008
THF(7.0 ㎖) 중의 (6bR,10aS)-에틸 3-메틸-d3-2-옥소-2,3,6b,7,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-카르복실레이트(1.2 g, 3.77 mmol)의 용액에 BD3·THF(10 ㎖, THF 중의 1 M)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. CD3OD(1.0 ㎖)를 첨가하여 반응을 켄칭시킨 후, D2O(2.0 ㎖)를 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 HCl(12 N, 12 ㎖) 중에 현탁시켰다. 갈색 현탁액을 95℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 0-5℃로 냉각시켰다. 얻은 혼합물을 NaOH(10 N)로 pH≥14로 조절한 후, 디클로로메탄(90 ㎖)으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 K2CO3 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시킨 후, 진공 하에서 건조시켜 2,2-d2-(6bR,10aS)-3-메틸-d3-2,3,6b,7,8,9,10,10a-옥타히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린을 갈색 오일로서 얻었다(770 ㎎, 87% 수율). MS (ESI) m/z 235.2 [M+H]+.
DMF(14 ㎖) 중의 2,2-d2-(6bR,10aS)-3-메틸-d3-2,3,6b,7,8,9,10,10a-옥타히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린(500 ㎎, 2.13 mmol), KI(720㎎, 4.34 mmol), 4-클로로-4'-플루오로부티로페논(0.7 ㎖, 4.26 mmol)의 혼합물에 아르곤으로 10 분 동안 버블링시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.7 ㎖, 4.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 모든 출발 물질이 소비될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(50 ㎖) 중에 현탁시킨 후, H2O(30 ㎖)로 세정하였다. 생성된 디클로로메탄 용액을 K2CO3 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 용리제로서 1.5% TEA를 사용하여 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물(10:1) 중의 0-100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 정제하여 2,2-d2-1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-d3-2,3,6b,7,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온을 갈색 오일로서 얻었다(446 ㎎, 53% 수율). MS (ESI) m/z 399.2 [M+H]+.
2,2-D2-1-(4-플루오로페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-d3-2,3,6b,7,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온(201 ㎎, 0.51 mmol)을 이소프로판올(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 그 용액에 이소프로판올(1 ㎖) 중의 p-톨루엔술폰산(86.2 ㎎, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 실온에서 유백색 혼합물을 얻을 때까지 교반하였다. 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨 후, 여과하였다. 필터 케이크를 저온의 이소프로판올(2 ㎖)로 세정한 후, 고 진공 하에서 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다(180 ㎎, 수율 63%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.1 (s, 1H), 8.0 (ddd, J = 2.70, 5.52, 8.77 Hz, 2H), 7.5 - 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.3 (m, 2H), 7.1 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.4 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 3.6 (s, 1H), 3.5 - 3.2 (m, 5H), 3.1 (dt, J = 7.74, 14.91 Hz, 4H), 2.8 - 2.5 (m, 1H), 2.3 (s, 4H), 2.2 - 1.9 (m, 4H).
비교예 4
1-(4-플루오로(2,3,5,6-d 4 )페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,7,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온 p-톨루엔술포네이트
Figure pat00009
3-펜타논(4 ㎖)을 (6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,7,8,9,10,10a-옥타히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린(460 ㎎, 2.0 mmol), 2',3',5',6'-d4-4-클로로-4'-플루오로부티로페논(428 ㎎, 2.0 mmol), KI(335 ㎎, 2.0 mmol) 및 K2CO3(300 ㎎, 2.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 버블링시킨 후, 75℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄(30 ㎖) 및 H2O(15 ㎖)을 첨가하였다. 유기상을 분리한 후, 1N HCl 용액(30 ㎖)으로 추출하였다. 얻은 수성상을 디클로로메탄(5 ㎖)으로 세정한 후, 디클로로메탄(20 ㎖) 및 NaOH(50%, 10 ㎖)의 혼합물에 0-5℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 유기상을 분리하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 염기성 Al2O3 컬럼 크로마토그래피에 의하여 용리제로서 헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 추가로 정제하여 1-(4-플루오로(2,3,5,6-d4)페닐)-4-((6bR,10aS)-3-메틸-2,3,6b,7,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8(9H)-일)부탄-1-온 유리 염기를 얻었다(200 ㎎, 25% 수율). MS (ESI) m/z 398.2 [M+H]+.
이소프로판올(2 ㎖) 중의 정제된 유리 염기(125 ㎎, 0.31 mmol)에 이소프로판올(1 ㎖) 중의 p-톨루엔술폰산(52 ㎎, 0.28 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 실온에서 유백색 현탁액이 형성될 때까지 교반하였다. 용액을 0-5℃로 냉각시킨 후, 여과하였다. 필터 케이크를 저온의 이소프로판올(2 ㎖)로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(120 ㎎, 68% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.1 (s, 1H), 7.6 - 7.4 (m, 2H), 7.1 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.6 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 6.4 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 3.6 (dd, J = 6.36, 12.51 Hz, 1H), 3.5 - 3.4 (m, 3H), 3.4 - 3.3 (m, 2H), 3.3 - 3.2 (m, 1H), 3.2 - 3.0 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 2.7 (td, J = 2.95, 10.27 Hz, 1H), 2.7 - 2.5 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.3 (d, J = 15.10 Hz, 1H), 2.1 - 1.9 (m, 3H).
실시예 5: 마우스에서 모화합물 및 대사산물 농도의 측정
실시예 1 내지 3의 화합물 및 화학식 Q의 화합물을 마우스에게 투여하고, 모화합물 및 주요 아미드 대사산물 둘 모두의 농도를 실험하였다. 화학식 Q의 화합물의 합성에 대한 절차는 WO 2008/112280에서 찾아볼 수 있다. 비교예 4의 화합물은 각각의 실험의 동물군에서 고유 대사율에서의 차이에 대하여 제어하기 위하여 각각의 실험에서 내부 표준으로서 사용하였다. 테스트 화합물 및 내부 표준의 단일 투여량 경구 투여 후, 모화합물 및 대사산물의 혈장 농도를 0.25, 0.5, 1, 2, 4 및 6 시간에서 측정하였다. 모화합물 및 주요 아미드 대사산물 둘 모두에 대한 최대 농도, 최대 농도까지의 시간 및 곡선하 면적(AUC)을 구하였다. 각각의 테스트 화합물에 대한 AUC 값은 내부 표준(실시예 4)의 AUC에 대한 그의 비를 구하여 정규화하였다. 그리하여 상대적 아미드 형성을 각각의 실시예 X(즉, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 Q)에 대하여 하기와 같이 계산하였다:
Figure pat00010
결과를 하기 표 1에 요약한다.
Figure pat00011
모화합물의 아미드 대사산물로의 전환도는 화학식 Q의 비중수소화된 화합물에 비하여 실시예 1, 2 및 3의 화합물의 경우 상당히 더 낮은 것으로 밝혀졌다.내부 표준의 대사 정도에 대하여 정규화한 후, 실시예 1, 2 및 3의 화합물에 대한 아미드 형성의 정도는 비중수소화된 화합물 Q보다 유의적으로 더 낮은 것으로 밝혀졌다.
수용체 결합 실험은 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3의 화합물이 화학식 Q의 비중수소화된 화합물과 실질적으로 동일한 수용체 결합 프로파일(예를 들면 세로토닌 수용체(예, 5-HT2A), 도파민 수용체(예, D2) 및 세로토닌 수송체 결합 포함)을 나타내는 것으로 나타났다. 예를 들면, 실시예 2의 화합물은 0.1 μM의 농도에서 인간 세로토닌 5-HT2A 수용체의 98% 억제를 나타낸다.
실시예 6: 래트에서 중수소화된 및 비중수소화된 화합물 사이의 약물동력학적 비교
실시예 2의 중수소화된 화합물(화학식 I의 화합물, 토실레이트 염)의 생체내 대사(탈메틸화/산화)는 그의 비중수소화된 동류물, 화학식 Q의 화합물(토실레이트 염)의 것과 비교하였다. 각각의 화합물의 약물동력학은 래트에서의 교차 실험에서 경구(PO) 및 정맥내(IV) 둘 모두의 투여 후 측정하였다.
PO 투여: 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 수컷 6 마리를 실험 1일차에 화합물의 PO 투여에 대하여 2개의 3-래트군으로 나누었다. 군 1의 래트에게는 10 ㎎/㎏(유리 염기 당량)의 화학식 Q의 화합물을 투여하는 한편, 군 2의 래트에게는 10 ㎎/㎏(유리 염기 당량)의 실시예 2의 화합물을 투여하였다. 혈액 샘플을 투여후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 및 24-시간에서 채혈하고, 투여된 화합물 및 그의 대사산물의 혈장 농도에 대하여 분석하였다. 3일의 휴약기 후, 군 1 및 군 2의 래트를 교차하고, 각각 10 ㎎/㎏(유리 염기 당량)의 실시예 2의 화합물 및 10 ㎎/㎏(유리 염기 당량)의 화학식 Q의 화합물을 투여하였다. 추가의 샘플을 투여전 취한 것을 제외하고, 혈액 샘플을 채혈하고, 상기 기재된 바와 같이 분석하였다.
IV 투여: 스프라그-돌리 래트 수컷 6 마리를 실험 1일차에 화합물의 IV 투여에 대하여 2개의 3-래트군으로 나누었다. 군 1의 래트에게 1 ㎎/㎏(유리 염기 당량)의 화학식 Q의 화합물을 투여하는 한편, 군 2의 래트에게 1 ㎎/㎏(유리 염기 당량)의 실시예 2의 화합물을 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 후 2 분, 5 분, 0.25, 0.5, 2, 4, 6, 8 및 12 시간에 채혈하고, 투여된 화합물 및 그의 대사산물의 혈장 농도에 대하여 분석하였다. 72 시간의 휴약기 후, 군 1 및 군 2의 래트를 교차하고, 각각 1 ㎎/㎏(유리 염기 당량)의 실시예 2의 화합물 및 1 ㎎/㎏(유리 염기 당량)의 화학식 Q의 화합물을 투여하였다. 추가의 샘플을 투여전 취한 것을 제외하고, 혈액 샘플을 채혈하고, 상기 기재된 바와 같이 분석하였다.
모든 혈액 샘플을 혈장에 대하여 처리하고, 모화합물 및 대사산물 농도에 대하여 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광학(LC-MS/MS)을 사용하여 분석하였다. 분석한 대사산물은 N-탈메틸화 아미드 화합물 Q-1(상기 논의함)을 포함한다. 혈장에 기초한 모화합물 및 대사산물의 곡선하 면적(AUC) 대 시간 데이타는 프리즘(Prism) 5.04 소프트웨어(그래프패드 소프트웨어, 인코포레이티드(GraphPad Software, Inc.))를 사용하여 계산하였다.
결과를 하기 표 2에 요약한다(AUC는 0-24 시간에 대하여 제시하고, ng-hr/㎖ 단위로 측정하였다):
Figure pat00012
화학식 Q의 화합물의 PO 투여 후, 모화합물은 N-탈메틸화/알파-산화된 아미드(화학식 Q-1)의 대규모 형성과 함께 광범위하게 대사되는 것으로 밝혀졌다. 대사산물 Q-1의 AUC는 모화합물의 AUC보다 2.2배 더 컸다. 대조적으로, IV 투여는 훨씬 더 적은 광범위 대사를 초래하였다. IV 투여 후, Q-1 대사산물 AUC는 모화합물의 것의 단지 약 2%이다. 이는 주로 N-탈메틸화 및 알파-N 산화에 의하여 진행되는 높은 정도의 초회 (간) 대사를 입증한다.
대조적으로, 실시예 2의 화합물의 PO 투여는 그의 비중수소화된 동류물에 비하여 대사산물 Q-1로의 상당히 더 적은 대사를 초래하였다. 대사산물 Q-1의 AUC는 화학식 Q의 화합물의 투여의 경우에서 2.2 배 더 높은 것에 비하여 모화합물의 AUC보다 1.2배만 더 높았다. 그래서, 탈메틸화 아미드 유도체로의 상대적 대사에서 55% 감소가 존재한다. IV 투여의 경우 유사한 결과를 얻었으며, 여기서 Q-1 대사산물 AUC는 모화합물의 AUC의 약 1%인 것으로 밝혀졌다. 또한, 화학식 Q의 화합물의 등가 PO 투여로부터의 혈장 AUC를 실시예 2의 화합물과 비교시, 후자는 대사산물 Q-1의 혈장 AUC의 대략 절반을 초래한 것으로 나타났다(67.8 ng-hr/㎖ 대 128.2 ng-hr/㎖).
실시예 7: 개에서 중수소화된 및 비중수소화된 화합물 사이의 약물동력학 비교
실시예 2의 중수소화된 화합물(화학식 I의 화합물, 토실레이트 염)의 생체내 대사(탈메틸화 및 알파-산화)는 그의 비중수소화된 동류물인 화학식 Q의 화합물(토실레이트 염)의 것과 비교한다. 각각의 화합물의 약물동력학은 개에서 비교차 순차 실험에서 설하(SL) 및 피하(SC) 투여 둘 모두 이후에 측정하였다.
SC 투여: 2세 내지 5세 사이의 비글 강아지 수컷 6마리를 3마리 개의 군 2개로 각각 무작위로 나누었다. 군 1의 개에게는 화학식 Q의 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스/증류수 비히클 중의 1 ㎎/㎏(유리 염기 당량)의 투여량으로 투여하였다. 군 2의 개에게는 실시예 2의 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스/증류수 비히클 중의 1 ㎎/㎏(유리 염기 당량)의 투여량으로 투여하였다. 견갑골내 부위에서 22 또는 23 게이지 니들을 경유하여 피하 투여하였다. 전혈 샘플을 개의 요골측피부 정맥 사전 투여를 경유하여 및 투여후 시점 5, 15 및 30 분, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 시간에서 채혈하였다. 최소 7 일 휴약기 후, 개를 실험의 설하 부분으로 옮겼다.
SL 투여: 군 1의 개에게 화학식 Q의 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스/증류수 비히클 중의 1 ㎎/㎏(유리 염기 당량)의 투여량으로 투여하였다. 군 2의 개에게 실시예 2의 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스/증류수 비히클 중의 1 ㎎/㎏(유리 염기 당량)의 투여량으로 투여하였다. 동물을 투여량 투여전 프로포폴(6 ㎎/㎏)을 사용하여 마취시키고, 마취를 30 분 동안 3-4.5% 이소플루란을 사용하여 유지하였다. 투여는 설하에서이며, 투여량을 30 분 동안 가한 후, 부직포 거즈를 사용하여 닦아내었다. 전혈 샘플은 개의 요골측피부 정맥 사전 투여를 경유하여 및 투여후 시점 5, 15 및 30 분, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 36 및 48 시간에서 채혈하였다.
모든 혈액 샘플을 혈장에 대하여 처리하고, 모화합물 및 대사산물 농도에 대하여 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광학(LC-MS/MS)을 사용하여 분석하였다. 분석한 대사산물은 N-탈메틸화 아미드 화합물 Q-1A(상기 논의함) 및 N-탈메틸화/알파-산화된 아미드 화합물 Q-1(상기 논의함)을 포함한다. 혈장에 기초한 모화합물 및 대사산물의 곡선하 면적(AUC) 대 시간 데이타는 프리즘 5.04 소프트웨어(그래프패드 소프트웨어, 인코포레이티드)를 사용하여 계산하였다.
결과를 하기 표 2에 요약한다(AUC는 0-24 시간에 대하여 제시하고, ng-hr/㎖ 단위로 측정하였다):
Figure pat00013
실시예 2의 화합물의 SL 투여는 화학식 Q의 화합물의 투여에 비하여 약 72% 더 높은 모화합물 AUC를 초래한 것으로 밝혀졌다. 데스-메틸 대사산물 Q-1A의 AUC는 화학식 Q의 화합물의 경우 모화합물의 약 3%이며, 실시예 2의 화합물의 경우 모화합물의 약 8%이었다. 아미드 대사산물 Q-1의 농도는 화학식 Q의 화합물의 SL 투여의 경우 각각의 시점에서 1 ng/㎖ 미만에서 검출 가능하지만(정량화하지 않은 AUC), 실시예 2의 화합물의 SL 투여의 경우 검출 불가하였다(<0.1 ng/㎖).
대조적으로, SC 투여는 2종의 화합물 사이의 더욱 비교 가능한 결과를 초래하였다. 화학식 Q의 화합물의 경우, Q-1A 대사산물 AUC는 모화합물의 약 3%인 한편, 실시예 2의 화합물의 경우, Q-1A 대사산물 AUC는 모화합물의 약 6%이었다. SC 투여의 경우, 대사산물 Q-1은 두 화합물의 경우 검출 불가하였다(<0.1 ng/㎖). 모화합물의 AUC는 중수소화된 및 비중수소화된 화합물 사이에서 비교 가능한 것으로 밝혀졌다.
SC와 SL 결과를 비교하면, 화학식 Q의 화합물의 경우, SL 투여는 SC 투여에 비하여 모화합물의 10% 미만의 알짜 AUC를 초래하였다. 대조적으로, 실시예 2의 중수소화된 화합물의 투여는 SC에 비하여 SL의 경우 61% 더 높은 모화합물 AUC를 초래하였다. 이론에 의하여 국한되지는 않지만, 그와 같은 차이는 중수소화된 및 비중수소화된 종 사이의 피하 공간으로부터의 흡수율의 차이와 관련되어 있는 것으로 여겨진다.
종합해보면, 그러한 결과는 피페라진 질소에 이웃한 메틸렌 기의 중수소화가 그의 비중수소화된 유사체에 비하여 본 발명의 화합물의 대사를 감소시켜 모약물의 더 높은 및 더 연장된 혈장 농도를 초래하였다는 것을 나타낸다. 탈메틸화된 Q-1A 대사산물의 농도는 비중수소화된 화합물에 비하여 중수소화된 화합물의 경우 더 높은 것으로 밝혀졌으므로, 그러한 결과는 래트에서 알 수 있는 바와 같이 중수소화가 탈메틸화된 아민의 그의 아미드 유도체(Q-1)로의 차후의 산화를 억제한다는 것을 시사한다.
대사산물 Q-1의 형성은 하기 제시한 중간체 대사산물 Q-1A에 의하여 발생되는 것으로 여겨진다:
Figure pat00014
그래서, 모화합물 Q는 아민으로의 탈메틸화에 이어서 아민에 이웃하는 메틸렌의 산화로 아미드 대사산물인 Q-1A를 형성한다. 실시예 6 및 7에 제시된 결과는 개 및 래트 모두의 경우 실시예 2의 화합물을 산출하기 위하여 표시된 위치에서의 화학식 Q의 화합물의 중수소화가 N-메틸 피페라진 모이어티의 산화를 크게 감소시키며, 그리하여 그의 대사 경로의 방해를 나타낸다는 것을 입증한다.
모화합물 Q의 Q-1 대사산물로의 대사에서의 감소는 중요한 임상적 결과를 가질 수 있는데, 이는 모화합물 Q, Q-1 대사산물 및 Q-1A 대사산물이 모두 약리적으로 활성인 종인 것으로 알려져 있으나, 상이한 수용체 선택성 프로파일을 갖기 때문이다. 예를 들면, 표 2는 상기 종 사이의 일부 수용체 활성 차이를 요약한다(측정은 KI(nM) 단위임):
Figure pat00015
표 2는 3종의 화합물 모두가 세로토닌, 도파민 D1, 도파민 D2 및 세로토닌 수송체 수용체에서 활성을 갖는 한편, 그러한 수용체에서의 그의 상대적 활성은 변동된다는 것을 나타낸다. 대사산물 Q-1A는 모화합물 Q와 대략 유사한 약리 프로파일을 갖지만, 표 2는 도파민 D2 수용체에서 및 세로토닌 수송체에서 훨씬 더 적은 상대적 활성이 존재한다는 점에서 대사산물 Q-1이 상당히 벗어난다는 것을 나타낸다. 게다가, 화학식 Q-1의 화합물은 Q 및 Q-1A와는 달리 효력 있는 뮤(mu) 아편 수용체 길항제(약 22 nM의 Ki)인 것으로 밝혀졌다. 그의 상이한 수용체 활성 프로파일로 인하여, 각각의 관련된 대사산물은 모약물 Q에 비하여 뚜렷한 기능적 약리 효과를 갖는다. 그래서, 화합물 Q 및 Q-1A의 대사산물 Q-1로 전환시키는 대사 경로를 차단시키므로써 약리 작용에 대한 상당한 효과를 초래할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 모약물에 의하여 제공된 전체 약리 프로파일을 조정하기 위하여 그러한 대사 경로의 억제에서 유용하다.

Claims (20)

  1. 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pat00016
  2. 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물:
    Figure pat00017
  3. 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 III의 화합물:
    Figure pat00018
  4. 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 IV의 화합물:
    Figure pat00019

    상기 식에서,
    R1은 CH3 또는 CD3이며;
    R2 및 R3은 둘 다 H 또는 둘 다 D이되;
    단, R1이 CH3이면 R2 및 R3은 둘 다 D이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염 형태인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 염은 톨루엔술폰산 부가 염인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 구조의 표시된 중수소 위치에서 중수소의 자연적 도입보다 실질적으로 더 큰 것인 화합물.
  8. 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합 또는 회합한 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  9. 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제8항의 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 장애는 비만, 불안, 우울증(예, 불응성 우울증 및 MDD), 정신병, 조현병, 수면 장애(특히 조현병 및 기타 정신의학적 및 신경학적 질환과 관련된 수면 장애), 성적 장애, 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 초조, 치매에서의 초조(예, 알츠하이머병에서의 초조), 자폐증에서의 초조 및 관련된 자폐성 장애, 위장 장애, 예컨대 위장관 운동성의 기능장애, 외상후 스트레스 장애, 충동 조절 장애, 간헐적 폭발 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 장애는 치매와 관련된 하나 이상의 장애, 예를 들면 노년 치매, 알츠하이머병, 픽병, 전두-측두엽 치매, 파라핵상 마비, 레비소체 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 다운 증후군, 노인성 우울증, 베르니케-코르사코프 증후군, 피질 기저핵 변성 및 프리온병, 자폐증 및 주의력 결핍 과잉행동 장애를 포함한 경도 인지 장애 및 치매성 질병과 관련된 장애인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 장애는 세로토닌 5-HT2A, 도파민 D2 및/또는 세로토닌 재흡수 수송체(SERT) 경로 중 하나가 관여하는 장애인 방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 중추 신경계 장애는 정신병, 예를 들면 조현병의 잔류 증상, 망상 장애, 정신병을 동반한 주요 우울증, 정신병 증상을 동반한 양극성 장애, 단기 정신병적 장애, 조현병형 장애, 분열정동 장애 또는 의학적 병태 또는 물질 사용에 의하여 초래되는 정신병이며, 바람직하게는 환자는 조현병의 잔류 증상을 앓고 있는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 잔류기 증상은 음성 증상, 예컨대 둔화 정동, 감정 위축, 대인관계 불량, 수동적인 또는 무감동의 사회적 위축, 추상적 사고의 곤란, 대화의 자발성 및 흐름의 부족 및 정형화된 사고; 일반적인 정신병리 증상, 예컨대 신체적 관심, 불안, 죄책감, 긴장, 매너리즘과 자세 유지, 우울증, 운동 지체, 비협력성, 비정상적 사고 내용, 방향감 장애, 주의력 불량, 판단 및 통찰 부족, 의욕 장애, 충동 조절 불량, 집착 및 능동적인 사회 회피; 인지 손상 및 수면 장애(예, 불면증)로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 기타 치료제, 예컨대 추가의 항정신병제 및/또는 항우울제 및/또는 수면제의 투여를 더 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 하나 이상의 기타 치료제는, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 항우울제, 예컨대 GABA 활성을 조정(예, 활성 증강 및 GABA 전달 촉진)하는 화합물, GABA-B 작용제, 5-HT 조정제(예, 5-HT1a 작용제, 5-HT2a 길항제, 5-HT2a 역작용제 등), 멜라토닌 작용제, 이온 채널 조정제(예, 차단제), 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI), 5-HT6 길항제, 오렉신 수용체 길항제, H3 작용제, 노르아드레날린 길항제, 갈라닌 작용제, CRH 길항제, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 작용제, 에스트로겐, 에스트로겐 작용제, 뉴로키닌-1 약물; 및 항정신병제, 예를 들면 비정형 항정신병제로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 하나 이상의 기타 치료제는, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의, 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진 몰린돈, 페르페나진, 피모지드, 프로클로르페라진 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 팔리페리돈, 아세나핀, 루라시돈, 일로페리돈, 카리프라진, 아미술프리드, 조테핀, 세르틴돌로부터 선택되는 항정신병제인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 기타 치료제는 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬라진 술페이트, 프로트립틸린, 세르트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민 및 벤라팍신 중 하나 이상으로부터 선택되는 항우울제인 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 기타 치료제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 및 트리시클릭 항우울제로부터 선택되는 항우울제인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 항우울제는 SSRI인 방법.
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