BR112018069594B1 - Compostos orgânicos, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central - Google Patents

Compostos orgânicos, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central Download PDF

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Abstract

A invenção relaciona-se a um particular heterociclo deuterado substituído fusionado a gama-carbolinas, suas pró-drogas, na forma livre, sólida, de sal farmaceuticamente aceitável e/ou forma substancialmente pura como descrito aqui, suas composições farmacêuticas, e métodos de uso no tratamento de doenças envolvendo o receptor 5-HT2A, o transportador de serotonina (SERT) e/ou vias que envolvem sistemas de sinalização de receptor de dopamina D1/D2, e/ou o tratamento de sintomas residuais.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica a prioridade e o benefício do Pedido de Patente Provisório Norte Americano No. de Série 62/313.629, depositado em 25 de Março de 2016, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A invenção relaciona-se a um heterociclo deuterado particular fundido a gama-carbolinas, em livre, sal farmaceuticamente aceitável e/ou forma substancialmente pura como descrito aqui, composições farmacêuticas das mesmas, e métodos de uso no tratamento de doenças envolvendo o receptor 5-HT2A, o transportador de serotonina (SERT) e/ou vias que envolvem sistemas de sinalização de receptor de dopamina D1/D2, por exemplo, doenças ou distúrbios tais como ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios do sono, distúrbios sexuais, enxaqueca, condições associadas com dor cefálica, fobias sociais, distúrbios gastrointestinais tais como disfunção da motilidade do trato gastrintestinal e obesidade; depressão e distúrbios de humor associados com psicose ou doença de Parkinson; psicose tal como esquizofrenia associada com depressão; distúrbio bipolar; e outras condições psiquiátricas e neurológicas, bem como combinações com outros agentes.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[003] Psicose, particularmente esquizofrenia e distúrbio esquizoafetivo, afeta um estimado de 1-2% da população mundial. Esquizofrenia é compreendida de três fases: fase prodrômica, fase ativa e fase residual. A fase prodrômica é uma fase inicial em que sinais subclínicos e sintomas são observados. Estes sintomas podem incluir a perda de interesse na busca usual, retirada de amigos e membros da família, confusão, problemas com concentração, sensação de indiferença e apatia. Fase ativa é caracterizada por exacerbações de sintomas positivos tais como delírios, alucinações e suspeita. A fase residual é caracterizada por sintomas negativos tais como retirada emocional, retirada social passiva, e pensamento estereotipado; e sintomas psicopatológicos gerais incluindo fuga social ativa, ansiedade, tensão e as preocupações somáticas. Os sintomas da fase residual também são frequentemente acompanhados por depressão, disfunção cognitiva e insônia. Coletivamente, estes sintomas de fase residual não são bem tratados por muitos fármacos antipsicóticos atualmente disponíveis no mercado e, portanto, são usualmente observadas após os sintomas da fase ativa terem atenuados após o tratamento. Esta fase da doença é quando os pacientes gostariam de retornar para vidas mais produtivas e gratificantes, mas uma vez que os sintomas negativos residuais e a deterioração cognitiva não são corretamente tratados, ele frustra o retorno para tal função. Permanece uma necessidade urgente de agente antipsicótico, que possa tratar não apenas os sintomas de fase ativa ou aguda, mas também os sintomas de fase residual de psicose, por exemplo, esquizofrenia. Além disso, há uma necessidade de medicamentos para tratar estes sintomas que sejam livres de efeitos colaterais indesejáveis causados por interações fora do alvo com sistemas de receptores de histamina H1 e receptor de acetilcolina muscarínico.
[004] Gama-carbolinas fundidas com heterociclo substituídos são conhecidas como agonistas ou antagonistas de receptores 5-HT2, particularmente receptores 5- HT2A, no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. Estes compostos foram revelados na Patente Norte-Americana No. 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; U.S. RE39680, e US RE39679, como novos compostos úteis para o tratamento de distúrbios associados com a modulação do receptor 5-HT2A, tais como a obesidade, a ansiedade, depressão, psicose, esquizofrenia, distúrbios do sono, enxaqueca do distúrbio sexual, condições associadas com dor cefálica, fobias sociais, distúrbios gastrointestinais tais como disfunção da motilidade do trato gastrintestinal, e obesidade.
[005] PCT/US08/03340 (WO 2008/112280) e o Pedido de Patente Norte- Americano Número de Série 10/786.935 revela métodos para a produção de gama- carbolinas fusionadas a heterociclo substituídos e usos destas gama-carbolinas como agonistas e antagonistas de serotonina úteis para o controle e prevenção de distúrbios do sistema nervoso central tais como comportamento viciante e distúrbios do sono.
[006] WO/2009/145900 revela uso de gama-carbolinas fusionadas com heterociclo substituído em particular para o tratamento de uma combinação de psicose e distúrbios depressivos bem como sono, distúrbios depressivos e/ou de humor em pacientes com psicose ou doença de Parkinson. Em adição a distúrbios associados com psicose e/ou depressão, este pedido de patente revela e reivindica o uso destes compostos em uma baixa dose para antagonizar seletivamente os receptores de 5- HT2A sem afetar ou afetar minimamente os receptores de dopamina D2, desse modo útil para o tratamento de distúrbios do sono sem os efeitos colaterais das vias D2 da dopamina ou efeitos colaterais de outras vias (por exemplo, receptores GABAA) associados com agentes sedativos-hipnóticos convencionais (por exemplo , benzodiazepinas) incluindo mas não limitadas ao desenvolvimento da dependência de droga, hipotonia muscular, fraqueza, cefaleia, visão borrada, vertigem, náusea, vômito, a aflição epigástrica, diarreia, as dores da articulação e as dores do peito.
[007] Além disso, foi descoberto que estes compostos de gama-carbolina fusionados a heterociclo substituídos em particular (os compostos descritos aqui abaixo) são efetivos em tratar não apenas sintomas agudos, mas também sintomas residuais de psicose. Portanto, a invenção provê métodos de usar os compostos de gama-carbolina fusionados com heterociclo substituídos em particular (os compostos descritos aqui abaixo), seja sozinhos ou como uma terapia adjunta para o tratamento de sintomas residuais de psicose, particularmente esquizofrenia.
[008] WO 2009/114181 revela métodos para a preparação de cristais de sal de adição de ácido toluenosulfônico de gama-carbolinas fusionadas com heterociclo substituído particular, por exemplo, sal de adição de ácido toluenossulfônico de 4- ((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexaidro-1H-pyrido[3',4':4,5]pirrol[1,2,3 de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorfenil)-1-butanona.
[009] WO 2011/133224 revela pró-fármacos/metabólitos de gama-carbolina fusionada com heterociclo substituído para formulação melhorada, por exemplo, formulação de liberação estendida/controlada. Este pedido revela que a gama- carbolina fusionada com heterociclo N-substituído com uma fração 4-fluorfenil (4- hidróxi) butila é mostrada como tendo alta seletividade para o transportador de serotonina (SERT) em relação à gama-carbolina fusionada com heterociclo contendo 4-fluorfenilbutanona. O grupo hidróxi destes compostos, no entanto, é interconvertido em e da cetona dentro do plasma e do cérebro, permitindo que ele sirva como um reservatório para a droga 4-fluorfenilbutanona. Embora gama-carbolinas fusionadas com heterociclo substituído e seus usos sejam conhecidos, os inventores descobriram surpreendentemente que as gama-carbolinas fusionadas com heterociclo substituídos em particular, enquanto menos ativas em testes in vitro, são interconvertidas entre estes compostos menos ativos e a droga cetona altamente ativa dentro do plasma e o cérebro. Nossos inventores também ainda proporcionaram pró-drogas de gama- carbolinas fusionadas com heterociclo substituídos particulares que têm perfil farmacocinético alterado, por exemplo, mecanismos alterados e/ou taxa de absorção e distribuição, e, portanto, podem ser úteis para uma formulação melhorada e/ou para controlar a duração do efeito da droga no corpo (por exemplo, para liberação sustentada ou controlada).
[010] WO2013/155505 revela compostos que bloqueiam a interconversão in vivo entre o hidróxi e a cetona, por incorporação de um substituinte alquila no carbono carregando o grupo hidroxila, assim produzindo compostos que antagonizam os receptores 5-HT2A e também inibem o transportador de recaptação de serotonina.
[011] As principais vias de metabolismo dos compostos previamente descritos são N-desmetilação catalisada por CYP3A4, e redução de cetona catalisada por redutase de cetona. A N-desalquilação por enzimas citocromo oxidase é conhecida como ocorrendo através de uma oxidação inicial de um ou mais dos átomos de carbono alfa ao átomo de nitrogênio. A família de enzimas que catalisam a redução de cetona é grande e variada, e o mecanismo não foi absolutamente elucidado. É de interesse que, mecanicamente, a redução de cetona pode operar seja por meio do enol tautômero da cetona ou do ceto tautômero.
[012] WO2015/154025 revela gama-carbolina fusionada por heterociclo deuterado genérico para a finalidade de reduzir a degradação metabólica pelo metabolismo parcialmente limitante da cetona e/ou do substituinte N-metil.
RESUMO DA INVENÇÃO
[013] Os requerentes descobriram inesperadamente que as principais vias de metabolismo da gama-carbolina heterociclo fusionada de Fórmula Q são por meio de N-desalquilação e alfa-oxidação no anel de piperazina, e por redução da carbonila, para produzir os compostos de Fórmula Q-1, Q-2 e Q-3, conforme mostrado abaixo: Figura 1: Formula / Fórmula
[014] Os requerentes descobriram ainda que o metabólito de álcool da Fórmula Q-2 retém uma atividade farmacológica significa.
[015] Sem ser limitado pela teoria, a presente invenção provê compostos que limitam especificamente e/ou impedem o metabolismo que ocorre por estas vias. Devido às propriedades muito similares dos átomos de deutério (2H), em comparação com os átomos de hidrogênio normais (1H), os compostos de fármaco nos quais o deutério é substituído por hidrogênio são acreditados geralmente ter atividade biológica similar ao análogo não-deuterado, mas potencialmente com propriedades farmacocinéticas melhoradas. A extensão para a qual tal substituição resultará em um aperfeiçoamento de propriedades farmacocinéticas sem uma perda muito severa na atividade farmacológica é variável. Então, em algumas circunstâncias, o composto deuterado resultante apenas um aumento moderado na estabilidade farmacocinética, enquanto em outras circunstâncias, o composto deuterado resultante pode ter estabilidade significativamente melhorada. Além disso, pode ser difícil prever com certeza os efeitos de substituições simultâneas de deutério. Estes podem ou não resultar em melhoria de aditivos (sinérgicos) na estabilidade metabólica.
[016] A presente invenção provê compostos contendo N-metil trideuterado, e/ou um metileno di-deuterado adjacente à N-metil. Estes novos compostos antagonizam os receptores 5-HT2A, inibem o transportador de recaptação de serotonina, e modulam a fosforilação da proteína dopaminérgica, de uma maneira similar a seus análogos de hidrogênio natural. Entretanto, estes compostos apresentam uma estabilidade metabólica inesperadamente melhorada.
[017] Na primeira modalidade, a invenção provê um composto de Fórmula I: Figura 2: Formula I / Fórmula I
[018] na forma livre ou de sal, por exemplo, na forma de sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, tosilato).
[019] Na segunda modalidade, a invenção provê um composto de Fórmula II: Figura 3: Formula II / Fórmula II
[020] na forma livre ou de sal, por exemplo, na forma de sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, tosilato).
[021] Na terceira modalidade, a invenção provê um composto de fórmula III: Figura 4: Formula III / Fórmula III
[022] na forma livre ou de sal, por exemplo, na forma de sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, tosilato).
[023] Na quarta modalidade, a invenção provê um composto de fórmula IV, Em Figura 5: Formula IV / Fórmula IV
[024] em que:
[025] R1 é CH3 ou CD3;
[026] R2 e R3 são ambos H ou ambos D;
[027] provido que quando R1 é CH3 R2 e R3 sejam ambos D;
[028] forma livre ou de sal, por exemplo, na forma de sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, tosilato).
[029] Em modalidades adicionais, a invenção provê compostos como segue:
[030] 1.1 Composto de quaisquer das Fórmulas I a IV, em que o composto está em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável;
[031] 1.2 Composto de Fórmula 1.1, em que a forma de sal é um sal de adição de ácido de um ácido farmaceuticamente aceitável;
[032] 1.3 Composto de Fórmula 1.2 em que o ácido é ácido toluenossulfônico;
[033] 1.4 Composto de quaisquer das Fórmulas I a IV ou 1,1-1,3, em que o Composto está na forma diastereomérica substancialmente pura (isto é, substancialmente livre de outros diastereômeros);
[034] 1.5 Composto de quaisquer das Fórmulas I a IV ou 1,1-1,4, em que o Composto tem um excesso diastereomérico maior do que 70%, preferivelmente maior do que 80%, mais preferivelmente maior do que 90% e mais preferivelmente maior do que 95%;
[035] 1.6 Composto de quaisquer das Fórmulas I a IV ou 1,1-1,5, em que o composto tem uma incorporação maior do que a natural de deutério nas posições de deutério indicadas da estrutura (isto é, maior do que 0,0156%);
[036] 1.7 Composto de quaisquer das Fórmulas I a IV ou 1,1-1,6, em que o composto tem substancialmente maior do que a incorporação natural de deutério nas posições de deutério indicadas da estrutura (por exemplo, maior do que 0,1%, ou maior do que 0,5%, ou maior do que 1%, ou maior do que 5%);
[037] 1.8 Composto de quaisquer das Fórmulas I a IV ou 1,1-1,7, em que o composto tem mais do que 50% de incorporação de deutério nas posições deuteradas indicadas da estrutura (isto é, maior que 50 átomos% D), por exemplo, maior do que 60%, ou maior do que 70%, ou maior do que 80%, ou maior do que 90% ou maior do que 95%, ou maior do que 96%, ou maior do que 97%, ou maior do que 98%, ou maior do que 99%.
[038] Em um segundo aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica que compreende o composto de quaisquer das Fórmulas I a IV ou 1,1-1,8 (os Compostos da Invenção), na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, para prover liberação imediata ou para prover liberação controlada ou retardada.
[039] Uma outra modalidade do segundo aspecto, a Composição Farmacêutica da Invenção é para uma liberação controlada ou retardada, por exemplo, uma formulação de depósito. Em uma modalidade, a formulação de depósito compreende os Compostos da Invenção em uma matriz polimérica. Em outra modalidade, os Compostos da Invenção são dispersos ou dissolvidos dentro da matriz polimérica. Em uma outra modalidade, a matriz polimérica compreende polímeros padrão usados em formulações de depósito tal como polímeros selecionados a partir de um poliéster de um ácido graxo hidróxi e derivados dos mesmos, ou um polímero de um alfa-cianoacrilato de alquila, um oxalato de polialquileno, um poli (orto éster), um policarbonato, um poliorto-carbonato, um poli (aminoácido), um éster de ácido hialurônico, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade adicional, o polímero é selecionado a partir de um grupo consistindo de polímero polilactídeo, poli d,1- lactídeo, poli glicolídeo, PLGA 50:50, PLGA 75:25, PLGA 85:15 e PLGA 90:10. Em outra modalidade, o polímero é selecionado de poli (ácido glicólico), poli-D,L-ácido lático, ácido poli-L-lático, copolímeros dos precedentes, poli (ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli (orto carbonatos), poli (acetais), poli (ácido lático-caprolactona), poliortoésteres, poli (ácido glicólico- caprolactona), polianidridos, e polímeros naturais incluindo albumina, caseína e ceras, tal como, mono- e diestearato de glicerol, e semelhantes. Em uma modalidade particular, a matriz polimérica compreende poli (d,1-lactídeo-co-glicolídeo). Qualquer uma das Composições anteriormente descritas pode ser uma composição farmacêutica em que a referida composição está em mistura com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[040] As formulações de depósito (Farmacêuticas) conforme descrito anteriormente são particularmente úteis para liberação controlada ou retardada, em que os Compostos da Invenção são liberados mediante degradação da matriz polimérica. Estas Composições podem ser formuladas para liberação controlada e/ou controlada dos Compostos da Invenção (por exemplo, como uma composição de depósito) durante um período de até 180 dias, por exemplo, de cerca de 14 a cerca de 30 a cerca de 180 dias. Por exemplo, a matriz polimérica pode degradar e liberar os Compostos da Invenção durante um período de cerca de 30, cerca de 60 ou cerca de 90 dias. Em outro exemplo, a matriz polimérica pode degradar e liberar os Compostos da Invenção durante um período de cerca de 120, ou cerca de 180 dias.
[041] Em ainda outra modalidade, as Composições Farmacêuticas da Invenção, particularmente as composições de depósito da Invenção são formuladas para administração por injeção.
[042] Em um terceiro aspecto, a invenção provê os Compostos da Invenção como descrito anteriormente em uma formulação oral de libertação controlada ou retardada. Por exemplo, a invenção provê um sistema de distribuição oral de liberação controlada osmótica (OROS) para distribuição dos Compostos da Invenção, por exemplo, análogo aos sistemas descritos em WO 2000/35419 e EP 1 539 115 (Pub. Norte-Americana No. 2009/0202631), os conteúdos de cada dos pedidos são incorporados por referência em sua totalidade. Portanto, em uma modalidade deste aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica ou dispositivo que compreende (a) uma cápsula de gelatina contendo um Composto da Invenção na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável; ou uma Composição Farmacêutica da Invenção, conforme descrito anteriormente; (b) uma parede de multicamadas superposta à cápsula de gelatina compreendendo, em ordem externa a partir da cápsula: (i) uma camada de barreira, (ii) uma camada expansível, e (iii) uma camada semipermeável; e (c) e orifício formado ou moldável através da parede. (Composição P.1)
[043] Em outra modalidade deste aspecto, a invenção provê uma composição que compreende uma cápsula de gelatina contendo um líquido, os Compostos da Invenção na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável ou uma Composição Farmacêutica da Invenção conforme descrito anteriormente, a cápsula de gelatina sendo envolvida por uma parede de composto que compreende uma camada de barreira que entra em contato com a superfície externa da cápsula de gelatina, uma camada expansível que entra em contato com a camada de barreira , uma camada semipermeável abrangendo a camada expansível, e um orifício de saída formado ou moldável na parede. (Composição P.2)
[044] Em ainda outra modalidade do terceiro aspecto, a invenção provê uma composição que compreende uma cápsula de gelatina contendo um líquido, o Composto da Invenção na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável ou uma Composição Farmacêutica da Invenção conforme descrito anteriormente, a cápsula de gelatina sendo envolvida por uma parede de composto que compreende uma camada de barreira que entra em contato com a superfície externa da cápsula de gelatina, uma camada expansível que entra em contato com a camada de barreira, uma camada semipermeável abrangendo a camada expansível, e um orifício de saída formado ou moldável na parede, em que a camada de barreira forma uma vedação entre a camada expansível e o ambiente no orifício de saída. (Composição P.3)
[045] Em ainda outra modalidade do terceiro aspecto, a invenção provê uma composição que compreende uma cápsula de gelatina contendo um líquido, o Composto da Invenção na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável ou uma Composição Farmacêutica da Invenção conforme descrito anteriormente, a cápsula de gelatina sendo envolvida por uma camada de barreira que entra em contato com a superfície externa da cápsula de gelatina, uma camada expansível que entra em contato com uma porção da camada de barreira, uma camada semipermeável abrangendo pelo menos a camada expansível, e um orifício de saída formado ou moldável na forma de dosagem que se estende a partir da superfície externa da cápsula de gelatina para o ambiente de uso. (Composição P.4). A camada expansível pode ser formada em uma ou mais seções discretas, tal como, por exemplo, duas seções localizadas em lados opostos ou extremidades da cápsula de gelatina.
[046] Uma modalidade particular do terceiro aspecto, o Composto das Invenções no Sistema de Distribuição Oral de Liberação Controlada Osmótica (isto é, na Composição P.1-P.4) estão em uma formulação líquida, cuja formulação pode ser pura, agente ativo líquido, agente ativo líquido em uma solução, suspensão, emulsão ou composição auto-emulsificante ou semelhante.
[047] Informação adicional em Composição de Sistema de Distribuição Oral de Libertação Controlada Osmótica incluindo características da cápsula de gelatina, camada de barreira, uma camada expansível, uma camada semipermeável; e orifício pode ser encontrado em WO 2000/35419, cujos conteúdos são incorporados por referência em sua totalidade. Outro Sistema de Distribuição Oral de Liberação Controlada Osmótica para o Composto ou a Composição Farmacêutica da Invenção pode ser encontrada em EP 1 539 115 (Pub. Norte-Americana 2009/0202631), cujo conteúdo é incorporado por referência em sua totalidade.
[048] Portanto, em outra modalidade do terceiro aspecto, a invenção provê uma composição ou dispositivo que compreende (a) duas ou mais camadas, as referidas duas ou mais camadas compreendendo uma primeira camada e uma segunda camada, a referida primeira camada compreende o Composto da Invenção, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, ou uma Composição Farmacêutica como aqui antes descrita, a referida segunda camada compreende um polímero; (b) uma parede externa circundando as referidas duas ou mais camadas; e (c) um orifício na referida parede externa. (Composição P.5)
[049] Composição P.5 preferivelmente utiliza uma membrana semipermeável que circunda um núcleo de três camadas: nessas modalidades, a primeira camada é referida como uma primeira camada de fármaco e contém baixas quantidades de fármaco (por exemplo, os Compostos da Invenção) e um agente osmótico tal como sal, a camada média referida como a segunda camada de fármaco contém quantidades mais altas de fármaco, excipientes e nenhum sal; e a terceira camada referida como a camada de impulsão contém agentes osmóticos e nenhuma droga. Pelo menos um orifício é perfurado através da membrana na primeira extremidade da camada de fármaco do comprimido em forma de cápsula. (Composição P.6)
[050] Composição P.5 ou P.6 pode compreender uma membrana que define um compartimento, a membrana que circunda um subrevestimento protetor interno, pelo menos um orifício de saída formado ou moldável no mesmo e pelo menos uma porção da membrana sendo semipermeável; uma camada expansível localizada dentro do compartimento afastado do orifício de saída e em comunicação fluida com a porção semipermeável da membrana; uma primeira camada de fármaco localizada adjacente ao orifício de saída; e uma segunda camada de fármaco localizada dentro do compartimento entre a primeira camada de fármaco e a camada expansível, as camadas de fármaco compreendendo o Composto da Invenção livre ou em seu sal farmaceuticamente aceitável. Dependendo da viscosidade relativa da primeira camada de fármaco e segunda camada de fármaco, diferentes perfis de liberação são obtidos. É imperativo identificar a viscosidade ótima para cada camada. Na presente invenção, a viscosidade é modulada pela adição de sal, cloreto de sódio. O perfil de distribuição do núcleo é dependente do peso, formulação e espessura de cada uma das camadas de fármaco.
[051] Em uma modalidade particular, a invenção provê Composição P.7, em que a primeira camada de fármaco compreende sal e a segunda camada de fármaco não contendo nenhum sal. A composição P.5-P.7 pode opcionalmente compreender uma camada promotora de fluxo entre a membrana e as camadas de fármaco. As composições P.1-P.7 serão geralmente referidas como Composição de Sistema de Distribuição Oral de Liberação Controlada Osmótica.
[052] Em um quarto aspecto, a invenção provê um método (Método I) para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, um composto de Fórmulas I a IV ou 1.1-1.8, livre ou na forma de sal aceitável farmaceuticamente, ou uma composição farmacêutica como descrito anteriormente, e opcionalmente em que o composto de Fórmulas I a IV ou 1.1-1.8 é administrado em uma dose efetiva que é mais baixa do que a dose efetiva para o tratamento do mesmo distúrbio usando o composto de Fórmula Q.
[053] Em uma outra modalidade do quarto aspecto, a invenção provê o Mmétodo I em que o método é adicionalmente descrito nas seguintes fórmulas:
[054] 7.1 Método I, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um ou mais distúrbios associados com demência, por exemplo, distúrbios associados com deficiência de cognição leve e doenças de demência incluindo demência senil, doença de Alzheimer, doença de Pick, demência fronto-temporal, paralisia parasupranuclear, demência com corpos de Lewy, demência vascular, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Down, depressão de idosos, síndrome de Wernicke-Korsakoff, degerações córtico-basais e doença de príon , autismo e distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção;
[055] 7.2 Método I ou 7.1, em que os distúrbios associados com demência são selecionados a partir do grupo que consiste de (1) distúrbios comportamentais ou de humor tais como agitação/irritação, comportamento agressivo/violento, raiva, explosões físicas ou emocionais; (2) psicose; (3) depressão; e (4) distúrbios do sono;
[056] 7.3 Método I ou 7.1, em que o distúrbio do sistema nervoso central é agitação/irritação, comportamento agressivo/violento, raiva, surtos físico ou emocional;
[057] 7.4 Método I, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio selecionado a partir de um grupo que consiste de obesidade, ansiedade, depressão (por exemplo, depressão refratária e Distúrbio Depressivo Maior (MDD)), psicose, esquizofrenia, distúrbios do sono (particularmente distúrbios do sono associados com esquizofrenia e outras doenças psiquiátricas e neurológicas), distúrbios sexuais, enxaqueca, condições associadas com dor cefálica, fobia social, agitação em demência (por exemplo, agitação na doença de Alzheimer), agitação em autismo e distúrbios autísticos relacionados, e distúrbios gastrointestinais tais como disfunção da motilidade do trato gastrintestinal;
[058] 7.5 Método I ou qualquer de 7.2-7.4, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio envolvendo o sistema receptor de serotonina 5-HT2A, dopamina D1/D2 e/ou vias transportadoras de recaptação de serotonina (SERT) conforme descrito de forma similar em WO/2009/145900, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência em sua totalidade;
[059] 7.6 Método I ou qualquer uma das Fórmulas 7.2-7.5, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio envolvendo vias transportadoras de recaptação de serotonina (SERT);
[060] 7.7 Método I ou qualquer uma das Fórmulas 7.2-7.6, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio selecionado do seguinte: (i) psicose, por exemplo, esquizofrenia, em um paciente que sofre de depressão; (2) depressão em um paciente que sofre de psicose, por exemplo, esquizofrenia; (3) distúrbios de humor associados com psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; e (4) distúrbios do sono associados com psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; (5) depressão; (6) ansiedade; (7) distúrbio de estresse pós-traumático; ou (8) distúrbio de controle de impulso, por exemplo, distúrbio explosivo intermitente;
[061] 7.8 Método I ou quaisquer das Fórmulas 7.2-7.7, em que o distúrbio do sistema nervoso central é psicose, por exemplo, esquizofrenia e o referido paciente é um paciente sofrendo de depressão;
[062] 7.9 Método I ou quaisquer das Fórmulas 7.2-7.8, em que o referido paciente é incapaz de tolerar os efeitos colaterais de drogas antipsicóticas convencionais, por exemplo, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona;
[063] 7.10 Método I ou quaisquer das Fórmulas 7.2-7.9, em que o referido paciente é incapaz de tolerar os efeitos colaterais de drogas antipsicóticas convencionais, por exemplo, haloperidol, aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, e ziprasidona;
[064] 7.11 Método I ou quaisquer das Fórmulas 7.2-7.10, em que o referido distúrbio é depressão e o referido paciente é um paciente sofrendo de psicose, por exemplo, esquizofrenia, ou doença de Parkinson;
[065] 7.12 Método I ou quaisquer das Fórmulas 7.2-7.6, em que o referido distúrbio é distúrbio do sono e o referido paciente está sofrendo de depressão;
[066] 7.13 Método I ou quaisquer de 7.2-7.6, em que o referido um ou mais distúrbios é o distúrbio do sono e o referido paciente está sofrendo de psicose, por exemplo, esquizofrenia;
[067] 7.14 Método I ou qualquer um de 7.2-7.6, em que o referido um ou mais distúrbios é o distúrbio do sono e o referido paciente está sofrendo de doença de Parkinson;
[068] 7.15 Método I ou quaisquer de 7.2-7.6, em que o referido um ou mais distúrbios é o distúrbio do sono e o referido paciente está sofrendo de depressão e psicose, por exemplo, esquizofrenia, ou doença de Parkinson;
[069] 7.16 Método I ou quaisquer 7.1-7.6, em que o distúrbio do sistema nervoso central é sintomas residuais de psicose, por exemplo, esquizofrenia (por exemplo, subtipo residual), distúrbio delirante (por exemplo, tipo somático), depressão principal com psicose, distúrbio bipolar com sintomas psicóticos, breve distúrbio psicótico, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo ou psicose causada por uma condição médica ou uso de substância. Preferivelmente, o paciente está sofrendo de sintomas residuais de esquizofrenia;
[070] 7.17 Método I ou quaisquer 7.1-7.6, em que os sintomas de fase residual incluem: sintomas negativos tais como efeito embotado, retirada emocional, segurança deficiente, retirada social passiva ou apática, dificuldade em pensamento abstrato, falta de espontaneidade e fluxo de conversação e pensamento estereotipado; sintomas de psicopatologia gerais tais como preocupação somática, ansiedade, sentimentos de culpa, tensão, manerismos e posturais, depressão, retardo do motor, não cooperação, conteúdo de pensamento não usual, desorientação, atenção deficiente, falta de julgamento e percepção, perturbação de vontade, controle de impulso insatisfatório, preocupação e prevenção social ativa; deterioração cognitiva e distúrbios do sono (por exemplo, insônia);
[071] 7.18 Qualquer um dos métodos anteriores, em que a quantidade efetiva é de 1 mg - 1000 mg, preferivelmente 2,5 mg - 50 mg, ainda preferivelmente 1 - 40 mg, por exemplo, 1-10 mg, por exemplo, 10 mg, 20 mg, ou mais do que 20 mg, por exemplo, 30 mg, 40 mg;
[072] 7.19 Quaisquer dos métodos anteriores, em que a quantidade efetiva é 1 mg - 100 mg por dia, preferivelmente 2,5 mg - 50 mg por dia, ainda preferivelmente 1-40 mg/dia, por exemplo, 1-10 mg/dia, por exemplo, 10 mg/dia, 20 mg/dia, ou mais do que 20 mg/dia, por exemplo, 30 mg/dia, 40 mg/dia;
[073] 7.20 Quaisquer dos métodos anteriores em que uma condição a ser tratada é discinesia, por exemplo, em um paciente que recebe medicamentos dopaminérgicos, por exemplo, medicamentos selecionados de levodopa e levodopa adjuntos (carbidopa, inibidores COMT, inibidores MAO-B), agonistas de dopamina, por exemplo, levodopa, e anticolinérgicos;
[074] 7.21 Quaisquer dos métodos anteriores em que o paciente sofre de doença de Parkinson;
[075] Quaisquer dos métodos anteriores em que o paciente não responde a um inibidor seletivo de recaptação de serotonina, por exemplo, selecionado a partir de um ou mais de citalopram (Celexa, Cipramil, Cipram, Dalsan, Recital, Emocal, Sepram, Seropram, Citox, Cital); dapoxetina (Priligy); escitalopram (Lexapro, Cipralex, Seroplex, Esertia); fluoxetina (Depex, Prozac, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem, Ladose, Motivest, Fluctin (EUR), Fluox (NZ), Depress (UZB), Lovan (AUS), Prodep (IND)); fluvoxamina (Luvox, Fevarin, Faverin, Dumyrox, Favoxil, Movox); indalpina (Upstene); paroxetina (Paxil, Seroxat, Sereupin, Aropax, Deroxat, Divarius, Rexetina, Xetanor, Paroxat, Loxamina, Deparoc); sertralina (Zoloft, Lustral, Serlain, Asentra); Vilazodona (Viibryd); ou zimelidina (Zelmid, Normud);
[076] 7.23 Quaisquer dos métodos anteriores em que os pacientes também recebem um inibidor seletivo de recaptação de serotonina, por exemplo, selecionado a partir de um ou mais de citalopram (Celexa, Cipramil, Cipram, Dalsan, Recital, Emocal, Sepram, Seropram, Citox, Cital); dapoxetina (Priligy); escitalopram (Lexapro, Cipralex, Seroplex, Esertia); fluoxetina (Depex, Prozac, Fontex, Sermoex, Seronil, Sarafem, Ladose, Motivest, Flutop (EUR), Fluctin (NZ), Fluox (NZ), Depress (UZB), Lovan (AUS), Prodep (IND)); fluvoxamina (Luvox , Fevarin, Faverin, Dumyrox, Favoxil, Movox); indalpina (Upstene); paroxetina (Paxil, Seroxat, Seroxat, Sereupin, Aropax, Deroxat, Divarius, Rexetina, Xetanor, Paroxat, Loxamina, Deparoc); sertralina (Zoloft, Lustral, Serlain, Asentra); vilazodona (Viibryd); ou zimelidina (Zelmid, Normud);
[077] 7.24 Quaisquer dos métodos anteriores em que os pacientes estão sofrendo de distúrbio de espectro autista, por exemplo, autismo ou Síndrome de Asperger;
[078] 7.25 Quaisquer dos métodos anteriores em que os pacientes estão sofrendo de demência, por exemplo, distúrbios associados com dano de cognição leve e doenças de demência incluindo demência senil, doença de Alzheimer, doença de Pick, demência fronto-temporal, paralisia parasupranuclear, demência com corpos de Lewy, demência vascular, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, síndrome Down, depressão de idosos, síndrome de Wernicke-Korsakoff, degerações córtico-basais e doença de príon, autismo e distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção;
[079] 7.26 Quaisquer dos métodos anteriores em que o paciente está também recebendo um inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcolinesterase) ou um antagonista do receptor N-Metil-D-Aspartato (NMDA), na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável;
[080] 7.27 Método 7.26, em que o inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcolinesterase) é selecionado do grupo consistindo em Tacrina, rivastigmina (Exelon), donepezil (Aricept), e galantamina (Razadyne, anteriormente chamado Reminyl)) livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável;
[081] 7.28 Método 7.26, em que o inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcolinesterase) é donepezil livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável;
[082] 7.26 Método 7.26, em que o antagonista do receptor de NMDA é memantina livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável;
[083] 7.30 Quaisquer dos métodos precedentes compreendendo ainda a administração de um ou mais outros agentes terapêuticos tais como agentes antipsicóticos adicionais e/ou agentes antidepressivos e/ou agentes hipnóticos;
[084] 7.31 Método 7.30, em que um ou mais outros agentes terapêuticos são selecionados de agentes antidepressivos tais como compostos que modulam a atividade de GABA (por exemplo, aumenta a atividade e facilita a transmissão de GABA), um agonista de GABA-B, um modulador 5-HT (por exemplo, um agonista 5- HT1A, um antagonista 5-HT2A, um agonista inverso 5-HT2A etc.), um agonista de melatonina, um modulador de canal de íons (por exemplo , bloqueador), um inibidor de recaptação/antagonista de serotonina-2 (SARIs), um antagonista de receptor orexina, um agonista H3, um antagonista de noradrenérgicos, um agonista de galanina, um antagonista de CRH, hormônio de crescimento humano, um agonista de hormônio de crescimento, estrogênio, um agonista de estrogênio, um fármaco de neuroquinina-1; e agentes antipsicóticos, por exemplo, agentes antipsicóticos atípicos, livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável;
[085] 7.32 Método 7.30 ou 7.31, em que um ou mais outros agentes terapêuticos são agentes antipsicóticos, por exemplo, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, amisulprida, zotepina, sertindol, em que um ou mais outros agentes terapêuticos são administrados como um adjunto ao composto de Fórmulas I a IV ou 1.1-1.8 ou o composto de Fórmulas I a IV ou 1.1-1.8 é um adjunto a um ou mais outros agentes terapêuticos.
[086] Em uma modalidade particular do quarto aspecto, a invenção provê um método (Método IP) para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central conforme descrito anteriormente, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo:
[087] 7.4P um composto de Fórmulas I a IV ou 1.1-1.8, livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável;
[088] 7.8P uma Composição Farmacêutica ou de Depósito conforme descrito anteriormente; ou
[089] 7.11P Composição de Sistema de Distribuição Oral de Libertação Controlada Osmótica como descrição acima.
[090] Em uma modalidade adicional do quarto aspecto, a invenção provê método IP, em que o método é adicionalmente descrito em qualquer uma das fórmulas 7.1-7.32.
[091] Em uma modalidade particular do quarto aspecto, a invenção provê Método I, IP, ou qualquer de 7.1-7.32, em que o distúrbio é esquizofrenia ou distúrbio de sono.
[092] Em uma modalidade particular do quarto aspecto, a invenção provê Método I, IP, ou qualquer de 7.1-7.32, em que o distúrbio é depressão ou ansiedade.
[093] Em uma modalidade particular do quarto aspecto, a invenção provê Método I, IP, ou qualquer de 7.1-7.32, em que o distúrbio é distúrbio de estresse pós- traumático ou um distúrbio de controle de impulso, por exemplo, distúrbio explosivo intermitente.
[094] Em uma modalidade particular do quarto aspecto, a invenção provê Método I, IP, ou qualquer de 7.1-7.32, onde o distúrbio é o distúrbio de estresse pós- traumático ou um distúrbio de controle de impulso, por exemplo, distúrbio explosivo intermitente em um paciente que sofre de demência, por exemplo, demência senil, doença de Alzheimer, doença de Pick, demência fronto-temporal, paralisia parsupranuclear, demência com corpos de Lewy, demência vascular, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Down, depressão de idosos, síndrome de Wernicke-Korsakoff, degenerações córtico-basal, doença de príon, autismo e/ou distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção.
[095] Em ainda outra modalidade do quarto aspecto, a invenção provê Método I, IP, ou qualquer de 7.1-7.32, em que a Composição de Depósito da Invenção é administrada para liberação controlada e/ou sustentada dos Compostos da Invenção durante um período de cerca de 14 dias, cerca de 30 a cerca de 180 dias, preferivelmente durante o período de cerca de 30, cerca de 60 ou cerca de 90 dias. A liberação controlada e/ou prolongada é particularmente útil para evitar descontinuação prematura de terapia, particularmente para terapia de drogas antipsicóticas onde a não concordância ou não aderência aos regimes de medicação é uma ocorrência comum.
[096] Em um quinto aspecto, a invenção proporciona um método (Método II) para a profilaxia ou tratamento de um ou mais distúrbios do sono, agitação, comportamentos agressivos, distúrbio de estresse pós-traumático e/ou distúrbio de controle de impulso, por exemplo, distúrbio explosivo intermitente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto conforme descrito nas seguintes fórmulas:
[097] 8.1 um composto de Fórmulas I a IV ou 1.1-1.8, livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável;
[098] 8.2 uma Composição Farmacêutica ou de Depósito conforme descrito anteriormente;
[099] 8.3 Composição de Sistema de Distribuição Oral de Liberação controlada Osmótica como descrição acima.
[0100]Em uma modalidade do quinto aspecto, a invenção provê Método II ou qualquer um de 8.1-8.3, em que o distúrbio é distúrbios do sono. Em outra modalidade do quinto aspecto, a invenção provê Método II, em que o distúrbio é a agitação, comportamentos agressivos, distúrbio de estresse pós-traumático e/ou distúrbio de controle de impulso, por exemplo, distúrbio explosivo intermitente.
[0101]Em uma modalidade adicional do quinto aspecto, a invenção provê Método II, 8.1-8.3, em que o distúrbio de sono inclui insônia de manutenção de sono, despertar frequentes, e a sensação de acordar não renovada;
[0102]8.11 Quaisquer dos métodos anteriores, em que o distúrbio do sono é insônia de manutenção do sono;
[0103]8.12 Quaisquer dos métodos anteriores, em que a quantidade efetiva é de 1 mg - 10 mg por dia, por exemplo, 1-5 mg, preferivelmente 2,5-5 mg, por dia, ainda preferivelmente 10 mg por dia;
[0104]8.13 Quaisquer dos métodos anteriores, em que a quantidade efetiva é de 2,5 mg ou 5 mg, por dia ou 10 mg por dia;
[0105]8.14 Quaisquer dos métodos anteriores em que o distúrbio do sono está em um paciente sofrendo de ou em risco de discinesia, por exemplo, um paciente recebendo medicamentos dopaminérgicos, por exemplo, selecionado de levopa e adjuntos levodopa (carbidopa, inibidores COMT, Inibidores de MAO-B), agonistas de dopamina, por exemplo, recebendo levodopa e anticolinérgicos;
[0106]8.15 Quaisquer dos métodos anteriores em que o paciente sofre de doença de Parkinson.
[0107] Os Compostos da Invenção (por exemplo, um composto de Fórmulas I a IV ou 1.1-1.8) proporcionam um tratamento efetivo de distúrbios relacionados a receptor 5-HT2A, SERT e/ou D2 sem ou com efeitos colaterais extrapiramidais mínimos conforme descrito similarmente e reivindicado em WO 2009/145900, cujos conteúdos são incorporados por referência em sua totalidade. Portanto, os Compostos da Invenção, as Composições Farmacêuticas da Invenção ou as Composições de Depósito da Invenção podem ser usadas em combinação com um segundo agente terapêutico, particularmente em dosagens mais baixas do que quando os agentes individuais são usados como uma monoterapia de modo a aumentar as atividades terapêuticas dos agentes combinados sem causar os efeitos colaterais indesejáveis que comumente ocorrem em monoterapia convencional. Portanto, os Compostos da Invenção podem ser simultaneamente, sequencialmente, ou contemporaneamente administrados com outros antidepressivos, antipsicóticos, outros agentes hipnóticos, e/ou agentes usados para tratar doença de Parkinson ou distúrbios de humor ou demência. Em outro exemplo, efeitos colaterais podem ser reduzidos ou minimizados pela administração de um Composto da Invenção em combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos livres ou em forma de sal, em que as dosagens de (i) o(s) segundo(s) agente(s) terapêutico(s) ou (ii) ambos Compostos da Invenção e o segundo agente terapêutico, são menores do que se o agente/composto for administrado como uma monoterapia. Em uma modalidade particular, os Compostos da Invenção são úteis para tratar discinesia em um paciente que recebe medicamentos dopaminérgicos, por exemplo, selecionados de levodopa and levodopa adjuntos (carbidopa, inibidores COMT, inibidores MAO-B), agonistas de dopamina, por exemplo, tais como são usados no tratamento de doença de Parkinson, e anticolinérgicos usados para tratar efeitos colaterais de medicamentos de doença de Parkinson.
[0108] Portanto, em um sexto aspecto, a presente invenção provê Método I ou IP, por exemplo, ou qualquer uma das fórmulas 7.1-7.32, ou Método II ou qualquer de 8.1-8.15, ainda compreende um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir de compostos que modulam atividade GABA (por exemplo, aumenta a atividade e facilita transmissão GABA), um agonista de GABA-B, um modulador 5-HT (por exemplo, um agonista 5-HT1A, um antagonista 5-HT2A, um agonista inverso 5-HT2A etc.), um agonista de melatonina, um modulador de canal iônico (por exemplo, bloqueador), um inibidor de recaptação/antagonista do receptor de serotonina-2 (SARIs), um antagonista do receptor orexina, um agonista ou antagonista de H3, um agonista ou antagonista noradrenérgico, um agonista de galanina, um antagonista de CRH, hormônio de crescimento humano, um agonista de hormônio de crescimento, estrogênio, um agonista de estrogênio, uma droga neuroquinina-1, um antidepressivo, e um agente antipsicótico, por exemplo, um agente antipsicótico atípico, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável (Método I-A e II-A, respectivamente).
[0109] Em outra modalidade do sexto aspecto, o Método I-A e II-A, Método I, Método IP, por exemplo, ou quaisquer das fórmulas 7.1-7.32, ou Método II ou quaisquer de 8.1-8.15, ainda compreende um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir de um inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcolinesterase) ou um antagonista do receptor N-Metil D-Aspartato (NMDA), livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade específica, o inibidor de colinesterase (por exemplo , inibidor de acetilcolinesterase) é selecionado a partir do grupo consistindo em Tacrina, rivastigmina (Exelon), donepezil (Aricept), e galantamina (Razadyne, anteriormente chamada Reminyl)) na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade adicional, o inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcolinesterase) é donepezil livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, o antagonista do receptor de NMDA é memantina na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
[0110] Em uma modalidade adicional do sexto aspecto, a invenção provê Método I-A ou II-A como segue, compreendendo adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos.
[0111]9.1 Método I-A ou II-A, em que o(s) agente(s) terapêutico (s) é/são compostos que modulam a atividade GABA (por exemplo, aumenta a atividade e facilita a transmissão de GABA);
[0112]9.2 Método I-A ou II-A ou 9.1, em que o composto de GABA é selecionado a partir de um grupo consistindo em um ou mais de doxepina, alprazolam, bromoazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, fiurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, Zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals) e estazolam;
[0113]9.3 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um antagonista adicional de 5HT2A;
[0114]9.4 Método I-A ou II-A ou 9.3, em que o referido antagonista 5 HT2A adicional é selecionado de um ou mais de cetanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserina (Sanofi-Aventis, França), pruvanserin, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, França), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), e AVE8488 (Sanofi-Aventis, França); Método I-A ou II-A, 9.3 ou 9.4 adicionalmente selecionado de pimavanserin (ACP -103) e pizotifen;
[0115]9.5 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um agonista de melatonina;
[0116]9.6 Método I-A ou II-A ou 9.5, em que o agonista de melatonina é selecionado de um grupo consistindo em um ou mais de melatonina, ramelteon (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japão), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (Descoberta Fase II) e agomelatina;
[0117]9.7 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um bloqueador de canal iônico;
[0118]9.8 Método I-A ou II-A ou 9.7, em que o referido bloqueador de canal iônico é um ou mais de lamotrigina, gabapentina e pregabalina.
[0119]9.9 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um antagonista do receptor orexina;
[0120]9.10 Método I-A ou II-A ou 9.9, em que o antagonista do receptor orexina é selecionado a partir de um grupo consistindo em orexina, uma 1,3- biarilureia, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, Reino unido), GW649868 (GlaxoSmithKline) e um derivado de benzamida;
[0121]9.11 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é o inibidor de recaptação/antagonista de receptor de serotonina-2 (SARI);
[0122]9.12 Método I-A ou II-A ou 9.11, em que o inibidor de recaptação/antagonista do receptor de serotonina-2 (SARI) é selecionado a partir de um grupo consistindo em um ou mais Org 50081 (Organon-Holanda), ritanserina, nefazodona, serzona e trazodona;
[0123]9.13 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é o agonista de 5 HT1a;
[0124]9.14 Método I-A ou II-A ou 9.13, em que o agonista de 5 HT1a é selecionado a partir de um grupo consistindo em um ou mais de repinotan, sarizotan, eptapirone, buspirona e MN-305 (MediciNova, San Diego, CA);
[0125]9.15 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é droga neuroquinina-1;
[0126]9.16 Método I-A ou II-A ou 9.15, em que o fármaco de neuroquinina-1 é Casopitant (GlaxoSmithKline);
[0127]9.17 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um agente antipsicótico;
[0128]9.18 Método I-A ou II-A ou 9.17, em que o agente antipsicótico é selecionado de um grupo consistindo em clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona e paliperidona;
[0129]9.19 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um anti- depressivo;
[0130]9.20 Método I-A ou II-A ou 9.19, em que o anti-depressivo é selecionado a partir de amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelazina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, e venlafaxina;
[0131]9.21 Método I-A ou II-A, 9.17 ou 9.18, em que o agente antipsicótico é um agente antipsicótico atípico;
[0132]9.22 Método I-A ou II-A, ou qualquer um de 9.17-9.21, em que o agente antipsicótico atípico é selecionado a partir de um grupo consistindo de clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, e paliperidona;
[0133]9.23 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é selecionado a partir de quaisquer dos métodos 9.1-9.22, por exemplo, selecionado de um grupo consistindo em modafinil, armodafinil, doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, loazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplon, zopiclone, eszopiclone, zaleplon, Zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam, cetanserina, risperidona, eplivanserin, volinanserin (Sanofi-Aventis, França), pruvanserin, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, França), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), AVE8488 (Sanofi- Aventis, França), repinotan, sarizotan, eptapirona, buspirona, MN -305 (MediciNova, San Diego, CA), melatonina, ramelteon (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japão), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD -6735 (Descoberta Fase II), agomelatina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, orexina, uma 1,3- biarilureia, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, Reino Unido), GW649868 (GlaxoSmithKline), um derivado de benzamida, Org 5081 (Organon-Holanda), ritanserina, nefazodona, serzona, trazodona, Casopitant (GlaxoSmithKline), amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina , sulfato de fenelazina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona e paliperidona; além dos agentes terapêuticos relacionados com o presente, o Método I-A ou II-A é ainda selecionado de pimavanserin (ACP -103) e pizotifeno;
[0134]9.24 Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é um agonista H3;
[0135]9.25 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um antagonista H3;
[0136]9.26 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um agonista ou antagonista noradrenérgico;
[0137]9.27 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um agonista galanina;
[0138]9.28 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um antagonista CRH;
[0139]9.29 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um hormônio de crescimento humano;
[0140]9.30 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um agonista do hormônio do crescimento;
[0141]9.31 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é estrogênio ou um agonista de estrogênio;
[0142]9.32 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um antagonista do receptor 5-HT6;
[0143]9.33 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um fármaco de neuroquinina-1;
[0144]9.34 Método I-A ou II-A, em que um agente terapêutico é combinado com compostos de Fórmula (I) e o agente terapêutico é um agente anti-Parkinson tal como L-dopa, co-careldopa, duodopa, stalova, Symmetrel, benzotropina, biperiden, bromocriptina, entacapona, pergolide, pramipexol, prociclidina, ropinirol, selegilina e tolcapona;
[0145]9.35 Método I-A ou II-A, em que compostos de Fórmula (I) podem ser usados para tratar distúrbios do sono, depressão, psicose, ou quaisquer combinações das mesmas, em pacientes sofrendo das doenças relacionadas e/ou doença de Parkinson;
[0146]9.36 Método I-A ou II-A, em que o distúrbio é selecionado de pelo menos um ou mais de psicose, por exemplo, esquizofrenia, depressão, distúrbios de humor, distúrbios de sono (por exemplo, manutenção de sono e/ou início de sono) ou qualquer combinação de seus distúrbios;
[0147]9.37 Quaisquer dos métodos anteriores em que o distúrbio é distúrbio do sono;
[0148]9.38 Quaisquer dos métodos anteriores, em que o distúrbio é distúrbio do sono associado com psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; na forma livre ou de sal ou farmaceuticamente aceitável.
[0149]Em outra modalidade do sexto aspecto, a presente invenção provê Método IP ou Método II conforme descrito anteriormente, ainda compreende um ou mais agentes terapêuticos selecionados dentre compostos que modulam a atividade GABA (por exemplo, aumenta a atividade e facilita a transmissão de GABA), um agonista de GABA-B, um modulador 5-HT (por exemplo, um agonista 5-HT1A, um antagonista 5-HT2A, um agonista inverso de 5-HT2A etc), um agonista de melatonina, um modulador de canal iônico (por exemplo, bloqueador), um inibidor de recaptação/antagonista de serotonina-2 (SARIs), um antagonista do receptor orexina, um agonista ou antagonista H3, um agonista ou antagonista noradrenérgico, um agonista galanina, um antagonista CRH, um hormônio de crescimento humano, um agonista de hormônio de crescimento, estrogênio, um agonista de estrogênio, um fármaco de neuroquinina-1, um antidepressivo, e um agente antipsicótico, por exemplo, um agente antipsicótico atípico, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável (método IP-A e II-A, respectivamente). Em uma modalidade adicional deste aspecto, a invenção provê Método IP-A ou II-A conforme descrito de forma similar em qualquer uma das fórmulas 9.1-9.38.
[0150]Ainda outra modalidade do sexto aspecto, Método IP ou Método II conforme descrito anteriormente ainda compreende um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir de um inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcolinesterase) ou um antagonista do receptor N-Metil D-Aspartato (NMDA), na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade específica, o inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcolinesterase) é selecionado do grupo consistindo em Tacrina, rivastigmina (Exelon), donepezil (Aricept), e galantamina (Razadyne, anteriormente chamada Reminyl)) na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade adicional, o inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcolinesterase) é donepezil em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, o antagonista do receptor NMDA é memantina na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
[0151] Em um sétimo aspecto da invenção, a combinação de um Composto da Invenção e um ou mais segundos agentes terapêuticos como descrito nos Métodos I-A, II-A ou qualquer de 9.1-9.38, pode ser administrada como uma Composição Farmacêutica ou uma Composição Depósito conforme descrito anteriormente. Similarmente, a combinação de um Composto da Invenção e um ou mais segundos agentes terapêuticos como descrito nos Métodos IP-A, II-A ou qualquer de 9.1-9.38, pode ser administrada como uma Composição Farmacêutica ou Composição Depósito conforme descrito anteriormente. As composições de combinação podem incluir misturas dos fármacos combinados, bem como duas ou mais composições separadas dos fármacos, cujas composições individuais podem ser, por exemplo, co- administradas em conjunto a um paciente.
[0152] Em uma modalidade particular, Métodos I-A, II-A, IP-A ou quaisquer de 9.1-9.38 compreendem administrar a um paciente em necessidade do mesmo, um Composto da Invenção em combinação com um agente antipsicótico atípico, por exemplo, um composto selecionado de clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, ou paliperidona, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável , por exemplo, em que a dosagem do agente antipsicótico atípico é reduzida e/ou efeitos colaterais são reduzidos.
[0153]Em outra modalidade, Os Métodos I-A, II-A, Métodos IP-A, II-A ou qualquer de 9.1-9.38 compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo, um Composto da Invenção em combinação com um antidepressivo, por exemplo, amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelazina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, ou venlafaxina, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, o antidepressivo pode ser usado como uma medicação auxiliar em adição aos compostos da Invenção.
[0154] Em ainda outra modalidade, Métodos I-A, II-A, IP-A, II-A ou quaisquer de 9.1-9.38 compreendem administrar a um paciente em necessidade do mesmo, um Composto da Invenção em combinação com um composto que modula a atividade GABA, por exemplo, um composto selecionado de doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplon, zopiclone, eszopiclone, zaleplon, Zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam ou quaisquer combinações dos mesmos, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
[0155] Em outra modalidade particular, Métodos I-A, II-A, IP-A, II-A ou quaisquer de 9.1-9.38 compreendem administrar a um paciente em necessidade do mesmo, um Composto da Invenção em combinação com doxepina na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável. Dosagens de doxepina podem variar em qualquer faixa conhecida por uma pessoa versada na técnica. Em um exemplo, uma dose de 10 mg de doxepina pode ser combinada com qualquer dosagem de um composto da Invenção.
[0156]Em outra modalidade, Métodos I-A, II-A, Ip-A, II-A ou quaisquer de 9.1-9.38 compreendem administrar a um paciente em necessidade do mesmo, um Composto da Invenção em combinação (incluindo como parte de um regime de dosagem diária) com um estimulante atípico, por exemplo, um modafinil, adrafinil ou armodafinil. Um regime que incorpora um Composto da Invenção com tais fármacos promove um sono mais regular, e evita efeitos colaterais tais como psicose ou mania associada com níveis mais altos de tais fármacos, por exemplo, no tratamento de depressão bipolar, cognição associada com esquizofrenia, e sonolência excessiva e fadiga em condições tais como doença de Parkinson e câncer.
[0157] Em um oitavo aspecto, a invenção provê o uso de um composto conforme descrito nas seguintes fórmulas:
[0158] 11.1 Composto de Fórmula I ou quaisquer das fórmulas 1-1.9, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável;
[0159] 11.2 Composição Farmacêutica como descrito anteriormente;
[0160] 11.3 Composição Depósito conforme descrito anteriormente; ou
[0161] 11.4 Composição de Sistema de Distribuição Oral de Liberação Controlada por Osmóticos descrita anteriormente, (na fabricação de um medicamento) para o tratamento ou profilaxia de um ou mais distúrbios como descrito anteriormente, por exemplo, em quaisquer do Métodos I, quaisquer um de 7.1-7.32, Método II, qualquer de 8.1-8.15, Métodos I-A, II-A, quaisque de 9.1-9.38, Método IP, métodos IP-A, ou quaisquer métodos descritos no sexto ou sétimo aspecto da invenção.
[0162] Em um nono aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica conforme descrito anteriormente, por exemplo, nas seguintes fórmulas:
[0163] 12.1 Composição Farmacêutica como descrito anteriormente;
[0164] 12.2 Composição de Depósito conforme descrito anteriormente; ou
[0165] 12.3 Composição de Sistema de distribuição Oral de Liberação controlada Osmótica como descrito anteriormente,
[0166] para uso no tratamento ou profilaxia de um ou mais distúrbios como revelado anteriormente, por exemplo, em qualquer do Métodos I, qualquer um 7.1-7.32, Método II, qualquer de 8.1-8.15, Métodos I-A, II-A, quaisquer de 9.1-9.38, Método IP, métodos IP-A, ou quaisquer métodos descritos no sexto ou sétimo aspecto da invenção.
[0167] Em modalidades particulares de quaisquer dos métodos aqui descritos, incluindo quaisquer modalidades precedentes do quarto aspecto (incluindo o Método I e quaisquer dos métodos 7.1-7.32), o quinto aspecto (incluindo o Método II e quaisquer dos métodos 8.1-8.15), Método IP, métodos IP-A, o sexto aspecto (incluindo Método I-A, II-A e quaisquer Métodos 9.1-9. 38 ), e o sétimo aspecto, os distúrbios e condições referidas ter seu significado como definido no Diagnóstico da Associação Psiquiátrica Americana e Manual Estatístico de Distúrbios Mentais, Quinta Edição (DSM-V) (2013).
[0168] Em outras modalidades particulares de quaisquer dos métodos aqui descritos, incluindo quaisquer modalidades precedentes do quarto aspecto (incluindo o Método I e quaisquer dos Métodos 7.1-7.32), o quinto aspecto (incluindo o Método II e quaisquer dos Métodos 8.1-8.15), Método IP, métodos IP-A, o sexto aspecto (incluindo o Método I-A, II-A e quaisquer dos Métodos 9.1-9.38), e o sétimo aspecto, os distúrbios e as condições referidas como seu significado como definido na Classificação Internacional da Organização de Saúde Mundial de Doenças, Décima Revisão (ICD -10), Capítulo V (Distúrbios Mentais e Comportamentais) (1992).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0169]Se não especificado de outra forma ou claro a partir do contexto, os seguintes termos como aqui utilizados têm as seguintes reuniões:
[0170]a. "Sintomas Residuais" como aqui utilizado incluem sintomas negativos e sintomas de psicopatologia gerais como descrito na Escala de Sintomas Positivo e Negativo (PANSS) para Esquizofrenia descrita em Kay e colaboradores, Schizophr. Bull. (1987) 13(2):261-276, cujos conteúdos são incorporados por referência em sua totalidade. Os sintomas negativos incluem: afeto embotado, retração emocional, relacionamento deficiente, retração social passiva/apática, dificuldade em pensamento abstrato, falta de espontaneidade e fluxo de conversação e pensamento estereotipado. Os sintomas de psicopatologia gerais incluem: preocupação somática, ansiedade, sentimentos de culpa, tensão, maneirismos e posturais, depressão, retardamento motor, não cooperatividade, teor de pensamento incomum, desorientação, atenção deficiente, falta de julgamento e percepção, distúrbio de vontade, pobre controle de impulso, preocupação e evasão social ativa. Os sintomas residuais também podem incluir depressão, comprometimento cognitivo e distúrbios de sono (por exemplo, insônia). Destes sintomas residuais, os compostos da invenção são particularmente úteis para o tratamento de retração social passiva, pensamento estereotipado, preocupações somáticas, ansiedade, tensão, impedimento social ativo e depressão. Portanto, os compostos da presente invenção são particularmente úteis para melhorar a integração social e a função social em pacientes sofrendo de esquizofrenia. O tratamento destes sintomas residuais é também particularmente efetivo em pacientes esquizofrênicos também sofrendo de depressão.
[0171] b. Como usado em uma fórmula, por exemplo, na estrutura de quaisquer das Fórmulas I-IV ou 1.1-1.8, e em um termo tal como " CD3", "D" refere-se a um átomo de hidrogênio que contém mais do que a abundância natural do isótopo deutério (2H). Todo o composto químico de ocorrência natural inclui átomos de hidrogênio contendo aproximadamente 0,0156 % de átomo de deutério para cada átomo de hidrogênio. O uso de "D" e "deutério" na presente revelação refere-se a qualquer enriquecimento da quantidade de deutério acima desta abundância natural, por exemplo, acima de 0,1%, ou acima de 1%, até qualquer valor próximo de 100% (por exemplo, 99%, ou 99,9%, ou 99,99%, ou 99,999%). O uso de "H" como um átomo de hidrogênio refere-se a um átomo de hidrogênio em uma estrutura química contendo não mais do que a abundância natural de deutério, por exemplo, não mais do que 0,0156 % de átomo de deutério.
[0172]A menos que de outro modo indicado, os Compostos da Invenção, por exemplo, um composto de Fórmulas I a IV ou 1.1-1.8, podem existir na forma livre ou como sal, por exemplo, como sais de adição de ácido. Um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico. Em uma modalidade particular, o sal dos Compostos da Invenção é um sal de adição de ácido toluenossulfônico.
[0173] Os Compostos da Invenção são destinados ao uso como produtos farmacêuticos, portanto sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos. Sais que são inadequados para usos farmacêuticos podem ser úteis, por exemplo, para o isolamento ou purificação de Compostos da Invenção livres, e são portanto também incluídos.
[0174] Os compostos da Invenção podem compreender um ou mais átomos de carbono quirais. Os compostos assim existem em forma isomérica individual, por exemplo, forma enantiomérica ou diastereomérica ou como misturas de formas individuais, por exemplo, misturas racêmicas/diastereoméricas. Qualquer isômero pode estar presente no qual o centro assimétrico está na configuração (R)-, (S)-, ou (R,S)- A invenção deve ser compreendida como abrangendo ambos isômeros opticamente ativos individuais assim como misturas (por exemplo, misturas racêmicas/diastereoméricas) dos mesmos. Consequentemente, os Compostos da Invenção podem ser uma mistura racêmica ou podem ser predominantemente, por exemplo, na forma pura, substancialmente pura, isomérica, por exemplo, mais do que 70% de excesso enantiomérico/diastereomérico ("ee"), preferivelmente maior do que 80% ee, mais preferivelmente maior do que 90% ee, mais preferivelmente maior do que 95% ee. A purificação dos referidos isômeros e a separação das referidas misturas isoméricas podem ser realizadas por técnicas padrão conhecidas na técnica (por exemplo, cromatografia de coluna, TLC preparativa, HPLC preparativa, leito móvel simulado e semelhantes).
[0175]Isômeros geométricos por natureza de substituintes sobre uma ligação dupla ou um anel podem estar presente na forma cis (Z) ou trans (E), e ambas as formas isoméricas são compreendidas dentro do escopo desta invenção.
[0176]Alternativamente e/ou adicionalmente, os Compostos da Invenção podem ser incluídos como uma formulação de depósito, por exemplo, por dispersão, dissolução ou encapsulação dos Compostos da Invenção em uma matriz polimérica como descrito no segundo e terceiro aspectos, de modo que o Composto é continuamente liberado à medida que o polímero se degrada com o tempo. A liberação dos Compostos da Invenção a partir da matriz polimérica provê para a liberação controlada e/ou retardada e/ou sustentada dos Compostos, por exemplo, a partir da composição farmacêutica de depósito, em um sujeito, por exemplo, um animal de sangue quente tal como homem, ao qual o depósito farmacêutico é administrado. Desse modo, o depósito farmacêutico libera os Compostos da Invenção ao indivíduo em concentrações efetivas para para o tratamento da doença ou condição médica em particular durante um período de tempo sustentado, por exemplo, 14-180 dias, preferivelmente cerca de 30, cerca de 60 ou cerca de 90 dias.
[0177] Polímeros úteis para a matriz polimérica na Composição da Invenção (por exemplo, composição de Depósito da Invenção) podem incluir um poliéster de um ácido graxo hidróxi e derivados dos mesmos ou outros agentes tais como ácido polilático, ácido poliglicólico, ácido policítrico, ácido polimálico, ácido poli-beta- hidroxibutíruco, polímero de abertura de anel epsilon-capro-lactona, copolímero de ácido lático-ácido glicólico, copolímero de ácido glicólico-ácido glicólico, copolímero de ácido lático-ácido glicólico, copolímero de ácido 2-hidroxibutírico-ácido glicólico, copolímero de ácido polilático-polietileno glicol ou copolímero de ácido poliglicólico- polietileno glicol), um polímero de um alquil alfa-cianoacrilato (por exemplo, poli(butil 2-cianoacrilato)), um polialquileno oxalato (por exemplo, politrimetiletileno oxalato ou politetrametileno oxalato), um éster poliorto, um policarbonato (por exemplo, polietileno carbonato ou polietilenopropileno carbonato), um poliorto-carbonato, um ácido poliamino (por exemplo, poli-gama.L-alanina, poli-.gama.-benzil-L-ácido glutâmico ou poli-i-metil-L-ácido glutâmico), um éster de ácido hialurônico, e semelhantes, e um ou mais destes polímeros podem ser usados.
[0178]Se os polímeros são copolímeros, eles podem ser quaisquer copolímeros aleatórios, de bloco e/ou de enxerto. Quando os ácidos alfa- hidroxicarboxílicos acima, os ácidos hidroxidicarboxílicos e os ácidos hidroxitricarboxílicos têm atividade óptica em suas moléculas, qualquer um dos isômeros D, isômeros L e/ou isômeros DL pode ser usado. Entre outros, o polímero ácido alfa-hidroxicarboxílico (preferivelmente polímero de ácido lático-ácido glicólico), seu éster, ésteres de ácido poli-alfa-cianoacrílico etc podem ser usados, e copolímero de ácido lático-ácido glicólico (também referido como poli (lactídeo-alfa-glicolídeo) ou ácido poli (lático-co-glicólico), e daqui em diante referidos como PLGA) são preferidos. Assim, em um aspecto, o polímero útil para a matriz polimérica é PLGA. Conforme usado aqui, o termo PLGA inclui polímeros de ácido lático (também referidos como polilactídeo, poli (ácido lático), ou PLA). Mais preferivelmente, o polímero é o polímero de poli (d,1-lactídeo-co-glicolídeo) biodegradável.
[0179] Em uma modalidade preferida, a matriz polimérica da invenção é um material polimérico biocompatível e biodegradável. O termo "biocompatível" é definido como um material polimérico que não é tóxico, não é carcinogênico, e não induz significativamente a inflamação nos tecidos do corpo. O material de matriz deve ser biodegradável no qual o material polimérico deve degradar por processos corporais para produtos prontamente descartáveis pelo corpo e não devem se acumular no corpo. Os produtos da biodegradação também devem ser biocompatíveis com o corpo pelo fato de que a matriz polimérica é biocompatível com o corpo. Exemplos úteis particulares de materiais de matriz polimérica incluem ácido poli (glicólico), poli-D,L- ácido lático, ácido poli-L-lático, copolímeros dos precedentes, poli (ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli (orto carbonatos), poli (acetais), poli (ácido lático-caprolactona), poliortoésteres, poli (ácido glicólico- caprolactona), polianidridos e polímeros naturais incluindo albumina, caseína, e ceras, tais como, mono- e diestearato de glicerol, e semelhantes. O polímero preferido para uso na prática desta invenção é dl-(polilactídeo-co-glicolídeo). Prefere-se que a razão molar de lactídeo para glicolídeo em tal um copolímero está na faixa de cerca de 75:25 a 50:50.
[0180] Polímeros PLGA úteis podem ter um peso molecular médio ponderal de cerca de 5.000 a 500.000 daltons, preferivelmente cerca de 150.000 daltons. Dependendo da taxa de degradação a ser obtida, diferentes pesos moleculares de polímeros podem ser usados. Para um mecanismo de difusão de liberação de fármaco, o polímero deve permanecer intacto até que todo o fármaco seja liberado da matriz polimérica e então se degradasse. O fármaco também pode ser liberado da matriz polimérica como bioerosão do excipiente polimérico.
[0181] O PLGA pode ser preparado por qualquer método convencional, ou pode ser comercialmente disponível. Por exemplo, PLGA pode ser produzido por Polimerização de abertura de anel com um catalisador adequado a partir de lactídeo cíclico, glicolídeo etc. (ver EP-0058481B2; Efeitos de variáveis de polimerização em propriedades de PLGA: peso molecular, composição e estrutura de cadeia).
[0182]Acredita-se que o PLGA é biodegradável por meio da degradação de toda a composição de polímero sólido, devido ao rompimento das ligações de éster hidrolisável e enzimaticamente clivável sob condições biológicas (por exemplo, na presença de água e enzimas biológicas encontradas em tecidos de animais de sangue quente tais como seres humanos) para formar ácido lático e ácido glicólico. Ambos, ácido lático e ácido glicólico são solúveis em água, produtos não tóxicos de metabolismo normal, que podem também biodegradar para formar dióxido de carbono e água. Em outras palavras, acredita-se que PLGA se degrada por meio de hidrólise de seus grupos éster na presença de água, por exemplo, no corpo de um animal de sangue quente tal como o homem, para produzir ácido lático e ácido glicólico e criar o microclima ácido. Ácido lático e glicólico são subprodutos de vários caminhos metabólicos no corpo de um animal de sangue quente tal como homem sob condições fisiológicas normais e, portanto, são bem tolerados e produzem uma toxicidade sistêmica mínima.
[0183]Em outra modalidade, a matriz polimérica útil para a invenção pode compreender um polímero em estrela, em que a estrutura do poliéster é em forma de estrela. Estes poliésteres têm um único resíduo de poliol como uma fração central envolvida por cadeias de resíduo de ácido. A fração poliol pode ser, por exemplo, glicose ou, por exemplo, manitol. Estes ésteres são conhecidos e descritos em GB 2.145.422 e na Patente Norte-Americana N° 5.538.739, cujo conteúdo é incorporado por referência.
[0184] Os polímeros em estrela podem ser preparados utilizando-se compostos de poliidróxi, por exemplo, poliol, por exemplo, glicose ou manitol como iniciador. O poliol contém pelo menos 3 grupos hidróxi e tem um peso molecular de até cerca de 20.000 Daltons, com pelo menos 1, preferivelmente pelo menos 2, por exemplo, como uma média 3 dos grupos hidróxi do poliol estando na forma de grupos éster, que contêm cadeias polilactídeas ou co-polilactídeas. Os poliésteres ramificados, por exemplo, poli(d, l-lactídeo-co-glicolídeo) têm uma fração central de glicose tendo raios de cadeias lineares de polilactídeo.
[0185]A composição de depósito da invenção conforme descrito anteriormente pode compreender o polímero na forma de micropartículas ou nanopartículas, ou em uma forma líquida, com os Compostos da Invenção dispersos ou encapsulados nele. "Micropartículas" significa partículas sólidas que contêm os Compostos da Invenção em solução ou em forma sólida em que tal composto é disperso ou dissolvido dentro do polímero que serve como a matriz da partícula. Por uma seleção apropriada de materiais poliméricos, uma formulação de micropartículas pode ser feita na qual as micropartículas resultantes exibem tanto propriedades de liberação de difusão quanto de liberação de biodegradação.
[0186] Em uma modalidade particular, o Composto da Invenção é formulado em micropartículas de um tamanho apropriado para permitir cinéticas de liberação lenta após injeção intramuscular.
[0187]Quando o polímero está na forma de micropartículas, as micropartículas podem ser preparadas utilizando qualquer método apropriado, tal como por meio de um método de evaporação de solvente ou extração de solvente. Por exemplo, no método de evaporação de solvente, os Compostos da Invenção e o polímero podem ser dissolvidos em um solvente orgânico volátil (por exemplo uma cetona tal como acetona, um hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio ou cloreto de metileno, um hidrocarboneto aromático halogenado, um éter cíclico tal como dioxano, um éster tal como acetato de etila, uma nitrila tal como acetonitrila, ou um álcool tal como etanol) e disperso em uma fase aquosa contendo um estabilizador de emulsão adequado (por exemplo, álcool polivinílico, PVA). O solvente orgânico é então evaporado para prover micropartículas com os Compostos da Invenção encapsulados nelas. No método de extração de solvente, os Compostos da Invenção e polímero podem ser dissolvidos em um solvente polar (tal como acetonitrila, diclorometano, metanol, acetato de etila ou formato de metila) e então dispersa em uma fase aquosa (tal como uma solução de água/PVA). Uma emulsão é produzida para prover micropartículas com os Compostos da Invenção encapsulados no seu interior. A secagem por aspersão é uma alternativa técnica de fabricação para preparar as micropartículas.
[0188] Um outro método para a preparação das micropartículas da invenção é também descrito em ambas, Patente Norte-Americana No. 4.389.330 e Patente Norte- Americana No. 4.530.840, cujos conteúdos são incorporados por referência.
[0189]A micropartícula da presente invenção pode ser preparada por qualquer método capaz de produzir micropartículas em uma faixa de tamanho aceitável para utilização em uma composição injetável. Um método preferido de preparação é aquele descrito na Patente Norte-Americana No. 4.389.330. Neste método, o agente ativo é dissolvido ou disperso em um solvente apropriado. Ao meio contendo agente é adicionado o material da matriz polimérica em uma quantidade relativa ao ingrediente ativo que proporciona um produto que tem a carga desejada de agente ativo. Opcionalmente, todos os ingredientes do produto de micropartículas podem ser misturados no meio de solvente juntos.
[0190]Solventes para os Compostos da Invenção e o material de matriz polimérica que pode ser empregado na prática da presente invenção incluem solventes orgânicos, tal como acetona; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, cloreto de metileno, e semelhantes; compostos de hidrocarboneto aromático; compostos de hidrocarboneto aromático halogenados; éteres cíclicos; álcoois, tais como álcool benzílico; acetato de etila e semelhantes. Em uma modalidade, o solvente para uso na prática da presente invenção pode ser uma mistura de álcool benzílico e acetato de etila. Informações adicionais para a preparação de micropartículas úteis para a invenção podem ser encontradas no Pedido de Patente Norte-Americano N° 2008/0069885, cujos conteúdos dos quais são incorporados aqui por referência em sua totalidade.
[0191]A quantidade dos Compostos da Invenção incorporada nas micropartículas usualmente varia de cerca de 1% em peso a cerca de 90% em peso, preferivelmente 30 a 50% em peso, mais preferivelmente 35 a 40% em peso. Por % em peso significa partes dos Compostos da Invenção por peso total de micropartícula.
[0192] O depósito farmacêutico pode compreender um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente ou veículo miscível em água.
[0193] Detalhes da composição de Sistema de distribuição Oral de Liberação controlada Osmótica podem ser encontrados em EP 1 539 115 (Pub. Norte-Americana No. 2009/0202631) e WO 2000/35419, os conteúdos de cada um dos quais são incorporados por referência em sua totalidade.
[0194] Uma "quantidade terapeuticamente efetiva" é qualquer quantidade dos Compostos da Invenção (por exemplo, como contidas no depósito farmacêutico) o qual, quando administrado a um indivíduo que sofre de uma doença ou distúrbio, é efetiva para causar uma redução, remissão ou regressão da doença ou distúrbio durante o período de tempo conforme pretendido para o tratamento.
[0195]Dosagens empregadas na prática da presente invenção irão naturalmente variar dependendo, por exemplo, da doença ou condição particular a ser tratada, os Compostos da Invenção particulares usados, o modo de administração, e a terapia desejada.
[0196] Compostos da Invenção podem ser administrados por qualquer via satisfatória, incluindo oralmente, parenteralmente (intravenosamente, intramuscular ou subcutânea) ou transdermicamente, mas são preferivelmente administrados oralmente. Em certas modalidades, os Compostos da Invenção, por exemplo, em formulação de depósito, são preferivelmente administrados parenteralmente, por exemplo, por injeção.
[0197]Em geral, resultados satisfatórios para o Método I ou qualquer uma das fórmulas 7.1-7.32 ou Método IP ou uso dos Compostos da Invenção conforme descrito anteriormente, por exemplo, para o tratamento de uma combinação de doenças tais como uma combinação de pelo menos depressão, psicose, por exemplo, (1) psicose, por exemplo, esquizofrenia, em um paciente que sofre de depressão; (2) depressão em um paciente que sofre de psicose, por exemplo, esquizofrenia; (3) distúrbios de humor associados com psicose, por exemplo , esquizofrenia, ou doença de Parkinson; e (4) distúrbios do sono associados com psicose, por exemplo, esquizofrenia, ou doença de Parkinson, conforme revelado acima, são indicados como sendo obtidos na administração oral em dosagens da ordem de cerca de 1 mg a 100 mg uma vez por dia, preferivelmente cerca de 2,5 mg-50 mg, por exemplo, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg ou 50 mg, uma vez por dia, preferivelmente através de administração oral.
[0198] Resultados satisfatórios para o Método II ou qualquer um de 8.1-8.15, Método II ou utilização dos Compostos da Invenção conforme descrito anteriormente, por exemplo, para o tratamento de distúrbio de sono sozinho ou agitação, comportamentos agressivos, distúrbio de estresse pós-traumático ou distúrbio de controle de impulso sozinho, por exemplo, um distúrbio explosivo intermitente sozinho é indicado como sendo obtido na administração oral de dosagens da ordem de cerca de 1 mg -10 mg uma vez por dia, por exemplo, cerca de 2,5 mg - 5 mg, por exemplo, 2,5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg ou 10 mg, de um Composto da Invenção, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, uma vez ao dia, preferivelmente através de administração oral.
[0199]Resultados satisfatórios para o Método I-A ou quaisquer de 9.1-9.38 ou Método IP-A são indicados como sendo obtidos em menos que 100 mg, preferivelmente menos do que 50 mg, por exemplo, menos do que 40 mg, menos do que 30 mg, menos do que 20 mg, menos do que 10 mg, menos do que 5 mg, menos do que 2,5 mg, uma vez por dia. Resultados satisfatórios para o Método II-A ou qualquer um de 9.1-9.38 são indicados como sendo obtidos em menos de 10 mg, por exemplo, menor do que 5 mg ou, preferivelmente, menor do que 2,5 mg.
[0200] Para tratamento dos distúrbios aqui revelados, em que a composição de depósito é usada para a obtenção de uma maior duração de ação, as dosagens serão maiores em relação à composição de ação mais curta, por exemplo, maior do que 1-100 mg, por exemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 1.000 mg, ou maior do que 1000 mg. Em uma modalidade particular, o regime de dosagem para a composição de depósito inclui uma dose imediata oral inicial junto com a liberação depósito de modo a prover um nível de sangue de estado estável da droga. Duração de ação dos Compostos da Invenção pode ser controlada pela manipulação da composição polimérica, isto é, a proporção de polímero:fármaco e tamanho de micropartícula. Em que a composição da invenção é uma composição de depósito, a administração por injeção é preferida.
[0201] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos Compostos da Invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação das formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não-aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Outros detalhes para a preparação destes sais, por exemplo, sal toluenosulfônico em forma amorfa ou cristalina, pode ser encontrada em PCT/US08/03340 e/ou Pedido Provisório Norte- Americano. No. 61/036.069.
[0202]Composições farmacêuticas compreendendo Compostos da Invenção podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais (um exemplo inclui, mas não está limitado ao óleo de gergelim) e técnicas conhecidas na técnica galênica. Assim, as formas de dosagem oral podem incluir comprimidos, cápsulas, soluções, suspensões e semelhantes.
[0203]Todas as referências aqui para dosagem, taxa de dosagem ou quantidade terapeuticamente efetiva de um Composto ou Composição da Invenção refere-se à fração de base livre equivalente na dosagem, excluindo quaisquer sais.
Métodos para a Produção dos Compostos da Invenção
[0204] Os intermediários dos Compostos da Invenção podem geralmente ser preparados conforme descrito em WO PCT/US08/03340 (WO 2008/112280); Pedido Seriado Norte-Americano No. 10/786.935; Pat. Norte-Americana No. 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; U.S. RE39680, e U.S. RE39679, e WO 2015/154025, os conteúdos de cada uma das quais são incorporados por referência em sua totalidade. Os sais dos Compostos da Invenção também podem ser preparados como similarmente descrito na Patente Norte-Americana N° 6.548.593; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; US RE39680; US RE39679; e WO 2009/114181, os conteúdos de cada uma das quais são incorporados por referência em sua totalidade.
[0205] Isolamento ou purificação dos diastereômeros dos Compostos da Invenção pode ser obtido por métodos convencionais conhecidos na técnica, por exemplo, purificação de coluna, cromatografia de camada fina preparativa, HPLC preparativa, cristalização, trituração, leitos móveis simulados e semelhantes. EXEMPLO 1 p-toluenosulfonato de 1-(4-Fluorfenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-d3- 2,3,6b,7,10,10a-hexaidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrol[1,2,3-de]quinoxalin-8(9H)-il)butan- 1-ona
[0206]A uma suspensão de éster etílico do ácido (6bR, 10aS)-2-oxo - 2,3,6b,9,10a-hexaidro-1H, 7H-pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalina-8- carboxílico (4,27 g, 14,2 mmol) em DMF (70 mL) é adicionado NaH (560 mg, 95%, 21,3 mmol) em lotes à temperatura ambiente. A suspensão é então agitada à temperatura ambiente por 30 minutos até que uma solução vermelha clara límpida seja obtida. Após a solução é resfriada a 0-5° C, CD3I (982 μL, 17,0 mmol) em DMF (1 mL) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 0-5° C até que todo o material de partida seja consumido. Após o resfriamento por gelo, a mistura é acidificada a pH de 3-5 com HCl (12 N, 0,2 mL) e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é suspenso em uma mistura de diclorometano (100 mL) e H2O (50 mL) e então ajustado para pH > 14 com 50% de NaOH. A fase orgânica é separada e em seguida concentrada até a secura para dar 5 g do (6bR, 10aS)-etil 3-metil-d3-2-oxo- 2,3,6b,7,10,10a-hexaidro-1H-pirido [3',4':4,5] pirrol[1,2,3-de]quinoxalina-8 (9H)- carboxilato bruto como um sólido marrom, que é usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 319,2 [m + H]+.
[0207]A uma solução agitada de éster etílico de ácido (6bR, 10aS)-3-metil-2- oxo-2,3,6b,9,10, 10a-hexaidro-1H,7H-pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalina-8- carboxílico (3,09 g, 9,71 mmol) em THF (20 mL) é adicionado BH3 em THF (50 mL, 1,0 M, 50,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 36 horas, e em seguida é arrefecida a 0-5° C, seguido por resfriamento com MeOH (5 mL). Os solventes são removidos sob pressão reduzida para dar um resíduo amarelo claro. Ao resíduo é adicionado HCl (12 N, 35 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada a 95° C por 30 horas, arrefecida a 0-5° C e é então ajustada a um pH de > 14 com NaOH (10 N). A mistura é extraída com diclorometano (100 mL). A fase orgânica combinada é seca sobre K2CO3 e em seguida concentrada até a secura para produzir (6bR, 10aS)-3-metil-d3- 2,3,6b,7,8,9,10,10a-octaidro-1H-pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalina como um óleo marrom, que é usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 233,2 [m + H]+.
[0208] Uma suspensão de (6bR, 10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,8,10,10a-octaidro- 1H-pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalina (1,6 g, 6,89 mmol), K2CO3 (2,0 g), KI (1,7g) e 4-cloro-4'-fluorbutirofenona (2,3 mL) em 3-pentanona (80 mL) é desgaseifiçado por borbulhamento de Argônio por 10 minutos. Após N,N- diisopropiletilamina (1,2 mL, 6,89 mmol) é adicionado, a mistura de reação é agitada a 75° C por 36 horas. Após a mistura ser resfriada à temperatura ambiente, o solvente é removido. O resíduo é suspenso em diclorometano (500 mL) e em seguida é lavado com H2O duas vezes (160 mL). A fase orgânica é seca sobre K2CO3 e então evaporado até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel usando um gradiente de 0-100% de acetato de etila em uma mistura de acetato de etila e metanol (10:1) com 1% de TEA como eluente para fornecer 1-(4- fluorfenil)-4-(6bR, 10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,10,10a-hexaidro-1H-pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalina -8 (9H)-il) butan-1-ona como um óleo marrom (1,66 g, 61% de rendimento). MS (ESI) m/z 397,2 [m + H]+.
[0209]Solução de 1-(4-fluorfenil))-4-( (6bR, 10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,4,10,10a- hexaidro-1H-pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalin -8 (9H)-il) butan-1-ona (1,52 g, 3,83 mmol) em álcool isopropílico (5,4 mL) é lentamente adicionada uma solução de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (656 mg, 3,45 mmol) em 2,1 mL de álcool isopropílico à temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente até que uma suspensão em forma de gel seja formada. Álcool isopropílico (5,0 mL) é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 horas adicionais. Após a filtragem, a massa de filtro é lavada com álcool isopropílico (2,5 mL). A massa é seca sob vácuo para produzir o composto título como um pó branco (1,75 g, 80% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,1 (s, 1H), 8,1 (ddd, J = 2,73, 5,44, 8,68 Hz, 2H), 7,6 - 7,4 (m, 2H), 7,4 - 7,3 (m, 2H), 7,1 (d, J = 7,81 Hz, 2H), 6,6 (t, J = 7,62 Hz, 1H), 6,4 (d, J = 7,89 Hz, 1H), 3,6 (dd, J = 6,34, 12,15 Hz, 1H), 3,5 - 3,4 (m, 3H), 3,4 - 3,3 (m, 2H), 3,3 - 3,2 (m, 1H), 3,2 - 3,0 (m, 5H), 2,7 (td, J = 3,04, 10,27 Hz, 1H), 2,7 - 2,5 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,3 - 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 3H). EXEMPLO 2 2,2-D2-1-(4-fluorfenil)-4-((6bR, 10aS)-3-metil-2,3,6b,7,10 a-hexaidro-1H- pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalin-8(9H)-il) butan-1-ona
[0210]A uma suspensão de éster etílico do ácido (6bR, 10aS)-3-Metil-2-oxo- 2,3,6b,9,10a-hexaidro-1H,7H-pirido [3',4': 4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalina-8- carboxílico (945 mg, 3 mmol) em THF (5 mL) é lentamente adicionado BD3-THF (1,0 M em THF, 10 mL, 10 mmol) em temperatura ambiente. Após a conclusão da adição, a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida cuidadosamente extinta com D2O (2,0 mL). O solvente é removido sob vácuo e o resíduo é suspenso em HCI (12 N, 9 mL). Após agitação a 95° C por 20 horas, a mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente e então ajustada para pH de 12 com NaOH a 50%. A mistura é concentrada até a secura para dar 2,2-d2-(6 bR, 10aS)- 3-Metil -2,3,6b,7,8,10,10a-octaidro-1H-pirido [3',4':4,5]pirrol[1,2,3-de] quinoxalina como um sólido marrom, que é usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 232,2 [m + H]+.
[0211]A uma solução de 2,2-d2-(6bR, 10aS)-3-metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a- octaidro-1H-pirido [3',4':4,5]pirrol [1,2,3-de] quinoxalina (200 mg, 0,87 mmol) em 3- pentanona (6 mL) é adicionado KI (290 mg, 1,75 mmol) e 4-cloro-4'- fluorbutirofenona (0,29 mL, 1,75 mmol)), seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,16 mL, 1,75 mmol). A mistura resultante é agitada a 75° C por 20 horas. Após o solvente ser removido sob pressão reduzida, o resíduo obtido é purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel usando um gradiente de 0 - 100% de acetato de etila em uma mistura de acetato de etila e metanol (10:1) com 2% de TEA como um eluente para fornecer o composto do título como um óleo marrom. (47 mg, 14% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,00 (dd, J = 8,9, 5,4 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,25 - 3,14 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,98 - 2,90 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,84 - 2,69 (m, 2H), 2,61 - 2,23 (m, 3H), 2,17 - 1,86 (m, 5H), ), MS (ESI) m/z 396,2 [M+H] +. EXEMPLO 3 p-toluenossulfonato de 2,2-D2-1-(4-fluorfenil))-4-((6bR, 10aS)-3-metil-d3- 2,3,6b,10,10a-hexaidro-1H- pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalin-8 (9H)-il) butan-1-ona
[0212]A uma solução de 3-metil-d3-2-oxo -2,3,6b,7,10,10a-hexaidro-1H-pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalina -8(9H)-carboxilato de (6bR, 10aS)-etila (1,2 g, 3,77 mmol) em THF (7,0 mL) é lentamente adicionado BD3.THF (10 mL, 1M em THF). A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante a noite. CD3OD (1,0 mL) é adicionado em gotas para extinguir a reação, seguido por D2O (2,0 mL). Os solventes são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é suspenso em HCI (12 N, 12 mL). A suspensão marrom é agitada a 95° C por 24 horas e então arrefecida a 05° C. A mistura obtida é ajustada a um pH de > 14 com NaOH (10N) e em seguida extraída com diclorometano três vezes (90 mL). A fase orgânica combinada é seca sobre K2CO3, evaporado sob pressão reduzida, e em seguida secado sob vácuo para produzir 2,2-d2-(6bR, 10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,8,10,10a-octaidro-1H-pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalina como óleo marrom (770 mg, 87% de rendimento). MS (ESI) m/z 235,2 [M + H]+.
[0213] Uma mistura de 2,2-d2-(6bR, 10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,8,9,10,10a- octaidro-1H-pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalina (500 mg 2,13 mmol), Kl (720 mg, 4,34 mmol), 4-cloro-4'-fluorbutirofenona (0,7 mL, 4,26 mmol) em DMF (14 mL) é borbulhado com argônio por 10 minutos N,N-diisopropiletilamina (0,7 mL, 4,02 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 95° C até que todo o material de partida seja consumido. A mistura de reação é arrefecida à temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é suspenso em diclorometano (50 mL) e em seguida lavada com H2O (30 mL). A solução de diclorometano resultante é seca sobre K2CO3 e concentrada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando um gradiente de 0-100% de acetato de etila em uma mistura de acetato de etila e metanol (10:1) com 1,5 % de TEA como eluente para produzir 2,2-d2-1-(4-fluorfenil)-4-((6bR, 10aS)-3-metil-d3-3,6b,7,10,10a-hexaidro-1H- pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalin-8(9H)-il) butan-1-ona como um óleo marrom (446 mg, 53% de rendimento). MS (ESI) m/z 399,2 [M + H]+.
[0214]2,2-D2-1-(4-fluorfenil))-4-((6bR, 10aS)-3-metil-d3-2,3,6b,7,10,10a- hexaidro-1H-pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalin-8(9H)-il) butan-1-ona (201 mg, 0,51 mmol) é dissolvido em isopropanol (2 mL). À solução é adicionado ácido p- toluenossulfônico (86,2 mg, 0,45 mmol) em isopropanol (1 mL). A solução clara resultante é agitada em temperatura ambiente até que uma mistura leitosa seja obtida. A mistura é arrefecida a 0-5° C e então filtrada. A massa filtrante é lavada com isopropanol frio (2 mL) e em seguida secada sob alto vácuo para dar o produto título como um sólido branco (180 mg, rendimento 63%). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 9,1 (s, 1H), 8,0 (ddd, J = 2,70, 5,52, 8,77 Hz, 2H), 7,5 - 7,4 (m, 2H), 7,4 - 7,3 (m, 2H), 7,1 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 6,4 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 3,6 (s, 1H), 3,5 - 3,2 (m, 5H), 3,1 (dt, J = 7,74, 14,91 Hz, 4H), 2,8 - 2,5 (m, 1H), 2,3 (s, 4H), 2,2 - 1,9 (m, 4H). EXEMPLO COMPARATIVO 4 p-toluenossulfonato de 1-(4-Flúor (2,3,5,6-d4)fenil)-4-(6bR,10aS)-3-metil- 2,3,6b,7,10,10a-hexaidro-1H-pirido[3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalina-8(9H)- il)butan-1-ona
[0215]3-Pentanona (4 mL) é adicionada em uma mistura de (6bR, 10aS)-3- metil-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octaidro-1H-pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalina (460 mg, 2,0 mmol), 2',3',5',6'-d4-4-cloro-4'-fluorbutirofenona (428 mg, 2,0 mmol), Kl (335 mg, 2,0 mmol) e K2CO3 (300 mg, 2,2 mmol). A mistura resultante é borbulhada com argônio por 10 minutos e então agitada a 75° C por 20 horas. Após a mistura de reação ser resfriada à temperatura ambiente, diclorometano (30 mL) e H2O (15 mL) são adicionados. A fase orgânica é separada e em seguida extraída com solução HCl 1N (30 mL). A fase aquosa obtida é lavada com diclorometano (5 mL) e então adicionada lentamente a uma mistura de diclorometano (20 mL) e NaOH (50%, 10 mL) a 0-5° C. Após o término da adição, a fase orgânica é separada e concentrada até a secura. O resíduo é adicionalmente purificado por cromatografia de coluna de AI2O3 básica utilizando um gradiente de 0-40% de acetato de etila em hexanos como um eluente para dar 1-(4-fluor(2,3,5,6-d4) fenil)-4-(6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,7,10,10 a-hexaidro-1H-pirido [3',4':4,5] pirrol [1,2,3-de] quinoxalina-8(9H)-il) butan-1-ona base livre (200 mg, 25% de rendimento). MS (ESI) m/z 398,2 [M + H]+.
[0216]À base livre purificada (125 mg, 0,31 mmol) em isopropanol (2 mL) é adicionado ácido p-toluenossulfônico (52 mg, 0,28 mmol) em isopropanol (1 mL) em temperatura ambiente. A solução clara resultante é agitada em temperatura ambiente até que uma suspensão leitosa seja formada. A solução é arrefecida a 0-5° C e então filtrada. A massa de filtro é lavada com isopropanol frio (2 mL) e em seguida secado sob vácuo para dar o composto título na forma de um sólido branco (120 mg, 68% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 9,1 (s, 1H), 7,6 - 7,4 (m, 2H), 7,1 (d, J = 7,82 Hz, 2H), 6,6 (t, J = 7,64 Hz, 1H), 6,5 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 6,4 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 3,6 (dd, J = 6,36, 12,51 Hz, 1H), 3,5 - 3,4 (m, 3H), 3,4 - 3,3 (m, 2H), 3,3 - 3,2 (m, 1H), 3,2 - 3,0 (m, 5H), 2,8 (s, 3H), 2,7 (td, J = 2,95, 10,27 Hz, 1H), 2,7 - 2,5 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,3 (d, J = 15,10 Hz, 1H), 2,1 - 1,9 (m, 3H).
EXEMPLO 5: Medição de Níveis de Origem e Metabólito em Camundongos
[0217] Os compostos dos Exemplos 1 a 3 e o composto da Fórmula Q são dosados em camundongos, e os níveis de ambos os compostos originais e os principais metabólitos de amida são estudados. Os procedimentos para a síntese do composto de Fórmula Q podem ser encontrados em WO 2008/112280. O Composto do Exemplo Comparativo 4 é usado como um padrão interno em cada estudo de modo a controlar as diferenças na taxa inerente de metabolismo em cada grupo animal do estudo. Após administração oral de dose única do composto de teste e o padrão interno, os níveis de plasma dos compostos originais e metabólitos são medidos em 0,25, 0,5, 1, 2, 4 e 6 horas. A concentração máxima, o tempo para a concentração máxima, e a Área Sob a Curva (AUC) para ambos o parental e o principal metabólito de amida é determinado. O valor de AUC para cada composto de teste é normalizado tomando-se sua relação à AUC do padrão interno (Ex. 4). A Formação Relativa de Amida é então calculada como segue para cada Exemplo X (isto é, Ex. 1, Ex. 2, Ex 3 e Ex. Q):
[0218] Os resultados são resumidos na Tabela 1 abaixo.
[0219] Descobriu-se que a extensão de conversão do composto original para o metabólito de amida é consideravelmente menor para os compostos do Exemplo 1, 2 e 3 em comparação com o composto não-deuterado de Fórmula Q. Após normalização para a extensão de metabolismo do padrão interno, descobriu-se que a extensão da formação de amida para os compostos dos Exemplos 1, 2 e 3 é significativamente menor do que para o composto não-deuterado Q.
[0220] Estudos de ligação ao receptor indicam que os compostos do Exemplo 1, Exemplo 2 e Exemplo 3 mostram substancialmente o mesmo perfil de ligação de receptor como o composto não-deuterado de Fórmula Q (incluindo, por exemplo, receptor de serotonina (por exemplo, 5-HT2A), receptor de dopamina (por exemplo, D2) e ligação do transportador de serotonina). Por exemplo, o composto do Exemplo 2 mostra 98% de inibição do receptor 5-HT2A de serotonina humano em uma concentração de 0,1 μM.
EXEMPLO 6: Comparação de Farmacocinéticas entre Compostos Deuterados e Não-deuterados em Ratos
[0221]Metabolismo in vivo (desmetilação/oxidação) do composto deuterado do Exemplo 2 (o Composto de Fórmula I, Sal tosilato) é comparado com aquele de seu congênere não-deuterado, o Composto de Fórmula Q (sal tosilato). As farmacocinéticas de cada composto é determinada após a administração oral (PO) e intravenosa (IV) em estudos de cruzamento em ratos.
[0222]Administração PO: Seis ratos machos Sprague-Dawley são divididos em dois grupos de 3 ratos para a administração PO do composto no dia 1 do estudo. Os ratos no grupo 1 são administrados 10 mg/kg (equivalente base livre) do Composto de Fórmula Q, enquanto os ratos no grupo 2 são administrados 10 mg/kg (equivalente base livre) do Composto do Exemplo 2. Amostras de sangue são coletadas a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas pós-dose e analisadas para concentração plasmática do composto administrado e seus metabólitos. Após um período de lavagem de três dias, os ratos do grupo 1 e grupo 2 são cruzados e administrados, respectivamente, 10 mg/kg (equivalente base livre) do Composto do Exemplo 2 e 10 mg/kg (equivalente base livre) do Composto de Fórmula Q. Amostras de sangue são coletadas e analisadas conforme descrito acima, exceto que uma amostra adicional é tomada pré- dose.
[0223]Administração IV: Seis ratos machos Sprague-Dawley são divididos em dois grupos de 3 ratos para administração IV de composto no dia 1 do estudo. Os ratos no grupo 1 são administrados 1 mg/kg (equivalente base livre) do Composto de Fórmula Q, enquanto os ratos no grupo 2 são administrados 1 mg/kg (equivalente base livre) do Composto do Exemplo 2. Amostras de sangue são coletadas em 2 minutos, 5 minutos, 0,25, 0,5, 2, 4, 6, 8 e 12 horas pós-dose e analisadas para concentração plasmática do composto administrado e seus metabólitos. Seguindo um período de lavagem de 72 horas, os ratos do grupo 1 e grupo 2 são cruzados e administrados, respectivamente, 1 mg/kg (equivalente base livre) do Composto do Exemplo 2 e 1 mg/kg (equivalente base livre) do Composto de Fórmula Q. Amostras de sangue são coletadas e analisadas conforme descrito acima, exceto que uma amostra adicional é tomada pré-dose.
[0224]Todas as amostras de sangue são processadas em plasma e analisadas para concentrações parentais e de metabólitos utilizando espectrometria de massa em tandem por cromatografia líquida (LC-MS/MS). Os metabólitos analisados incluem o composto de amida N-demetilado Q-1 (discutido acima). Área sob a curva (AUC) do original e metabólitos com base nos dados de plasma versus tempo são calculados usando o programa Prism 5.04 (GraphPad Software, Inc.).
[0225]Os resultados são resumidos na Tabela 2 abaixo (AUC é mostrado por 0-24 horas, medido em ng-h/mL):
[0226] Descobriu-se que após a dosagem PO do composto de Fórmula Q, o composto original é extensivamente metabolizado, com formação extensiva da amida N-demetilada/alfa-oxidada (Fórmula Q-1). A AUC do metabólito Q-1 é 2,2 vezes maior do que a AUC do parental. Em contraste, a dosagem IV resultou em metabolismo muito menos extensivo. Após a administração IV, a AUC do metabólito Q-1 é apenas cerca de 2% daquela do parental. Isto demonstra um alto grau de metabolismo de primeira passagem (hepático) que prossegue predominantemente por meio de N- desmetilação e oxidação alfa-N.
[0227] Em contraste, a dosagem PO do Composto do Exemplo 2 resulta em um metabolismo significativamente menor para o metabólito Q-1 comparado ao seu congênere não-deuterado. A AUC do metabólito Q-1 é apenas 1,2 vezes maior do que a AUC do parental, comparado a 2,2 vezes maior no caso de administração do Composto de Fórmula Q. Assim, existe uma diminuição de 55% no metabolismo relativo ao derivado de amida desmetilada. Resultados similares são obtidos para a administração IV, em que a AUC do metabolito Q-l é encontrado como sendo cerca de 1% daquele do parental. Também é mostrado que quando se compara a AUC do plasma a partir da dosagem equivalente de PO do Composto de Fórmula Q para o Composto do Exemplo 2, o último resulta em aproximadamente metade da AUC plasmática do metabólito Q-1 (67,8 ng-h/mL vs 128,2 ng-h/mL).
EXEMPLO 7: Comparação de Farmacocinética entre Compostos Deuterados e Não-Deuterados em Cães
[0228]Metabolismo in vivo (desmetilação e alfa-oxidação) do Composto do Exemplo 2 deuterado (o Composto de Fórmula I, sal tosilato) é comparado com aquele de seu congênere não-deuterado, o Composto de Fórmula Q (sal tosilato). A farmacocinética de cada composto é determinada depois ambas, administração sublingual (SL) e subcutânea (SC) em estudos sequenciais não-cruzados em cães.
[0229]Administração SC: Seis cães machos beagle entre 2 e 5 anos de idade são distribuídos aleatoriamente em dois grupos de três cães. Cães no grupo 1 são administrados com o composto de Fórmula Q em uma dose de 1 mg/kg (equivalente base livre) em um veículo de metilcelulose/água destilada. Cachorros no grupo 2 são administrados com o composto do Exemplo 2 em uma dose de 1 mg/kg (equivalente base livre) em um veículo de 0,5% de metilcelulose/água destilada. Administração é subcutânea na região intra-escapular através de uma agulha de calibre 22 ou 23 gauge. As amostras de sangue total são coletadas através da veia cefálica do cachorro pré-dose, e em pontos de tempo pós-dose 5, 15 e 30 minutos,1, 2, 4, 6, 8 e 24 horas. Após um período mínimo de lavagem de 7 dias, os cães são transferidos para a parte sublingual do estudo.
[0230]Administração SL: os cães do grupo 1 são administrados com o composto de Fórmula a Q em uma dose de 1 mg/kg (equivalente base livre) em um veículo de 0,5% de metilcelulose/água destilada. Os cães no grupo 2 são administrados ao composto do Exemplo 2 em uma dose de 1 mg/kg (equivalente base livre) em um veículo de 0,5% de metilcelulose/água destilada. Os animais são anestesiados antes da administração da dose usando propofol (6 mg/kg) e a anestesia é mantida por 30 minutos usando 3-4,5% de isoflurano. A administração é sublingual e a dosagem é aplicada por 30 minutos, então esfregada utilizando gaze não-desfiada. Amostras de sangue total são coletadas através da veia cefálica do cachorro pré-dose, e em pontos de tempo pós-dose 5, 15 e 30 minutos,1, 2, 4, 6, 8, 24, 36 e 48 horas.
[0231]Todas as amostras de sangue são processadas em plasma e analisadas para concentrações parentais e de metabólitos utilizando espectrometria de massa em tandem por cromatografia líquida (LC-MS/MS). Os metabólitos analisados incluem o Composto N-demetilado Q-1A (mostrado abaixo), e o composto de amida N-demetilado/alfa-oxidado Q-l (discutido acima). Área sob a curva (AUC) original e de metabólitos com base nos dados de plasma versus tempo são calculados usando o programa Prism 5.04 (GraphPad software, Inc.).
[0232]Os resultados são resumidos na Tabela 2 abaixo (AUC é mostrada por 0-24 horas, medida em ng-h/mL):
[0233] Descobriu-se que a dosagem de SL do composto do Exemplo 2 resulta em cerca de 72% de AUC original maior em comparação com a dosagem do composto de Fórmula Q. AUC do metabolito de des-metil Q-1A é cerca de 3% original para o composto de Fórmula Q, e cerca de 8% daquela do precursor para o composto do Exemplo 2. A concentração do metabólito de amida Q-1 é detectável em menos do que 1 ng/mL em cada ponto de tempo para a administração de SL do composto de Fórmula Q (AUC não quantificado), mas não é detectável para administração SL do composto do Exemplo 2 (< 0,1 ng/mL).
[0234] Em contraste, a dosagem SC resultou em resultados mais comparáveis entre os dois compostos. Para o composto de Fórmula Q, a AUC do metabólito Q-1A é de cerca de 3% do original, enquanto para o composto do Exemplo 2, a AUC do metabólito Q-1A é cerca de 6% do original. Para dosagem SC, o metabólito Q-1 não foi detectável (< 0,1 ng/mL) para ambos os compostos. Descobriu-se que a AUC do original é comparável entre os compostos deuterados e não-deuterados.
[0235] Comparação dos resultados de SC a SL, para o composto de Fórmula Q, administração SL resultou em 10% menos de net AUC do composto original comparado a administração SC. Em contraste, a dosagem do composto deuterado do Exemplo 2 leva a AUC original 61% maior para SL comparada a SC. Sem ser limitada pela teoria, acredita-se que esta diferença está relacionada às diferenças na taxa de absorção a partir do espaço subcutâneo entre as espécies deuteradas e não- deuteradas.
[0236]Tomados juntos, estes resultados mostram que a deuteração do grupo metileno adjacente ao metabolismo reduzido de nitrogênio piperazina do composto da invenção comparado com o seu análogo não-deuterado, resultando em concentrações de plasma mais altas e mais prolongadas do fármaco original. Uma vez que a concentração do metabólito de-metilado Q-1A é encontrada ser maior para o composto deuterado, comparado com o composto não-deuterado, os resultados sugerem, como visto em ratos, que deuteração está inibindo a subsequente oxidação da amina desmetilada em seu derivado de amida (Q-1).
[0237]A formação do metabolito Q-1 é acreditado ocorrer por meio de metabólito intermediário Q-1A, mostrado abaixo: Figura 6: Formula Q-1A / Fórmula Q-1A
[0238]Assim, o composto original Q sofre desmetilação a uma amina seguida por oxidação do metileno adjacente à amina para formar o metabólito de amida, Q- 1A. Os resultados apresentados nos Exemplos 6 e 7 demonstram que para ambos, cães e ratos, deuteração do Composto de Fórmula Q na posição indicada, para produzir o Composto do Exemplo 2, significativamente diminui a oxidação da fração de N-metil piperazina, indicando assim o bloqueio desta via metabólica.
[0239]A redução no metabolismo do composto original Q para o metabolito Q- 1 pode ter consequências clínicas importantes, porque o composto de origem Q, o metabólito Q-1 e os metabólitos Q-1A são todos conhecidos como espécies farmacologicamente ativas, mas com diferentes perfis de seletividade de receptor. Por exemplo, a Tabela 2 resume algumas das distinções de atividade de receptor entre estas espécies (medições são Ki (nM)):
[0240]Tabela 2 mostra que, embora todas as três atividades de compostos nos receptores de serotonina, dopamina D1, dopamina D2 e transportador de serotonina, suas atividades relativas nesses receptores variam. Enquanto o metabólito Q-1A tem um perfil farmacológico bastante similar ao original Q, Tabela 2 mostra que o metabólito Q-1 diverge significativamente pelo fato de que há muito menos atividade relativa no receptor de Dopamina D2 e no transportador de serotonina. Em adição, o composto de fórmula Q-1, diferente de Q e Q-1A, foi verificado ser um antagonista potente de receptor de opiato mu (Ki de cerca de 22 nM). Por causa de seus diferentes perfis de atividade de receptor, cada um dos metabólitos relevantes tem efeitos farmacológicos funcionais distintos comparados ao fármaco original Q. Assim, ao bloquear a via de metabolismo que converte os compostos Q e Q-1A para o metabólito Q-1, pode resultar um efeito significativo na função farmacológica. A presente invenção é, portanto, útil na inibição desta via metabólica, a fim de modular o perfil farmacológico geral provido pelos fármacos parentais.

Claims (15)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de: um composto de fórmula I: na forma livre ou de sal; ou um composto de fórmula II: na forma livre ou de sal; ou um composto de fórmula III: na forma livre ou de sal.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é o composto de Fórmula II.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito composto está na forma de sal.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é um sal de adição do ácido toluenossulfônico.
5. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, em combinação ou associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central em um paciente.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbio é selecionado a partir de um grupo que consiste em obesidade, ansiedade, depressão (por exemplo, depressão refratária e MDD), psicose, esquizofrenia, distúrbios do sono (particularmente distúrbios do sono associados com esquizofrenia e outras doenças psiquiátricas e neurológicas), distúrbios sexuais, enxaqueca, condições associadas com dor cefálica, fobias sociais, agitação, agitação em demência (por exemplo, agitação na doença de Alzheimer), agitação em autismo e distúrbios relacionados ao autismo, distúrbios gastrointestinais tais como disfunção da motilidade do trato gastrintestinal, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbios de controle de impulso, distúrbio explosivo intermitente.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbio é um ou mais distúrbios associados com demência, por exemplo, distúrbios associados com deficiência de cognição leve e doenças de demência incluindo demência senil, doença de Alzheimer, doença de Pick, demência frontotemporal, paralisia parasupranuclear, demência com corpos de Lewy, demência vascular, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Down, depressão de idosos, Síndrome de Wernicke- Korsakoff, degenerações cortico-basais e doença de príon, autismo e distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbio é um distúrbio envolvendo uma das vias de serotonina 5-HT2A, dopamina D2 e/ou transportador de recaptação de serotonina (SERT).
10.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é sintomas residuais de psicose, por exemplo, esquizofrenia, distúrbio delirante, depressão aguda com psicose, distúrbio bipolar com sintomas psicóticos, breve distúrbio psicótico, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo ou psicose causada por uma condição médica ou uso de substância, preferivelmente, o paciente está sofrendo de sintomas residuais de esquizofrenia.
11.Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que os ditos sintomas de fase residual são selecionados a partir de sintomas negativos tais como afeto embotado, retração emocional, pobre relacionamento, retração social passiva ou apática, dificuldade em pensamento abstrato, falta de espontaneidade e fluxo de conversação e pensamento estereotipado; sintomas psicopatológicos gerais tais como preocupação somática, ansiedade, sensações de culpa, tensão, maneirismos e posturais, depressão, retardo do motor, falta de cooperação, teor de pensamento não usual, desorientação, atenção deficiente, falta de julgamento e percepção, perturbação de vontade, controle de impulso insatisfatório, preocupação e evasão social ativa; deterioração cognitiva e distúrbios do sono (por exemplo, insônia).
12.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que ainda compreende a formulação de um ou mais outros agentes terapêuticos tais como agentes antipsicóticos adicionais e/ou agentes antidepressivos e/ou agentes hipnóticos para serem administrados, opcionalmente em que o um ou mais agentes terapêuticos são selecionados a partir de agentes antidepressivos tais como compostos que modulam a atividade de GABA (por exemplo, aumenta a atividade e facilita a transmissão de GABA), um agonista de GABA-B, um modulador de 5-HT (por exemplo, um agonista de 5-HT1a, um antagonista de 5-HT2a, um agonista inverso de 5-HT2a, etc), um agonista de melatonina, um modulador de canal iônico (por exemplo, bloqueador) um inibidor de recaptação/antagonista de serotonina-2 (SARIs), um antagonista de 5-HT6, um antagonista de receptor orexina, um agonista de H3, um antagonista noradrenérgico, um agonista de galanina, um antagonista de CRH, hormônio de crescimento humano, um agonista de hormônio de crescimento, estrogênio, um agonista de estrogênio, um fármaco de neuroquinina-1; e agentes antipsicóticos, por exemplo, agentes antipsicóticos atípicos, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
13.Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o um ou mais outros agentes terapêuticos são agentes antipsicóticos selecionados a partir de clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, amisulprida, zotepina, sertindol, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável.
14.Uso, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o um ou mais outros agentes terapêuticos são agentes antidepressivos selecionados a partir de um ou mais dentre amitriptilina, amoxapina, bupropiona, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelazina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina e venlafaxina.
15.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o um ou mais outros agentes terapêuticos são agentes antidepressivos selecionados a partir de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs), inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRIs), e antidepressivos tricíclicos, opcionalmente em que o agente antidepressivo é um SSRI.
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