BR112020019181A2

BR112020019181A2 - Compostos orgânicos

Info

Publication number: BR112020019181A2
Application number: BR112020019181-7A
Authority: BR
Inventors: Peng Li; Robert Davis
Original assignee: Intra-Cellular Therapies, Inc.
Priority date: 2018-03-23
Filing date: 2019-03-22
Publication date: 2021-01-05
Also published as: EP3768271A1; EP3768271A4; US20210008065A1; AU2019236860A1; IL303857A; JP2021519271A; US20210009592A1; IL277509B2; MX2020009929A; CN112088004A; IL277509A; IL277509B1; CA3095101A1; WO2019183546A1; IL303857B1

Abstract

a invenção se refere a gama-carbolinas fundidas de heterociclo deuterado substituído específicas, seus pró-medicamentos, em forma livre, sólida, sal farmaceuticamente aceitável e/ou substancialmente pura, como descrito na presente invenção, composições farmacêuticas das mesmas e métodos de uso no tratamento de doenças que envolvam receptor de 5-ht2a, transportador de serotonina (sert) e/ou vias que envolvam sistemas de sinalização de receptor d1/d2 de dopamina e/ou o tratamento de sintomas residuais.

Description

COMPOSTOS ORGÂNICOS REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS CORRELATOS

[001]O presente pedido reivindica prioridade a e o benefício do Pedido provi- sório US número de série 62/647.482, que foi depositado em 23 de março de 2018, cujo teor é pelo presente incorporado por referência na íntegra.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A invenção refere-se a gama-carbolinas fundidas de heterociclo deute- rado específicas, em forma de sal farmaceuticamente aceitável, livre e/ou substanci- almente pura como descrito na presente invenção, composições farmacêuticas das mesmas, e métodos de uso no tratamento de doenças envolvendo receptor 5-HT2A transportador de serotonina (SERT) e/ou vias envolvendo sistemas de sinalização de receptor D1/D2 , por exemplo, doenças ou distúrbios como ansiedade, psicose, esqui- zofrenia, distúrbios do sono, distúrbios sexuais, enxaqueca, condições associadas a dor cefálica, fobias sociais, distúrbios gastrointestinais como disfunção da motilidade de trato gastrointestinal e obesidade; depressão e distúrbios de humor associados a psicose ou doença de Parkinson; psicose como esquizofrenia associada à depressão; distúrbio bipolar; e outras condições psiquiátricas e neurológicas; bem como a combi- nações com outros agentes .

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003]Psicose, particularmente esquizofrenia e distúrbio esquizoafetivo, afeta uma estimativa de 1-2% da população no mundo inteiro. Esquizofrenia é compreen- dida de três fases: Fase prodromal, fase ativa e fase residual. Fase prodromal é uma fase inicial em que sinais e sintomas subclínicos são observados. Esses sinto- mas podem incluir perda de interesse em atividades normais, afastamento de amigos e membros da família, confusão, problema com concentração, sensação de indife- rença e apatia. A fase ativa é caracterizada por exacerbações de sintomas positivos como delírios, alucinações e suspeições. A fase residual é caracterizada por sinto- mas negativos como isolamento emocional, isolamento social passivo e pensamento estereotipado; e sintomas psicopatológicos gerais incluindo evitação social ativa, an- siedade, tensão e preocupações somáticas. Sintomas de fase residual também são frequentemente acompanhados por depressão, disfunção cognitiva e insônia. Cole- tivamente, esses sintomas de fase residual não são bem tratados por muitos fármacos antipsicóticos atualmente disponíveis no mercado e, portanto, são normalmente ob- servados após os sintomas de fase ativa terem abrandado depois do tratamento.

Essa fase da doença é quando os pacientes gostariam de retornar a vidas mais pro- dutivas e satisfatórias, porém uma vez que os sintomas negativos residuais e dano cognitivo não são adequadamente tratados, frustra o retorno a essa função. Perma- nece uma necessidade urgente de agente antipsicótico, que possa tratar não apenas os sintomas da fase ativa ou aguda, mas também os sintomas da fase residual de psicose, por exemplo, esquizofrenia. Além disso, há necessidade de medicações para tratar esses sintomas que sejam livres de efeitos colaterais indesejáveis causados por interações fora do alvo com histamina H1 e sistemas receptores de acetil colina mus- carínico.

[004]Gama-carbolinas fundidas de heterociclo substituído são conhecidas como sendo agonistas ou antagonistas de receptores 5-HT2, particularmente recep- tores de 5-HT2A, no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. Esses com- postos foram revelados na patente US No. 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017;

6.713.471; 7.183.282; U.S. RE39680 e U.S. RE39679, como compostos novos úteis para o tratamento de distúrbios associados à modulação do receptor 5-HT2A como obesidade, ansiedade, depressão psicose, esquizofrenia, distúrbios do sono, distúr- bios sexuais, enxaqueca, condições associadas a dor cefálica, fobias sociais, distúr- bios gastrointestinais como disfunção da motilidade de trato gastrointestinal e obesi- dade.

[005]As publicações de patente US 2010/113781 e 2004/209864 revelam mé- todos de fabricar gama-carbolinas fundidas de heterociclo substituído e usos dessas gama-carbolinas como agonistas e antagonistas de serotonina úteis para o controle e prevenção de distúrbios do sistema nervoso central como comportamento que causa dependência e distúrbios do sono.

[006]US 2011/071080 revela o uso de gama-carbolinas fundidas de heteroci- clo substituído específicas para o tratamento de uma combinação de psicose e distúr- bios depressivos bem como distúrbios de sono, depressivo e/ou humor em pacientes com psicose ou doença de Parkinson. Além dos distúrbios associados a psicose e/ou depressão, esse pedido de patente revela e reivindica o uso desses compostos em uma dose baixa para seletivamente antagonizar receptores 5-HT2A sem afetar ou afe- tar minimamente receptores D2 , desse modo úteis para o tratamento de distúrbios de sono sem os efeitos colaterais das vias de D2 dopamina ou efeitos colaterais de outras vias (por exemplo, receptores GABAA) associados a agentes hipnóticos-sedativos convencionais (por exemplo, benzodiazepinas) incluindo, mas não se limitam ao de- senvolvimento de dependência de droga, hipotonia muscular, fraqueza, dor de ca- beça, visão turva, vertigem, náusea, vômito, insuficiência epigástrica, diarreia, dores nas articulações e dores no tórax.

[007]Além disso, foi descoberto que esses compostos de gama-carbolina fun- dida de heterociclo substituído específica (os compostos descritos abaixo) são efica- zes no tratamento não apenas de sintomas agudos, mas também de sintomas residu- ais de psicose. Portanto, a invenção provê métodos de usar os compostos de gama- carbolina fundida de heterociclo substituído específica (os compostos descritos abaixo), quer individualmente ou como uma terapia adjuvante para o tratamento de sintomas residuais de psicose, particularmente esquizofrenia.

[008]US 2011/112105 revela métodos de preparar cristais de sal de adição de ácido toluenossulfônico de gama-carbolinas fundidas de heterociclo substituído espe- cíficas, por exemplo, sal de adição de ácido toluenossulfônico de 4-((6bR,10aS)-3- metil-2,3,6b,9,10,10a-hexaidro-1H-pirido[3',4': 4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona.

[009]US 2013/0202692 revela pró-medicamentos/metabólitos de gama-carbo- lina fundida de heterociclo substituído para formulação aperfeiçoada, por exemplo, formulação de liberação controlada/estendida. Esse pedido revela que gama-carbo- lina fundida de heterociclo N-substituída com uma fração de 4-fluorofenil(4-hidroxi)bu- tila é mostrada como tendo alta seletividade para o transportador de serotonina (SERT) em relação à gama-carbolina fundida de heterociclo contendo 4-fluorofenil bu- tanona. O grupo hidróxi nesses compostos, entretanto, é inter-convertido em e a partir da cetona no plasma e no cérebro, permitindo que o mesmo sirva como um reservatório para o fármaco 4-fluorofenil butanona. Embora gama-carbolinas fundidas de heterociclo substituído e seus usos sejam conhecidos, nossos inventores desco- briram, de modo surpreendente que gama-carbolinas fundidas de heterociclo substi- tuído específicas, embora menos ativas em testes in vitro, são inter-convertidas entre esses compostos menos ativos e o fármaco de cetona altamente ativo no plasma e no cérebro. Nossos inventores forneceram adicionalmente pró-medicamentos de gama-carbolinas fundidas de heterociclo substituído específicas que alteraram o perfil farmacocinético, por exemplo, mecanismos alterados e/ou taxa de absorção e distri- buição e, portanto, podem ser úteis para uma formulação aperfeiçoada e/ou para con- trolar a duração do efeito do fármaco no corpo (por exemplo, para liberação mantida ou controlada).

[010]US 2015/0079172 revela compostos que bloqueiam a inter-conversão in vivo entre o hidróxi e a cetona, por incorporação de um substituinte de alquila no car- bono contendo o grupo hidroxila, fornecendo, desse modo, compostos que antagoni- zam receptores 5-HT2A e também inibem transportador de recaptação de serotonina.

[011]As principais rotas de metabolismo dos compostos anteriormente reve- lados são N-desmetilação catalisada por CYP 3A4, e redução de cetona catalisada por redutase de cetona. N-desalquilação por enzimas de oxidase citocromo é conhe- cida como ocorrendo através de uma oxidação inicial de um ou mais dos átomos de carbono alfa no átomo de nitrogênio. A família de enzimas que catalisa redução de cetona é grande e variada e o mecanismo não foi absolutamente elucidado. É de interesse que, de modo mecanista, a redução de cetona possa operar por meio do tautômero enol da cetona ou do tautômero ceto.

[012]US 2017/0183350 revela gama carbolinas fundidas de heterociclo deu- terado genéricas para a finalidade de reduzir degradação metabólica por limitar parci- almente o metabolismo da cetona e/ou do substituinte N-metila. Adicionalmente, WO 2017/165843 revela gama carbolina fundida deuterada específica para fins de reduzir degradação metabólica dos compostos. WO 2017/117514 (Tung et al.) revela ainda genericamente compostos deuterados desse núcleo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO Os Requerentes descobriram inesperadamente que as principais rotas de me- tabolismo de gama carbolina de heterociclo fundido da fórmula Q são por meio de N- desalquilação e alfa-oxidação no anel de piperazina e pela redução da carbonila, para fornecer os compostos da fórmula Q-1, Q-2 e Q-3 como mostrado abaixo:

[013]Os requerentes verificaram ainda que o metabólito de álcool da fórmula Q-2 retém atividade farmacológica significativa.

[014]Sem ser limitado por teoria, a presente invenção provê compostos que limitam especificamente e/ou evitam que metabolismo ocorra por essas vias. Devido às propriedades muito similares de átomos de deutério (2H) em comparação com áto- mos de hidrogênio normais (1H), acredita-se que compostos de fármaco nos quais deutério é substituído por hidrogênio tenham em geral atividade biológica similar ao análogo não deuterado, porém potencialmente com propriedades farmacocinéticas aperfeiçoadas. A extensão na qual tal substituição resultará em um aperfeiçoamento de propriedades farmacocinéticas sem uma perda demasiadamente severa em ativi- dade farmacológica é variável. Desse modo, em algumas circunstâncias, o composto deuterado resultante somente um aumento moderado em estabilidade farmacociné- tica, enquanto em outras circunstâncias, o composto deuterado resultante pode ter estabilidade significativamente aperfeiçoada. Além disso, pode ser difícil prever com certeza os efeitos de substituições de deutério simultâneas. Essas podem ou não resultar em aperfeiçoamento aditivo (sinergético) em estabilidade metabólica.

[015]A presente invenção provê compostos contendo um N-metil trideuterado, e/ou um metileno di-deuterado adjacente a N-metila, juntamente com um metileno mono- ou di-deuterado adjacente ao nitrogênio de piperazina oposto. Esses compos- tos novos antagonizam receptores 5-HT2A, inibem o transportador de recaptação de serotonina e modulam a fosforilação de proteína dopaminérgica em um modo similar aos seus análogos de hidrogênio naturais. Entretanto, esses compostos exigem uma estabilidade metabólica inesperadamente aperfeiçoada.

Na primeira modalidade, a invenção provê um composto da fórmula I: Fórmula I

[016]Em que pelo menos um de R1 e R2, ou ambos, é D em forma de sal ou livre, por exemplo, em forma de sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, tosi- lato).

[017]Na segunda modalidade, a invenção provê um composto da fórmula II:

Fórmula II

[018]em que pelo menos um de R1 e R2, ou ambos, é D em forma de sal ou livre, por exemplo, em forma de sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, tosi- lato).

Na terceira modalidade, a invenção provê um composto da fórmula III; Fórmula III

[019] em que pelo menos um de R1 e R2, ou ambos, é D em forma de sal ou livre, por exemplo, em forma de sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, tosi- lato).

Na quarta modalidade, a invenção provê um composto da fórmula IV

Fórmula IV

[020]em que pelo menos um de R1 e R2, ou ambos, é D em forma de sal ou livre, por exemplo, em forma de sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, tosi- lato).

Em modalidades adicionais, a invenção provê compostos como a seguir:

1.1 Um composto de qualquer uma das Fórmulas I a IV, em que R1 é H e R2 é D;

1.2 Um composto de qualquer uma das fórmulas I a IV, em que R1 e R2 são ambos D;

1.3 Um composto de qualquer das fórmulas I a IV, em que o composto está em forma de sal livre ou farmaceuticamente aceitável;

1.4 Um composto da fórmula 1.3, em que a forma de sal é um sal de adição de ácido de um ácido farmaceuticamente aceitável;

1.5 Um composto da fórmula 1.4 em que o ácido é ácido toluenossulfônico, por exemplo, em que o composto é um sal de mono-tosilato, di-tosilato ou tri-tosilato ou uma mistura dos mesmos;

1.6 Um composto de qualquer das fórmulas I a IV ou 1.1-1.5, em que o Composto está em forma diastereomérica substancialmente pura (isto é, substancial- mente isenta de outros diastereômeros);

1.7 Um composto de qualquer das fórmulas I a IV ou 1.1-1.6, em que o composto tem um excesso diastereomérico maior que 70%, de preferência maior que 80%, com mais preferência maior que 90% e com a máxima preferência maior que 95%

1.8 Um composto de qualquer uma das fórmulas I a IV ou 1.1-1.7, em que o composto tem incorporação de deutério maior que a natural nas posições de deuté- rio indicadas da estrutura (isto é, maior que 0,0156%);

1.9 Um composto de qualquer das fórmulas I a IV ou 1.1-1.8, em que o composto tem incorporação de deutério substancialmente maior que a natural nas posições de deutério indicadas da estrutura (por exemplo, maior que 0,1%, ou maior que 0,5% ou maior que 1% ou maior que 5%);

1.10 Um composto de qualquer das fórmulas I a IV ou 1.1-1.9, em que o composto tem incorporação de deutério maior que 50% nas posições de deutério in- dicadas da estrutura (isto é, maior que 50%átomo D), por exemplo, maior que 60%, ou maior que 70%, ou maior que 80%, ou maior que 90% ou maior que 95%, ou maior que 96%, ou maior que 97% ou maior que 98%, ou maior que 99%.

[021]Em um segundo aspecto, a invenção provê uma composição farmacêu- tica (Composição farmacêutica 2) compreendendo o composto de qualquer das Fór- mulas I a IV ou 1.1-1.10 (a seguir os Compostos da Invenção), em forma de sal far- maceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceu- ticamente aceitável, por exemplo, para prover liberação imediata ou prover liberação retardada ou controlada. A presente revelação provê modalidades exemplificadoras adicionais da Composição farmacêutica 2, incluindo:

2.1 A composição farmacêutica 2, em que o composto da fórmula 1 et seq.

Está em forma sólida;

2.2 A composição farmacêutica 2 ou 2.1, em que o composto das fórmulas

1 et seq. Está em forma de sal farmaceuticamente aceitável como descrito em qual- quer dos compostos 1.1-1.10;

2.3 A composição farmacêutica 2 ou qualquer de 2.1-2.2, em que a compo- sição é uma formulação de depósito, como descrito na presente invenção (por exem- plo, em que a composição é formulada como um injetável de ação longa, por exemplo, para injeção intramuscular ou subcutânea).

2.4 A composição farmacêutica 2, ou qualquer de 2.1-2.3, em que o com- posto da fórmula I et seq. Está em uma matriz polimérica.

[022]Em uma modalidade adicional do segundo aspecto, a Composição far- macêutica da invenção (por exemplo, a Composição farmacêutica 2 ou 2.1-2.4) é para uma liberação controlada ou retardada, por exemplo, uma formulação de depósito.

Em uma modalidade, a formulação de depósito compreende os Compostos da inven- ção em uma matriz polimérica . Em outra modalidade, os Compostos da Invenção são dispersos ou dissolvidos na matriz polimérica. Em uma modalidade adicional, a matriz polimérica compreende polímeros padrão usados nas formulações de depósito como polímeros selecionados de um poliéster de um ácido graxo de hidróxi e deriva- dos dos mesmos, ou um polímero de uma alfa-cianoacrilato de alquila, um oxalato de polialquileno, um poli(orto éster), um policarbonato, um poliorto-carbonato, um poli(aminácido), um éster de ácido hialurônico e misturas dos mesmos. Em uma modalidade adicional, o polímero é selecionado de um grupo que consiste em polilac- tide, poli d,l-lactide, poli glicolide, polímero PLGA 50:50, PLGA 75:25, PLGA 85:15 e PLGA 90:10. Em outra modalidade, o polímero é selecionado de poli(ácido glicólico), poli-D,L-ácido láctico, poli-L-ácido láctico, copolímeros do acima, poli(ácidos carboxí- licos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(orto carbonatos), poli(acetais), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-ca- prolactona), polianidridos e polímeros naturais incluindo albumina, caseína, e ceras como, mono- e diestearato de glicerol e similares. Em uma modalidade específica, a matriz polimérica compreende poli (d,l-lactide-co-glicolide). Qualquer das Composi- ções acima descritas pode ser uma composição farmacêutica em que a composição está em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[023]As formulações de depósito (farmacêuticas) como anteriormente descri- tas são particularmente úteis para liberação controlada ou retardada, em que os Com- postos da Invenção são liberados após degradação da matriz polimérica. Essas Composições podem ser formuladas para liberação controlada e/ou mantida dos Compostos da Invenção (por exemplo, como uma composição de depósito) durante um período de até 180 dias, por exemplo, de aproximadamente 14 a aproximada- mente 30 a aproximadamente 180 dias. Por exemplo, a matriz polimérica pode de- gradar e liberar os Compostos da Invenção durante um período de aproximadamente 30, aproximadamente 60 ou aproximadamente 90 dias. Em outro exemplo, a matriz polimérica pode degradar e liberar os Compostos da Invenção durante um período de aproximadamente 120 ou aproximadamente 180 dias.

[024]Ainda em outra modalidade adicional, as Composições farmacêuticas da Invenção (por exemplo, Composição farmacêutica 2 ou 2.1-2.4), particularmente as composições de depósito da invenção são formuladas para administração por injeção.

[025]Em um terceiro aspecto, a invenção provê os Compostos da Invenção (por exemplo, Compostos I-IV e 1.1-1.10) como anteriormente descritos em uma for- mulação de liberação retardada ou controlada oral. Por exemplo, a invenção provê um sistema de aplicação oral de liberação controlada osmótico (OROS) para aplica- ção dos Compostos da invenção, por exemplo, análogos aos sistemas descritos em WO 2000/35419 e EP 1 539 115 (U.S. Pub. No. 2009/0202631), o teor de cada dos pedidos é incorporado por referência na íntegra. Portanto, em uma modalidade desse aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica ou dispositivo compreen- dendo (a) uma cápsula de gelatina contendo um Composto da Invenção em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre ou uma Composição Farmacêutica da Inven- ção (por exemplo, Composição farmacêutica 2 ou 2.1-2.4), como anteriormente des- crito; (b) uma parede de multicamadas sobreposta na cápsula de gelatina compreen- dendo em ordem para fora a partir da cápsula: (I) uma camada de barreira, (ii) uma camada expansível e (iii) uma camada semipermeável e (c) orifício formado ou formá- vel através da parede. Composição farmacêutica P.1.

[026]Em outra modalidade desse aspecto, a invenção provê uma composição compreendendo uma cápsula de gelatina contendo um líquido, os Compostos da In- venção em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre ou uma Composição farmacêutica da Invenção (por exemplo, Composição farmacêutica 2 ou 2.1-2.4) como anteriormente descrito, a cápsula de gelatina sendo circundada por uma parede com- pósita compreendendo uma camada de barreira entrando em contato com a superfície externa da cápsula de gelatina, uma camada expansível entrando em contato com a camada de barreira, uma camada semipermeável abrangendo a camada expansível e um orifício de saída formado ou formável na parede. Composição farmacêutica P.2

[027]Ainda em outra modalidade do terceiro aspecto, a invenção provê uma composição compreendendo uma cápsula de gelatina contendo um líquido, o Com- posto da Invenção em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre ou uma Com- posição Farmacêutica da invenção (por exemplo, Composição farmacêutica 2 ou 2.1-

2.4) como anteriormente descrito, a cápsula de gelatina sendo circundada por uma parede compósita compreendendo uma camada de barreira entrando em contato com a superfície externa da cápsula de gelatina, uma camada expansível entrando em contato com a camada de barreira, uma camada semipermeável abrangendo a ca- mada expansível e um orifício de saída formado ou formável na parede, em que a camada de barreira forma uma vedação entre a camada expansível e o ambiente no orifício de saída. Composição farmacêutica P.3

[028]Ainda em outra modalidade do terceiro aspecto, a invenção provê uma composição compreendendo uma cápsula de gelatina contendo um líquido, o Com- posto da Invenção em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre ou uma Com- posição Farmacêutica da Invenção (por exemplo, Composição farmacêutica 2 ou 2.1-

2.4) como anteriormente descrito, a cápsula de gelatina sendo circundada por uma camada de barreira entrando em contato com a superfície externa da cápsula de ge- latina, uma camada expansível entrando em contato com uma porção da camada de barreira, uma camada semipermeável abrangendo pelo menos a camada expansível e um orifício de saída formado ou formável na forma de dosagem se estendendo a partir da superfície externa da cápsula de gelatina até o ambiente de uso. Composi- ção farmacêutica P.4. A camada expansível pode ser formada em uma ou mais se- ções distintas, como, por exemplo, duas seções situadas em lados ou extremidades opostos da cápsula de gelatina.

[029]Em uma modalidade específica do terceiro aspecto, o Composto da in- venção no Sistema de Aplicação oral de liberação controlada osmótico (isto é, na Composição farmacêutica P.1-P.4) estão em uma formulação líquida, cuja formulação pode ser pura, agente ativo líquido, agente ativo líquido em uma solução, suspensão, emulsão ou composição auto emulsificante ou similar.

[030]Informações adicionais sobre a composição do Sistema de Aplicação Oral de liberação controlada osmótico incluindo características da cápsula de gelatina, camada de barreira, uma camada expansível, uma camada semipermeável; e orifício podem ser encontradas em WO 2000/35419, cujo teor é incorporado por referência na íntegra. Outro Sistema de Aplicação Oral de liberação controlada osmótica para o Composto ou Composição Farmacêutica da Invenção pode ser encontrado em EP 1 539 115 (U.S. Pub. No. 2009/0202631), cujos teores são incorporados por referência na íntegra.

[031]Portanto, em outra modalidade do terceiro aspecto, a invenção provê uma composição ou dispositivo compreendendo (a) duas ou mais camadas, as duas ou mais camadas compreendendo uma primeira camada e uma segunda camada, a primeira camada compreende o Composto da Invenção, em forma de sal farmaceuti- camente aceitável ou livre, ou uma Composição Farmacêutica (por exemplo, Compo- sição farmacêutica 2 ou 2.1-2.4) como anteriormente descrito a segunda camada com- preende um polímero; (b) uma parede externa circundando as duas ou mais camadas; e (c) um orifício na parede externa. Composição farmacêutica P.5

[032]Composição P.5 utiliza, de preferência uma membrana semipermeável que circunda um núcleo de três camadas: nessas modalidades a primeira camada é mencionada como uma primeira camada de fármaco e contém baixas quantidades de fármaco (por exemplo, os Compostos da Invenção) e um agente osmótico como sal, a camada média mencionada como a segunda camada de fármaco contém quantida- des maiores de fármaco, excipientes e nenhum sal; e a terceira camada mencionada como a camada de empurrar contém agentes osmóticos e nenhum fármaco. Pelo menos um orifício é perfurado através da membrana na primeira extremidade de ca- mada de fármaco do comprimido no formato de cápsula. Composição farmacêutica P.6

[033]Composição farmacêutica P.5 ou P.6 pode compreender uma membrana que define um compartimento, a membrana circundando uma subcamada de proteção interna, pelo menos um orifício de saída formado ou formável na mesma e pelo menos uma porção da membrana sendo semipermeável; uma camada expansível situada dentro do compartimento distante do orifício de saída e em comunicação de fluido com a porção semipermeável da membrana; uma primeira camada de fármaco situada ad- jacente ao orifício de saída; e uma segunda camada de fármaco situada dentro do compartimento entre a primeira camada de fármaco e a camada expansível, as cama- das de fármaco compreendendo o Composto da Invenção em seu sal farmaceutica- mente aceitável ou livre. Dependendo da viscosidade relativa da primeira camada de fármaco e segunda camada de fármaco, perfis de liberação diferentes são obtidos. É imperativo identificar a viscosidade ótima para cada camada. Na presente invenção, viscosidade é modulada pela adição de sal, cloreto de sódio. O perfil de aplicação do núcleo depende do peso, formulação e espessura de cada das camadas de fár- maco.

[034]Em uma modalidade específica, a invenção provê a Composição farma- cêutica P.7, em que a primeira camada de fármaco compreendendo sal e a segunda camada de fármaco não contendo sal. A Composição farmacêutica P.5-P.7 pode compreender opcionalmente uma camada de promoção de fluxo entre a membrana e as camadas de fármaco. As Composições farmacêuticas P.1-P.7 serão em geral mencionadas como Composição de Sistema de Aplicação Oral de Liberação contro- lada osmótica.

[035]Em um quarto aspecto, a invenção provê um método (Método I) para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central, compreendendo administrar a um paciente necessitando do mesmo, um composto das Fórmulas I a IV ou 1.1-1.10, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, ou uma composi- ção farmacêutica como anteriormente descrito (por exemplo, Composição farmacêu- tica 2 ou 2.1-2.4 ou P.1-P.7), e opcionalmente em que o composto das Fórmulas I a IV ou 1.1-1.10 é administrado em uma dose eficaz que é inferior à dose eficaz para tratamento do mesmo distúrbio usando o composto da Fórmula Q.

[036]Em uma modalidade adicional do quarto aspecto, a invenção provê o Método I em que o método é adicionalmente como descrito nas seguintes fórmulas:

7.1 Método I, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um ou mais distúrbios associados à demência, por exemplo, distúrbios associados a dano cogni- tivo brando e doenças demenciais incluindo demência senil, doença de Alzheimer, doença de Pick, demência frontotemporal, paralisia parasupranuclear, demência com corpos de Lewy, demência vascular, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Down, depressão senil,

síndrome de Wernicke-Korsakoff, degenerações corticobasais, e doença de príon, autismo e distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção;

7.2 Método I ou 7.1, em que os distúrbios associados à demência são seleci- onados do grupo que consiste em (1) distúrbios comportamentais ou de humor como agitação/irritação, comportamento agressivo/assediante, raiva, surtos emocionais ou físicos; (2) psicose; (3) depressão e (4) distúrbios do sono;

7.3 Método I ou 7.1, em que o distúrbio do sistema nervoso central é agita- ção/irritação, comportamento agressivo/assediante, raiva, surtos físicos ou emocio- nais;

7.4 Método I, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio selecionado de um grupo que consiste em obesidade, ansiedade, depressão (por exemplo, depressão refratária e Transtorno depressivo maior (MDD)), psicose, esqui- zofrenia, distúrbios do sono (particularmente distúrbios do sono associados à esqui- zofrenia e outras doenças psiquiátricas e neurológicas), distúrbios sexuais, enxa- queca, condições associadas a dor cefálica, fobias sociais, agitação em demência (por exemplo, agitação na doença de Alzheimer), agitação em autismo e distúrbios autís- ticos relacionados, e distúrbios gastrointestinais como disfunção da motilidade de trato gastrointestinal;

7.5 Método I ou qualquer de 7.2-7.4 em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio envolvendo serotonina 5-HT2A, sistema receptor de D1/D2 de dopamina e/ou vias de transportador de recaptação de serotonina (SERT) como simi- larmente descrito em WO/2009/145900, cujo teor é pelo presente incorporado por re- ferência na íntegra;

7.6 método I ou qualquer das fórmulas 7.2-7.5, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio envolvendo vias de transportador de recaptação de serotonina (SERT);

7.7 método I ou qualquer das fórmulas 7.2-7.6, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio selecionado entre os seguintes: (i) psicose, por exem- plo, esquizofrenia, em um paciente sofrendo de depressão; (2) depressão em um pa- ciente sofrendo de psicose, por exemplo,, esquizofrenia; (3) distúrbios de humor as- sociados a psicose, por exemplo,, esquizofrenia ou doença de Parkinson; e (4) dis- túrbios do sono associados a psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Par- kinson; (5) depressão; (6) ansiedade; (7) distúrbio de stress pós-traumático; ou (8) distúrbio de controle de impulso, por exemplo,, distúrbio explosivo intermitente;

7.8 método I ou qualquer das fórmulas 7.2-7.7, em que o distúrbio do sistema nervoso central é psicose, por exemplo,, esquizofrenia e o paciente é um paciente sofrendo de depressão;

7.9método I ou qualquer das fórmulas 7.2-7.8, em que o paciente é incapaz de tolerar os efeitos colaterais de fármacos antipsicóticos convencionais, por exemplo, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molin- dona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluo- rperazina, brexpiprazol, cariprazina, asenapina, lurasidone, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona;

7.10método I ou qualquer das fórmulas 7.2-7.9, em que o paciente é incapaz de tolerar os efeitos colaterais de fármacos antipsicóticos convencionais, por exem- plo,, haloperidol, aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasi- dona;

7.11método I ou qualquer das fórmulas 7.2-7.10, em que o distúrbio é depres- são e o paciente é um paciente sofrendo de psicose, por exemplo, esquizofrenia, ou doença de Parkinson;

7.12 método I ou qualquer das fórmulas 7.2-7.6, em que o distúrbio é distúrbio do sono e o paciente está sofrendo de depressão;

7.13 Método I ou qualquer de7.2-7.6, em que um ou mais distúrbios é distúrbio do sono e o paciente está sofrendo de psicose, por exemplo,, esquizofrenia;

7.14 Método I ou qualquer de7.2-7.6, em que um ou mais distúrbios é distúrbio do sono e o paciente está sofrendo de doença de Parkinson;

7.15 método I ou qualquer de7.2-7.6, em que um ou mais distúrbios é distúrbio do sono e o paciente está sofrendo de depressão e psicose, por exemplo,, esqui- zofrenia, ou doença de Parkinson;

7.16 Método I ou qualquer de 7.1-7.6, em que o distúrbio do sistema nervoso central são sintomas residuais de psicose, por exemplo, esquizofrenia (por exemplo,, subtipo residual), distúrbio de delírio (por exemplo,, tipo somático), depressão maior com psicose, distúrbio bipolar com sintomas psicóticos, distúrbio psicótico breve, dis- túrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo ou psicose causada por uma condi- ção médica ou uso de substância.

De preferência, o paciente está sofrendo de sintomas residuais de esquizofrenia;

7.17 O método I ou qualquer de 7.1-7.6 em que os sintomas de fase residual incluem: sintomas negativos como afeto embotado, isolamento emocional, relaciona- mento ruim, isolamento social passivo ou apático, dificuldade em pensamento abs- trato, ausência de espontaneidade e fluxo de conversação e pensamento estereoti- pado; sintomas de psicopatologia geral como preocupação somática, ansiedade, sen- sações de culpa, tensão, maneirismos e postura, depressão, retardação motora, falta de cooperação, conteúdo incomum de pensamento, desorientação, falta de atenção, ausência de julgamento e insight, distúrbio de volição, controle ruim de impulso, pre- ocupação e evitação social ativa; dano cognitivo e distúrbios de sono (por exemplo, insônia);

7.18 Quaisquer dos métodos acima, em que a quantidade eficaz é 1 mg-1000 mg, de preferência 2,5 mg-50 mg, ainda de preferência 1-40mg, por exemplo, 1-10 mg, por exemplo, 10 mg, 20 mg, ou maior que 20 mg, por exemplo, 30 mg, 40 mg;

7.19 Quaisquer dos métodos acima, em que a quantidade eficaz é 1mg- 100mg por dia, de preferência 2,5 mg-50 mg por dia, ainda de preferência 1-40 mg/dia,

por exemplo, 1-10 mg/dia, por exemplo, 10 mg/dia, 20 mg/dia, ou maior que 20 mg/dia, por exemplo, 30 mg/dia, 40 mg/dia;

7.20 Quaisquer dos métodos acima em que uma condição a ser tratada é dis- cinesia, por exemplo, em um paciente recebendo medicações dopaminérgicas, por exemplo, medicações selecionadas de levodopa e adjuntos de levodopa (carbidopa, inibidores de COMT, inibidores MAO-B), agonistas de dopamina, por exemplo le- vodopa e anticolinérgicos;

7.21 Qualquer dos métodos acima em que o paciente sofre da doença de Par- kinson;

7.22 Qualquer dos métodos acima em que o paciente não responde a um ini- bidor de recaptação de serotonina seletivo, por exemplo selecionado de um ou mais de citalopram (Celexa, Cipramil, Cipram, Dalsan, Recital, Emocal, Sepram, Seropram, Citox, Cital); dapoxetina (Priligy); escitalopram (Lexapro, Cipralex, Seroplex, Esertia); fluoxetina (Depex, Prozac, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem, Ladose, Motivest, Flu- top, Fluctin (EUR), Fluox (NZ), Depress (UZB), Lovan (AUS), Prodep (IND)); fluvoxa- mina (Luvox, Fevarin, Faverin, Dumyrox, Favoxil, Movox); indalpina (Upstene); paro- xetina (Paxil, Seroxat, Sereupin, Aropax, Deroxat, Divarius, Rexetin, Xetanor, Paroxat, Loxamine, Deparoc); sertralina (Zoloft, Lustral, Serlain, Asentra); vilazodona (Viibryd); ou zimelidine (Zelmid, Normud);

7.23 Qualquer dos métodos acima em que o paciente também está rece- bendo um inibidor de recaptação de serotonina seletivo, por exemplo selecionado de um ou mais de citalopram (Celexa, Cipramil, Cipram, Dalsan, Recital, Emocal, Se- pram, Seropram, Citox, Cital); dapoxetina (Priligy); escitalopram (Lexapro, Cipralex, Seroplex, Esertia); fluoxetina (Depex, Prozac, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem, La- dose, Motivest, Flutop, Fluctin (EUR), Fluox (NZ), Depress (UZB), Lovan (AUS), Pro- dep (IND)); fluvoxamina (Luvox, Fevarin, Faverin, Dumyrox, Favoxil, Movox); indalpina (Upstene); paroxetina (Paxil, Seroxat, Sereupin, Aropax, Deroxat, Divarius, Rexetin,

Xetanor, Paroxat, Loxamine, Deparoc); sertralina (Zoloft, Lustral, Serlain, Asentra); vi- lazodona (Viibryd); ou zimelidine (Zelmid, Normud);

7.24 qualquer dos métodos acima em que o paciente está sofrendo de distúr- bio de espectro autístico, por exemplo autismo ou Síndrome de Asperger;

7.25 qualquer dos métodos acima em que o paciente está sofrendo de de- mência, por exemplo, distúrbios associados a dano cognitivo brando e doenças de- menciais incluindo demência senil, doença de Alzheimer, doença de Pick, demência frontotemporal, paralisia parasupranuclear, demência com corpos Lewy, demência vascular, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Down, depressão senil, síndrome de Wernicke-Kor- sakoff, degenerações corticobasais e doença de príon, autismo e distúrbio de hipera- tividade de déficit de atenção;

7.26 qualquer dos métodos acima em que o paciente também está recebendo um inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetil colinesterase) ou um an- tagonista de receptor de N-metil D-aspartato (NMDA), em forma de sal farmaceutica- mente aceitável ou livre;

7.27 Método 7.26, em que o inibidor de colinesterase (por exemplo inibidor de acetil colinesterase) é selecionado do grupo que consiste em Tacrina, rivastigmina (Exelon), donepezila (Aricept), e galantamina (Razadyne, anteriormente chamado Re- minil)) em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

7.28 Método 7.26, em que o inibidor de colinesterase (por exemplo inibidor de acetil colinesterase) é donepezila em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

7.29 método 7.26, em que o antagonista de receptor de NMDA é memantina em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

7.30Qualquer dos métodos acima compreendendo ainda administrar um ou mais outros agentes terapêuticos como agentes antipsicóticos adicionais e/ou agentes antidepressivos e/ou agentes hipnóticos;

7.31 Método 7.30, em que um ou mais outros agentes terapêuticos são sele- cionados de agentes antidepressivos como compostos que modulam a atividade GABA (por exemplo, aumenta a atividade e facilita a transmissão GABA), um agonista GABA-B, um modulador 5-HT (por exemplo, um agonista 5-HT1A, um antagonista 5- HT2A, um agonista inverso 5-HT2A etc.), um agonista de melatonina, um modulador de canal de íons (por exemplo, bloqueador), um inibidor de recaptação/antagonista de receptor de serotonina-2 (SARIs), um antagonista de receptor de orexina, um agonista H3, um antagonista noradrenérgico, um agonista de galanina, um antagonista CRH, hormônio de crescimento humano, um agonista de hormônio de crescimento, estro- gênio, um agonista de estrogênio, um fármaco neurocinina-1; e agentes antipsicóticos, por exemplo, agentes antipsicóticos atípicos, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

7.32 Método 7.30 ou 7.31, em que um ou mais outros agentes terapêuticos são agentes antipsicóticos, por exemplo, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufe- nazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluorperazina, brexpiprazol, cariprazine, asenapine, lurasidone, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapine, lurasidone, iloperidona, cariprazine, amissulprida, zotepina, sertindol, em que um ou mais outros agentes terapêuticos são administrados como um adjuvante ao composto das Fórmulas I a IV ou 1.1-1.10 ou o composto das Fór- mulas I a IV ou 1.1-1.10 é um adjunto a um ou mais outros agentes terapêuticos.

[037]Em uma modalidade específica do quarto aspecto, a invenção provê um método (método IP) para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central como anteriormente descrito, compreendendo administrar a um paciente ne- cessitando do mesmo:

7.4Pum composto das Fórmulas I a IV ou 1.1-1.10, em forma de sal farma- ceuticamente aceitável ou livre;

7.8Puma Composição de depósito ou farmacêutica como anteriormente des- crito (por exemplo, Composição farmacêutica 2 ou 2.1-2.4 ou P.1-P.7); ou

7.11PComposição de Sistema de aplicação oral de Liberação controlada os- mótica como anteriormente descrito.

[038]Em uma modalidade adicional do quarto aspecto, a invenção provê Mé- todo IP, em que o método é adicionalmente descrito em qualquer uma das fórmulas

7.1-7.32.

[039]em uma modalidade específica do quarto aspecto, a invenção provê mé- todo I, IP, ou qualquer um de 7.1-7.32, em que o distúrbio é esquizofrenia ou distúrbio do sono.

[040]em uma modalidade específica do quarto aspecto, a invenção provê mé- todo I, IP, ou qualquer um de 7.1-7.32, em que o distúrbio é depressão ou ansiedade.

[041]em uma modalidade específica do quarto aspecto, a invenção provê mé- todo I, IP, ou qualquer um de 7.1-7.32, em que o distúrbio é distúrbio de stress pós- traumático ou um distúrbio de controle de impulso, por exemplo, distúrbio explosivo intermitente.

[042]em uma modalidade específica do quarto aspecto, a invenção provê mé- todo I, IP, ou qualquer um de 7.1-7.32, em que o distúrbio é distúrbio de stress pós- traumático ou um distúrbio de controle de impulso, por exemplo, distúrbio explosivo intermitente em um paciente sofrendo de demência, por exemplo, demência senil, do- ença de Alzheimer, doença de Pick, demência frontotemporal, paralisia parasupranu- clear, demência com corpos Lewis, demência vascular, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Down, depressão senil, síndrome de Wernicke-Korsakoff, degenerações corticobasais, do- ença de príon, autismo e/ou distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção.

[043]Ainda em outra modalidade do quarto aspecto, a invenção provê o Mé- todo I, IP, ou qualquer de 7.1-7.32, em que a Composição de depósito da invenção é administrada para liberação controlada e/ou mantida dos Compostos da Invenção du- rante um período de aproximadamente 14 dias, aproximadamente 30 a aproximada- mente 180 dias, de preferência durante o período de aproximadamente 30, aproxima- damente 60 ou aproximadamente 90 dias. Liberação controlada e/ou mantida é par- ticularmente útil para controlar descontinuação prematura de terapia, particularmente para terapia com fármaco antipsicótico onde a não conformidade ou não aderência a regimes de medicação é uma ocorrência comum.

[044]Em um quinto aspecto, a invenção provê um método (Método II) para a profilaxia ou tratamento de um ou mais distúrbios de sono, agitação, comportamentos agressivos, distúrbio de stress pós-traumático e/ou distúrbio de controle de impulso, por exemplo, distúrbio explosivo intermitente, compreendendo administrar a um paci- ente necessitando do mesmo um composto como descrito nas seguintes fórmulas:

8.1 um composto das Fórmulas I a IV ou 1.1-1.10, em forma de sal farmaceu- ticamente aceitável ou livre ;

8.2 Uma Composição De depósito ou farmacêutica como anteriormente des- crita (por exemplo, Composição farmacêutica 2 ou 2.1-2.4 ou P.1-P.7);

8.3 Composição de Sistema de Aplicação Oral de Liberação controlada-os- mótica como anteriormente descrito.

[045]Em uma modalidade do quinto aspecto, a invenção provê o Método II ou qualquer de 8.1-8.3, em que o distúrbio são distúrbios do sono. Em outra modalidade do quinto aspecto, a invenção provê o Método II, em que o distúrbio é agitação, com- portamentos agressivos, distúrbio de stress pós-traumático e/ou distúrbio de controle de impulso, por exemplo, distúrbio explosivo intermitente.

[046]Em uma modalidade adicional do quinto aspecto, a invenção provê o Mé- todo II, 8.1-8.3, em que o distúrbio de sono inclui insônia de manutenção de sono,

ações frequentes de despertar e acordar não se sentindo renovado;

8.4 Qualquer dos métodos acima, em que o distúrbio do sono é insônia de manutenção de sono;

8.5 Qualquer dos métodos acima, em que a quantidade eficaz é 1 mg-10 mg por dia, e.g., l-5 mg, de preferência 2.5-5 mg, por dia, ainda preferivelmente 10 mg por dia;

8.6 Qualquer dos métodos acima, em que a quantidade eficaz é 2,5 mg ou 5 mg, por dia ou 10 mg por dia;

8.7 Qualquer dos métodos acima em que o distúrbio do sono é em um pa- ciente sofrendo ou em risco de discinesia, por exemplo, um paciente recebendo me- dicações dopaminérgicas, por exemplo, selecionadas de levodopa e adjuntos de le- vodopa (carbidopa, inibidores COMT, inibidores MAO-B), agonistas de dopamina, por exemplo, recebendo levodopa e anticolinérgicos;

8.8 Qualquer dos métodos acima em que o paciente sofre de doença de Parkinson.

[047]Os Compostos da Invenção (por exemplo, um composto das Fórmulas I a IV ou 1.1-1.10) fornecem tratamento eficaz de 5-HT2A, SERT e/ou distúrbios relaci- onados a receptor D2 sem ou com efeitos colaterais extrapiramidais mínimos como similarmente relevado e reivindicado em WO 2009/145900, cujo teor é incorporado por referência na íntegra. Portanto, os Compostos da Invenção, as Composições Far- macêuticas da Invenção ou as Composições De depósito da Invenção podem ser usa- dos em combinação com um segundo agente terapêutico, particularmente em dosa- gens inferiores a quando os agentes individuais são usados como uma monoterapia de modo a aumentar as atividades terapêuticas dos agentes combinados sem causar os efeitos colaterais indesejáveis que comumente ocorrem em monoterapia conven- cional. Portanto, os Compostos da Invenção podem ser simultaneamente, sequenci-

almente ou contemporaneamente administrados com outros agentes antidepressan- tes, antipsicóticos, outros agentes hipnóticos e/ou agentes usados para tratar doença de Parkinson ou distúrbios de humor ou demência. Em outro exemplo, efeitos cola- terais podem ser reduzidos ou minimizados por administrar um Composto da Invenção em combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos em forma de sal ou livre, em que as dosagens de (i) segundo(s) agente(s) terapêutico(s) ou (ii) tanto o Composto da Invenção como o segundo agente terapêutico, são inferiores a se o agente/composto forem administrados como uma monoterapia. Em uma modalidade específica, os Compostos da Invenção são úteis para tratar discinesia em um paciente recebendo medicações dopaminérgicas, por exemplo, selecionadas entre levodopa e adjuntos de levodopa (carbidopa, inibidores COMT, inibidores MAO-B), agonistas de dopamina, por exemplo, como são usados no tratamento de doença de Parkinson e anticolinérgicos usados para tratar efeitos colaterais de medicações de doença de Parkinson.

[048]Portanto, em um sexto aspecto, a presente invenção provê o Método I ou IP, por exemplo, ou qualquer das fórmulas 7.1-7.32, ou o Método II ou qualquer de

8.1-8.8, em que o método compreende ainda a administração ao paciente de um ou mais agentes terapêuticos selecionados dos compostos que modulam a atividade GABA (por exemplo, aumenta a atividade e facilita a transmissão GABA), um agonista GABA-B, um modulador 5-HT (por exemplo, um agonista 5 -HT1A , um antagonista 5- HT2A, um agonista inverso 5-HT2A etc.), um agonista de melatonina, um modulador de canal de íon (por exemplo, bloqueador), um inibidor de recaptação/antagonista de re- ceptor de serotonina-2 (um composto tendo tanto antagonismo de 5-HT2 como inibi- ção de recaptação de serotonina, isto é, SARIs), um antagonista de receptor de ore- xina, um agonista ou antagonista H3, um agonista ou antagonista noradrenérgico, um agonista de galanina, um antagonista CRH, hormônio de crescimento humano, um agonista de hormônio de crescimento, estrogênio, um agonista de estrogênio, uma droga de neurocinina-1, um antidepressante, e um agente antipsicótico, por exemplo, um agente antipsicótico atípico, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre (Método I-A e II-A, respectivamente).

[049]Em outra modalidade do sexto aspecto, o Método I-A e II-A, Método I, Método IP, por exemplo, ou qualquer das fórmulas 7.1-7.32, ou Método II ou qualquer de 8.1-8.8, compreende ainda a administração a um paciente de um ou mais agentes terapêuticos selecionados de um inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcolinesterase) ou um antagonista de receptor de N-Metil-D-aspartato (NMDA), em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre. Em uma modalidade específica, o inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcolinesterase) é selecionado do grupo que consiste em Tacrina, rivastigmina (Exelon), donepezila (Aricept) e ga- lantamina (Razadye, anteriormente chamado Reminil)) em forma de sal farmaceutica- mente aceitável ou livre. Em uma modalidade adicional, o inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcolinesterase) é donepezila em forma de sal farmaceu- ticamente aceitável ou livre. Em outra modalidade, o antagonista de receptor de NMDA é memantina em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre.

[050]Em outra modalidade adicional do sexto aspecto, a invenção provê o mé- todo I-A ou II-A como a seguir, compreendendo ainda a administração ao paciente de um ou mais agentes terapêuticos, como a seguir:

9.1 Método I-A ou II-A, em que o(s) agente(s) terapêutico(s) são compostos que modulam atividade GABA (por exemplo, aumenta a atividade e facilita a transmis- são GABA);

9.2 Método I-A ou II-A ou 9.1, em que o composto GABA é selecionado de um grupo que consiste em um ou mais de doxepina, alprazolam, bromazepam, cloba- zam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, mi- dazolam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopi-

clone, zaleplona, Zolpidem, gaboxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Phar- maceuticals) e estazolam;

9.3 Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um antagonista re- ceptor 5HT2A adicional;

9.4 Método I-A ou II-A ou 9.3, em que o antagonista de receptor 5HT2A adi- cional é selecionado de um ou mais de pimavanserin, cetanserina, risperidona, epli- vanserina, volinanserin (Sanofi-Aventis, França), pruvanserin, MDL 100907 (Sanofi- Aventis, França), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), andeAVE8488 (Sanofi-Aventis, França); Método I-A ou II-A, 9.3 ou9.4 adicional- mente selecionado de pimavanserin (ACP-103) e pizotifeno;

9.5 O método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um agonista de melatonina;

9.6 O método I-A ou II-A ou 9.5, em que o agonista de melatonina é seleci- onado de um grupo que consiste em um ou mais de melatonina, ramelteon (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japão), VEC- 162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (Phase II Discovery) e agomelatina;

9.7 O método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um bloqueador de canal de íon;

9.8 O método I-A ou II-A ou 9.7, em que o bloqueador de canal de íon é um ou mais de lamotrigina, gabapentina e pregabalina.

9.9 O método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é um antagonista de receptor de orexina;

9.10 O método I-A ou II-A ou 9.9, em que o antagonista de receptor de ore- xina é selecionado de um grupo que consiste em orexina, um 1,3-biaril ureia, SB- 334867-a (GlaxoSmithKline, UK), GW649868 (GlaxoSmithKline) e um derivado de benzamida;

9.11 O método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é o inibidor de recap- tação/antagonista de receptor de serotonina-2 (SARI);

9.12 O método I-A ou II0A ou 9.11, em que o inibidor de recaptação/antago- nista de receptor de serotonina-2 (SARI) é selecionado do grupo que consiste em um ou mais de Org 50081 (Organon -Holanda), ritanserina, nefazodona, serzone e trazo- dona;

9.13 O Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é o agonista 5HT1a;

9.14 O Método I-A ou II-A ou 9.13, em que o agonista 5HT1a é selecionado de um grupo que consiste em um ou mais entre repinotana, sarizotana, eptapirona, buspirona e MN-305 (MediciNova, San Diego, CA);

9.15 O Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é o fármaco neuroci- nina-1;

9.16 O Método I-A ou II-A ou 9.15, em que o fármaco neurocinina-1 é Caso- pitant (GlaxoSmithKline);

9.17 O Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é um agente antipsi- cótico;

9.18 O Método I-A ou II-A ou 9.17, em que o agente antipsicótico é selecio- nado de um grupo que consiste em clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina proma- zina, tioridazina, tiotixeno, trifluorperazina, clozapina, brexpiprazol, cariprazine, ase- napine, lurasidone, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona e pa- liperidona;

9.19 O método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é um antidepressante;

9.20 O Método I-A ou II-A ou 9.18, em que o antidepressante é selecionado entre amitriptilina, amoxapina, bupropiona, citalopram, clomipramina, desipramina,

doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxa- zida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenela- zine, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, e venlafaxina;

9.21 O Método I-A ou II-A, 9.17 ou 9.18, em que o agente antipsicótico é um agente antipsicótico atípico;

9.22 O Método I-A ou II-A ou qualquer de 9.17-9.21, em que o agente anti- psicótico atípico é selecionado de um grupo que consiste em brexpiprazol, cariprazine, asenapine, lurasidone, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, zi- prasidona, e paliperidona;

9.23 O Método I-A ou II-A, em que o agente terapêutico é selecionado de qualquer dos métodos 9.1-9.22, por exemplo, selecionado de um grupo que consiste em modafinila, armodafinil, doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonaze- pam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitra- zepam, oxazepam, temazepam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclone, zale- plona, Zolpidem, gaboxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuti- cals), estazolam, pimavanserin, cetanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserin (Sanofi-Aventis, França), pruvanserin, MDL 100907 (Sanofi- Aventis, França), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), AVE8488 (Sanofi- Aventis, França), repinotana, sarizotana, eptapirona, buspirona, MN-305 (MediciNova, San Diego, CA), melatonina, ramelteon (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Ja- pão), VEC- 162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (Phase II Disco- very), agomelatine, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, orexina, a 1,3-biaril ureia, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, UK), GW649868 (GlaxoSmithKline), um derivado de benzamida, Org 50081 (Organon -Holanda), ritanserina, nefazodona, serzone, trazo- dona, Casopitant (GlaxoSmithKline), amitriptilina, amoxapina, bupropiona, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxa- mina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina,

paroxetina, sulfato de fenelazine, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxa- pina, mesoridazina molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tio- ridazina, tiotixeno, trifluorperazina, clozapina, brexpiprazole, cariprazine, asenapine, lurasidone, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona e paliperi- dona; Além dos agentes terapêuticos listados com o presente, o método I-A ou II-A é adicionalmente selecionado de pimavanserin (ACP-103) e pizotifeno;

9.24 O Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é um agonista H3;

9.25 O Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é um antagonista H3;

9.26 O Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é um agonista ou antagonista noradrenérgico;

9.27 O Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é um agonista de galanina;

9.28 O Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é um antagonista CRH;

9.29 O Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é um hormônio de crescimento humano;

9.30 O Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é um agonista de hormônio de crescimento;

9.31 O Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é estrogênio ou um agonista de estrogênio;

9.32 O Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é antagonista de re- ceptor de 5-HT6 ;

9.33 O Método I-A ou II-A em que o agente terapêutico é um fármaco neuro- cinina-1;

9.34 O Método I-A ou II-A em que um agente terapêutico é combinado com os compostos da Fórmula (I) e o agente terapêutico é um agente anti-Parkinson como

L- dopa, co-careldopa, duodopa, stalova, Symmetrel, benzotropina, biperideno, bro- mocriptina, entacapona, pergolida, pramipexol, prociclidina, ropinirol, selegilina e tol- capona;

9.35 O Método I-A ou II-A, em que os compostos da fórmula (I) podem ser usados para tratar distúrbios do sono, depressão, psicose, ou quaisquer combinações dos mesmos, em pacientes que sofrem das doenças listadas e/ou doença de Parkin- son;

9.36 O método I-A ou II-A, em que o distúrbio é selecionado de pelo menos um ou mais entre psicose, por exemplo, esquizofrenia, depressão, distúrbios de hu- mor, distúrbios do sono (por exemplo, manutenção de sono e/ou início de sono) ou qualquer combinação de distúrbios dos mesmos;

9.37 Qualquer dos métodos acima em que o distúrbio é distúrbio do sono;

9.38 Quaisquer dos métodos acima, em que o distúrbio é distúrbio do sono associado a psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre.

[051]Em outra modalidade do sexto aspecto, a presente invenção provê o Mé- todo Ip ou Método II como anteriormente descrito, em que o método compreende ainda a administração ao paciente de um ou mais agentes terapêuticos selecionados dos compostos que modulam a atividade GABA (por exemplo, aumenta a atividade e facilita a transmissão GABA), um agonista de GABA-B, um modulador de 5-HT (por exemplo, um agonista de 5-HT1A, um antagonista 5- HT2A , um agonista inverso 5- HT2A etc.), um agonista de melatonina, um modulador de canal de íon (por exemplo, bloqueador), um inibidor de recaptação/antagonista de receptor de serotonina-2 (um composto tendo tanto inibição de recaptação de serotonina como antagonismo 5-HT2 , isto é, SARIs), um antagonista de receptor de orexina, um agonista ou antagonista H3, um agonista ou antagonista noradrenérgico, um agonista de galanina, um anta-

gonista CRH, hormônio de crescimento humano, um agonista de hormônio de cresci- mento, estrogênio, um agonista de estrogênio, uma droga neurocinina-1, um antide- pressante, e um agente antipsicótico, por exemplo, um agente antipsicótico atípico, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre (Método Ip-A e II-A, respectiva- mente). Em uma modalidade adicional desse aspecto, a invenção provê Método Ip-A ou II-A como similarmente descrito em qualquer uma das fórmulas 9.1-9.38.

[052]Ainda em outra modalidade do sexto aspecto, o método Ip ou Método II como anteriormente descrito compreende ainda a administração ao paciente de um ou mais agentes terapêuticos selecionados de um inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcolinesterase) ou um antagonista de receptor de N-Metil-D- aspartato (NMDA), em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre. Em uma modalidade específica, o inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcoli- nesterase) é selecionado do grupo que consiste em Tacrina, rivastigmina (Exelon), donepezila (Aricept) e galantamina (Razadye, anteriormente chamado Reminil)) em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre. Em uma modalidade adicional, o inibidor de colinesterase (por exemplo, inibidor de acetilcolinesterase) é donepezila em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre. Em outra modalidade, o anta- gonista de receptor de NMDA é memantina em forma de sal farmaceuticamente acei- tável ou livre.

[053]Em um sétimo aspecto da invenção, a combinação de um Composto da invenção (por exemplo, qualquer dos Compostos I-IV e 1.1-1.10) e um ou mais se- gundos agentes terapêuticos como descrito nos Métodos I-A, II-A ou qualquer de 9.1-

9.38, pode ser administrada como uma Composição farmacêutica ou uma Composi- ção de depósito como anteriormente descrito (por exemplo, Composição farmacêutica 2 ou 2.1-2.4 ou P.1-P.7). Similarmente, a combinação de um Composto da Invenção e um ou mais segundos agentes terapêuticos como descrito nos Métodos Ip-A, II-A ou qualquer de 9.1-9.38, pode ser administrado como uma Composição farmacêutica ou uma Composição de depósito como anteriormente descrito. As composições de combinação podem incluir misturas dos fármacos combinados, bem como duas ou mais composições separadas dos fármacos, cujas composições individuais podem ser, por exemplo, administradas em conjunto em um paciente.

[054]Em uma modalidade específica, os Métodos I-A, II-A, Ip-A, II-A ou qual- quer de 9.1-9.38 compreende administrar a um paciente necessitando do mesmo, um Composto da Invenção em combinação com um agente antipsicótico atípico, por exemplo, uma composto selecionada entre brexpiprazole, cariprazine, asenapine, lu- rasidone, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, ou paliperidona, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, por exemplo, em que a dosagem do agente antipsicótico atípico é reduzida e/ou efeitos colaterais são reduzidos.

[055]Em outra modalidade, os Métodos I-A, II-A, Métodos Ip-A, II-A ou qual- quer de 9.1-9.38 compreende administrar a um paciente necessitando do mesmo, um Composto da invenção em combinação com um antidepressante, por exemplo, ami- triptilina, amoxapina, bupropiona, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, mapro- tilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelazine, protrip- tilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, ou venlafaxina, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre. Alternativamente, o antidepressante pode ser usado como uma medicação adjunta além dos compostos da invenção.

[056]Ainda em outra modalidade, os métodos I-A, II-A, Ip-A, II-A ou qualquer de 9.1-9.38 compreende administrar a um paciente necessitando do mesmo, um Com- posto da invenção em combinação com um composto que modula atividade GABA, por exemplo, um composto selecionado entre doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, loraze- pam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, indiplon, zopiclona,

eszopiclone, zaleplona, Zolpidem, gaboxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam ou quaisquer combinações dos mesmos, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre.

[057]Em outra modalidade específica, os Métodos I-A, II-A, Ip-A, II0A ou qual- quer de 9.1-9.38 compreende administrar a um paciente necessitando do mesmo, um Composto da invenção em combinação com doxepina em forma de sal farmaceutica- mente aceitável ou livre. Dosagens de doxepina podem variar em qualquer faixa co- nhecida por uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica. Em um exemplo, uma dose de 10 mg de doxepina pode ser combinada com qualquer dosagem de um composto da Invenção.

[058]Em outra modalidade, os Métodos I-A, II-A, Ip-A, II-A ou qualquer de 9.1-

9.38 compreende administrar a um paciente necessitando do mesmo, um Composto da Invenção em combinação (incluindo como parte de um regime de dosagem diária) com um estimulante atípico, por exemplo, um modafinila, adrafinila ou armodafinil. Um regime que incorpora um composto da invenção com tais fármacos promove sono mais regular e evita efeitos colaterais como psicose ou mania associada a níveis mais altos de tais fármacos, por exemplo, no tratamento de depressão bipolar, cognição associada à esquizofrenia, e sonolência excessiva e fadiga em condições como do- ença de Parkinson e câncer.

[059]Em um oitavo aspecto, a invenção provê o uso de um composto como descrito nas seguintes fórmulas:

11.1 Composto da fórmula I-IV ou quaisquer das fórmulas 1-1.10, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

11.2 Uma Composição farmacêutica é anteriormente descrita (por exemplo, Composição farmacêutica 2 ou 2.1-2.4 ou P.1-P.7);

11.3 Composição De depósito como anteriormente descrito; ou

11.4 Composição de Sistema de aplicação oral de liberação controlada-os- mótica como anteriormente descrito, (Na fabricação de um medicamento) para o tratamento ou profilaxia de um ou mais distúrbios como revelado anteriormente, por exemplo, em qualquer do Método I, qualquer de 7.1-7.32, Método II, qualquer de 8.1-8.8, Métodos I-A, II-A, qualquer de

9.1-9.38, Método IP, Métodos IP-A, ou quaisquer métodos descritos no sexto ou sétimo aspecto da invenção.

[060]Em um nono aspecto, a invenção provê uma Composição farmacêutica como anteriormente descrito, por exemplo, nas seguintes fórmulas:

12.1 Uma Composição farmacêutica como anteriormente descrita;

12.2 Composição de depósito como anteriormente descrita; ou

12.3 Composição de Sistema de aplicação oral de Liberação controlada-os- mótica como anteriormente descrita, para uso no tratamento ou profilaxia de um ou mais distúrbios como revelados anteriormente, por exemplo, em qualquer do Método I, qualquer de 7.1-7.32, Método II, qualquer de 8.1-8.8, Métodos I-A, II-A, qualquer de 9.1-9.38, Método IP, Métodos IP- A, ou quaisquer métodos descritos no sexto ou sétimo aspecto da invenção .

[061]Em modalidades específicas de quaisquer dos métodos anteriormente descritos, incluindo quaisquer modalidades anteriores do quarto aspecto (incluindo Método I e quaisquer dos métodos 7.1-7.32), o quinto aspecto (incluindo Método II e quaisquer dos Métodos 8.1-8.8), Método IP, Métodos IP-A, o sexto aspecto (incluindo Método I-A, II-A e quaisquer dos métodos 9.1-9.38), e o sétimo aspecto, os distúrbios e condições mencionadas têm seu significado como definido no American Psychiatric Association’s Diagnostic e Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta edição (DSM-V) (2013).

[062] Em outras modalidades específicas de quaisquer dos métodos anteriormente descritos, incluindo quaisquer modalidades anteriores do quarto aspecto (incluindo

Método I e quaisquer dos métodos 7.1-7.32), o quinto aspecto (incluindo Método II e quaisquer dos Métodos 8.1-8.8), Método IP, Métodos IP-A, o sexto aspecto (incluindo Método I-A, II-A e quaisquer dos Métodos 9.1-9.38), e o sétimo aspecto, os distúrbios e condições mencionados têm seu significado como definido na Classificação Inter- nacional de Doenças da Organização Mundial da Saúde, Décima revisão (ICD-10), capítulo V (Distúrbios Mentais e comportamentais) (1992).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[063]Se não especificado ou claro de outro modo a partir do contexto, os se- guintes termos como usados na presente invenção têm os seguintes significados.

[064]“Sintomas residuais” como usados na presente invenção incluem sinto- mas negativos e sintomas de psicopatologia geral como descrito na Escala de Sinto- mas Positivos e Negativos (PANSS) para Esquizofrenia descrita em Kay et al., Schi- zophr. Bull. (1987) 13(2):261-276, cujo teor é incorporado por referência na íntegra.

Os sintomas negativos incluem: afeto embotado, isolamento emocional, relaciona- mento ruim, isolamento social passivo/apático, dificuldade em pensamento abstrato, ausência de espontaneidade e fluxo de conversação e pensamento estereotipado.

Os sintomas gerais de psicopatologia incluem: preocupação somática, ansiedade, sentimentos de culta, tensão, maneirismos e postura, depressão, retardação motora, falta de cooperação, conteúdo incomum de pensamento, desorientação, falta de aten- ção, ausência de julgamento e insight, distúrbio de volição, controle ruim de impulso, preocupação e evitação social ativa. Sintomas residuais também podem incluir de- pressão, dano cognitivo e distúrbios do sono (por exemplo, insônia). Desses sinto- mas residuais os compostos da invenção são particularmente uteis para o tratamento de isolamento social passivo, pensamento estereotipado, preocupações somáticas, ansiedade, tensão, evitação social ativa e depressão. Portanto, os compostos da presente invenção são particularmente úteis na melhora de integração social e função social em pacientes que sofrem de esquizofrenia. O tratamento desses sintomas residuais também é particularmente eficaz em pacientes esquizofrênicos que também sofrem de depressão.

[065]A menos que de outro modo indicado, os Compostos da invenção, por exemplo, um composto das Fórmulas I a IV ou 1.1-1.10, podem existir em forma livre ou sal, por exemplo, como sais de adição de ácido. Um sal de adição de ácido -de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adi- ção de ácido -com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico. Em uma modali- dade específica, o sal dos Compostos da invenção é um sal de adição de ácido tolu- enossulfônico.

[066]Os Compostos da invenção são destinados a uso como produtos farma- cêuticos, portanto, sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos. Sais que são inadequados para usos farmacêuticos podem ser úteis, por exemplo, para o isola- mento ou purificação de Compostos da Invenção, livres, e são portanto, também in- cluídos.

[067]Sem ser limitado por teoria, a presente invenção provê compostos que especificamente limitam, diminuem, alteram e/ou evitam o metabolismo que se verifi- cou ocorrer em animais tratados com os compostos como o Composto Q:

F O H N N H

N H3C Fórmula Q

[068]Devido ás propriedades químicas e físicas muito similares de átomos de deutério (2H) em comparação com átomos de hidrogênio normais (1H), por exemplo, carga atômica, volume atômico, polaridade, valência, etc., acredita-se que compostos de droga nos quais deutério é substituído por hidrogênio têm em geral atividade bio- lógica similar ao análogo não deuterado, porém potencialmente com propriedades far- macocinéticas aperfeiçoadas. É particularmente importante que embora átomos de deutério tenham quase dobrado a massa atômica de átomos de prótio, seu volume de espaço e distribuição de carga são similares, esses fatores mencionados por último sendo críticos em ligação com moléculas biológicas. Propriedades farmacocinéticas melhoradas resultam da resistência de ligação significativamente mais alta de uma ligação C-D em comparação com uma ligação H-D, e consequentemente, a barreira de energia mais alta para abstração D/H durante uma reação enzimática (metabólica) (o efeito de isótopo cinético). A extensão na qual tal substituição resultará em um aperfeiçoamento de propriedades farmacocinéticas sem uma perda demasiadamente severa em atividade farmacológica é variável. Desse modo, em algumas circunstân- cias, o composto deuterado resultante somente um aumento moderado em estabili- dade farmacocinética, enquanto em outras circunstâncias, o composto deuterado re- sultante pode ter estabilidade significativamente aperfeiçoada. Além disso, pode ser difícil prever com certeza os efeitos de substituições de deutério simultâneas. Essas podem ou não resultar em aperfeiçoamento aditivo (sinergético) em estabilidade me- tabólica.

[069]Embora muitos compostos farmacêuticos deuterados tenham sido pro- postos e explorados até a presente data, somente um composto farmacêutico deute- rado foi aprovado pela U.S. Food e Drug Administration, deutetrabenazina (Teva Pharmaceuticals, Abril de 2017), uma versão deuterada do fármaco de doença de Huntington, tetrabenazina, que tem uma meia vida mais longa terapeuticamente útil do que seu equivalente não deuterado.

[070]A presente revelação provê compostos contendo átomos de deutério em posições selecionadas específicas da estrutura do composto da Fórmula Q. Espera- se que essas deuterações específicas tenham um impacto sobre a degradação meta- bólica e clearance dos compostos porque a sua relação com vias enzimáticas deter- minadas pelos inventores provavelmente afeta esses compostos. Espera-se portanto, que esses compostos novos antagonizem receptores 5-HT2A, inibam o transportador de recaptação de serotonina, e modulem a fosforilação de proteína dopaminérgica, em um modo similar ao seus análogos de hidrogênio natural, ainda com propriedades farmacocinéticas e estabilidade metabólica inesperadamente aperfeiçoadas.

[071] O Composto da Fórmula Q foi mostrado como tendo uma variedade de propriedades farmacêuticas úteis, cada uma das quais se espera ser compartilhadas pelos compostos da presente revelação. Por exemplo, o composto da Fórmula Q tem modulação 5-HT2A, D1 e / ou D2 potente e antagonismo SERT.

[072] Os Compostos da Invenção podem compreender um ou mais átomos de carbono quirais. Os compostos existem, desse modo em forma isomérica, por exem- plo, enantiomérica ou diastereomérica individual ou como misturas de formas indivi- duais, por exemplo, misturas racêmicas/diastereoméricas. Qualquer isômero pode estar presente no qual o centro assimétrico está na configuração (R)-, (S)-, ou (R,S)- . A invenção deve ser entendida como abrangendo tanto isômeros oticamente ativos individuais bem como misturas (por exemplo, misturas racêmicas/diastereoméricas) dos mesmos. Por conseguinte, os Compostos da invenção podem ser uma mistura racêmica ou podem ser predominantemente, por exemplo, em forma isomérica pura, ou substancialmente pura, por exemplo, maior que 70% de excesso enantiomérico/di- astereomérico (“ee”), preferivelmente maior que 80% ee, ou com mais preferência maior que 90% ee, com a máxima preferência maior que 95% ee. A purificação dos isômeros e a separação das misturas isoméricas podem ser realizadas por técnicas padrão conhecidas na arte (por exemplo, cromatografia de coluna, TLC preparativo,

HPLC preparativo, leito móvel simulado e similar).

[073]Isômeros geométricos por natureza de substituintes aproximadamente uma ligação dupla ou um anel podem estar presentes em forma cis(Z) ou trans (E), e ambas as formas isoméricas são abrangidas no escopo da presente invenção.

[074]Alternativa e/ou adicionalmente, os Compostos da Invenção podem ser incluídos como uma formulação de depósito, por exemplo, por dispersão, dissolução ou encapsulação dos Compostos da Invenção em uma matriz polimérica como des- crito no segundo e terceiro aspecto, de modo que o Composto seja continuamente liberado à medida que o polímero degrada ao longo do tempo. A liberação dos Com- postos da invenção a partir da matriz polimérica provê a liberação controlada e/ou retardada e/ou mantida dos Compostos, por exemplo, a partir da composição de de- pósito farmacêutica, em um indivíduo, por exemplo, um animal de sangue quente como o homem, ao qual o de depósito farmacêutico é administrado. Desse modo, o de depósito farmacêutico fornece os Compostos da invenção para o indivíduo em con- centrações eficazes para tratamento da condição médica ou doença específica du- rante um período controlado de tempo, por exemplo, 14-180 dias, de preferência apro- ximadamente 30, aproximadamente 60 ou aproximadamente 90 dias.

[075]Polímeros úteis para a matriz polimérica na Composição da invenção (por exemplo, composição de depósito da invenção) podem incluir um poliéster de um ácido graxo-hidroxi e derivados do mesmo ou outros agentes como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido policítrico, ácido polimálico, ácido poli-beta-hidroxi butírico, polímero de abertura de anel épsilon.-capro-lactona, copolímero de ácido glicólico- ácido láctico, copolímero de 2-ácido hidroxibutírico-ácido glicólico, copolímero de ácido poliláctico-polietileno glicol ou copolímero de ácido poliglicólico-polietileno gli- col), um polímero de um alfa-cianoacrilato de alquila (por exemplo, ´poli(butil 2-ciano- acrilato), um oxalato de polialquileno (por exemplo, oxalato de politrimetileno ou oxa- lato de politetrametileno), um éster poliorto, um policarbonato (por exemplo, carbonato de polietileno ou carbonato de polietileno propileno), um poliorto-carbonato, um ácido de poliamino (por exemplo, poli-gama-L-alanina, poli-gama-benzil-L-ácido glutâmico ou poli-y-metil-L-ácido glutâmico), um éster de ácido hialurônico; e similar, e um ou mais desses polímeros podem ser usados.

[076]Se os polímeros forem copolímeros, podem ser quaisquer de copolíme- ros aleatórios, de bloco e/ou enxerto. Quando os ácidos alfa-hidroxicarboxílicos áci- dos hidroxidicarboxílicos e ácidos hidroxitricarboxílicos acima têm atividade ótica em suas moléculas, qualquer um de D-isômeros, L-isômeros e/ou DL-isômeros pode ser usado. Entre outros, polímero de ácido alfa-hidroxicarboxílico (de preferência polí- mero de ácido láctico-ácido glicólico), seu éster, ésteres de ácido poli-alfa-cianoacrí- lico, etc., pode ser usado, e copolímero de ácido láctico-ácido glicólico (também men- cionado como poli(lactide-alfa-glicolide) ou poli(láctico-co-ácido glicólico) e a seguir mencionado como PLGA) são preferidos. Desse modo, em um aspecto o polímero útil para a matriz polimérica é PLGA. Como usado na presente invenção, o termo PLGA inclui polímeros de ácido láctico (também mencionado como polilactide, poli(ácido láctico) ou PLA). Mais preferivelmente, o polímero é o polímero poli(d,l- lactide-co-glicolide) biodegradável.

[077]Em uma modalidade preferida, a matriz polimérica da invenção é um ma- terial polimérico biocompatível e biodegradável. O termo “biocompatível” é definido como um material polimérico que não é tóxico, não é carcinogênico e não induz signi- ficativamente a inflamação em tecidos do corpo. O material de matriz deve ser biode- gradável em que o material polimérico deve degradar por processos corpóreos em produtos prontamente descartáveis pelo corpo e não deve acumular no corpo. Os produtos da biodegradação devem ser também biocompatíveis com o corpo em que a matriz polimérica é biocompatível com o corpo. Exemplos úteis específicos de ma- teriais de matriz polimérica incluem poli(ácido glicólico), poli-D,L-ácido láctico, poli-L-

ácido láctico, copolímeros do acima, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxala- tos, policaprolactona, polidioxonona, poli(orto carbonatos), poli(acetais), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésters, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidridos, e polímeros naturais incluindo albumina, caseína e ceras, como, mono- e diestearato de glicerol e similares. O polímero preferido para uso na prática da presente invenção é dl-(polilactide-co-glicolide). Prefere-se que a razão molar de lactide para glicolide em tal copolímero esteja na faixa de aproximadamente 75:25 a 50:50.

[078]Polímeros PLGA úteis podem ter um peso molecular médio ponderal de aproximadamente 5,000 a 500,000 daltons, de preferência aproximadamente 150,000 daltons. Dependendo da taxa de degradação a ser obtida, peso molecular diferente de polímeros pode ser usado. Para um mecanismo de difusão de liberação de fár- maco, o polímero deve permanecer intacto até que todo fármaco seja liberado da ma- triz polimérica e então degrade. O fármaco também pode ser liberado da matriz poli- mérica quando o excipiente polimérico bio desgasta.

[079]O PLGA pode ser preparado por qualquer método convencional, ou pode ser comercialmente disponível. Por exemplo, PLGA pode ser produzido por polimeri- zação de abertura de anel com um catalisador adequado a partir de lactide cíclico, glicolide etc. (vide EP-0058481B2; Effects of polymerization variables on PLGA prop- erties: molecular weight, composition and chain structure).

[080]Acredita-se que PLGA seja biodegradável por meio da degradação da composição de polímero sólido inteiro, devido à ruptura de ligações de éster hidrolisá- veis e enzimaticamente cliváveis sob condições biológicas (por exemplo, na presença de água e enzimas biológicas encontradas em tecidos de animais de sangue quente como seres humanos) para formar ácido láctico e ácido glicólico. Tanto ácido láctico como ácido glicólico são produtos não tóxicos solúveis em água de metabolismo nor- mal, que podem biodegradar adicionalmente para formar dióxido de carbono e água.

Em outras palavras, acredita-se que PLGA degrade por meio de hidrólise de seus grupos de éster na presença de água, por exemplo, no corpo de um animal de sangue quente como homem, para produzir ácido láctico e ácido glicólico e criar o microclima ácido. Ácido láctico e glicólico são subprodutos de várias vias metabólicas no corpo de um animal de sangue quente como homem em condições fisiológicas normais e, portanto, são bem tolerados e produzem toxicidade sistêmica mínima.

[081]Em outra modalidade, a matriz polimérica útil para a invenção pode com- preender um polímero de estrela em que a estrutura do poliéster é no formato de estrela. Esses poliésteres têm um resíduo poliol único como uma fração central cir- cundada por cadeias de resíduo de ácido. A fração de poliol pode ser, por exemplo, glicose ou, por exemplo, manitol. Esses ésteres são conhecidos e descritos em GB

2.145.422 e patente US no. 5.538.739, cujos teores são incorporados por referência.

[082]Os polímeros de estrela podem ser preparados usando compostos de poliidróxi, por exemplo, poliol, por exemplo, glicose ou manitol como o iniciador. O poliol contém pelo menos 3 grupos hidróxi e tem um peso molecular de até aproxima- damente 20.000 Daltons, com pelo menos 1, de preferência pelo menos 2, por exem- plo, como uma média 3 dos grupos hidroxi do poliol estando na forma de grupos de éster, que contêm cadeias de polilactide ou co-polilactide. Os poliésteres ramificados, por exemplo, poli (d, 1-lactide-co-glicolide) têm uma fração de glicose central tendo raios de cadeias de polilactide linear.

[083]A composição de depósito da invenção como anteriormente descrito pode compreender o polímero na forma de micropartículas ou nanopartículas ou em uma forma líquida, com os Compostos da invenção dispersos ou encapsulados na mesma. “Micro partículas” quer dizer partículas sólidas que contêm os Compostos da Invenção em solução ou em forma sólida em que tal composto é disperso ou dis- solvido no polímero que serve como a matriz da partícula. Por uma seleção apropri- ada de materiais poliméricos, uma formulação de micropartícula pode ser feita na qual as micropartículas resultantes exibem propriedades tanto de liberação de difusão como liberação de biodegradação.

[084]Em uma modalidade específica, o Composto da invenção é formulado em micropartículas de um tamanho apropriado para permitir cinética de liberação lenta após injeção intramuscular.

[085]Quando o polímero tem a forma de mciropartículas, as micropartículas podem ser preparadas usando qualquer método apropriado, como por um método de evaporação de solvente ou de extração de extração de solvente. Por exemplo, no método de evaporação de solvente, os Compostos da Invenção e o polímero podem ser dissolvidos em um solvente orgânico volátil (por exemplo, uma cetona como ace- tona, um hidrocarboneto halogenado como clorofórmio ou cloreto de metileno, um hi- drocarboneto aromático halogenado, um éter cíclico como dioxano, um éster como acetato de etila, uma nitrila como acetonitrila, ou um álcool como etanol) e disperso em uma fase aquosa contendo um estabilizador de emulsão adequado (por exemplo, álcool de polivinil, PVA). O solvente orgânico é então evaporado para prover micro- partículas com os Compostos da Invenção encapsulados nas mesmas. No método de extração de solvente, os Compostos da Invenção e polímero podem ser dissolvidos em um solvente polar (como acetonitrila, diclorometano, metanol, acetato de etila ou formato de metila) e então dispersos em uma fase aquosa (como uma solução de PVA/água). Uma emulsão é produzida para fornecer micropartículas com os Com- postos da Invenção encapsulados nas mesmas. Secagem por pulverização é uma técnica de fabricação alternativa para preparar as micropartículas.

[086]Outro método para preparar as micropartículas da invenção também é descrito tanto na patente US No. 4.389.330 como patente US No. 4.530.840, cujos teores são incorporados por referência.

[087]A micropartícula da presente invenção pode ser preparada por qualquer método capaz de produzir micropartículas em uma faixa de tamanho aceitável para uso em uma composição injetável. Outro método de preparação preferido é aquele descrito na patente US No. 4.389.330. Nesse método o agente ativo é dissolvido ou disperso em um solvente apropriado. Ao meio contendo agente é adicionado o mate- rial de matriz polimérica em uma quantidade relativa ao ingrediente ativo que provê um produto tendo a carga desejada de agente ativo. Opcionalmente, todos os ingre- dientes do produto de micropartícula podem ser misturados juntos no meio de sol- vente.

[088]Solventes para os Compostos da invenção e o material de matriz polimé- rica que podem ser empregados na prática da presente invenção incluem solventes orgânicos, como acetona; hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio, cloreto de metileno e similares; compostos de hidrocarboneto aromáticos; compostos de hidro- carboneto aromático halogenados; éteres cíclicos; álcoois, como álcool de benzila; acetato de etila e similares. Em uma modalidade, o solvente para uso na prática da presente invenção pode ser uma mistura de álcool de benzila e acetato de etila. In- formações adicionais para a preparação de micropartículas úteis para a invenção po- dem ser encontradas na publicação de patente US no. 2008/0069885, cujo teor é in- corporado aqui por referência na íntegra.

[089]A quantidade dos Compostos da Invenção incorporados nas micropartí- culas varia normalmente de aproximadamente 1% em peso a aproximadamente 90% em peso, de preferência 30 a 50% em peso, mais preferivelmente 35 a 40% em peso.

Por % em peso quer se dizer partes dos Compostos da Invenção por peso total de micropartícula.

[090]O depósito farmacêutico pode compreender um veículo ou diluente far- maceuticamente aceitável, como um veículo ou diluente miscível em água.

[091]Detalhes da composição do Sistema de Aplicação oral de liberação con- trolada-osmótica podem ser encontrados em EP 1 539 115 (pub. U.S. No.

2009/0202631) e WO 2000/35419, cujos teores são incorporadas por referência na íntegra.

[092] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” é qualquer quantidade dos Compostos da Invenção (por exemplo, como contido no de depósito farmacêutico) que, quando administrado a um indivíduo sofrendo de uma doença ou distúrbio, é eficaz para causar redução, remissão ou regressão da doença ou distúrbio durante o período de tempo como pretendido para o tratamento.

[093]Dosagens empregadas na prática da presente invenção variarão, eviden- temente, dependendo, por exemplo, da doença ou condição específica a ser tratada, os Compostos da invenção específicos usados, o modo de administração e a terapia desejada.

[094]Os Compostos da Invenção podem ser administrados por qualquer via satisfatória, incluindo via oral, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou transdérmica, porém são de preferência administrados por via oral. Em certas modalidades, os Compostos da invenção, por exemplo, em formulação de depósito, são administrados de preferência, por via parenteral, por exemplo, por injeção.

[095]Em geral, resultados satisfatórios para o Método I ou qualquer das fór- mulas 7.1-7.32 ou método Ip ou uso dos Compostos da Invenção como anteriormente descrito, por exemplo, para o tratamento de uma combinação de doenças como uma combinação de pelo menos depressão, psicose, por exemplo, (1) psicose, por exem- plo, esquizofrenia, em um paciente sofrendo de depressão; (2) depressão em um pa- ciente sofrendo de psicose, por exemplo, esquizofrenia; (3) distúrbios de humor asso- ciados a psicose, por exemplo, esquizofrenia, ou doença de Parkinson; e (4) distúrbios de sono associados a psicose, por exemplo, esquizofrenia, ou doença de Parkinson, como exposto acima são indicados como sendo obtidos em administração oral em dosagens da ordem de aproximadamente l mg a l00 mg uma vez por dia de preferên- cia aproximadamente 2.5 mg-50 mg, e.g., 2.5 mg, 5 mg, l0 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg ou 50 mg, uma vez por dia, de preferência via administração oral.

[096]Resultados satisfatórios para o Método II ou qualquer de 8.1-8.8, Método

II ou uso dos Compostos da Invenção como anteriormente descrito, por exemplo, para o tratamento de distúrbio de sono sozinho ou agitação, comportamentos agressivos, distúrbio de stress pós-traumático ou distúrbio de controle de impulso sozinho, por exemplo, distúrbio explosivo intermitente sozinho são indicados como sendo obtidos em administração oral em dosagens da ordem de aproximadamente 1 mg-10 mg uma vez por dia, por exemplo, aproximadamente 2.5 mg-5 mg, por exemplo, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg ou 10 mg, de um Composto da invenção, em forma de sal farmaceutica- mente aceitável ou livre, uma vez por dia, de preferência via administração oral.

[097]Resultados satisfatórios para o Método I-A ou qualquer de 9.1-9.38 ou Método Ip-A são indicados como sendo obtidos em menos de l00mg, de preferência menos de 50 mg, por exemplo, menos de 40 mg, menos de 30 mg, menos de 20 mg, menos de 10 mg, menos de 5 mg, menos de 2.5 mg uma vez por dia. Resultados satisfatórios para o Método IIA ou qualquer de 9.1-9.38 são indicados como sendo obtidos em menos de 10 mg, por exemplo, menos de 5 mg ou de preferência menos de 2,5 mg.

[098]Para tratamento dos distúrbios revelados na presente invenção em que a composição de depósito é usada para obter duração de ação mais longa, as dosa- gens serão mais altas em relação à composição de ação mais curta, por exemplo, mais alta que 1-100 mg, por exemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 1,000 mg, ou maior que 1000 mg. Em uma modalidade específica, o regime de dosagem para com- posição de depósito inclui uma dose imediata oral inicial juntamente com liberação de depósito de modo a prover um nível do fármaco no sangue em estado constante. A duração de ação dos Compostos da Invenção pode ser controlada por manipulação da composição de polímero, isto é, a razão de polímero:fármaco e tamanho de micro- partícula. Onde a composição da invenção é uma composição de depósito, adminis- tração por injeção é preferida.

[099]Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos Compostos da Invenção po- dem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser prepa- rados por reagir as formas de base livre desses compostos com uma quantidade es- tequiométrica do ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; em geral, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos. Detalhes adicionais para a preparação desses sais, por exemplo, sal toluenossulfônico em forma amorfa ou de cristal, podem ser encontrados em PCT/US08/03340 e/ou pedido provisório U.S. No. 61/036,069 (e seu equivalente, US 2011/1121050.

[0100]Composições farmacêuticas compreendendo Compostos da invenção podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais (um exemplo inclui, porém não é limitado a óleo de gergelim) e técnicas conhecidas na arte galê- nica. Desse modo, formas de dosagem oral podem incluir comprimidos, cápsulas, soluções, suspensões e similares.

[0101]Todas as referências na presente invenção a dosagem, taxa de dosa- gem ou quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto ou Composição da In- venção se referem à fração de base livre equivalente na dosagem, excluindo quais- quer sais.

Métodos de fabricação dos compostos da invenção

[0102]Os intermediários dos Compostos da Invenção podem ser preparados em geral como descrito no PCT/US08/03340 (WO 2008/112280) ou Patente US 8,309,722; Pedido U.S. No. De série10/786,935 e patente U.S. 7,081,455; patente US No. 6,548,493; 7,238,690; 6,552,017; 6,713,471; 7,183,282; U.S. RE39680, e U.S.

RE39679, e WO 2015/154025, os teores de cada são incorporados por referência na íntegra. Sais dos compostos da invenção também podem ser preparados como si- milarmente descrito nas patentes US No. 6,548,493; 7,238,690; 6,552,017;

6,713,471; 7,183,282; U.S. RE39680; U.S. RE39679; e WO 2009/114181, cujos teo- res são incorporados por referência na íntegra.

[0103]O isolamento ou purificação dos diastereômeros dos Compostos da in- venção pode ser obtido por métodos convencionais conhecidos na técnica, por exem- plo, purificação de coluna, cromatografia de camada fina preparativa, HPLC prepara- tivo, cristalização, trituração, leitos móveis simulados e similares.

EXEMPLO 1 1-(4-fluorofenil)-4-((6bR,10aS)-1,1,2,2-tetradeuterio-3-metil-2,3,6b,7,10,10a- hexaidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(9H)-il)butan-1-ona p-sulfo- nato de tolueno

F

O H NH+ -

O O S O N H

N D H3C

D D D

[0104]Etapa 1: A uma mistura desgaseificada de (4aS,9bR)-etil 6-bromo- 3,4,4a,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato (1.60 g, 8.0 mmol), 2-cloro- 2,2-dideuterio-N-metilacetamida (1.74 g, 16 mmol), e KI (2.68 g, 16mmol) in dioxano (28 mL), diisopropiletilamina (2.8 mL, 16 mmol) é adicionado em temperatura ambi- ente. A mistura de reação é então aquecida a 104ºC sob agitação vigorosa durante 20 h. Os solventes são removidos a vácuo e o resíduo é suspenso em diclorometano (50 mL) e extraídos com água (20 mL). A fase orgânica é separada, seca sobre K2CO3 e concentrada até um resíduo. O produto é purificado por cromatografia de coluna de sílica gel usando um gradiente de 0 - 100% de solventes misturados [acetato de etila / metanol (10: 1 v/v) em acetato de etila para fornecer (4aS,9bR)-etil 6-bromo-5-(1,1- dideuterio-2-(metilamino)-2-oxoetil)-3,4,4a,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)- carboxilato como um sólido marrom (1.15 g, rendimento 36%). MS (ESI) m/z 398.1 [M+1] +.

[0105]Etapa 2: A uma mistura desgaseificada de (4aS,9bR)-etil 6-bromo-5- (1,1-dideuterio-2-(metilamino)-2-oxoetil)-3,4,4a,5-tetraidro-1H-pirido[4,3-b]indol- 2(9bH)-carboxilato (1.0g, 2.5 mmol), K2CO3 (760 mg, 5.5 mmol), CuI (120 mg, 0.63 mmol) in dioxano (10 mL), N,N,N’,N’-tetrametiletileno diamina (0.23 mL, 1.5mmol) é adicionado em temperatura ambiente. A mistura de reação é então aquecida a 99ºC sob agitação vigorosa durante 4 dias. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é carregada diretamente em uma coluna de sílica gel. O produto é purificado por cromatografia de coluna usando acetato de etila a 100% para obter (6bR,10aS)- etil 1,1-dideuterio-3-metil-2-oxo-2,3,6b,7,10,10a-hexaidro-1H-pirido[3',4':4,5]pir- rolo[1,2,3-de]quinoxalina-8(9H)-carboxilato como um sólido marrom (210 mg, rendi- mento 11% MS (ESI) m/z 318.2 [M+1] +.

[0106]Etapa 3: A um frasco seco, (6bR,10aS)-etil 1,1-dideuterio-3-metil-2- oxo-2,3,6b,7,10,10a-hexaidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina-8(9H)- carboxilato (210 mg, 0.66mmol) é dissolvido em THF (2,0 mL). BD3 (1.0M em THF,

3.5mL) é deixado cair lentamente até a temperatura de controle <30 °C. A mistura resultante é agitada durante a noite em temperatura ambiente e é então resfriada com gelo. MeOH-d4 (2.0 mL) e D2O (1.0 mL) são adicionados sucessivamente para resfriar bruscamente a reação. Os solventes são removidos a vácuo e o resíduo é suspenso em diclorometano (20 mL) e extraídos com água (2,0 mL). A fase orgânica é separada e seca sobre K2CO3. O produto é purificado por cromatografia de coluna de sílica gel usando um gradiente de 0 - 40% de acetato de etila em solventes mistu- rados com hexanos para obter (6bR,10aS)-etil 1,1,2,2-tetradeuterio-3-metil-

2,3,6b,7,10,10a-hexaidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina-8(9H)-carbo- xilato como um óleo incolor (81 mg, rendimento 40.5%). MS (ESI) m/z 306.2 [M+1] +.

[0107]Etapa 4: A um frasco desgaseificado, (6bR,10aS)-etil 1,1,2,2-tetradeu- terio-3-metil-2,3,6b,7,10,10a-hexaidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina- 8(9H)-carboxilato (81 mg, 0.26 mmol) é suspenso em HCl (37%, 3 mL). A mistura é aquecida a 99ºC durante 24 h para fornecer uma solução clara. Após resfriamento, a solução ácida é concentrada para deixar um resíduo azul, que, por sua vez, é sus- penso em uma mistura de diclorometano (30 mL) e água (2 mL). A mistura é resfriada com gelo e NaOH (10N) é adicionado lentamente até pH > 14. A fase orgânica é se- parada e seca sobre K2CO3. Após concentração, o produto bruto (≈ 30 mg) é usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 234.2 [M+1] +.

[0108]Etapa 5: Uma mistura de (6bR,10aS)-1,1,2,2-tetradeuterio-3-metil- 2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina (30 mg,

0.13 mmol), 4-cloro-4′-fluorobutyrophenone (53 µL, 0.32 mmol) e KI (59 mg, 0.35 mmol) em DMF (2 mL) é borbulhada com argônio por 3 minutos e então diisopropil etil amina 45 µL, 0.32 mmol) é adicionado. A mistura resultante é aquecida a 76ºC e agitada nessa temperatura durante 2 h. O solvente é removido e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna de sílica gel usando um gradiente de 0 - 100% de solven- tes misturados [acetato de etila/metanol/7N NH3 (10 : 1 : 0.1 v/v) ] em acetato de etila para obter 1-(4-fluorofenil)-4-((6bR,10aS)-1,1,2,2-tetradeuterio-3-metil- 2,3,6b,7,10,10a-hexaidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(9H)-il)butan- 1-ona como um óleo marrom (20 mg, rendimento 39% MS (ESI) m/z 398.2 [M+1] +.

[0109]Etapa 6: 1-(4-fluorofenil)-4-((6bR,10aS)-1,1,2,2-tetradeuterio-3-metil- 2,3,6b,7,10,10a-hexaidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(9H)-il)butan- 1-ona (18.63mg, 0.047 mmol) é dissolvido em 2-propanol (0.3 ml). Monoidrato de ácido p-Toluenossulfônico (12.07 mg, 0.063 mmol) é dissolvido em 2-propanol (0.3 ml). 0,2 mL de solução de ácido é deixada cair lentamente na solução de base livre de d4 com agitação intensa. A solução clara resultante é agitada por um período adicional de 2 h em temperatura ambiente, durante o qual um sólido branco se preci- pita gradualmente. A mistura é armazenada a -20ºC durante o final de semana e então o sólido é recuperado por filtração. O sólido é enxaguado com 2-propanol frio (0,5 ml) e seco a vácuo. Aproximadamente 20 mg de produto são obtidos como um 1 sólido branco. Rendimento 75%. HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.1 (s, 1H), 8.2 –

7.9 (m, 2H), 7.6 – 7.4 (m, 2H), 7.4 – 7.3 (m, 2H), 7.1 (dd, J = 2.11, 7.29 Hz, 2H), 6.6 (td, J = 1.86, 7.55, 8.02 Hz, 1H), 6.6 – 6.5 (m, 1H), 6.5 – 6.4 (m, 1H), 3.6 (dd, J = 6.36,

12.18 Hz, 1H), 3.5 (d, J = 13.09 Hz, 1H), 3.4 – 3.3 (m, 2H), 3.2 (d, J = 4.64 Hz, 1H),

3.2 – 2.9 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 2.6 (q, J = 11.67 Hz, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.2 – 1.9 (m, 3H).

MS (ESI) m/z 398.2 [M+1] +(para base livre).

EXEMPLO 2: Medição de níveis de metabólito e origem em camundongos

[0110]O composto do Exemplo 1 e o composto da fórmula Q são dosados em conjunto em camundongos (n=3), e os níveis dos dois compostos são estudados. Os procedimentos para a síntese do composto da fórmula Q podem ser encontrados em WO 2008/112280. Após administração oral de dose única dos compostos de teste, níveis de plasma e cérebro são medidos a 0,25, 0,5 1, 2 e 4 horas. Os valores médios para concentração máxima, tempo até concentração máxima e Área sob a curva (AUC) para os dois compostos são determinados. Os resultados são resumidos na Tabela 1 abaixo.

Plasma(ng/mL) Cérebro(ng/g) Tempo (h) F. Q Ex. 1 F. Q Ex. 1

0.25 28.2 30.4 228.3 238.0

0.5 34.9 38.1 383.7 402.4 1 11.0 11.6 37.9 39.4 2 29.9 31.4 65.6 67.7 4 16.3 16.8 58.8 62.1 Tmax (h) 0.5 0.5 0.5 0.5 Cmax (ng/mL) 34.9 38.1 383.7 402.4 AUC (ng.h/mL) 89.5 94.5 386.6 403.6

[0111]Verifica-se que as concentrações tanto de plasma como sangue do composto do Exemplo 1 são mais altas que o composto da fórmula Q, resultando tanto em valores Cmax mais altos como valores AUC mais altos. Isso demonstra clearance metabólico reduzido do composto tetra-deuterado do Exemplo 1 em comparação com seu equivalente não deuterado, o composto da Fórmula Q.

[0112]Estudos de ligação de receptor indicam que o composto do Exemplo 1 mostra substancialmente o mesmo perfil de ligação de receptor que o composto não deuterado da Fórmula Q (incluindo, por exemplo, receptor de serotonina (por exemplo, 5-HT2A), receptor de dopamina (por exemplo, D2) e ligação de transportador de sero- tonina).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.Composto da fórmula I, Fórmula I CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um entre R1 e R1, ou ambos, é D, em forma de sal ou livre.

2.Composto da fórmula II, Fórmula II CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um entre R1 e R1, ou ambos, é D, em forma de sal ou livre.

3.Composto da fórmula III,

Fórmula III CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um entre R1 e R2, ou ambos, é D, em forma de sal ou livre.

4.Composto da fórmula IV, Fórmula IV CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é CH3 ou CD3; R2 e R3 são ambos H ou ambos D; com a condição de que quando R1 é CH3 R2 e R3 são ambos D; forma de sal ou livre.

5.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é H e R2 é D.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são ambos D.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto está em forma de sal.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é um sal de adição de ácido toluenossulfônico.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto tem incorporação de deutério substancialmente maior que a natural nas posições de deutério indicadas da estrutura.

10. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em combinação ou associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

11. Método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central CARACTERIZADO pelo fato de compreender administrar a um paciente necessitando da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10.

12. Método, de acordo, com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é selecionado de um grupo que consiste em obesidade, ansiedade, depressão (por exemplo, depressão refratária e MDD), psicose, esquizofrenia, distúrbios do sono (particularmente distúrbios do sono associados à esquizofrenia e outras doenças psiquiátricas e neurológicas), distúrbios sexuais, enxaqueca, condições associadas a dor cefálica, fobias sociais, agitação, agitação em demência (por exemplo, agitação em doença de Alzheimer), agitação em autismo e distúrbios autísticos relacionados, distúrbios gastrointestinais como disfunção da motilidade do trato gastrointestinal, distúrbio de stress pós-traumático,

distúrbios de controle de impulso, distúrbio explosivo intermitente.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é um ou mais distúrbios associados à demência, por exemplo, distúrbios associados a dano cognitivo brando e doenças demenciais incluindo demência senil, doença de Alzheimer, doença de Pick, demência frontotemporal, paralisia parasupranuclear, demência com corpos de Lewy, demência vascular, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Down, depressão em idosos, síndrome de Wernicke- Korsakoff, degenerações corticobasais e doença de príon, autismo e distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção.

14. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio envolvendo uma de 5-HT2A de serotonina, dopamina D2 e/ou vias de transportador de recaptação de serotonina (SERT).

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central são sintomas residuais de psicose, por exemplo, esquizofrenia, distúrbio delirante, depressão maior com psicose, distúrbio bipolar com sintomas psicóticos, distúrbio psicótico breve, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo ou psicose causada por uma condição médica ou uso de substância, de preferência, o paciente está sofrendo de sintomas residuais de esquizofrenia.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que os sintomas de fase residual são selecionados de sintomas negativos como afeto embotado, isolamento emocional, relacionamento ruim, isolamento social passivo ou apático, dificuldade de pensamento abstrato, ausência de espontaneidade e fluxo de conversação e pensamento estereotipado; sintomas de psicopatologia gerais como preocupação somática, ansiedade, sentimentos de culpa, tensão, maneirismos e postura, depressão, retardo motor, falta de cooperação, conteúdo incomum do pensamento, desorientação, falta de atenção, ausência de julgamento e insight, distúrbio de volição, controle ruim de impulso, preocupação e evitação social ativa; dano cognitivo e distúrbios do sono (por exemplo, insônia).

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11-16, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração de um ou mais outros agentes terapêuticos como um agente antipsicótico e/ou agente antidepressivo e/ou agente hipnótico, adicionais.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que um ou mais outros agentes terapêuticos são selecionados entre agentes antidepressivos como compostos que modulam a atividade GABA (por exemplo, aumenta a atividade e facilita a transmissão GABA), um agonista GABA-B, um modulador 5-HT (por exemplo, um agonista 5-HT1a, um antagonista 5-HT2a, um agonista inverso 5-HT2a etc.), um agonista de melatonina, um modulador de canal de íon (por exemplo bloqueador) um inibidor de recaptação/antagonista de receptor de serotonina-2 (SARIs), um antagonista 5-HT6, um antagonista de receptor de orexina, um agonista H3, um antagonista noradrenérgico, um agonista de galanina, um antagonista CRH, hormônio de crescimento humano, um agonista de hormônio de crescimento, estrogênio, um agonista de estrogênio, um fármaco de neuroquinina-1; e agentes antipsicóticos, por exemplo, agentes antipsicóticos atípicos em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-18, CARACTERIZADO pelo fato de que um ou mais outros agentes terapêuticos são agentes antipsicóticos selecionados entre clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, brexpiprazol, cariprazina, asenapina, lurasidona, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina,

risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, amisulpride, zotepina, sertindol em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-19, CARACTERIZADO pelo fato de que um ou mais outros agentes terapêuticos são agentes antidepressivos selecionados entre um ou mais de amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazid, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelazina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina e venlafaxina.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17-20, CARACTERIZADO pelo fato de que um ou mais outros agentes terapêuticos são agentes antidepressivos selecionados entre inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs), inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRIs) e antidepressantes tricíclicos.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente antidepressivo é um SSRI.