CN112088004A - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及本文所述的游离、固体、药学上可接受的盐和/或基本上纯形式的特定取代的氘代杂环稠合γ‑咔啉类化合物、它们的前药、其药物组合物，以及在治疗涉及5‑HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)的疾病和/或涉及多巴胺D1/D2受体信号传导系统的途径的疾病中和/或在治疗残留症状中的使用方法。

Description

有机化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求了2018年3月23日提交的美国临时申请No.62/647,482的优先权，通过引用将该文献中的内容完整地合并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及如本文所述的游离形式的、药学上可接受的盐形式的和/或基本上纯的形式的特定的氘代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物、其药物组合物和用于治疗疾病的方法，所述疾病涉及：5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D1/D2受体信号传导系统的途径，例如诸如以下的疾病或障碍：焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖；抑郁和与精神病或帕金森病相关的心境障碍；精神病例如与抑郁相关的精神分裂症；双相性精神障碍；和其它精神病学和神经病学病症；且本发明还涉及与其它活性剂的组合。
发明背景
精神病、特别是精神分裂症侵害据估算全世界1-2％的人口。精神分裂症包括三个阶段：先兆期、活动期和残留期。先兆期是早期，其中观察到亚临床征兆和症状。这些症状可包括对通常的追求失去兴趣、脱离朋友和家族成员、意识错乱、难以专注、倦怠和冷漠。活动期的特征在于阳性症状加剧，例如妄想、幻觉和多疑。残留期的特征在于阴性症状，例如情感退缩(emotional withdrawal)、被动社交退缩和刻板思想(stereotyped thinking)；和一般精神病理学症状，包括主动社交回避、焦虑、紧张和身体关注(somatic concern)。残留期症状还通常伴有抑郁、认知功能障碍和失眠。共同地，许多目前市售可得到的抗精神病药物无法良好治疗这些残留期症状，因此通常在治疗后活动期症状已经消退之后观察到这些残留期症状。疾病的该期在患者希望恢复至更有效的和令人愉快的生活时存在，但是由于残留阴性症状和认知功能损害没有得到适当治疗，所以它使得恢复至这样的功能失败。对于不仅能治疗精神病、例如精神分裂症的活动期或急性期症状、而且能治疗其残留期症状的抗精神病药存在迫切需求。此外，对于不具有不期望的与组胺H1和毒蕈碱乙酰胆碱受体系统脱靶相互作用导致的副作用的治疗这些症状的药物存在需求。
已知取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物在治疗中枢神经系统障碍中是5-HT2受体、特别是5-HT2A受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物已经作为用于治疗与5-HT2A受体调节相关的障碍的新化合物公开在美国专利No.6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、7,183,282、U.S.RE39680和U.S.RE39679中，所述与5-HT2A受体调节相关的障碍例如肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖。
美国专利公开2010/113781和2004/209864公开了制备取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的方法和这些γ-咔啉类化合物作为血清素激动剂和拮抗剂用于控制和预防中枢神经系统障碍例如成瘾行为和睡眠障碍的用途。
US 2011/071080公开了特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物用于治疗精神病和抑郁性障碍的组合以及具有精神病或帕金森病的患者的睡眠障碍、抑郁性障碍和/或心境障碍的用途。除了与精神病和/或抑郁相关的障碍外，该专利申请还公开了并且要求保护这些化合物在低剂量下选择性拮抗5-HT2A受体而不影响或以最小程度影响多巴胺D2受体的用途，从而可用于治疗睡眠障碍而无多巴胺D2途径的副作用或与常规镇静催眠药(例如苯并二氮杂
Figure BDA0002742085430000021
类)相关的其它途径(例如GABAA受体)的副作用，包括但不限于发生药物依赖性、肌肉张力过低、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹部痛(epigastricdistress)、腹泻、关节疼痛和胸痛。
此外，已经发现，这些特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物(下文所述的化合物)不仅可有效地治疗精神病的急性症状，而且可治疗其残留症状。因此，本发明提供了单独使用或作为辅助疗法使用这些特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物治疗精神病、特别是精神分裂症的残留症状的方法。
US 2011/112105公开了制备特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的甲苯磺酸加成盐结晶的方法，所述特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的甲苯磺酸加成盐例如4-((6bR，10aS)-3-甲基-2，3，6b，9，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔林-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮的甲苯磺酸加成盐。
US 2013/0202692公开了用于改进制剂例如延长释放/控制释放制剂的取代的杂环稠合的γ-咔啉的前药/代谢物。该申请公开了具有4-氟苯基(4-羟基)丁基部分的N-取代的杂环稠合的γ-咔啉显示出相对于含有4-氟苯基丁酮的杂环稠合的γ-咔啉对血清素转运蛋白(SERT)具有高度选择性。然而，这些化合物上的羟基在血浆和脑内与酮相互转化，从而使得其用作4-氟苯基丁酮药物的贮库。尽管取代的杂环稠合的γ-咔啉类及其用途是已知的，但是我们的发明人已经令人惊奇地发现，特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物尽管在体外试验中活性较低，但是在血浆和脑内是在这些活性较低的化合物与具有高度活性的酮药物之间相互转化的。我们的发明人还提供了特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物的前药，其具有改变的药动学特性，例如改变的机制和/或吸收和分布速率，因此可用于改进的制剂和/或控制药物在体内的作用持续时间(例如用于持续释放或控制释放)。
US 2015/0079172公开了通过在带有羟基的碳上并入烷基取代基而阻断羟基与酮之间的体内相互转化的化合物，从而产生拮抗5-HT2A受体并且还抑制血清素再摄取转运蛋白的化合物。
以前公开的化合物的主要代谢途经是CYP 3A4催化的N-去甲基化和酮还原酶催化的酮还原。已知细胞色素氧化酶的N-脱烷基化通过氮原子α位上的碳原子的一个或多个的最初氧化进行。催化酮还原的酶家族是庞大的且多变的，该机制尚未得到完全阐明。令人关注地，在机理上，酮还原可以通过酮的烯醇互变异构体或酮基互变异构体来操作。
US 2017/0183350公开了通用氘代杂环稠合的γ-咔啉用于通过部分限制酮和/或N-甲基取代的代谢降低代谢降解的目的。另外，WO 2017/165843公开了特定氘代稠合的γ-咔啉用于减少所述化合物代谢降解的目的。WO 2017/117514(Tung等人)进一步一般性地公开了这种母核的氘代化合物。
发明概述
申请人已意外地发现式Q的稠合γ咔啉的主要代谢途径是通过N-去甲基化和哌嗪环的α氧化的方式以及羰基的还原，得到以下所示的式Q-1、Q-2和Q-3化合物：
Figure BDA0002742085430000041
申请人已进一步发现式Q-2的醇代谢物保留了显著的药理学活性。
不希望受理论束缚，本发明提供了具体限制和/或防止以上途径发生的代谢的化合物。由于与正常氢原子(1H)相比氘(2H)的极为类似的特性，认为其中用氘取代了氢的药物化合物通常与非氘代类似物具有类似的生物学活性，但是潜在地具有改进的药动学性质。这种取代的程度将得到改进的药动学性质，而未过度失去药理活性。因此，在一些情况下，得到的氘代化合物仅中等程度增加了药动学稳定性，同时在其他情况下，得到的氘代化合物可能具有显著改进的稳定性。再者，可能难于有把握地预测同时氘代的效应。这些变化可能或可能不会带来代谢稳定性相加(协同)的改善。
本发明提供了含有三氘代N-甲基和/或与N-甲基相邻的二-氘代亚甲基与和N-甲基相邻的单-或二-氘代亚甲基的化合物。这些新化合物以与其天然氢类似物类似的方式拮抗5-HT2A受体、抑制血清素再摄取转运蛋白和调节多巴胺能蛋白磷酸化。但是，这些化合物显示出出乎预料的改善的代谢稳定性。
在第一个实施方案中，本发明提供了游离形式或盐形式(例如，甲苯磺酸盐)的式I的化合物：
Figure BDA0002742085430000051
其中R1和R2的至少一个或它们两者为D。
在第二个实施方案中，本发明提供了游离形式或盐形式，例如药学上可接受的盐形式(例如，甲苯磺酸盐)的式II化合物：
Figure BDA0002742085430000052
其中R1和R2的至少一个或它们两者为D。
在第三个实施方案中，本发明提供了游离形式或盐形式，例如药学上可接受的盐形式(例如，甲苯磺酸盐)的式III化合物：
Figure BDA0002742085430000061
其中R1和R2的至少一个或它们两者为D。
在第四个实施方案中，本发明提供了游离形式或盐形式，例如药学上可接受的盐形式(例如，甲苯磺酸盐)的式IV化合物：
Figure BDA0002742085430000062
其中R1和R2的至少一个或它们两者为D。
在另外的实施方案中，本发明提供了如下的化合物：
1.1式I至IV的任意一个化合物，其中R1为H，且R2为D；
1.2式I至IV的任意一个化合物，其中R1和R2均为D；
1.3式I至IV的任意一个化合物，其中所述化合物是游离形式或药学上可接受的盐形式；
1.4式1.3的化合物，其中盐形式为药学上可接受的酸的酸加成盐；
1.5式1.4的化合物，其中酸为甲苯磺酸，例如，其中所述化合物为一甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐或其混合物；
1.6式I至IV或1.1-1.5的任意一个化合物，其中所述化合物基本是纯的非对映体形式(即，基本上无其他非对映体)；
1.7式I至IV或1.1-1.6的任意一个化合物，其中所述化合物具有大于70％，优选大于80％，更优选大于90％，最优选大于95％的非对映体过量；
1.8式I至IV或1.1-1.7的任意一个化合物，其中所述化合物在结构的标示氘代位置处的氘比天然掺入实质上更大(即大于0.0156％)；
1.9式I至IV或1.1-1.8的任意一个化合物，其中所述化合物在结构的标示氘代位置处的氘比天然掺入实质上更大(例如，大于0.1％、或大于0.5％或大约1％或大于5％)；
1.10式I至IV或1.1-1.9的任意一个化合物，其中所述化合物在结构的标示氘代位置处的氘掺入大于50％(即，大于50％原子D)，例如大于60％、或大于70％、或大于80％、或大于90％、或大于95％、或大于96％、或大于97％、或大于98％、或大于99％。
在第二个方面，本发明提供了包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I至IV或1.1-1.10的任意一个的化合物(下文的本发明所述化合物)与药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，例如以提供立即释放或提供持续释放或延迟释放。本公开提供了药物组合物2的另外的示例性实施方案，包括：
2.1药物组合物2，其中式I的化合物等为固体形式；
2.2药物组合物2或2.1，其中式I的化合物等为如化合物1.1-1.10的任意一个中所述的药学上可接受的盐形式；
2.3药物组合物2或2.1-2.2的任意一项，其中该组合物为如本文所述的储库制剂(例如，其中将该组合物配制成长效注射剂，例如用于肌内或皮下注射)。
2.4药物组合物2或2.1-2.3的任意一项，其中式I的化合物等在聚合物基质中。
在第二个方面的另一个实施方案中，本发明的药物组合物(例如，药物组合物2或2.1-2.4)用于持续释放或延迟释放、例如贮库制剂。在一个实施方案中，贮库制剂包含在聚合物基质中的本发明的化合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物被分散在或溶解在聚合物基质内。在另一个实施方案中，所述聚合物基质包含用于贮库制剂的标准聚合物，例如选自以下的聚合物：羟基脂肪酸的聚酯及其衍生物、或α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物、聚草酸亚烷基二醇酯(polyalkylene oxalate)、聚(原酸酯)、聚碳酸酯、聚原碳酸酯(polyortho-carbonate)、聚(氨基酸)、透明质酸酯、及其混合物。在另一个实施方案中，聚合物选自聚丙交酯、聚d，l-丙交酯、聚乙交酯、PLGA 50∶50、PLGA 75∶25、PLGA 85∶15和PLGA90∶10聚合物。在另一个实施方案中，聚合物选自聚(乙醇酸)、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物质的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯(copolyoxalate)、聚己内酯、聚二噁烷酮(polydioxonone)、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐和天然聚合物，包括清蛋白、酪蛋白、和蜡例如甘油单硬脂酸酯和二硬脂酸酯等。在一个特定的实施方案中，聚合物基质包含聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)。如上文所述的组合物中的任意一个可以是其中所述组合物与药学上可接受的稀释剂或载体混合的药物组合物。
如上文所述的(药物)贮库制剂特别可用于持续释放或延迟释放，其中，本发明的化合物在聚合物基质降解时被释放。这些组合物可以被配制用于历经至多180天、例如约14天至约30天至约180天的一段时间控制释放和/或持续释放本发明的化合物(例如，配制成贮库组合物)。例如，聚合物基质可以历经约30天、约60天或约90天的一段时间降解并释放本发明的化合物。在另一个实例中，聚合物基质可以历经约120天或约180天的一段时间降解并释放本发明的化合物。
在还有另一个实施方案中，本发明的药物组合物(例如，药物组合物2或2.1-2.4(、特别是本发明的贮库组合物被配制用于通过注射施用。
在第三个方面，本发明提供了在口服持续释放或延迟释放制剂中的上文所述的本发明的化合物(例如，化合物I-IV和1.1-1.10)。例如，本发明提供了用于递送本发明的化合物的渗透控制释放口服递送系统(osmotic controlled release oral delivery system，OROS)，例如，与WO 2000/35419和EP 1 539 115(美国公开号2009/0202631)中所述的系统类似，通过引用将这些文献各自的内容完整地合并入本文作为参考。因此，在该方面的一个实施方案中，本发明提供了药物组合物或装置，其包含(a)含有上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物或本发明的药物组合物(例如，药物组合物2或2.1-2.4)的明胶胶囊；(b)位于所述明胶胶囊上的多层壁，按照从胶囊向外的顺序其包含：(i)屏障层，(ii)可膨胀层，和(iii)半渗透层(semipermeable layer)；和(c)通过壁形成的或可通过壁形成的孔。(组合物P.1)。
在该方面的另一个实施方案中，本发明提供了包含明胶胶囊的组合物，所述明胶胶囊含有液体的、上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物或本发明的药物组合物(例如，药物组合物2或2.1-2.4)，所述明胶胶囊被复合壁包围，所述复合壁包含与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与屏障层接触的可膨胀层、围绕可膨胀层的半渗透层、和在壁中形成的或可在壁中形成的出口孔。(药物组合物P.2)
在第三个方面的还有另一个实施方案中，本发明提供了包含明胶胶囊的组合物，所述明胶胶囊含有液体的、上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物或本发明的药物组合物(例如，药物组合物2或2.1-2.4)，所述明胶胶囊被复合壁包围，所述复合壁包含与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与屏障层接触的可膨胀层、围绕可膨胀层的半渗透层、和在壁中形成的或可在壁中形成的出口孔，其中所述屏障层在可膨胀层与出口孔处的环境之间形成密封物。(药物组合物P.3)
在第三个方面的还有另一个实施方案中，本发明提供了包含明胶胶囊的组合物，所述明胶胶囊含有液体的、上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物或本发明的药物组合物(例如，药物组合物2或2.1-2.4)，所述明胶胶囊被以下层包围：与明胶胶囊外表面接触的屏障层、与一部分屏障层接触的可膨胀层、至少围绕可膨胀层的半渗透层、和在剂型中形成的或可在剂型中形成的出口孔，所述出口孔从明胶胶囊的外表面延伸至使用环境。(药物组合物P.4)。可膨胀层可以在一个或多个离散的部分、例如位于明胶胶囊相对侧或相对端的两个部分中形成。
在第三个方面的一个特定的实施方案中，渗透-控制释放口服递送系统中(即，药物组合物P.1-P.4中)的本发明的化合物是液体配制物，该配制物可以是纯粹的液体活性剂，在溶液、混悬液、乳剂或自乳化组合物等中的液体活性剂。
关于包括明胶胶囊、屏障层、可膨胀层、半渗透层和孔特征的渗透-控制释放口服递送系统组合物的更多的信息可以在WO 2000/35419中找到，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考。用于本发明的化合物或药物组合物的其它渗透-控制释放口服递送系统可以在EP 1 539 115(美国公开号2009/0202631)中找到，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考。
因此，在第三个方面的另一个实施方案中，本发明提供了组合物或装置，其包含(a)两个或多个层，所述的两个或多个层包含第一层和第二层，所述第一层包含上文所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物或药物组合物(例如，药物组合物2或2.1-2.4)，所述第二层包含聚合物；(b)包围所述的两个或多个层的外壁；和(c)在所述外壁中的孔。(药物组合物P.5)
组合物P.5优选利用包围三层芯的半渗透膜：在这些实施方案中，第一层被称作第一药物层并且含有少量的药物(例如本发明的化合物)和渗透剂(osmotic agent)例如盐，被称作第二药物层的中间层含有更高量的药物、赋形剂并且不含有盐；被称作推进层的第三层含有渗透剂并且不含有药物。通过胶囊形片剂的第一药物层末端上的膜钻至少一个孔。(药物组合物P.6)
药物组合物P.5或P.6可以包含：确定隔室的膜，所述膜包围着内保护性底衣，在其中形成或可在其中形成至少一个出口孔，且该膜的至少一部分是半渗透性的；与所述膜的所述半渗透部分进行流体沟通的远离出口孔的隔室内的可膨胀层；与出口孔相邻的第一药物层；和位于第一药物层与可膨胀层之间的隔室内的第二药物层，所述的药物层包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物。根据第一药物层和第二药物层的相对粘度，得到不同的释放特性。必须鉴定每层的最佳粘度。在本发明中，通过添加盐氯化钠调节粘度。从芯中的递送特性取决于药物层各自的重量、制剂和厚度。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了药物组合物P.7，其中第一药物层包含盐且第二药物层不含有盐。药物组合物P.5-P.7可以任选包含在膜与药物层之间的流动促进层。药物组合物P.1-P.7被统称为渗透-控制释放口服递送系统组合物。
在第四个方面，本发明提供了治疗或预防中枢神经系统障碍的方法(方法I)，其包括给需要其的患者施用游离形式或药学上可接受的盐形式的式I至IV或1.1-1.10的化合物，或本文上述的药物组合物(例如，药物组合物2或2.1-2.4或P.1-P.7)，且任选其中式I至IV或1.1-1.10的所述化合物以有效剂量施用，所述有效剂量低于式Q化合物用于治疗相同疾病的有效剂量。
在第四个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法I，其中所述方法进一步如下式中所述：
7.1方法I，其中所述的中枢神经系统障碍是一种或多种与痴呆相关的障碍，例如与轻度认知功能损害和痴呆性疾患相关的障碍，所述痴呆性疾患包括老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、额颞叶痴呆(fronto-temporal dementia)、副核上性麻痹(parasupranculear palsy)、卢伊体痴呆(dementia with Lewy bodies)、血管性痴呆、亨延顿舞蹈病、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、唐氏综合征、老年抑郁(elderlydepression)、韦-科综合征、皮质基底节变性和朊病毒病、孤独症和注意缺陷多动症；
7.2方法I或7.1，其中所述的与痴呆相关的障碍选自(1)行为或心境障碍，例如激动/兴奋、攻击/暴力行为、愤怒、身体或情感暴发(physical or emotional outbursts)；(2)精神病；(3)抑郁；和(4)睡眠障碍；
7.3方法I或7.1，其中所述的中枢神经系统障碍是激动/兴奋、攻击/暴力行为、愤怒、身体或情感暴发；
7.4方法I，其中所述的中枢神经系统障碍是选自以下的障碍：肥胖、焦虑、抑郁(例如难治性抑郁(refractory depression)和重症抑郁性障碍(major depressivedisorder)(MDD)、精神病、精神分裂症、睡眠障碍(特别是与精神分裂症和其它精神病学和神经病学疾病相关的睡眠障碍)、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、痴呆中的激动(例如阿尔茨海默病中的激动)、孤独症和相关孤独性障碍中的激动、和胃肠道病症例如胃肠道动力功能障碍；
7.5方法I或7.2-7.4中的任意一项，其中所述的中枢神经系统障碍是WO/2009/145900中类似地描述的涉及血清素5-HT2A、多巴胺D1/D2受体系统和/或血清素再摄取转运蛋白(SERT)途径的障碍，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考；7.6方法I或方案7.2-7.5中的任意一项，其中所述的中枢神经系统障碍是涉及血清素再摄取转运蛋白(SERT)途径的障碍；
7.7方法I或方案7.2-7.6中的任意一项，其中所述的中枢神经系统障碍是选自以下的障碍：(i)患有抑郁的患者中的精神病例如精神分裂症；(2)患有精神病例如精神分裂症的患者中的抑郁；(3)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的心境障碍；和(4)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍；(5)抑郁；(6)焦虑；(7)创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder)；或(8)冲动控制障碍例如间歇性暴躁障碍(intermittent explosive disorder)；
7.8方法I或方案7.2-7.7中的任意一项，其中所述的中枢神经系统障碍是精神病，例如精神分裂症，且所述患者是患有抑郁的患者；
7.9方法I或方案7.2-7.8中的任意一项，其中所述患者不能耐受常规抗精神病药物的副作用，所述常规抗精神病药物例如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮；7.10方法I或方案7.2-7.9中的任意一项，其中所述患者不能耐受常规抗精神病药物例如氟哌啶醇、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮的副作用；
7.11方法I或方案7.2-7.10中的任意一项，其中所述障碍是抑郁且所述患者是患有精神病例如精神分裂症或帕金森病的患者；
7.12方法I或方案7.2-7.6中的任意一项，其中所述障碍是睡眠障碍且所述患者患有抑郁；
7.13方法I或7.2-7.6中的任意一项，其中所述的一种或多种障碍是睡眠障碍且所述患者患有精神病例如精神分裂症；例如，精神分裂症；
7.14方法I或7.2-7.6中的任意一项，其中所述的一种或多种障碍是睡眠障碍且所述患者患有帕金森病；
7.15方法I或7.2-7.6中的任意一项，其中所述的一种或多种障碍是睡眠障碍且所述患者患有抑郁症和精神病例如精神分裂症或帕金森病；
7.16方法I或7.1-7.6中的任意一项，其中所述的中枢神经系统障碍是精神病例如精神分裂症(例如残留亚型)、妄想性障碍(例如身体型)、具有精神病的重症抑郁、具有精神病症状的双相性精神障碍、短时精神障碍(brief psychotic disorder)、分裂情感性障碍或者由医学病症或物质使用导致的精神病的残留症状。优选地，所述患者患有精神分裂症的残留症状；
7.17方法I或7.1-7.6中的任意一项，其中所述的残留期症状包括：阴性症状，例如感情迟钝、情感退缩、和睦关系差(poor rapport)、被动或冷漠的社交退缩(passive orapathetic social withdrawal)、抽象思维困难、缺乏自主性(lack of spontaneity)和滔滔不绝的谈话(flow of conversation)和刻板思想；一般精神病理学症状，例如身体关注、焦虑、罪恶感、紧张、怪癖(mannerisms)和做出某种姿态(posturing)、抑郁、行动迟缓(motor retardation)、不协同性(uncooperativeness)、奇特思想内容(unusual thoughtcontent)、定向障碍、注意力差(poor attention)、缺乏判断和洞察力、意志紊乱(disturbance of volition)、冲动控制差(poor impulse control)、偏见和主动社交回避；认知功能损害和睡眠障碍(例如失眠)；
7.18上述方法中的任意一个，其中有效量是1mg-1000mg，优选2.5mg-50mg，仍然优选1-40mg，例如1-10mg，例如10mg、20mg或大于20mg，例如30mg、40mg；
7.19上述方法的任意一个，其中有效量是1mg-100mg/天，优选2.5mg-50mg/天，仍然优选1-40mg/天，例如1-10mg/天，例如10mg/天，20mg/天或大于20mg/天，例如30mg/天、40mg/天；7.20上述方法中的任意一个，其中所治疗的病症是运动障碍，例如在接受多巴胺能药物的患者中的运动障碍，所述的多巴胺能药物例如是选自以下的药物：左旋多巴和左旋多巴辅助物(levodopa adjunct)(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂、例如左旋多巴，和抗胆碱能药；
7.21上述方法中的任意一个，其中所述患者患有帕金森病；
7.22上述方法中的任意一个，其中所述患者对选择性血清素再摄取抑制剂不响应，所述选择性血清素再摄取抑制剂例如选自以下物质中的一种或多种：西酞普兰(Celexa，Cipramil，Cipram，Dalsan，Recital，Emocal，Sepram，Seropram，Citox，Cital)；达泊西汀(Priligy)；依他普仑(Lexapro，Cipralex，Seroplex，Esertia)；氟西汀(Depex，Prozac，Fontex，Seromex，Seronil，Sarafem，Ladose，Motivest，Flutop，Fluctin(EUR)，Fluox(NZ)，Depress(UZB)，Lovan(AUS)，Prodep(IND))；氟伏沙明(Luvox，Fevarin，Faverin，Dumyrox，Favoxil，Movox)；吲达品(Upstene)；帕罗西汀(Paxil，Seroxat，Sereupin，Aropax，Deroxat，Divarius，Rexetin，Xetanor，Paroxat，Loxamine，Deparoc)；舍曲林(Zoloft，Lustral，Serlain，Asentra)；维拉佐酮(Viibryd)；或齐美利定(Zelmid，Normud)；
7.23上述方法中的任意一项，其中所述患者还正在接受选择性血清素再摄取抑制剂，例如选自以下物质的一种或多种：西酞普兰(Celexa，Cipramil，Cipram，Dalsan，Recital，Emocal，Sepram，Seropram，Citox，Cital)；达泊西汀(Priligy)；依他普仑(Lexapro，Cipralex，Seroplex，Esertia)；氟西汀(Depex，Prozac，Fontex，Seromex，Seronil，Sarafem，Ladose，Motivest，Flutop，Fluctin(EUR)，Fluox(NZ)，Depress(UZB)，Lovan(AUS)，Prodep(IND))；氟伏沙明(Luvox，Fevarin，Faverin，Dumyrox，Favoxil，Movox)；吲达品(Upstene)；帕罗西汀(Paxil，Seroxat，Sereupin，Aropax，Deroxat，Divarius，Rexetin，Xetanor，Paroxat，Loxamine，Deparoc)；舍曲林(Zoloft，Lustral，Serlain，Asentra)；维拉佐酮(Viibryd)；或齐美利定(Zelmid，Normud)；7.24上述方法中的任意一个，其中所述患者患有孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorder)，例如孤独症或阿斯波哥尔综合征；
7.25上述方法中的任意一个，其中所述患者患有痴呆，例如与轻度认知受损和痴呆性疾患相关的障碍，所述痴呆性疾患包括老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、额颞叶痴呆、副核上性麻痹、卢伊体痴呆、血管性痴呆、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、唐氏综合征、老年抑郁、韦-科综合征、皮质基底节变性和朊病毒病、孤独症和注意缺陷多动症；
7.26以上方法中的任意一个，其中所述患者还正在接受游离形式或药学上可接受的盐形式的胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)或N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂；
7.27方法7.26，其中所述的胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)选自游离形式或药学上可接受的盐形式的他克林、利伐斯的明(Exelon)、多奈哌齐(Aricept)和加兰他敏(Razadyne，以前称为Reminyl))；
7.28方法7.26，其中所述的胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)是游离形式或药学上可接受的盐形式的多奈哌齐；
7.29方法7.26，其中所述的NMDA受体拮抗剂是游离形式或药学上可接受的盐形式的美金刚；
7.30以上方法中的任意一个，其还包括施用一种或多种另外的治疗剂，例如另外的抗精神病药和/或抗抑郁药和/或安眠药；
7.31方法7.30，其中所述的一种或多种另外的治疗剂选自抗抑郁药，例如调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物、GABA-B激动剂、5-HT调节剂(例如5-HT1A激动剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反激动剂等)、褪黑素激动剂、离子通道调节剂(例如，阻滞剂)、血清素-2拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)、食欲肽(orexin)受体拮抗剂、H3激动剂、去甲肾上腺素能拮抗剂、甘丙肽激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、雌激素、雌激素激动剂、神经激肽-1药物；和抗精神病药，例如非典型抗精神病药，上述药物是游离形式或药学上可接受的盐形式；
7.32方法7.30或7.31，其中所述的一种或多种另外的治疗剂是抗精神病药，例如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、帕潘立酮、阿塞那平(asenapine)、鲁拉西酮(1urasidone)、伊潘立酮、卡立拉嗪(cariprazine)、氨磺必利、佐替平(zotepine)、舍吲哚，其中所述的一种或多种另外的治疗剂作为式I至IV或1.1-1.10的化合物的辅助物(adjunct)施用或者式I至IV或1.1-1.10的化合物是所述的一种或多种另外的治疗剂的辅助物。
在第四个方面的一个特定的实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防上文所述的中枢神经系统障碍的方法(方法IP)，其包括给需要其的患者施用：
7.4P游离形式或药学上可接受的盐形式的式I至IV或1.1-1.10的化合物；
7.8P上文所述的药物或贮库组合物(例如，药物组合物2或2.1-2.4或P.1-P.7)；或
7.11P上文所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物。
在第四个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法IP，其中所述方法进一步如方案7.1-7.32中任意一个所述。
在第四个方面的一个特定的实施方案中，本发明提供了方法I、IP或7.1-7.32中任意一项，其中所述障碍是精神分裂症或睡眠障碍。
在第四个方面的一个特定的实施方案中，本发明提供了方法I、IP或7.1-7.32中任意一项，其中所述障碍是抑郁或焦虑。
在第四个方面的一个特定的实施方案中，本发明提供了方法I、IP或7.1-7.32中任意一项，其中所述障碍是创伤后应激障碍或冲动控制障碍，例如间歇性暴躁障碍。
在第四个方面的一个特定的实施方案中，本发明提供了方法I、IP或7.1-7.32中的任意一项，其中所述障碍是患有痴呆例如老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、额颞叶痴呆、副核上性麻痹、卢伊体痴呆、血管性痴呆、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、唐氏综合征、老年抑郁、韦-科综合征、皮质基底节变性、朊病毒病、孤独症和/或注意缺陷多动症的患者中的创伤后应激障碍或冲动控制障碍，例如间歇性暴躁障碍。
在第四个方面的还有另一个实施方案中，本发明提供了方法I、IP或7.1-7.32中的任意一项，其中施用本发明的贮库组合物用于历经从约14天、约30天至约180天的一段时间、优选历经约30天、约60天或约90天的一段时间控制释放和/或持续释放本发明的化合物。控制释放和/或持续释放特别可用于防止发生治疗的过早中断，特别是可用于抗精神病药物治疗，其中常发生不依从或不遵守用药方案。
在第五个方面，本发明提供了用于预防或治疗一种或多种睡眠障碍、激动、攻击行为、创伤后应激障碍和/或冲动控制障碍、例如间歇性暴躁障碍的方法(方法II)，其包括给需要其的患者施用以下方案中所述的化合物：
8.1游离形式或药学上可接受的盐形式的式I至IV或1.1-1.10的化合物；
8.2上文所述的药物或贮库组合物(例如，药物组合物2或2.1-2.4或P.1-P.7)；
8.3上文所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物。
在第五个方面的一个实施方案中，本发明提供了方法II或8.1-8.3中的任意一项，其中所述障碍是睡眠障碍。在第五个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法II，其中所述障碍是激动、攻击行为、创伤后应激障碍和/或冲动控制障碍，例如间歇性暴躁障碍。
在第五个方面的另一个实施方案中，本发明提供了方法II、8.1-8.3，其中所述睡眠障碍包括睡眠维持性失眠(sleep maintenance insomnia)、频繁醒来(frequentawakening)和感觉未恢复精神的醒来(waking up feeling unrefreshed)；
8.4上述方法中的任意一个，其中所述睡眠障碍是睡眠维持性失眠；
8.5上述方法中的任意一个，其中有效量是1mg-10mg/天，例如1-5mg/天，优选2.5-5mg/天，仍然优选10mg/天；
8.6上述方法中的任意一个，其中有效量是2.5mg/天或5mg/天或10mg/天；
8.7上述方法中的任意一个，其中所述睡眠障碍是患有运动障碍或处于运动障碍风险中的患者、例如接受选自左旋多巴和左旋多巴辅助物(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂的多巴胺能药物、例如接受左旋多巴，和抗胆碱能药的患者中的睡眠障碍；
8.8上述方法中的任意一个，其中所述患者患有帕金森病。
本发明的化合物提供了对5-HT2A、SERT和/或D2受体相关障碍的有效治疗(例如式I至IV或1.1-1.10的化合物)，而没有或者有最低限度WO 2009/145900中类似地公开的和所述的锥体束外副作用，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考。因此，本发明的化合物、本发明的药物组合物或本发明的贮库组合物可以与第二治疗剂组合使用，特别是以比各活性剂作为单一疗法使用时更低的剂量组合使用，以便增强组合的活性剂的治疗活性，而不导致常规单一疗法中常发生的不希望的副作用。因此，本发明的化合物可以与其它抗抑郁药、抗精神病药、其它催眠药和/或用于治疗帕金森病或心境障碍或痴呆的物质同时、相继或同期(contemporaneously)施用。在另一个实例中，通过施用与一种或多种游离形式或盐形式的第二治疗剂组合的本发明的化合物可以减少或最小化副作用，其中(i)一种或多种所述的第二治疗剂的剂量或(ii)本发明的化合物和第二治疗剂这二者的剂量低于所述活性剂/化合物作为单一疗法被施用时的剂量。在一个特定的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗接受例如选自左旋多巴和左旋多巴辅助物(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱能药的多巴胺能药物的患者中的运动障碍，例如用于治疗帕金森病，且抗胆碱能药用于治疗帕金森病用药的副作用。
因此，在第六个方面，本发明提供了例如方法I或Ip或方案7.1-7.32中的任意一项，或者方法II或8.1-8.15中的任意一项，其中该方法还包括施用一种或多种选自以下的治疗剂：调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物、GABA-B激动剂、5-HT调节剂(例如5-HT1A激动剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反激动剂等)、褪黑素激动剂、离子通道调节剂(例如阻滞剂)、血清素-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂(具有5-HT2拮抗作用和血清素再摄取抑制作用的化合物，即SARI)、食欲肽受体拮抗剂、H3激动剂或拮抗剂、去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂、甘丙肽激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、雌激素、雌激素激动剂、神经激肽-1药物、抗抑郁药和抗精神病药，例如非典型的抗精神病药，所述治疗剂是游离形式或药学上可接受的盐形式的(分别是方法I-A和II-A)。
在第六个方面的另一个实施方案中，方法I-A和II-A、方法I、方法Ip或方案7.1-7.32中任意一项，或者方法II或8.1-8.15中的任意一项，其还包括向患者施用一种或多种选自游离形式或药学上可接受的盐形式的胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)或N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的治疗剂。在一个特定的实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)选自游离形式或药学上可接受的盐形式的他克林、利伐斯的明(Exelon)、多奈哌齐(Aricept)和加兰他敏(Razadyne，以前称为Reminyl))。在另一个实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)是游离形式或药学上可接受的盐形式的多奈哌齐。在另一个实施方案中，NMDA受体拮抗剂是游离形式或药学上可接受的盐形式的美金刚。
在第六个方面的另一个实施方案中，本发明提供了下面的方法I-A或II-A，其还包括向患者施用如下的一种或多种治疗剂：
9.1方法I-A或II-A，其中所述的一种或多种治疗剂是调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物；
9.2方法I-A或II-A或9.1，其中所述的GABA化合物选自多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮
Figure BDA0002742085430000201
地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(Evotec Pharmaceuticals)和艾司唑仑中的一种或多种；
9.3方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是另外的5HT2A拮抗剂；
9.4方法I-A或II-A或9.3，其中所述另外的5HT2A拮抗剂选自匹莫范色林、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(volinanserin)(Sanofi-Aventis，法国)、普凡色林(pruvanserin)、MDL 100907(Sanofi-Aventis，法国)、HY 10275(EIi Lilly)、APD 125(Arena Pharmaceuticals，San Diego，CA)和AVE8488(Sanofi-Aventis，法国)中的一种或多种；方法I-A或II-A、9.3或9.4，其另外还选自匹莫范色林(ACP-103)和苯噻啶；
9.5方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是褪黑素激动剂；
9.6方法I-A或II-A或9.5，其中所述的褪黑素激动剂选自褪黑素、雷美替胺(
Figure BDA0002742085430000211
Takeda Pharmaceuticals，日本)、VEC-162(Vanda Pharmaceuticals，Rockville，MD)、PD-6735(Phase II Discovery)和阿戈美拉汀中的一种或多种；
9.7方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是离子通道阻滞剂；
9.8方法I-A或II-A或9.7，其中所述离子通道阻滞剂是拉莫三嗪、加巴喷丁和普加巴林中的一种或多种。
9.9方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是食欲肽受体拮抗剂；
9.10方法I-A或II-A或9.9，其中食欲肽受体拮抗剂选自食欲肽、1，3-联芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)和苯甲酰胺衍生物；
9.11方法I-A或H-A，其中所述治疗剂是血清素-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)；
9.12方法I-A或II-A或9.11，其中所述的血清素-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)选自一种或多种Org 50081(Organon-Netherlands)、利坦色林、奈法唑酮、奈法唑酮片剂和曲唑酮；
9.13方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是5HTla激动剂；
9.14方法I-A或II-A或9.13，其中所述的5HT1a激动剂选自瑞匹诺坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺环酮和MN-305(MediciNova，San Diego，CA)中的一种或多种；
9.15方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是神经激肽-1药物；
9.16方法I-A或II-A或9.15，其中所述的神经激肽-1药物是卡索匹坦(GlaxoSmithKline)；
9.17方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是抗精神病药；
9.18方法I-A或II-A或9.17，其中所述抗精神病药选自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
9.19方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是抗抑郁药；
9.20方法I-A或II-A或9.19，其中所述抗抑郁药选自阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼(phenelazinesulfate)、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明和文拉法辛；
9.21方法I-A或H-A、9.17或9.18，其中所述抗精神病药是非典型抗精神病药；
9.22方法I-A或H-A或9.17-9.21中的任意一项，其中所述非典型抗精神病药选自依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；
9.23方法I-A或II-A，其中所述治疗剂选自方法9.1-9.22中的任意一个，例如选自莫达非尼、阿莫非尼、多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮
Figure BDA0002742085430000222
地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(EvotecPharmaceuticals)、艾司唑仑、酮色林、利培酮、依利色林、氟利色林(Sanofi-Aventis，法国)、普凡色林、MDL 100907(Sanofi-Aventis，法国)、HY 10275(Eli Lilly)、APD 125(Arena Pharmaceuticals，SanDiego，CA)、AVE8488(Sanofi-Aventis，法国)、瑞匹诺坦、沙立佐坦、依他匹隆、丁螺环酮、MN-305(MediciNova，San Diego，CA)、褪黑素、雷美替胺(
Figure BDA0002742085430000221
Takeda Pharmaceuticals，日本)、VEC-162(Vanda Pharmaceuticals，Rockville，MD)、PD-6735(Phase II Discovery)、阿戈美拉汀、拉莫三嗪、加巴喷丁、普加巴林、食欲肽、1，3-联芳基脲、SB-334867-a(GlaxoSmithKline，UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)、苯甲酰胺衍生物、Org 50081(Organon-荷兰)、利坦色林、奈法唑酮、奈法唑酮片剂、曲唑酮、卡索匹坦(GlaxoSmithKline)、阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、文拉法辛、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、氯氮平、依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮和帕潘立酮；除本文列举的治疗剂外，方法I-A或II-A，所述治疗剂还选自匹莫范色林(ACP-103)和苯噻啶；
9.24方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是H3激动剂；
9.25方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是H3拮抗剂；
9.26方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂；
9.27方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是甘丙肽激动剂；
9.28方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是CRH拮抗剂；
9.29方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是人生长激素；
9.30方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是生长激素激动剂；
9.31方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是雌激素或雌激素激动剂；9.32方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是5-HT6受体拮抗剂；
9.33方法I-A或II-A，其中所述治疗剂是神经激肽-1药物；
9.34方法I-A或II-A，其中治疗剂与式(I)的化合物组合使用，且所述治疗剂是抗帕金森病药，例如L-多巴、复方卡比多巴/左旋多巴片(co-careldopa)、复合左旋多巴/卡比多巴肠道凝胶(duodopa)、stalova、盐酸金刚烷胺(Symmetrel)、苯扎托品(benzotropine)、比哌立登、溴隐亭、恩他卡朋、培高利特、普拉克索、丙环定、罗匹尼罗、司来吉兰和托卡朋；
9.35方法I-A或II-A，其中式(I)的化合物可用于治疗患有所列出的疾病和/或帕金森病的患者中的睡眠障碍、抑郁、精神病或其任意组合；
9.36方法I-A或II-A，其中所述障碍选自精神病、例如精神分裂症、抑郁、心境障碍、睡眠障碍(例如睡眠维持和/或睡眠发作)或其任意障碍组合中的至少一种或多种；
9.37上述方法中的任意一个，其中所述障碍是睡眠障碍；
9.38上述方法中的任意一个，其中所述障碍是与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍；所述化合物是游离形式或药学上可接受的盐形式。
在第六个方面的另一个实施方案中，本发明提供了上文所述的方法IP或方法II，其中该方法还包括向患者施用一种或多种选自以下的治疗剂：调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物、GABA-B激动剂、5-HT调节剂(例如5-HT1A激动剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反激动剂等)、褪黑素激动剂、离子通道调节剂(例如阻滞剂)、血清素-2拮抗剂/再摄取抑制剂(具有5-HT2拮抗作用和血清素再摄取抑制作用的化合物，即SARI)、食欲肽受体拮抗剂、H3激动剂或拮抗剂、去甲肾上腺素能激动剂或拮抗剂、甘丙肽激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、雌激素、雌激素激动剂、神经激肽-1药物、抗抑郁药和抗精神病药例如非典型抗精神病药，所述治疗剂是游离形式或药学上可接受的盐形式的(分别是方法Ip-A和II-A)。在该方面的另一个实施方案中，本发明提供了类似于方案9.1-9.38中任意一项所述的方法IP-A或II-A。
在第六个方面的还有另一个实施方案中，上文所述的方法IP或方法II还包括向患者施用一种或多种选自游离形式或药学上可接受的盐形式的胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)或N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的治疗剂。在一个特定的实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)选自游离形式或药学上可接受的盐形式的他克林、利伐斯的明(Exelon)、多奈哌齐(Aricept)和加兰他敏(Razadyne，以前称为Reminyl))。在另一个实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂)是游离形式或药学上可接受的盐形式的多奈哌齐。在另一个实施方案中，NMDA受体拮抗剂是游离形式或药学上可接受的盐形式的美金刚。
在本发明的第七个方面，本发明的化合物(例如，化合物I-IV和1.1-1.10的任意一个)与方法I-A、II-A或9.1-9.38中的任意一项所述的一种或多种第二治疗剂的组合可以以上文所述的药物组合物或贮库组合物(例如，药物组合物2或2.1-2.4或P.1-P.7)的形式被施用。类似地，本发明的化合物与方法Ip-A、II-A或9.1-9.38中的任意一项所述的一种或多种第二治疗剂的组合可以以上文所述的药物组合物或贮库组合物的形式被施用。所述组合的组合物可以包括被组合的药物的混合物以及两种或更多种分开的药物的组合物，所述各组合物可以例如被一起共同给施用患者。
在一个特定的实施方案中，方法I-A、II-A、Ip-A、II-A或9.1-9.38中的任意一个包括给需要其的患者施用本发明的化合物与游离形式或药学上可接受的盐形式的非典型抗精神病药、例如选自依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮或帕潘立酮的化合物的组合，例如其中所述非典型抗精神病药的剂量被减少和/或副作用被减少。
在另一个实施方案中，方法I-A、II-A、方法Ip-A、II-A或9.1-9.38中的任意一项包括给需要其的患者施用本发明的化合物与游离形式或药学上可接受的盐形式的抗抑郁药、例如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明或文拉法辛的组合。或者，抗抑郁药可以用作除本发明的化合物外的辅助药物。
在还有另一个实施方案中，方法I-A、II-A、Ip-A、II-A或9.1-9.38中的任意一项包括给需要其的患者施用本发明的化合物与游离形式或药学上可接受的盐形式的调节GABA活性的化合物、例如选自多塞平、阿普唑仑、溴西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯氮
Figure BDA0002742085430000251
地西泮、氟硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、三唑仑、英地普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、扎来普隆、唑吡坦、gabaxadol、氨己烯酸、噻加宾、EVT 201(EvotecPharmaceuticals)、艾司唑仑或其任意组合的化合物的组合。
在另一个特定的实施方案中，方法I-A、II-A、Ip-A、II-A或9.1-9.38中的任意一项包括给需要其的患者施用本发明的化合物与游离形式或药学上可接受的盐形式的多塞平的组合。多塞平的剂量可以在本领域普通技术人员已知的任意范围内变化。在一个实例中，10mg剂量的多塞平可以与任意剂量的本发明的化合物组合使用。
在另一个实施方案中，方法I-A、II-A、Ip-A、II-A或9.1-9.38中的任意一项包括给需要其的患者施用与非典型刺激物、例如莫达非尼、阿屈非尼或阿莫非尼组合(包括作为日剂量方案的组成部分)的本发明的化合物。合并了本发明的化合物与这类药物的方案促进更规律的睡眠，并且避免副作用例如与较高水平的这类药物相关的精神病或躁狂，例如在治疗双相性抑郁(bipolar depression)、与精神分裂症相关的认知、和诸如帕金森病和癌症等病症中的过度想睡(excessive sleepiness)和疲劳中。
在第八个方面，本发明提供了以下方案中所述的化合物的用途：
11.1游离形式或药学上可接受的盐形式的式I-IV或方案1-1.10中任意一项的化合物；
11.2上文所述的药物组合物(例如，药物组合物2或2.1-2.4或P.1-P.7)；
11.3上文所述的贮库组合物；或
11.4上文所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物(在制备药物中)的用途，(所述药物)用于治疗或预防上文所公开的一种或多种障碍，例如在方法I的任意一项、7.1-7.32中的任意一项、方法II、8.1-8.8中的任意一项、方法I-A、II-A、9.1-9.38中的任意一项、方法IP、方法IP-A或本发明的第六个或第七个方面中所述的任意方法中所述的一种或多种障碍。
在第九个方面，本发明提供了上文所述的药物组合物、例如以下方案中的药物组合物：
12.1上文所述的药物组合物；
12.2上文所述的贮库组合物；或
12.3上文所述的渗透-控制释放口服递送系统组合物，其用于治疗或预防上文所公开的一种或多种障碍，例如方法I的任意一项、7.1-7.32中的任意一项、方法II、8.1-8.8中的任意一项、方法I-A、II-A、9.1-9.38中的任意一项、方法IP、方法IP-A或本发明的第六个或第七个方面中所述的任意方法中所公开的一种或多种障碍。
在本文上述任意一项或多项方法的特定实施方案中，包括第四方面的任何前述实施方案(包括方法I和方法7.1-7.32的任意一项)、第五方面(包括方法II和方法8.1-8.8的任意一项)、方法Ip、方法Ip-A、第六方面(包括方法I-A、II-A和方法9.1-9.38)和第七方面，所述障碍和病症是指具有美国精神病协会诊断和精神障碍的统计学手册，第五版(DSM-V)(2013)中所定义的含义。
在本文上述任意一项或多项方法的特定实施方案中，包括第四方面的任何前述实施方案(包括方法I和方法7.1-7.32的任意一项)、第五方面(包括方法II和方法8.1-8.15的任意一项)、方法Ip、方法Ip-A、第六方面(包括方法I-A、II-A和方法9.1-9.38)和第七方面，所述障碍和病症是指具有世界卫生组织疾病的国际分类，第十版(ICD-10)、第V章(精神和行为障碍)(1992)中所定义的含义。
发明详述
如果在上下文中没有另外具体规定或未清楚地规定，则本文所用的下列术语具有以下含义。
本文所用的“残留症状”包括阴性症状和如Kay等人在Schizophr.Bull.(1987)13(2)：261-276中所述的精神分裂症的阳性和阴性症状量表(Positive and NegativeSymptom Scale)(PANSS)中所描述的一般精神病理学症状，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考。阴性症状包括：感情迟钝、情感退缩、和睦关系差、被动/冷漠的社交退缩、抽象思维困难、缺乏自主性和滔滔不绝的谈话和刻板思想。一般精神病理学症状包括：身体关注、焦虑、罪恶感、紧张、怪癖和做出某种姿态、抑郁、行动迟缓、不协同性、奇特思想内容、定向障碍、注意力差、缺乏判断和洞察力、意志紊乱、冲动控制差、偏见和主动社交回避。残留症状还可以包括抑郁、认知功能损害和睡眠障碍(例如失眠)。在这些残留症状中，本发明的化合物对被动社交退缩、刻板思想、身体关注、焦虑、紧张、主动社交回避和抑郁的治疗特别有用。因此，本发明的化合物特别可用于改善患有精神分裂症的患者中的社会结合(social integration)和社交功能。这些残留症状的治疗在还患有抑郁的精神分裂症患者中也特别有效。
除非另有说明，否则本发明的化合物、例如式I至IV或1-1.10中的任意一项的任意一项的化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如以酸加成盐的形式存在。具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐是例如与例如无机酸或有机酸形成的酸加成盐。在特定实施方案中，本发明的所述化合物的盐是甲苯磺酸的酸加成盐。
本发明的化合物旨在用作药物，因此优选药学上可接受的盐。不适合于药物应用的盐可以用于例如分离或纯化游离的本发明的化合物，因此也包括在本发明内。
不受理论的束缚，本发明提供了特异性限制、减慢、改变和/或预防新陈代谢的化合物，所述新陈代谢已发现在用所述化合物例如化合物Q治疗的动物中发生：
Figure BDA0002742085430000281
由于氘(2H)原子与正常氢原子(1H)非常相似的化学和物理性质，例如，原子电荷、原子量、极性、化合价等，因此用氘代替氢的药物化合物通常被认为具有与非氘代类似物相似的生物活性，但是可能具有改善的药代动力学性质。尤其重要的是，尽管氘原子的原子质量几乎是氕原子的原子量的两倍，但它们的空间体积和电荷分布却是相似的，后面这些因素对于与生物分子的结合至关重要。与H-D键相比，C-D键的键强度明显更高，因此，在酶促(代谢)反应过程中D/H提取的能量屏障更高(动力学同位素效应)，从而改善了药代动力学特性。这种取代将导致药代动力学性质改善而药理活性没有过于严重损失的程度是可变的。因此，在某些情况下，所得氘代化合物的药代动力学稳定性仅适度增加，而在其他情况下，所得氘代化合物可具有显著改善的稳定性。此外，可能难以预测地同时进行氘取代的效果。这些可能会、也可能不会导致代谢稳定性的累加(协同)改善。
尽管迄今为止已经提出和探索了许多氘化的药物化合物，但是仅一种氘代药物化合物氘代丁苯那嗪(Teva Pharmaceuticals，2017年4月)被美国食品和药物管理局批准，这是亨廷顿病药物丁苯那嗪的氘代形式，与其非氘代对应物相比，其具有治疗上更长的半衰期。
本公开提供了在式Q的化合物的结构的特定选择的位置处包含氘原子的化合物。由于本发明人确定的这些特定的氘代物与酶促途径的关系，因此预期这些特定的氘代会影响所述化合物的代谢降解和清除，可能会影响这些化合物。因此，预期这些新型化合物以与其天然氢类似物类似的方式拮抗5-HT2A受体，抑制血清素再摄取转运蛋白，并调节多巴胺能蛋白的磷酸化，同时具有出乎意料的改善的代谢稳定性和药代动力学特性。
式Q的化合物已经显示出具有多种有用的药物特性，预期它们中的每一个都将被本公开的化合物所共有。例如，式Q的化合物具有强效的5-HT2A、D1和/或D2调节以及SERT拮抗作用。
本发明的化合物可以包含一个或多个手性碳原子。因此所述化合物以各异构体形式、例如对映体或非对映体形式或者以备形式的混合物、例如外消旋/非对映体混合物的形式存在。可以存在其中不对称中心是(R)-、(S)-或(R，S)-构型的任意异构体。应理解本发明包括各旋光异构体以及其混合物(例如外消旋/非对映体混合物)。因此，本发明的化合物可以是外消旋混合物，或者它可以主要例如以纯的或基本上纯的异构体形式存在，例如大于70％对映体/非对映体过量(“ee”)，优选大于80％ee，更优选大于90％ee，最优选大于95％ee。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术(例如柱色谱法、制备型TLC、制备型HPLC、模拟移动床等)进行。
由双键或环的取代基产生的几何异构体可以以顺式(Z)或反式(E)形式存在，并且两种异构体形式都包括在本发明范围内。
作为替代选择和/或另外地，本发明的化合物可以以贮库制剂的形式被包括，例如通过将本发明的化合物分散在、溶解在或包封在第二个和第三个方面中所述的聚合物基质中，从而使得所述化合物随着聚合物随时间降解而被持续地释放。本发明的化合物从聚合物基质中的释放提供了化合物的控制释放和/或延迟释放和/或持续释放，例如从药物贮库组合物中释放，释放入该药物贮库被施用的个体、例如温血动物、例如人中。因此，药物贮库历经持续的一段时间、例如14-180天、优选约30天、约60天或约90天将本发明的化合物以治疗特定疾病或医学病症有效的浓度递送至个体。
用于本发明的组合物(例如本发明的贮库组合物)中的聚合物基质的聚合物可以包括羟基脂肪酸的聚酯及其衍生物或其它物质例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚柠檬酸、聚苹果酸、聚-β-羟基丁酸、ε-己内酯开环聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物、2-羟基丁酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物)、α-氰基丙烯酸烷基酯的聚合物(例如聚(2-氰基丙烯酸丁酯))、聚草酸亚烷基二醇酯(例如聚草酸丙二醇酯(polytrimethylene oxalate)或聚草酸丁二醇酯(polytetramethylene oxalate))、聚原酸酯、聚碳酸酯(例如聚碳酸乙二醇酯或聚碳酸乙二醇丙二醇酯(polyethylenepropylenecarbonate))、聚原碳酸酯、聚氨基酸(例如聚-γ-L-丙氨酸、聚-γ-苄基-L-谷氨酸或聚-y-甲基-L-谷氨酸)、透明质酸酯等，可以使用这些聚合物中的一种或多种。
如果聚合物是共聚物，则它们可以是无规、嵌段和/或接枝共聚物中的任意一种。当上述α-羟基羧酸、羟基二羧酸和羟基三羧酸在它们的分子中具有旋光性时，可以使用D-异构体、L-异构体和/或DL-异构体中的任意一种。其中，可以使用α-羟基羧酸聚合物(优选乳酸-乙醇酸聚合物)、其酯、聚-α-氰基丙烯酸酯等，优选乳酸-乙醇酸共聚物(也称为聚(丙交酯-α-乙交酯)或聚(乳酸-共-乙醇酸)，且下文称作PLGA)。因此，在一个方面，用于所述聚合物基质的聚合物是PLGA。本文所用的术语PLGA包括乳酸的聚合物(也称作聚丙交酯、聚(乳酸)或PLA)。最优选地，聚合物是生物可降解的聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)聚合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的聚合物基质是生物相容性的和生物可降解的聚合物材料。术语“生物相容性”被定义为无毒的、无致癌性的并且在身体组织中不显著诱导炎症的聚合物材料。基质材料应当是生物可降解的，其中聚合物材料应当通过身体过程降解成易于被身体处置的产物并且不应在体内蓄积。既然聚合物基质与身体是生物相容性的，生物降解的产物也应当与身体是生物相容性的。特别有用的聚合物基质材料的实例包括聚(乙醇酸)、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述物质的共聚物、聚(脂族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚二噁烷酮、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸-己内酯)、聚酸酐和天然聚合物，包括清蛋白、酪蛋白和蜡，例如甘油单硬脂酸酯和二硬脂酸酯等。用于实施本发明的优选的聚合物是dl-(聚丙交酯-共-乙交酯)。优选的是在这类共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比是约75∶25-50∶50。
有用的PLGA聚合物可以具有约5,000-500,000道尔顿、优选约150,000道尔顿的重均分子量。根据要达到的降解速度的不同，可以使用不同分子量的聚合物。对于药物释放的扩散机制而言，聚合物应当保持完整至所有药物从聚合物基质中被释放，然后降解。药物也可以随着聚合物赋形剂生物侵蚀而从聚合物基质中被释放。
PLGA可以通过任意常规方法制备或者可以是可商购获得的。例如，PLGA可以使用适合的催化剂通过开环聚合由环状丙交酯、乙交酯等生产(参见EP-0058481B2；聚合变量对PLGA性质的影响：分子量、组成和链结构(Effects of polymerization variables onPLGA properties：molecular weight，composition and chain structure))。
认为PLGA是藉由降解整个固体聚合物组合物而生物可降解的，这是由于可水解和酶可裂解的酯键在生物条件下(例如在水和温血动物例如人的组织中发现的生物酶的存在下)分解、从而形成乳酸和乙醇酸所导致的。乳酸和乙醇酸均是水溶性的、无毒的正常代谢产物，其可以进一步生物降解成二氧化碳和水。换言之，认为PLGA通过在水存在下、例如在温血动物例如人体内在水存在下其酯基团的水解而降解，从而产生乳酸和乙醇酸，并且生成酸性微环境。乳酸和乙醇酸是温血动物例如人体内正常生理条件下不同代谢途径的副产物，因此是良好耐受的，并且产生最小的全身毒性。
在另一个实施方案中，用于本发明的聚合物基质可以包含星形聚合物，其中聚酯的结构是星形的。这些聚酯具有单一多元醇残基，其作为中心部分，被酸残基链围绕。所述多元醇部分可以是例如葡萄糖或例如甘露醇。这些酯是已知的，描述在GB 2,145,422和美国专利No.5,538,739中，通过引用将这些文献的内容合并入本文作为参考。
星形聚合物可以使用多羟基化合物、例如多元醇、例如葡萄糖或甘露醇作为起始物来制备。所述多元醇含有至少3个羟基并且具有至多约20,000道尔顿的分子量，其中多元醇的至少1个、优选至少2个、例如平均3个羟基是酯基的形式，其含有聚丙交酯或共-聚丙交酯链。支链聚酯例如聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)具有中心葡萄糖部分，其具有射线状的线型聚丙交酯链。
上文所述的本发明的贮库组合物可以包含微粒或纳米粒形式或液体形式的聚合物，本发明的化合物分散或包封在其中。“微粒”意指含有在溶液中的或固体形式的本发明的化合物，其中所述化合物分散在或溶解在用作颗粒基质的聚合物内。通过适当选择聚合物材料，可以制备微粒制剂，其中所得的微粒既显示出扩散释放(diffusional release)，又显示出生物降解释放性质。
在一个特定的实施方案中，本发明的化合物被配制成适当大小的微粒，以使得在肌内注射后产生缓慢释放动力学。
当聚合物是微粒形式时，可以使用任意适宜的方法、例如通过溶剂蒸发或溶剂提取方法制备微粒。例如，在溶剂蒸发方法中，可以将本发明的化合物和聚合物溶解在挥发性有机溶剂(例如酮例如丙酮、卤代烃例如氯仿或二氯甲烷、卤代芳族烃、环状醚例如二噁烷、酯例如乙酸乙酯、腈例如乙腈、或醇例如乙醇)中并分散在含有适合的乳剂稳定剂(例如聚乙烯醇，PVA)的水相中。然后蒸发有机溶剂，得到其中包封了本发明的化合物的微粒。在溶剂提取方法中，可以将本发明的化合物和聚合物溶解在极性溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯或甲酸甲酯)中，然后分散在水相(例如水/PVA溶液)中。生成乳剂，从而得到其中包封了本发明的化合物的微粒。喷雾干燥是用于制备微粒的供替代选择的生产技术。
用于制备本发明的微粒的另一种方法还描述在美国专利No.4,389,330和美国专利No.4,530,840中，通过引用将这些文献的内容合并入本文作为参考。
本发明的微粒可以通过能产生具有用在可注射组合物中可接受的大小范围的微粒的任意方法来制备。一种优选的制备方法是美国专利No.4,389,330中描述的方法。在该方法中，将活性剂溶解在或分散在适宜的溶剂中。向含有活性剂的介质中以相对于活性成分而言提供具有期望的活性剂载量的产品的量加入聚合物基质材料。任选地，可以将微粒产品的所有成分混合在溶剂介质中。
能实施本发明的用于本发明的化合物和聚合物基质材料的溶剂包括有机溶剂，例如丙酮；卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等；芳族烃化合物；卤代芳族烃化合物；环状醚；醇，例如苄醇；乙酸乙酯等。在一个实施方案中，用于实施本发明的溶剂可以是苄醇和乙酸乙酯的混合物。用于制备可用于本发明的微粒的另外的信息可以在美国专利公开号2008/0069885中找到，通过引用将该文献的内容完整地合并入本文作为参考。
微粒中掺入的本发明的化合物的量通常在约1重量％-约90重量％、优选30-50重量％、更优选35-40重量％范围内。重量％是指本发明的化合物的份数/微粒总重量。
药物贮库可以包含药学上可接受的稀释剂或载体，例如与水混溶的稀释剂或载体。
渗透-控制释放口服递送系统组合物的详细描述可以在EP 1 539 115 (美国公开号2009/0202631)和WO 2000/35419中找到，将其内容完整地并入本文作为参考。
“治疗有效量”是当施用于患有疾病或障碍的个体时历经旨在治疗的时间有效地导致疾病或障碍减轻、缓解或消退的本发明化合物(例如药物贮库中含有的本发明化合物)的任意的量。
用于实施本发明的剂量当然根据例如所治疗的具体疾病或病症、所用的具体的本发明的化合物、施用方式和所期望的疗法的不同而改变。
可以通过任何令人满意的途径施用本发明的化合物，包括口服施用、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)施用或透皮施用，但优选口服施用。在一些实施方案中，本发明的化合物、例如在贮库制剂中的本发明的化合物优选肠胃外施用、例如通过注射肠胃外施用。
一般而言，对于方法I或方案7.1-7.32中的任意一项或方法IP或上文所述的本发明的化合物例如用于治疗疾病组合的用途而言显示口服施用时在约1mg-100mg(每日一次)、优选约2.5mg-50mg、例如2.5mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg或50mg(每日一次)级别的剂量(优选口服施用)下获得了令人满意的结果，所述的疾病组合例如是上文列举的至少抑郁、精神病、例如(1)患有抑郁的患者中的精神病、例如精神分裂症；(2)患有精神病例如精神分裂症的患者中的抑郁；(3)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的心境障碍；和(4)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍的组合。
对于方法II或8.1-8.8中的任意一项、方法II或上文所述的本发明的化合物例如用于治疗单独的睡眠障碍或单独的激动、攻击行为、创伤后应激障碍或冲动控制障碍、例如单独的间歇性暴躁障碍的用途而言，显示当口服施用时在约1mg-10mg(每日一次)、例如约2.5mg-5mg、例如2.5mg、3mg、4mg、5mg或10mg游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物(每日一次)级别的剂量下(优选通过口服施用)获得了令人满意的结果。
对于方法I-A或9.1-9.38中的任意一项或方法IP-A而言，显示在低于100mg、优选低于50mg、例如低于40mg、低于30mg、低于20mg、低于10mg、低于5mg、低于2.5mg(每日一次)获得了令人满意的结果。对于方法II-A或9.1-9.38中的任意一项而言，显示在低于10mg、例如低于5mg或优选低于2.5mg获得了令人满意的结果。
对于其中贮库制剂用于实现更长的作用持续时间的本文所公开的障碍的治疗而言，剂量比更短作用的组合物更高，例如高于1-100mg、例如25mg、50mg、100mg、500mg、1,000mg，或高于1000mg。在一个特定的实施方案中，用于贮库组合物的剂量方案包括初始口服速释剂量与贮库释放，以便提供药物的稳态血液水平。可以通过操控聚合物组成、即聚合物：药物的比例和微粒大小来控制本发明的化合物的作用持续时间。在本发明的组合物是贮库组合物的情况中，优选通过注射施用。
本发明的化合物的药学上可接受的的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性基团的母体化合物合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适宜的酸在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中反应来制备这类盐；一般而言，优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。用于制备这些盐、例如无定形或晶形形式的甲苯磺酸盐的进一步详细描述可以在PCT/US08/03340和/或美国临时申请号61/036,069(及其同族专利US 2011/112105)中找到。
可以使用常规的稀释剂或赋形剂(实例包括、但不限于芝麻油)和盖仑制剂领域中已知的技术来制备包含本发明的化合物的药物组合物。因此，口服剂型可包括片剂、胶囊、溶液、混悬剂等。
本文所有对本发明的化合物或组合物的剂量、给药速度或治疗作用量的提及是指剂量中排除任何盐的等价的游离碱部分。
制备本发明所述化合物的方法
本发明所述化合物的中间体一般可按照PCT/US08/03340(WO 2008/112280)或美国专利8,309,722；美国申请顺序号10/786,935和美国专利7,081,455；美国专利号6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680和U.S.RE39679和WO2015/154025中的描述制备；通过引用将这些文献各自的内容完整地合并入本文作为参考。本发明的化合物的盐也可以类似地按照美国专利号6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680；U.S.RE39679；和WO 2009/114181中所述的制备，通过引用将这些文献各自的内容完整地合并入本文作为参考。
本发明所述化合物的非对映体的分离或纯化可通过本领域已知的常规方法实现，例如，柱纯化、制备型薄层色谱法、制备型HPLC、结晶、研磨、模拟移动床等。
实施例1
1-(4-氟苯基)-4-((6bR，10aS)-1，1，2，2-四氘代-3-甲基-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-基)丁-1-酮对-甲苯磺酸盐
Figure BDA0002742085430000361
步骤1：在室温向脱气的6-溴-3，4，4a，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸(4aS，9bR)-乙酯(1.60g，8.0mmol)、2-氯-2，2-双氘代-N-甲基乙酰胺(1.74g，16mmol)和KI(2.68g，16mmol)在二噁烷(28mL)中的混合物中加入二异丙基乙胺(2.8mL，16mmol)。然后将该反应混合物在剧烈搅拌下加热至104℃20h。真空除去溶剂，将残余物混悬于二氯甲烷(50mL)，用水(20mL)萃取。分离有机相，用K2CO3干燥，浓缩至得到残余物。通过根据柱色谱法纯化产物，使用在乙酸乙酯中0-100％混合溶剂梯度[乙酸乙酯/甲醇(10∶1 v/v)]，得到6-溴-5-(1，1-双氘代-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-3，4，4a，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸(4aS，9bR)-乙酯，为棕色固体(1.15g，收率36％)。MS(ESI)m/z 398.1[M+1]+。
步骤2：在室温向脱气的6-溴-5-(1，1-双氘代-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-3，4，4a，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2(9bH)-甲酸(4aS，9bR)-乙酯(1.0g，2.5mmol)、K2CO3(760mg，5.5mmol)、CuI(120mg，0.63mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.23mL，1.5mmol)。然后将该反应混合物在剧烈搅拌下加热至99℃持续4天。冷却自室温后，使该混合物上硅胶柱。通过使用100％乙酸乙酯的柱色谱法纯化产物，得到1，1-双氘代-3-甲基-2-氧代-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-甲酸(6bR，10aS)-乙酯，为棕色固体(210mg，收率11％)。MS(ESI)m/z318.2[M+1]+。
步骤3：向干燥烧瓶中将1，1-双氘代-3-甲基-2-氧代-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-甲酸(6bR，10aS)-乙酯(210mg，0.66mmol)溶于THF(2.0mL)。缓慢地滴加BD3(1.0M的THF溶液，3.5mL)以控制温度＜30℃。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后用冰MeOH-d4(2.0mL)冷却，逐步加入D2O(1.0mL)以使反应停止。真空除去溶剂，将残余物混悬于二氯甲烷(20mL)，用水(2.0mL)萃取。分离有机相，用K2CO3干燥。通过硅胶柱色谱法纯化产物，用在己烷混合溶剂中0-40％的乙酸乙酯梯度，得到1，1，2，2-四氘代-3-甲基-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-甲酸(6bR，10aS)-乙酯，为无色油状物(81mg，收率40.5％)。MS(ESI)m/z 306-2[M+1]+。
步骤4：向脱气的烧瓶中将1，1，2，2-四氘代-3-甲基-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-甲酸(6bR，10aS)-乙酯(81mg，0.26mmol)混悬于HCl(37％，3mL)。将该混合物在99℃加热24h，得到澄清溶液。冷却后，浓缩酸性溶液，得到蓝色残余物，由此将其混悬于二氯甲烷(30mL)和水(2mL)的混合物。用冰冷却该混合物，缓慢地加入NaOH(10N)，直至pH＞14。分离有机相，用K2CO3干燥。浓缩后，将粗产物(≈30mg)不经进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI)m/z 234.2[M+1]+。
步骤5：用氩气将(6bR，10aS)-1，1，2，2-四氘代-3-甲基-2，3，6b，7，8，9，10，10a-八氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉(30mg，0.13mmol)、4-氯-4′-氟丁苯酮(53μL，0.32mmol)和KI(59mg，0.35mmol)在DMF(2mL)中的混合物吹扫3分钟，然后加入二异丙基乙胺(45μL，0.32mmol)。将得到的混合物加热至76℃，在该温度下搅拌2h。除去溶剂，通过根据柱色谱法纯化残余物，使用在乙酸乙酯中0-100％混合溶剂梯度[乙酸乙酯/甲醇/7NNH3(10∶1∶0.1 v/v)]，得到1-(4-氟苯基)-4-((6bR，10aS)-1，1，2，2-四氘代-3-甲基-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-基)丁-1-酮，为棕色油状物(20mg，收率39％)。MS(ESI)m/z 398.2[M+1]+。
步骤6：将1-(4-氟苯基)-4-((6bR，10aS)-1，1，2，2-四氘代-3-甲基-2，3，6b，7，10，10a-六氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-8(9H)-基)丁-1-酮(18.63mg，0.047mmol)溶于2-丙醇(0.3ml)。将对甲苯磺酸一水合物(12.07mg，0.063mmol)溶于2-丙醇(0.3ml)。将0.2mL酸溶液在强力搅拌下缓慢地滴入d4-游离碱溶液。将得到的澄清溶液在室温再搅拌2h，在此期间，白色固体逐步沉淀。将该混合物储存在-20℃超过1个周末，然后通过过滤回收固体。用冷2-丙醇(0.5ml)冲洗该固体，用真空干燥。得到约20mg产物，为白色固体。收率75％。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.1(s，1H)，8.2-7.9(m，2H)，7.6-7.4(m，2H)，7.4-7.3(m，2H)，7.1(dd，J＝2.11，7.29Hz，2H)，6.6(td，J＝1.86，7.55，8.02Hz，1H)，6.6-6.5(m，1H)，6.5-6.4(m，1H)，3.6(dd，J＝6.36，12.18Hz，1H)，3.5(d，J＝13.09Hz，1H)，3.4-3.3(m，2H)，3.2(d，J＝4.64Hz，1H)，3.2-2.9(m，5H)，2.8(s，3H)，2.6(q，J＝11.67Hz，1H)，2.3(s，3H)，2.2-1.9(m，3H)。MS(ESI)m/z 398.2[M+1]+(游离碱)。
实施例2：在小鼠中母体和代谢物水平的测定
在小鼠(n＝3)中共施用实施例1的化合物和式Q的化合物，并且研究了这两种化合物的水平。式Q化合物的合成方法可以在WO 2008/112280中找到。在单剂量口服施用测试化合物之后，在0.25、0.5、1、2和4小时测定血浆和脑水平。测定两种化合物的最大浓度、达到最大浓度的时间和曲线下面积(AUC)的平均值。将结果概括在下表1中。
Figure BDA0002742085430000391
发现实施例1的化合物的血浆和血液浓度均高于式Q的化合物，导致较高的Cmax值和较高的AUC值。这表明与其非氘代对应物式Q化合物相比，实施例1的四氘代化合物的代谢清除率降低。
受体结合研究表明，实施例1的化合物显示出与式Q的非氘代化合物(包括，例如，血清素受体(例如，5-HT2A)、多巴胺受体(例如，D2)和血清素转运蛋白结合)基本上相同的受体结合特性。

Claims (22)

1.游离形式或盐形式的式I化合物，
Figure FDA0002742085420000011
其中R1和R2的至少一个或它们两者为D。
2.游离形式或盐形式的式II化合物，
Figure FDA0002742085420000012
其中R1和R2的至少一个或它们两者为D。
3.游离形式或盐形式的式III化合物，
Figure FDA0002742085420000013
其中R1和R2的至少一个或它们两者为D。
4.游离形式或盐形式的式IV化合物，
Figure FDA0002742085420000021
其中：
R1为CH3或CD3；
R2和R3均为H或均为D；
条件是当R1为CH3时，R2和R3均为D。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R1为H，且R2为D。
6.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R1和R2均为D。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中所述化合物为盐形式。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述盐为甲苯磺酸加成盐。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中所述化合物在结构的标示的氘代位置比天然加入的氘实质上更大。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任意一项所述的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物以及与其组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体。
11.治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-9中任意一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物或根据权利要求10的药物组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述障碍选自肥胖、焦虑、抑郁(例如难治性抑郁和MDD)、精神病、精神分裂症、睡眠障碍(特别是与精神分裂症和其它精神病学和神经病学疾病相关的睡眠障碍)、性障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、激动、痴呆中的激动(例如阿尔茨海默病中的激动)、孤独症和相关孤独性障碍中的激动、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍、创伤后应激障碍、冲动控制障碍、间歇性暴躁障碍。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述障碍是一种或多种与痴呆相关的障碍、例如与轻度认知功能损害和痴呆性疾患相关的障碍，所述痴呆性疾患包括老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克病、额颞叶痴呆、副核上性麻痹、卢伊体痴呆、血管性痴呆、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、唐氏综合征、老年抑郁、韦-科综合征、皮质基底节变性和朊病毒病、孤独症和注意缺陷多动症。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述障碍是涉及血清素5-HT2A、多巴胺D2和/或血清素再摄取转运蛋白(SERT)途径之一的障碍。
15.根据权利要求11-14中任意一项所述的方法，其中所述中枢神经系统障碍是精神病例如精神分裂症、妄想性障碍、具有精神病的重症抑郁、具有精神病症状的双相性精神障碍、短时精神障碍、精神分裂样障碍、分裂情感性障碍或者由医疗条件或物质使用导致的精神病的残留症状，优选地，所述患者患有精神分裂症的残留症状。
16.根据权利要求15的方法，其中所述残留期症状选自阴性症状例如感情迟钝、情感退缩、和睦关系差、被动或冷漠的社交退缩、抽象思维困难、缺乏自主性和滔滔不绝的谈话和刻板思想；一般精神病理学症状例如身体关注、焦虑、罪恶感、紧张、怪癖和做出某种姿态、抑郁、行动迟缓、不协同性、奇特思想内容、定向障碍、注意力差、缺乏判断和洞察力、意志紊乱、冲动控制差、偏见和主动社交回避；认知功能损害和睡眠障碍(例如失眠)。
17.根据权利要求11-16中任意一项所述的方法，其还包括施用一种或多种另外的治疗剂例如另外的抗精神病药和/或抗抑郁药和/或安眠药。
18.根据权利要求17的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自抗抑郁药例如调节GABA活性(例如增强活性和有利于GABA传递)的化合物、GABA-B激动剂、5-HT调节剂(例如5-HT1a激动剂、5-HT2a拮抗剂、5-HT2a反激动剂等)、褪黑素激动剂、离子通道调节剂(例如，阻滞剂)、血清素-2受体拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)、5-HT6拮抗剂、食欲肽受体拮抗剂、H3激动剂、去甲肾上腺素能拮抗剂、甘丙肽激动剂、CRH拮抗剂、人生长激素、生长激素激动剂、雌激素、雌激素激动剂、神经激肽-1药物；和抗精神病药，例如非典型抗精神病药，上述药物是游离形式或药学上可接受的盐形式。
19.根据权利要求17-18中任意一项的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗精神病药，其选自氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、氟奋乃静、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、丙氯拉嗪、丙嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、依匹哌唑、卡利拉嗪、阿塞那平、鲁拉西酮、氯氮平、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、帕潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、伊潘立酮、卡立拉嗪、氨磺必利、佐替平、舍吲哚，上述药物是游离形式或药学上可接受的盐形式。
20.根据权利要求17-19中任意一项的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗抑郁药，其选自以下一种或多种：阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、异卡波肼、马普替林、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、普罗替林、舍曲林、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明和文拉法辛。
21.根据权利要求17-20中任意一项的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗抑郁药，其选自选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和三环抗抑郁药。
22.根据权利要求21的方法，其中所述抗抑郁药是SSRI。
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