BR112013015204A2 - composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual e uso da referida composição - Google Patents

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BR112013015204A2
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BR
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pharmaceutical composition
kda
cellulose
dosage form
unit dosage
Prior art date
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BR112013015204A
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English (en)
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John Giovinazzo Anthony
Clinton Koons Michael
John Bryson Nathan
David Barnhart Scott
Original Assignee
Arx Llc
Cynapsus Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

"composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual e uso da referida composição". a presente invenção refere-se a formulações de filme sublingual de agonistas de dopamina e métodos para tratar doença de parkinson, tremores, síndrome das pernas inquietas, disfunção sexual, e transtornos depressivos com as mesmas. em um aspecto, a invenção apresenta uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária formulada para administração sublingual, em que a forma de unidade de dosagem é um filme incluindo um ou mais desintegrantes (por exemplo, materiais que favorecem a desintegração ou rápida dissolução em virtude de sua solubilidade em água, tais como amidos hidrolisados, açúcares, e glicerina, os quais podem desempenhar um papel duplo como um plastificante e um desintegrante) e um agente plastificante, o filme tendo uma primeira porção incluindo cloridrato de apomorfina (“apomorphine hydrochloride”), e uma segunda porção incluindo agente de neutralização de ph.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EM FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM FORMULADA PARA ADMINISTRAÇÃO SUBLINGUAL E USO DA REFERIDA COMPOSIÇÃO.
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se a composições incluindo um agonista de dopamina formulado para administração sublingual e ao uso de semelhantes composições para o tratamento de doença de Parkinson.
A doença de Parkinson (PD) é uma doença degenerativa progressiva do sistema nervoso central. O risco de desenvolver doença de Parkinson aumenta com a idade, e os indivíduos afetados são geralmente adultos com mais de 40 anos. A doença de Parkinson ocorre em todas as partes do mundo, e afeta mais de 1,5 milhões de indivíduos somente nos Estados Unidos.
Apesar da causa primária da doença de Parkinson não ser conhecida, é caracterizada por degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substantia nigra. A substantia nigra é uma porção do cérebro inferior, ou tronco cerebral que ajuda a controlar os movimentos voluntários. Acreditase que a falta de dopamina no cérebro causada pela perda destes neurônios provoque os sintomas de doença observáveis.
Os sintomas da doença de Parkinson variam de paciente para paciente. O sintoma mais comum é uma falta de movimento e rigidez, caracterizada por um aumento da rigidez dos músculos esqueléticos voluntários. Sintomas adicionais incluem tremor em repouso, bradicinesia (lentidão de movimento), falta de equilíbrio, e problemas para caminhar. Sintomas secundários comuns incluem depressão, distúrbio do sono, vertigem, postura curvada, demência, problemas com a fala, com a respiração, e com a deglutição. Os sintomas se tornam piores progressivamente com o tempo e finalmente resultam em morte.
Estão disponíveis uma variedade de tratamentos terapêuticos para a doença de Parkinson. Possivelmente o melhor tratamento terapêutico conhecido seja a levodopa, um precursor da dopamina. Apesar da administração de levodopa poder resultar em uma melhora dramática dos sintomas, os pacientes podem experimentar graves efeitos colaterais, inclusive
2/89 náusea e vômito. A administração concomitante de carbidopa com levodopa é uma melhora significativa, com a adição de carbidopa inibindo o metabolismo de levodopa no intestino, no fígado e em outros tecidos, deste modo permitindo que mais levodopa atinja o cérebro. Outros agonistas de dopamina, tais como bromocriptina, pergolida, pramipexol, e andropinirol também são usados para tratar a doença de Parkinson, e podem ser administrados a pacientes com doença de Parkinson que isolados ou em combinação com levodopa.
Muitos pacientes desenvolvem movimentos coreiformes involuntários os quais são o resultado de excessiva ativação de receptores de dopamina. Estes movimentos geralmente afetam a face e os membros e podem se tornar muito graves. Os movimentos referidos desaparecem se a dose de precursor de dopamina (por exemplo, levodopa) ou de agonista de dopamina for reduzida, mas isto tipicamente faz com que a rigidez retorne. Além disso, a margem entre os efeitos benéficos e os indesejados parece se tornar progressivamente mais estreita à medida que o período de tratamento quimioterápico se prolonga.
Uma complicação adicional de tratamento quimioterápico de longa duração com agonistas de dopamina é o desenvolvimento de rápidas flutuações no estado clínico onde o paciente alterna subitamente entre mobilidade e imobilidade por períodos variando a partir de uns poucos minutos até umas poucas horas. As flutuações são de vários tipos gerais. Fenômenos de wearing off (desgaste) são deteriorações no alívio proporcionado por uma dose de levodopa antes da dose seguinte fazer efeito (Van Laar T., CNS Drugs, 17:475 (2003)). Como são relacionados com o esquema de dose de um paciente, os períodos referidos são frequentemente relativamente previsíveis (Dewey RB Jr., Neurology, 62 (suppl 4): S3-S7 (2004)). Em contraste, fenômenos on-off são transições súbitas de um período on de benefício de levodopa para um período off' de acinesia, rigidez, e tremor que ocorrem e, minutos ou mesmo segundos, (Swope DM., Neurology, 62 (suppl 4): S27-S31 (2004)) com nenhuma relação discernível para o esquema de dose de um paciente. Dois outros fenômenos são o efeito on retar
3/89 dado, no qual os efeitos da levodopa são substancialmente retardados, e fracasso da dose (também conhecido como o efeito não on ou de dose ignorada), na qual não ocorre nenhum efeito. Estes vários estados off podem produzir uma perda de mobilidade abrupta tal que o paciente pode subitamente parar enquanto andando ou ser incapaz de se levantar de uma cadeira na qual tenha se sentado normalmente uns poucos momentos antes.
Injeções subcutâneas de apomorfina têm se comprovado eficazes no tratamento de flutuações on-ofF na doença de Parkinson dentro de 5 a 15 minutos, e duram por 45 a 90 minutos. Testes têm demonstrado reversão consistente de acinesia do período off', uma redução nas necessidades diárias de e consequentemente uma redução na quantidade de discinesias do período on. As vantagens em relação a outros agonistas de dopamina incluem um rápido início de ação e menor incidência de complicações psicológicas. Para uma terapia de resgate em pacientes com flutuações onoff', a apomorfina também tem a vantagem em relação a outros agonistas de dopamina de que tem uma meia-vida relativamente curta.
Numerosas formulações e vias de administração para apomorfina têm sido estudadas e foi visto que a terapia com apomorfina é prejudicada por várias complicações. Por exemplo, a administração oral de comprimidos de apomorfina tem requerido altas doses para obter o efeito terapêutico necessário porque a apomorfina administrada por esta via sofre extensivo metabolismo no intestino delgado e/ou, depois da absorpção, no fígado; a administração sublingual de comprimidos de apomorfina provocou grave estomatite no uso prolongado com ulceração da mucosa bucal em metade dos pacientes tratados (vide Deffond et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 56:101 (1993)); e a administração intranasal produziu bloqueio nasal transitório, sensação de queimação e nariz e lábios inchados (vide Koller et al., Neurology 62:S22 (2004)). Apesar de injeções subcutâneas de apomorfina terem se comprovado eficazes, uma injeção por agulha é difícil para pacientes com Parkinson devido à função motora debilitada. Além disso, um efeito colateral comum de injeção subcutânea é o desenvolvimento de nódulos, os quais frequentemente se tornam infectados, necessitando de tratamento an
4/89 tiobiótico ou de debridamento cirúrgico (vide Prietz et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 65:709 (1998)).
Existe a necessidade de novas formulações de agonistas de dopamina os quais sejam seguros, eficazes, e fáceis para um paciente com Parkinson usar.
Sumário da Invenção
A invenção apresenta formulações sublinguais incluindo um agonista de dopamina, ou um sal do mesmo. As formulações podem ser úteis para o tratamento de doença de Parkinson, tremores, síndrome das pernas inquietas, disfunção sexual, e transtornos depressivos com as mesmas.
Em um aspecto, a invenção apresenta uma composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual, em que a forma de unidade de dosagem é um filme incluindo um ou mais desintegrantes (por exemplo, materiais que favorecem a desintegração ou rápida dissolução em virtude de sua solubilidade em água, tais como amidos hidrolisados, açúcares, e glicerina, os quais podem desempenhar um papel duplo como um plastificante e um desintegrante) e um agente plastificante, o filme tendo uma primeira porção incluindo cloridrato de apomorfina, e uma segunda porção incluindo agente de neutralização de pH, em que a forma de unidade de dosagem inclui a partir de 0,5 até 5 mg, a partir de 4 até 10 mg, ou a partir de 8 até 20 mg de cloridrato de apomorfina e o agente de neutralização de pH está presente em uma quantidade suficiente para produzir uma solução tendo um pH de entre 3,0 e 6,0, preferencialmente entre 4,5 e 6,5, (por exemplo, um pH de entre 2,5 e 4,5, 3.0 e 6.0, 3,5 e 6,5,
4,5 e 6,5, ou 5,0 e 6,0) quando a forma de unidade de dosagem é colocada em água não tamponada em pH 7 (por exemplo, o pH observado dentro de 5 minutos de colocação da forma de unidade de dosagem em 1, 5, ou 10 mL de água não tamponada). O filme pode incluir a partir de 1 até 50% (por peso / peso) (por exemplo, 1 ± 0,75%, 2 ± 1,5%, 3 ± 0,5%, 5 ± 2%, 7,5 ± 2,5%, 10 ± 2%, 14 ± 3%, 18 ± 4%, 22 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, ou 50 ± 5% (por peso / peso)) do um ou mais desintegrantes. Em algumas modalidades, a forma de unidade de dosagem inclui adicionalmente
5/89 um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose. Em outras modalidades, a forma de unidade de dosagem inclui adicionalmente um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de a partir de 5 KDa até 50 KDa selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose. O agente de neutralização de pH pode ser uma base orgânica (por exemplo, piridoxina, meglumina, ou qualquer base orgânica descrita aqui, neste requerimento de patente) ou uma base inorgânica (por exemplo, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, ou uma base inorgânica descrita aqui, neste requerimento de patente). Em modalidades particulares, a forma de unidade de dosagem inclui 35 ± 5% (por peso / peso) de desintegrante, a partir de 0,5 até 5 mg, a partir de 4 até 10 mg, ou a partir de 8 até 20 mg de cloridrato de apomorfina e piridoxina presente em uma quantidade suficiente para produzir uma solução tendo um pH de entre 4,5 e 6,5 quando a forma de unidade de dosagem é colocada em água não tamponada em pH 7.
Em um aspecto relacionado, a invenção apresenta uma composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual, em que a forma de unidade de dosagem é um filme incluindo: (i) cloridrato de apomorfina; (ii) um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de a partir de 5 KDa até 50 KDa selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; e (iii) um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose, em que a forma de unidade de dosagem inclui a partir de 0,5 até 5 mg, a partir de 4 até 10 mg, ou a partir de 8 até 20 mg de cloridrato de apomorfina.
A invenção apresenta adicionalmente uma composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração
6/89 sublingual, em que a forma de unidade de dosagem é um filme bicamada tendo uma primeira camada e uma segunda camada, a segunda camada incluindo um agente de neutralização de pH e a primeira camada incluindo: (i) cloridrato de apomorfina; (ii) um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de a partir de 5 KDa até 50 KDa selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; e (iii) um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose, em que a forma de unidade de dosagem inclui a partir de 0,5 até 5 mg, a partir de 4 até 10 mg, ou a partir de 8 até 20 mg de cloridrato de apomorfina e o agente de neutralização de pH está presente em uma quantidade suficiente para produzir uma solução tendo um pH de entre 3,0 e 6,0, preferencialmente entre 4,5 e 6,5, (por exemplo, um pH de entre 2,5 e 4,5, 3,0 e 6,0, 3,5 e 6,5, 4,5 e 6,5, ou 5,0 e 6,0) quando a forma de unidade de dosagem é colocada em água não tamponada em pH 7 (por exemplo, o pH observado dentro de 5 minutos da colocação da forma de unidade de dosagem em 1, 5, ou 10 mL de água não tamponada). O agente de neutralização de pH pode ser uma base orgânica (por exemplo, piridoxina, meglumina, ou qualquer base orgânica descrita aqui, neste requerimento de patente) ou uma base inorgânica (por exemplo, hidróxido de magnésio, bicarbonato de sódio, ou uma base inorgânica descrita aqui, neste requerimento de patente). Em modalidades particulares, a forma de unidade de dosagem inclui um antioxidante, 1 ± 0,5% (por peso / peso) de monooestereato de glicerol, 35 ± 5% (por peso / peso) de desintegrante, a partir de 0,5 até 5 mg, a partir de 4 até 10 mg, ou a partir de 8 até 20 mg de cloridrato de apomorfina e piridoxina presente em uma quantidade suficiente para produzir uma solução tendo um pH de entre 4,5 e 6,5 quando a forma de unidade de dosagem é colocada em água não tamponada em pH 7.
Em uma modalidade de qualquer uma das formas de unidade de dosagem acima, a forma de unidade de dosagem pode incluir a partir de 0,2
7/89 até 5% (por peso / peso) por exemplo, 0,5 ± 0,25%, 0,75 ± 0,25%, 1 ± 0,5%,
1,5 ± 0,5%, 2 ± 0,5%, 2,5 + 0,5%, 3 ± 0,5%, 3,5 ± 0,5%, 4 ± 0,5%, ou 5 ± 0,5% (por peso / peso)) de um reforçador de permeação (por exemplo, um tensoativo iônico, tensoativo não iônico, polissorbato, derivados de tocoferol, poloxâmero, monoglicerídeo, diglicerídeo, ácido graxo, álcool graxo, misturas dos mesmos, ou qualquer reforçador de permeação descrito aqui, neste requerimento de patente). Em modalidades particulares, o reforçador de permeação é monoestereato de glicerol. Em outra modalidade de qualquer uma das formas de unidade de dosagem acima, a forma de unidade de dosagem pode incluir um antioxidante (por exemplo, a partir de 0,05 até 2,5% (por peso / peso) (por exemplo, 0,05 ± 0,025%, 0,1 ± 0,075%, 0,3 ± 0,1%, 0,5 ± 0,25%, 0,75 ± 0,25%, 1 ± 0,5%, 1,5 ± 0,5%, 2 ± 0,5%, ou 2,5 ± 0,5% (por peso / peso)) de metabissulfito, ou qualquer antioxidante descrito aqui, neste requerimento de patente. Em algumas modalidades das formas de unidade de dosagem acima, a forma de unidade de dosagem pode incluir adicionalmente a partir de 3 até 18% (por peso / peso) (por exemplo, 3 a 12%, 3 ± 1%, 5 ± 2%, 7,5 ± 2,5%, 10 ± 3%, 12 ± 3%, 15 ± 3%, ou 18 ± 3% (por peso / peso)) de agente plastificante, such as um poliol (por exemplo, sorbitol, manitol, maltitol, xilitol, glicerol, propileno glicol, ou polietileno glicol), ácido oleico, ou triacetina. Em modalidades particulares das formas de unidade de dosagem acima, a forma de unidade de dosagem pode incluir a partir de 1 até 50% (por peso / peso) (por exemplo, 1 ± 0,75%, 2 ± 1,5%, 3 ± 0,5%, 5 ± 2%, 7,5 ± 2,5%, 10 ± 2%, 14 ± 3%, 18 ± 4%, 22 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, ou 50 ± 5% (por peso / peso)) de amido hidrolisado. O amido hidrolisado pode ser uma dextrina, uma maltodextrina, ou qualquer amido hidrolisado descrito aqui, neste requerimento de patente. Em ainda outra modalidade de qualquer uma das formas de unidade de dosagem da invenção, a forma de unidade de dosagem pode ter uma biodisponibilidade sublingual de mais de 40% (por exemplo, uma biodisponibilidade sublingual de a partir de 40 até 70%, 45 até 85%, 55 até 95%, 65 até 100%, 70 até 100%, 70 até 99%, 75 até 100%, 75 até 99%, ou 80 até 99%). Em modalidades particulares, qualquer uma das formas de unidade de do
8/89 sagem descrito aqui, neste requerimento de patente, pode ter uma Tmax de a partir de 10 até 25 minutos (por exemplo, 9±3, 10±3, 11 ±3, 12±3, 13 + 3, 14 ± 3, 15 ± 3, 16 ± 3, 17 ± 3, 18 ± 3, 20 ± 3, 22 ± 3, 24 ± 3, ou 25 ± 3 minutos). Em ainda outra modalidade de qualquer uma das formas de unidade de dosagem acima, a forma de unidade de dosagem, depois de administração sublingual a um sujeito, produz uma concentração média de apomorfina circulante de no mínimo 3 ng/mL dentro de um período de a partir de 5 até 15 minutos depois da administração. Por exemplo, a forma de unidade de dosagem pode produzir uma concentração média circulante de a partir de 3 até 6 ng/mL dentro de 7 a 10 minutos, a partir de 5 até 10 ng/mL dentro de 5 a 10 minutos, a partir de 7 até 12 ng/mL dentro de 5 a 10 minutos, a partir de 10 até 16 ng/mL dentro de 5 a 10 minutos, a partir de 3 até 6 ng/mL dentro de 7 a 15 minutos, a partir de 5 até 10 ng/mL dentro de 7 a 15 minutos, a partir de 7 até 12 ng/mL dentro de 7 a 15 minutos, a partir de 10 até 16 ng/mL dentro de 7 a 15 minutos, a partir de 3 até 6 ng/mL dentro de 15 a 20 minutos, a partir de 5 até 10 ng/mL dentro de 15 a 20 minutos, a partir de 7 até 12 ng/mL dentro de 15 a 20 minutos, ou a partir de 10 até 16 ng/mL dentro de 15 a 20 minutos depois da administração. Em uma modalidade de qualquer uma das formas de unidade de dosagem acima, a forma de unidade de dosagem quando administrada por via sublingual a um sujeito é não irritante (por exemplo, não irritante usando o teste do Exemplo 7). Em uma modalidade particular de qualquer uma das formas de unidade de dosagem acima, a forma de unidade de dosagem é um filme individual embalado em uma folha de alumínio revestida com plástico selada, em que a forma de unidade de dosagem é estável por um período de no mínimo 2 meses, 4 meses, ou 6 meses a 40 °C (por exemplo, incolor usando o teste descrito no Exemplo 8).
A invenção apresenta uma composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual, a forma de unidade de dosagem tendo uma primeira porção incluindo um sal de adição de ácido de um agonista de dopamina, e uma segunda porção incluindo um agente de neutralização de pH, em que o agonista de dopamina é sele
9/89 cionado entre bromocriptina, bromocriptina, di-hidroergocriptina, lisurida, piribedil, pergolida, pramipexol, rotigotina, ropinirol, e sais de adição de ácido dos mesmas. Em modalidades particulares, a forma de unidade de dosagem é uma pastilha, uma pílula, um comprimido, um filme, ou uma fita.
A invenção apresenta uma composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual, em que a forma de unidade de dosagem é um filme incluindo: (i) a partir de 10 até 75% (por peso / peso) (por exemplo, 30 a 75%, 10 ± 5%, 15 ± 5%, 20 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, 50 ± 5%, 55 ± 5%, 60 ± 5%, 65 ± 5%, 70 + 5%, ou 75 ± 5% (por peso / peso)) de agonista de dopamina, ou um sal de adição de ácido do mesmo; (ii) a partir de 0,5 até 16% (por peso / peso) (por exemplo, 0,5 a 10%, 0,5 ± 0,1%, 1 ± 0,5%, 2 ± 0,75%, 3 ± 1%, 5 ± 1%, 6 ± 2%, 7 ± 3%, 8 ± 3%, 9 ± 3%, 12 ± 3%, ou 16 ± 3% (por peso / peso)) de um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de a partir de 5 KDa até 50 KDa (por exemplo, 5 ± 3, 8 ± 3, 10 ± 3, 15 ± 5, 18 ± 5, 22 ± 6, 28 ± 6, 34 ± 8, 44 ± 8, ou 50 ± 10 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; e (iii) a partir de 4 até 35% (por peso / peso) (por exemplo, 4 a 20%, 4 ± 2%, 5 ± 2,5%, 7,5 ± 3%, 10 ± 3,5%, 14 ± 5%, 18 ± 5%, 20 ± 6%, 25 ± 6%, 30 ± 6%, ou 35 ± 6% (por peso / peso)) de um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa (por exemplo, 60 KDa a 500 KDa, 60 KDa a 1.000 KDa, 80 KDa a 120 KDa, 100 KDa a 300 KDa, 220 KDa a 500 KDa, ou 400 KDa a 800 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose. Em algumas modalidades o filme tem uma superfície revestida com um agente de neutralização de pH (por exemplo, um revestimento ou pó de uma base inorgânica ou orgânica). Em ainda outras modalidades, a forma de unidade de dosagem quando colocada em 1 ml_ de água não tamponada em pH 7 resulta em uma solução tendo um pH de entre 2,5 e 6,5, preferencialmente entre 4,5 e 6,5, (por exemplo, um pH de entre 2,5 e 4,5, 3,0 e 6,0,
3,5 e 6,5, 4,5 e 6,5, ou 5,0 e 6,0), e tem uma biodisponibilidade sublingual de
10/89 mais de 40% (por exemplo, uma biodisponibilidade sublingual de a partir de 40 até 70%, 45 até 85%, 55 até 95%, 65 até 100%, 70 até 100%, 70 até 99%, 75 até 100%, 75 até 99%, ou 80 até 99%). Em modalidades particulares, o agonista de dopamina é selecionado entre apomorfina, um profármaco de apomorfina, bromocriptina, bromocriptina, di-hidroergocriptina, lisurida, piribedil, pergolida, pramipexol, rotigotina, ropinirol, e sais de adição de ácido dos mesmos.
Em um aspecto relacionado, a invenção apresenta uma composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual, em que a forma de unidade de dosagem é um filme bicamada tendo uma primeira camada e uma segunda camada, a primeira camada incluindo: (i) a partir de 10 até 75% (por peso / peso) (por exemplo, 30 a 75%, 10 ± 5%, 15 ± 5%, 20 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, 50 ± 5%, 55 ± 5%, 60 ± 5%, 65 ± 5%, 70 ± 5%, ou 75 ± 5% (por peso / peso)) de agonista de dopamina, ou um sal de adição de ácido do mesmo; (ii) a partir de 0,5 até 16% (por peso / peso) (por exemplo, 0,5 a 10%, 0,5 ± 0,1%, 1 ± 0,5%, 2 ± 0,75%, 3 ± 1%, 5 ± 1%, 6 ± 2%, 7 ± 3%, 8 ± 3%, 9 ± 3%, 12 ± 3%, ou 16 ± 3% (por peso / peso)) de um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de a partir de 5 KDa até 50 KDa (por exemplo, 5 ± 3, 8 ± 3, 10 ± 3, 15 ± 5, 18 ± 5, 22 ± 6, 28 ± 6, 34 ± 8, 44 ± 8, ou 50 ± 10 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; e (iii) a partir de 4 até 35% (por peso / peso) (por exemplo, 4 até 20%, 4 ± 2%, 5 ± 2,5%, 7,5 ± 3%, 10 ± 3,5%, 14 ± 5%, 18 ± 5%, 20 ± 6%, 25 ± 6%, 30 ± 6%, ou 35 ± 6% (por peso / peso)) de um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa (por exemplo, 60 KDa a 500 KDa, 60 KDa a 1.000 KDa, 80 KDa a 120 KDa, 100 KDa a 300 KDa, 220 KDa a 500 KDa, ou 400 KDa a 800 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose, e em que a segunda camada inclui um agente de neutralização de pH e a partir de 15 até 50% (por peso / peso) (por exemplo, 15 ± 5%, 20 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ±
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5%, ou 50 ± 5% (por peso / peso)) de um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa (por exemplo, 60 KDa a 500 KDa, 60 KDa a 1.000 KDa, 80 KDa a 120 KDa, 100 KDa a 300 KDa, 220 KDa a 500 KDa, ou 400 KDa a 800 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose. Em algumas modalidades a segunda camada inclui a partir de 6 até 65% (por peso / peso) (por exemplo, 10 a 50%, 6 ± 2%, 8 ± 2%, 10 ± 2%, 14 ± 3%, 18 ± 4%, 22 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, 50 ± 5%, 55 ± 5%, 60 ± 5%, ou 65 ± 5% (por peso / peso)) de agente de neutralização de pH. Em modalidades particulares, a forma de unidade de dosagem é um filme tricamada incfuindo duas camadas externas de agonista de dopamina, e uma camada interna de neutralização de pH. Em modalidades particulares, o agonista de dopamina é selecionado entre apomorfina, um profármaco de apomorfina, bromocriptina, bromocriptina, di-hidroergocriptina, lisurida, piribedil, pergolida, pramipexol, rotigotina, ropinirol, e sais de adição de ácido dos mesmos. Em modalidades particulares, a forma de unidade de dosagem inclui um antioxidante, 1 ± 0,5% monoestereato de glicerol, 35 ± 5% (por peso / peso) de amido hidrolisado, e 4 ± 2% (por peso / peso) piridoxina, em que a primeira camada inclui 10 ± 5% (por peso / peso) de cloridrato de apomorfina, 2 ± 0,75% (por peso / peso) de um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de a partir de 5 KDa até 50 KDa, e 30 ± 6% (por peso / peso) de um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa.
A invenção apresenta uma composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual, em que a forma de unidade de dosagem é um filme incluindo: (i) a partir de 10 até 75% (por peso / peso) (por exemplo, 30 a 75%, 10 ± 5%, 15 ± 5%, 20 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, 50 ± 5%, 55 ± 5%, 60 ± 5%, 65 ± 5%, 70 ± 5%, ou 75 ± 5% (por peso / peso)) de apomorfina, um profármaco de apomorfina, ou um sal de adição de ácido das mesmas; (ii) a partir de 0,5 até 16% (por peso / peso) (por exemplo, 0.5 a 10%, 0,5 ± 0,1%, 1 ±
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0,5%, 2 ± 0,75%, 3 ± 1%, 5 ± 1%, 6 ± 2%, 7 ± 3%, 8 ± 3%, 9 ± 3%, 12 ± 3%, ou 16 ± 3% (por peso / peso)) de um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de a partir de 5 KDa até 50 KDa (por exemplo, 5 ± 3, 8 ± 3, 10 ± 3, 15 ± 5, 18 ± 5, 22 ± 6, 28 ± 6, 34 ± 8, 44 ± 8, ou 50 ± 10 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; e (iii) a partir de 4 até 35% (por peso I peso) (por exemplo, 4 a 20%, 4 ± 2%, 5 ± 2,5%, 7,5 ± 3%, 10 ± 3,5%, 14 ± 5%, 18 ± 5%, 20 ± 6%, 25 ± 6%, 30 ± 6%, ou 35 ± 6% (por peso / peso)) de um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa (por exemplo, 60 KDa a 500 KDa, 60 KDa a 1.000 KDa, 80 KDa a 120 KDa, 100 KDa a 300 KDa, 220 KDa a 500 KDa, ou 400 KDa a 800 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose. Em algumas modalidades o filme tem uma superfície revestida com um agente de neutralização de pH (por exemplo, um revestimento ou pó de uma base inorgânica ou orgânica). Em ainda outras modalidades, a forma de unidade de dosagem quando colocada em 1 mL de água não tamponada em pH 7 resulta em uma solução tendo um pH de entre 2,5 e 6,5, preferencialmente entre 4,5 e 6,5, (por exemplo, um pH de entre 2,5 e 4,5, 3,0 e 6,0, 3,5 e 6,5, 4,5 e 6,5, ou 5,0 e 6,0), e tem uma biodisponibilidade sublingual de mais de 40% (por exemplo, uma biodisponibilidade sublingual de a partir de 40 até 70%, 45 até 85%, 55 até 95%, 65 até 100%, 70 até 100%, 70 até 99%, 75 até 100%, 75 até 99%, ou 80 até 99%).
Em um aspecto relacionado, a invenção apresenta uma composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual, em que a forma de unidade de dosagem é um filme bicamada tendo uma primeira camada e uma segunda camada, a primeira camada incluindo: (i) a partir de 10 até 75% (por peso / peso) (por exemplo, 30 a 75%, 10 ± 5%, 15 ± 5%, 20 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, 50 ± 5%, 55 ± 5%, 60 ± 5%, 65 ± 5%, 70 ± 5%, ou 75 ± 5% (por peso / peso)) de apomorfina, um profármaco de apomorfina, ou um sal de adição de ácido das mesmas; (ii) a partir de 0,5 até 16% (por peso / peso)
13/89 (por exemplo, 0,5 a 10%, 0,5 ± 0,1%, 1 ± 0,5%, 2 ± 0,75%, 3 ± 1%, 5 ± 1%, 6 ± 2%, 7 ± 3%, 8 ± 3%, 9 ± 3%, 12 ± 3%, ou 16 ± 3% (por peso / peso)) de um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de a partir de 5 KDa até 50 KDa (por exemplo, 5 ± 3, 8 ± 3%, 10 ± 3, 15 ± 5, 18 ± 5, 22 ± 6, 28 ± 6, 34 ± 8, 44 ± 8, ou 50 ± 10 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; e (iii) a partir de 4 até 35% (por peso / peso) (por exemplo, 4 a 20%, 4 ± 2%, 5 ± 2,5%, 7,5 ± 3%, 10 ± 3,5%, 14 ± 5%, 18 ± 5%, 20 ± 6%, 25 ± 6%, 30 ± 6%, ou 35 ± 6% (por peso / peso)) de um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa (por exemplo, 60 KDa a 500 KDa, 60 KDa a 1.000 KDa, 80 KDa a 120 KDa, 100 KDa a 300 KDa, 220 KDa a 500 KDa, ou 400 KDa a 800 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose, e em que a segunda camada inclui um agente de neutralização de pH e a partir de 15 até 50% (por peso / peso) (por exemplo, 15 ± 5%, 20 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, ou 50 ± 5% (por peso / peso)) de um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa (por exemplo, 60 KDa a 500 KDa, 60 KDa a 1.000 KDa, 80 KDa a 120 KDa, 100 KDa a 300 KDa, 220 KDa a 500 KDa, ou 400 KDa a 800 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose. Em algumas modalidades a segunda camada inclui a partir de 6 até 65% (por peso / peso) (por exemplo, 10 a 50%, 6 ± 2%, 8 ± 2%, 10 ± 2%, 14 ± 3%, 18 ± 4%, 22 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, 50 ± 5%, 55 ± 5%, 60 ± 5%, ou 65 ± 5% (por peso / peso)) de agente de neutralização de pH. Em modalidades particulares, a forma de unidade de dosagem é um filme tricamada incluindo duas camadas externas de apomorfina, e uma camada interna de neutralização de pH.
Em algumas modalidades dos aspectos acima, o filme inclui adicionalmente a partir de 3 até 18% (por peso / peso) (por exemplo, 3 a 12%, 3 ± 1%, 5 ± 2%, 7,5 ± 2,5%, 10 ± 3%, 12 ± 3%, 15 ± 3%, ou 18 ± 3% (por peso
14/89 / peso)) de agente plastificante, tal como um poliol (por exemplo, sorbitol, manitol, maltitol, xilitol, glicerol, propileno glicol, ou polietileno glicol), ácido oleico, ou triacetina.
Em modalidades particulares dos aspectos acima, o filme, ou uma camada do filme, inclui adicionalmente a partir de 1 até 50% (por peso / peso) (por exemplo, 1 ± 0,75%, 2 ± 1,5%, 3 ± 0,5%, 5 ± 2%, 7,5 ± 2,5%, 10 ± 2%, 14 ± 3%, 18 ± 4%, 22 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, ou 50 ± 5% (por peso / peso)) de amido hidrolisado. O amido hidrolisado pode ser uma dextrina, uma maltodextrina, ou qualquer amido hidrolisado descrito aqui, neste requerimento de patente.
Os filmes da invenção podem incluir um antioxidante. Por exemplo, os filmes, ou uma camada de um filme bicamada podem incluir a partir de 0,05 até 2,5% (por peso / peso) (por exemplo, 0,05 ± 0,025%, 0,1 ± 0,075%, 0,3 ± 0,1%, 0,5 ± 0,25%, 0,75 ± 0,25%, 1 ± 0,5%, 1,5 ± 0,5%, 2 ± 0,5%, ou 2,5 ± 0,5% (por peso / peso)) de metabissulfito, ou qualquer antioxidante descrito aqui, neste requerimento de patente.
Os filmes da invenção podem ter uma Tmax de a partir de 10 até 25 minutos (por exemplo, 9±3, 10 ± 3, 11 ±3, 12 ± 3, 13 ± 3, 14 ± 3, 15±3, 16 ± 3, 17 ± 3, 18 ± 3, 20 ± 3, 22 ± 3, 24 ± 3, ou 25 ± 3 minutos).
Os filmes da invenção podem incluir a partir de 0,2 até 5% (por peso / peso) por exemplo, 0,5 ± 0,25%, 0,75 ± 0,25%, 1 ± 0,5%, 1,5 ± 0,5%, 2 ± 0,5%, 2,5 ± 0,5%, 3 ± 0,5%, 3,5 ± 0,5%, 4 ± 0,5%, ou 5 ± 0,5% (por peso / peso)) de um reforçador de permeação (por exemplo, um tensoativo iônico, tensoativo não iônico, polissorbato, derivados de tocoferol, poloxâmero, monoglicerídeo, diglicerideo, ácido graxo, álcool graxo, misturas dos mesmos, ou qualquer reforçador de permeação descrito aqui, neste requerimento de patente). Em modalidades particulares, o reforçador de permeação é monoestereato de glicerol.
Os filmes da invenção podem incluir um polímero de baixo peso molecular selecionado entre hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, e hidroxietil celulose. Por exemplo, a hidroxipropil metilcelulose pode ter cerca de 20% a cerca de 35% de substituição metoxil e cerca de 5% a cerca
15/89 de 15% de substituição hidroxipropil.
Os filmes da invenção podem incluir um polímero de alto peso molecular selecionado entre hidroxipropil metil celulose e hidroxietil celulose. Por exemplo, o polímero de alto peso molecular pode ser hidroxipropil metil celulose tendo cerca de 20% a cerca de 35% de substituição metoxil e cerca de 5% a cerca de 15% de substituição hidroxipropil. O polímero de alto peso molecular pode ser uma hidroxietil celulose tendo um peso molecular ponderai médio de a partir de 60 KDa até 1.000 KDa (por exemplo, 60 KDa a 500 KDa, 60 KDa a 1.000 KDa, 80 KDa a 120 KDa, 100 KDa a 300 KDa, 220 KDa a 500 KDa, ou 400 KDa a 800 KDa).
Em modalidades particulares a primeira camada é separada da segunda camada por uma barreira (por exemplo, uma terceira camada).
Para filmes da invenção incluindo um agente de neutralização de pH, em algumas modalidades o agente de neutralização de pH é uma base inorgânica (por exemplo, hidróxido de alumínio, aluminossilicatos, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de ferro, carbonato de magnésio, carbonato de zinco, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonate de sódio, bicarbonate de potássio, fosfato de sódio monobásico, fosfate de sódio dibásico, fosfato de sódio tribásico, fosfate de potássio monobásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato de potássio tribásico, misturas dos mesmos, e qualquer base inorgânica descrita aqui, neste requerimento de patente). Em ainda outras modalidades, o agente de neutralização de pH é uma base orgânica (por exemplo, sais de acetato, sais de citrato, sais de estearate, sais de laurato, sais de proprionato, sais de lactato, sais de succinate, sais de oxalato, sais de tartarato, sais de glicolato, sais de galacturonate, sais de glucuronato, sais de alginate, sais de sorbato, sais de caprilato, carboximetil celulose, poliacrilato, e misturas dos mesmos e aminas, tais como piridoxina, meglumina, lisina, Eudragit E, dietanolamina, glicina, citrato, acetato, histidina, N-metil glucamina, e tris(hidroximetil)aminometano, misturas dos mesmos, ou qualquer base orgânica descrita aqui, neste requerimento de patente). Em modalidades particulares, a base tem um pKa de a partir de
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2,5 até 9,5 (por exemplo, um pKa de 2 ± 0,5, 2,5 ± 1, 3 ± 1.5, 4 ± 2, 5 ± 2, 6 ± 2, 7 ± 1, ou um pKa de a partir de 4,5 até 8,5).
Em um aspecto relacionado, a invenção apresenta um kit incluindo: (i) um filme monocamada da invenção; (ii) um agente de neutralização de pH; e (iii) instruções para administrar o primeiro filme e o agente de neutralização de pH simultaneamente a um sujeito.
As formulações sublinguais podem incluir partículas de agonistas de dopamina tendo uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 0,5 pm até 50 pm (por exemplo, uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 1 pm até 10 pm, 1 pm até 9 pm, a partir de 1 pm até 8 pm, a partir de 1 pm até 7 pm, a partir de 1 pm até 6 pm, a partir de 1 pm até 5 pm, a partir de 2 pm até 10 pm, a partir de 3 pm até 10 pm, a partir de 4 pm até 10 pm, a partir de 2 pm até 7 pm, 2 pm até 6 pm, 0.5 pm até 25 pm, 0.5 pm até 20 pm, ou a partir de 5 pm até 12 pm). Em modalidades particulares, as formulações incluem partículas de agonistas de dopamina contendo apomorfina, um profármaco de apomorfina, bromocriptina, bromocriptina, dihidroergocriptina, lisurida, piribedil, pergolida, pramipexol, rotigotina, ropinirol, ou partículas formadas a partir de seus sais de adição de ácido.
As formulações sublinguais podem incluir partículas de agonistas de dopamina tendo uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 10 pm até 100 pm (por exemplo, uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 10 pm até 90 pm, a partir de 10 pm até 80 pm, a partir de 10 pm até 70 pm, a partir de 10 pm até 60 pm, a partir de 10 pm até 50 pm, a partir de 20 pm até 100 pm, a partir de 30 pm até 100 pm, a partir de 40 pm até 100 pm, a partir de 20 pm até 70 pm, ou a partir de 20 pm até 60 pm). Em modalidades particulares, as formulações incluem partículas de agonistas de dopamina contendo apomorfina, um profármaco de apomorfina, bromocriptina, bromocriptina, di-hidroergocriptina, lisurida, piribedil, pergolida, pramipexol, rotigotina, ropinirol, ou partículas formadas a partir de seus sais de adição de ácido.
Em algumas outras modalidades, as formulações sublinguais podem incluir partículas de agonistas de dopamina tendo uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 20 nm até pm (por exemplo, uma tamanho de
17/89 partícula eficaz de a partir de 20 nm até pm, a partir de 40 nm até 1 pm, a partir de 60 nm até 1 pm, a partir de 80 nm até 1 pm, a partir de 100 nm até pm, a partir de 20 nm até 800 nm, a partir de 20 nm até 700 nm, a partir de 50 nm até 700 nm, a partir de 40 nm até 800 nm, a partir de 60 nm até 800 nm, a partir de 100 nm até 800 nm, a partir de 60 nm até 700 nm, a partir de 60 nm até 600 nm, a partir de 100 nm até 600 nm, a partir de 150 nm até 800 nm, ou a partir de 150 nm até 600 nm). Em modalidades particulares, as formulações incluem partículas de agonistas de dopamina contendo apomorfina, um profármaco de apomorfina, bromocriptina, bromocriptina, dihidroergocriptina, lisurida, piribedil, pergolida, pramipexol, rotigotina, ropinirol, ou partículas formadas a partir de seus sais de adição de ácido.
As formulações sublinguais podem incluir partículas de apomorfina tendo uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 0,5 pm até 50 pm (por exemplo, uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 1 pm até 10 pm, a partir de 1 pm até 9 pm, a partir de 1 pm até 8 pm, a partir de 1 pm até 7 pm, a partir de 1 pm até 6 pm, a partir de 1 pm até 5 pm, a partir de 2 pm até 10 pm, a partir de 3 pm até 10 pm, a partir de 4 pm até 10 pm, a partir de pm até 7 pm, a partir de 2 pm até 6 pm, a partir de 0,5 pm até 25 pm, a partir de 0,5 pm até 20 pm, ou a partir de 5 pm até 12 pm).
As formulações sublinguais podem incluir partículas de apomorfina tendo uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 10 pm até 100 pm (por exemplo, uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 10 pm até 90 pm, a partir de 10 pm até 80 pm, a partir de 10 pm até 70 pm, a partir de 10 pm até 60 pm, a partir de 10 pm até 50 pm, a partir de 20 pm até 100 pm, a partir de 30 pm até 100 pm, a partir de 40 pm até 100 pm, a partir de 20 pm até 70 pm, ou a partir de 20 pm até 60 pm).
Em algumas outras modalidades, as formulações sublinguais podem incluir partículas de apomorfina tendo uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 20 nm até pm (por exemplo, uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 20 nm até pm, a partir de 40 nm até 1 pm, a partir de 60 nm até 1 pm, a partir de 80 nm até 1 pm, a partir de 100 nm até 1 pm, a partir de 20 nm até 800 nm, a partir de 20 nm até 700 nm, a partir de 50 nm até
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700 nm, a partir de 40 nm até 800 nm, a partir de 60 nm até 800 nm, a partir de 100 nm até 800 nm, a partir de 60 nm até 700 nm, a partir de 60 nm até 600 nm, a partir de 100 nm até 600 nm, a partir de 150 nm até 800 nm, ou a partir de 150 nm até 600 nm).
Em outro aspecto, a invenção apresenta uma composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual, a forma de unidade de dosagem incluindo a partir de 2 até 60 mg de um profármaco de apomorfina (por exemplo, a partir de 2 até 15 mg, de 10 até 50 mg, de 12 até 30 mg, de 20 até 50 mg, de 15 até 30 mg, ou de 35 10 até 50 mg de um profármaco de apomorfina) sob a forma de partículas de apomorfina tendo uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 10 pm até 100 pm (por exemplo, uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 10 pm até 90 pm, a partir de 10 pm até 80 pm, a partir de 10 pm até 70 pm, a partir de 10 pm até 60 pm, a partir de 10 pm até 50 pm, a partir de 20 pm até 100 15 pm, a partir de 30 pm até 100 pm, a partir de 40 pm até 100 pm, a partir de 20 pm até 70 pm, ou a partir de 20 pm até 60 pm). A forma de unidade de dosagem pode ser uma pastilha, uma pílula, um comprimido, um filme, ou uma fita inclusive da profármaco de apomorfina em sua forma de base livre. Em ainda outras modalidades, a forma de unidade de dosagem é uma for20 mulação de filme descrito aqui, neste requerimento de patente.
Em ainda outro aspecto, a invenção apresenta uma composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual, a forma de unidade de dosagem incluindo partículas de agonistas de dopamina tendo uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 10 25 pm até 100 pm (por exemplo, uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 10 pm até 90 pm, a partir de 10 pm até 80 pm, a partir de 10 pm até 70 pm, a partir de 10 pm até 60 pm, a partir de 10 pm até 50 pm, a partir de 20 pm até 100 pm, a partir de 30 pm até 100 pm, a partir de 40 pm até 100 pm, a partir de 20 pm até 70 pm, ou a partir de 20 pm até 60 pm). A forma de uni30 dade de dosagem pode ser uma pastilha, uma pílula, um comprimido, um filme, ou uma fita inclusive do agonista de dopamina em sua forma de base livre. Em ainda outras modalidades, a forma de unidade de dosagem é uma
19/89 formulação de filme descrito aqui, neste requerimento de patente. Em modalidades particulares, as formulações incluem partículas de agonistas de dopamina contendo apomorfina, um profármaco de apomorfina, bromocriptina, bromocriptina, di-hidroergocriptina, lisurida, piribedil, pergolida, pramipexol, rotigotina, ropinirol, ou partículas formadas a partir de seus sais de adição de ácido.
Em algumas modalidades, a formulação sublingual inclui partículas de apomorfina e as partículas de apomorfina incluem um sal de adição de ácido de apomorfina ou um profármaco de apomorfina. O sal de adição de ácido pode ser cloridrato de apomorfina ou qualquer sal de adição de ácido descrito aqui, neste requerimento de patente. Alternativamente, o sal de adição de ácido pode ser o sal de cloridrato de um profármaco de apomorfina ou qualquer outro sal de adição de ácido descrito aqui, neste requerimento de patente.
Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a composição farmacêutica está em uma forma de unidade de dosagem incluindo a partir de 0,1 até 100 mg ou de 2 até 60 mg de apomorfina, um profármaco de apomorfina, ou um sal de adição de ácido das mesmas (por exemplo, a partir de 0,5 até 5 mg, de 4 até 10 mg, de 6 até 15 mg, de 8 até 20 mg, de 10 até 25 mg, de 12 até 30 mg, de 20 até 35 mg, de 25 até 40 mg, ou de 30 até 40 mg de apomorfina, um profármaco de apomorfina, ou um sal de adição de ácido das mesmas). Por exemplo, cada forma de unidade de dosagem pode conter 1 ± 0,5 mg, 3 ± 1 mg, 4 ± 1 mg, 5 ± 1 mg, 8 ± 2 mg, 10 ± 3 mg, 12 ± 3 mg, 15 ± 3 mg, 22 ± 4 mg, 27 ± 4 mg, 30 ± 5 mg, 35 ± 5 mg, 40 + 5 mg, 45 ± 5 mg, 50 ± 5 mg, 55 + 5 mg, ou 60 ± 5 mg de apomorfina, de um profármaco de apomorfina, ou de um sal de adição de ácido das mesmas.
Em outra modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a composição farmacêutica está em uma forma de unidade de dosagem incluindo um sal de adição de ácido de ropinirol. Em modalidades particulares, a composição farmacêutica inclui o sal de cloridrato de ropinirol.
20/89
Em outra modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a composição farmacêutica é um filme incluindo uma solução sólida de um sal de adição de ácido do agonista de dopamina (por exemplo, uma solução sólida de apomorfina, um profármaco de apomorfina, bromocriptina, bromocriptina, di-hidroergocriptina, lisurida, piribedil, pergolida, pramipexol, rotigotina, ropinirol, ou um sal de adição de ácido do mesmo).
Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a composição farmacêutica está em uma forma de unidade de dosagem incluindo a partir de 0,1 até 100 mg ou 0,1 até 40 mg de ropinirol, ou um sal de adição de ácido do mesmo (por exemplo, a partir de 0,1 até 2 mg, de 1 até 5 mg, de 4 até 10 mg, de 6 até 15 mg, de 8 até 20 mg, de 10 até 25 mg, de 12 até 30 mg, de 20 até 35 mg, de 25 até 40 mg, ou de 30 até 40 mg de ropinirol, ou de um sal de adição de ácido do mesmo). Por exemplo, cada forma de unidade de dosagem pode conter 0,5 ± 0,25 mg, 3 ± 1 mg, 4 ± 1 mg, 5 ± 1 mg, 8 ± 2 mg, 10 ± 3 mg, 12 ± 3 mg, 15 ± 3 mg, 22 ± 4 mg, 27 ± 4 mg, 30 ± 5 mg, 35 ± 5 mg, ou 40 ± 5 mg, de ropinirol, ou de um sal de adição de ácido do mesmo.
Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a composição farmacêutica está em uma forma de unidade de dosagem incluindo a partir de 0,1 até 100 mg ou de 0,2 até 20 mg de bromocriptina, ou um sal de adição de ácido da mesma (por exemplo, a partir de 0,2 até 2 mg, de 0,5 até 3 mg, de 1 até 4 mg, de 3 até 7 mg, de 6 até 11 mg, de 9 até 15 mg, de 13 até 18 mg, ou de 16 até 20 mg de bromocriptina, ou um sal de adição de ácido da mesma). Por exemplo, cada forma de unidade de dosagem pode conter 0,2 ± 0,1 mg, 0,5 ± 0,25 mg, 1 ± 0,5 mg, 2 ± 0,5 mg, 3 ± 1 mg, 4 ± 1.5 mg, 6 ± 2 mg, 10 ± 3 mg, 14 ± 3 mg, 18 ± 3 mg, ou 20 ± 5 mg de bromocriptina, ou de um sal de adição de ácido da mesma.
Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a composição farmacêutica está em uma forma de unidade de dosagem incluindo a partir de 0,1 até 100 mg ou de 2 até 20 mg de bromocriptina, ou um sal de adição de ácido da mesma (por exemplo, a partir
21/89 de 0,2 até 2 mg, de 0,5 até 3 mg, de 1 até 4 mg, de 3 até 7 mg, de 6 até 11 mg, de 9 até 15 mg, de 13 até 18 mg, ou de 16 até 20 mg de bromocriptina, ou de um sal de adição de ácido da mesma). Por exemplo, cada forma de unidade de dosagem pode conter 0,2 ± 0,1 mg, 0,5 ± 0,25 mg, 1 ± 0,5 mg, 2 ± 0,5 mg, 3 ± 1 mg, 4 ± 1.5 mg, 6 ± 2 mg, 10 ± 3 mg, 14 ± 3 mg, 18 ± 3 mg, ou 20 ± 5 mg de bromocriptina, ou de um sal de adição de ácido da mesma.
Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a composição farmacêutica está em uma forma de unidade de dosagem incluindo a partir de 0,1 até 100 mg ou de 0,5 até 30 mg de dihidroergocriptina, ou um sal de adição de ácido da mesma (por exemplo, a partir de 0,5 até 5 mg, de 4 até 10 mg, de 6 até 15 mg, de 8 até 12 mg, de 10 até 15 mg, de 15 até 25 mg, ou de 20 até 30 mg de di-hidroergocriptina, ou de um sal de adição de ácido da mesma). Por exemplo, cada forma de unidade de dosagem pode conter 1 ± 0,5 mg, 3 ± 1 mg, 4 ± 1 mg, 5 ± 1 mg, 8 ± 2 mg, 10 ± 3 mg, 12 ± 3 mg, 15 ± 3 mg, 22 ± 4 mg, 27 ± 4 mg, ou 30 ± 5 mg de di-hidroergocriptina, ou de um sal de adição de ácido da mesma.
Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a composição farmacêutica está em uma forma de unidade de dosagem incluindo a partir de 0,1 até 100 mg ou de 0,05 até 10 mg de lisurida, ou um sal de adição de ácido da mesma (por exemplo, a partir de 0,05 até 0,5 mg, de 0,4 até 1 mg, de 0,8 até 1,5 mg, de 1 até 2 mg, de 1,5 até 3 mg, de 2,5 até 5 mg, ou de 5 até 10 mg de lisurida, ou de um sal de adição de ácido da mesma). Por exemplo, cad aforma de unidade de dosagem pode conter 0,1 ± 0,05 mg, 0,3 ± 0,1 mg, 0,4 ± 0,1 mg, 0,5 ± 0,1 mg, 1 ± 0,5 mg, 2 + 1 mg, 3 ± 1 mg, 5 ± 2 mg, 7 ± 2 mg, 9 ± 2 mg, ou 10 + 2 mg de lisurida, ou um sal de adição de ácido da mesma.
Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a composição farmacêutica está em uma forma de unidade de dosagem incluindo a partir de 0,1 até 100 mg ou de 0,5 até 75 mg de piribedil, ou um sal de adição de ácido do mesmo (por exemplo, a partir de 0,5 até 5 mg, 4 até 10 mg, 6 até 15 mg, 8 até 12 mg, 10 até 15 mg, 15 até 25 mg, 20 até 30 mg, 35 até 45 mg, 40 até 50 mg, ou 50 até 75 mg de piribedil,
22/89 ou um sal de adição de ácido do mesmo). Por exemplo, cada forma de unidade de dosagem pode conter 1 ± 0,5 mg, 3 ± 1 mg, 4 ± 1 mg, 5 ± 1 mg, 8 ± mg, 10 ± 3 mg, 12 ± 3 mg, 15 ± 3 mg, 22 ± 4 mg, 27 ± 4 mg, 30 ± 5 mg, 40 ±10 mg, 50 ± 10 mg, ou 75 ± 20 mg de piribedil, ou um sal de adição de ácido do mesmo.
Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a composição farmacêutica está em uma forma de unidade de dosagem incluindo a partir de 0,1 até 100 mg ou de 0,05 até 10 mg de pergolida, ou um sal de adição de ácido do mesmo (por exemplo, a partir de 0,05 até 0,5 mg, de 0,4 até 1 mg, de 0,8 até 1,5 mg, de 1 até 2 mg, de 1,5 até 3 mg, de 2,5 até 5 mg, ou 5 até 10 mg de pergolida, ou de um sal de adição de ácido da mesma). Por exemplo, cada forma de unidade de dosagem pode conter 0,1 ± 0,05 mg, 0,3 ± 0,1 mg, 0,4 ± 0,1 mg, 0,5 ±0,1 mg, 1 ± 0,5 mg, 2 ± 1 mg, 3 ± 1 mg, 5 ± 2 mg, 7 ± 2 mg, 9 ± 2 mg, ou 10 ± 2 mg de pergolida, ou de um sal de adição de ácido da mesma.
Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a composição farmacêutica está em uma forma de unidade de dosagem incluindo a partir de 0,1 até 100 mg ou de 0,1 até 20 mg de pramipexol, ou um sal de adição de ácido do mesmo (por exemplo, a partir de 0,1 até 0,5 mg, de 0,2 até 2 mg, de 0,5 até 3 mg, de 1 até 4 mg, de 3 até 7 mg, de 6 até 11 mg, de 9 até 15 mg, de 13 até 18 mg, ou de 16 até 20 mg de pramipexol, ou de um sal de adição de ácido do mesmo). Por exemplo, cada forma de unidade de dosagem pode conter 0,2 ±0,1 mg, 0,5 ± 0,25 mg, 1 ± 0,5 mg, 2 ± 0,5 mg, 3 ± 1 mg, 4 ± 1,5 mg, 6 ± 2 mg, 10 ± 3 mg, 14 ± mg, 18 ± 3 mg, ou 20 ± 5 mg de pramipexol, ou de um sal de adição de ácido do mesmo.
Em uma modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a composição farmacêutica está em uma forma de unidade de dosagem incluindo a partir de 0,1 até 100 mg ou de 0,1 até 20 mg de rotigotina, ou um sal de adição de ácido da mesma (por exemplo, a partir de 0,1 até 0,5 mg, de 0,2 até 2 mg, de 0,5 até 3 mg, de 1 até 4 mg, de 3 até 7 mg, de 6 até 11 mg, de 9 até 15 mg, de 13 até 18 mg, ou de 16 até 20 mg de
23/89 rotigotina, ou um sal de adição de ácido da mesma). Por exemplo, cada forma de unidade de dosagem pode conter 0,2 ± 0,1 mg, 0,5 ± 0,25 mg, 1 ± 0,5 mg, 2 ± 0,5 mg, 3 ± 1 mg, 4 ± 1.5 mg, 6 ± 2 mg, 10 ± 3 mg, 14 ± 3 mg, 18 ± 3 mg, ou 20 ± 5 mg de rotigotina, ou de um sal de adição de ácido da mesma.
Em uma modalidade particular de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a forma de unidade de dosagem quando administrada por via sublingual a um sujeito é não irritante.
Em ainda outra modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima em que o agonista de dopamina é selecionado entre apomorfina, um profármaco de apomorfina, ou um sal da mesma, depois de administração sublingual a um sujeito a forma de unidade de dosagem produz uma concentração média de apomorfina circulante de no mínimo 3 ng/mL dentro de um período de a partir de 5 até 15 minutos depois da administração. Por exemplo, a forma de unidade de dosagem pode produzir uma concentração média circulante de a partir de 3 até 6 ng/mL dentro de 7 até 10 minutos, a partir de 5 até 10 ng/mL dentro de 5 a 10 minutos, a partir de 7 até 12 ng/mL dentro de 5 a 10 minutos, a partir de 10 até 16 ng/mL dentro de 5 a 10 minutos, a partir de 3 até 6 ng/mL dentro de 7 até 15 minutos, a partir de 5 até 10 ng/mL dentro de 7 até 15 minutos, a partir de 7 até 12 ng/mL dentro de 7 até 15 minutos, a partir de 10 até 16 ng/mL dentro de 7 até 15 minutos, a partir de 3 até 6 ng/mL dentro de 15 até 20 minutos, a partir de 5 até 10 ng/mL dentro de 15 até 20 minutos, a partir de 7 até 12 ng/mL dentro de 15 até 20 minutos, ou a partir de 10 até 16 ng/mL dentro de 15 até 20 minutos depois da administração.
Em outra modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a forma de unidade de dosagem quando colocada em 1 mL de água não tamponada em pH 7 resulta em uma solução tendo um pH de entre 2,5 e 8,0, preferencialmente entre 4,5 e 6,5, (por exemplo, um pH de entre 2,5 e 4,5, 3,0 e 6,5, 3,5 e 7,5, 4,5 e 8,0, ou 6,5 e 8,0). Por exemplo, os filmes da invenção podem incluir uma camada neutralizante que controla o pH da composição farmacêutica dissolvida e produz um valor de pH prede24/89 terminado depois de dissolução.
Em outra modalidade de qualquer uma das composições farmacêuticas acima, a forma de unidade de dosagem tem uma biodisponibilidade sublingual de mais de 40% (por exemplo, uma biodisponibilidade sublingual de a partir de 40 até 70%, de 45 a 85%, de 55 a 95%, de 65 a 100%, de 70 a 100%, de 70 a 99%, de 75 a 100%, de 75 a 99%, ou de 80 a 99%).
A invenção apresenta adicionalmente um método para tratar distúrbios do movimento, tais como doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas, ou tremor, em um sujeito por administração por via sublingual de uma composição farmacêutica da invenção ao sujeito em uma quantidade eficaz para tratar o sujeito.
A invenção também apresenta um método para aliviar discinesia em um sujeito afligido com doença de Parkinson por administração por via sublingual de uma composição farmacêutica da invenção ao sujeito em uma quantidade eficaz para aliviar a discinesia.
A invenção também apresenta um método para aliviar acinesia em um sujeito afligido com doença de Parkinson por administração por via sublingual de uma composição farmacêutica da invenção ao sujeito em uma quantidade eficaz para aliviar a acinesia.
A invenção apresenta um método para tratar disfunção sexual em um sujeito por administração por via sublingual de uma composição farmacêutica da invenção ao sujeito em uma quantidade eficaz para tratar o sujeito.
A invenção também apresenta um método para tratar um transtorno depressivo em um sujeito por administração por via sublingual de uma composição farmacêutica da invenção ao sujeito em uma quantidade eficaz para tratar o sujeito.
Em uma modalidade de qualquer ium dos métodos acima, o método inclui adicionalmente a administração de uma quantidade eficaz de um agente anti-emético (por exemplo, nicotina, sulfato de lobelina, pipamazina, cloridrato de oxipendil, ondansetron, cloridrato de buclizina, cloridrato de ciclizina, dimenhidrinato, eacopolamine, metopimazina, cloridrato de benzaui25/89 namina, ou cloridrato de difenidol).
A invenção apresenta um método método para preparar um filme bicamada tendo uma primeira camada e uma segunda camada, o método incluindo:
(i) formação de uma primeira solução viscosa misturando uma solução aquosa incluindo um solvente orgânico volátil com (a) a partir de 30 até 75% (por peso / peso) (por exemplo, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, 50 ± 5%, 55 ± 5%, 60 ± 5%, 65 ± 5%, 70 ± 5%, ou 75 ± 5% (por peso / peso)) de agonista de dopamina, ou um sal de adição de ácido do mesmo (por exemplo, apomorfina, um profármaco de apomorfina, bromocriptina, bromocriptina, di-hidroergocriptina, lisurida, piribedil, pergolida, pramipexol, rotigotina, ropinirol, ou um sal de adição de ácido do mesmo); (b) a partir de 0,5 até 16% (por peso / peso) (por exemplo, 0,5 a 10%, 0,5 ± 0,1%, 1 ± 0,5%, 2 ± 0,75%, 3 ± 1%, 5 ± 1%, 6 ± 2%, 7 ± 3%, 8 ± 3%, 9 ± 3%, 12 ± 3%, ou 16 ± 3% (por peso / peso)) de um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de a partir de 5 KDa até 50 KDa (por exemplo, 5 ± 3, 8 ± 3%, 10 ± 3, 15 ± 5, 18 ± 5, 22 ± 6, 28 ± 6, 34 ± 8, 44 ± 8, ou 50 ± 10 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; (c) a partir de 4 a 35% (por peso / peso) (por exemplo, 4 a 20%, 4 ± 2%, 5 ± 2,5%,
7,5 ± 3%, 10 ± 3,5%, 14 ± 5%, 18 ± 5%, 20 ± 6%, 25 ± 6%, 30 ± 6%, ou 35 ± 6% (por peso / peso)) de um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa (por exemplo, 60 KDa a 500 KDa, 60 KDa a 1.000 KDa, 80 KDa a 120 KDa, 100 KDa a 300 KDa, 220 KDa a 500 KDa, ou 400 KDa a 800 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; (d) a partir de 3 até 18% (por peso / peso) (por exemplo, 3 a 12%, 3 ± 1%, 5 ± 2%, 7,5 ± 2,5%, 10 ± 3%, 12 ± 3%, 15 ± 3%, ou 18 ± 3% (por peso / peso)) de um agente plastificante; e (e) a partir de 1 até 50% (por peso / peso) (por exemplo, 1 ± 0,75%, 2 + 1,5%, 3 ± 0,5%, 5 ± 2%, 7,5 ± 2,5%, 10 ± 2%, 14 ± 3%, 18 ± 4%, 22 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, ou 50 ± 5% (por peso / peso)) de amido hidrolisado;
26/89 (ii) fundição da primeira solução viscosa sobre um suporte inerte, e secagem da solução para formar uma primeira camada de filme;
(iii) formação de uma segunda solução viscosa misturando uma solução aquosa incluindo um solvente orgânico volátil com (a) a partir de 15 até 50% (por peso / peso) (por exemplo, 15 ± 5%, 20 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, ou 50 ± 5% (por peso / peso)) de um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa (por exemplo, 60 KDa a 500 KDa, 60 KDa a 1.000 KDa, 80 KDa a 120 KDa, 100 KDa a 300 KDa, 220 KDa a 500 KDa, ou 400 KDa a 800 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; (b) a partir de 6 até 65% (por peso / peso) (por exemplo, 10 to 50%, 6 ± 2%, 8 ± 2%, 10 ± 2%, 14 ± 3%, 18 ± 4%, 22 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, 50 ± 5%, 55 ± 5%, 60 ± 5%, ou 65 ± 5% (por peso / peso)) de agente de neutralização de pH; (c) a partir de 3 até 18% (por peso / peso) (por exemplo, 3 a 12%, 3 ± 1%, 5 ± 2%, 7,5 ± 2,5%, 10 ± 3%, 12 ± 3%, 15 ± 3%, ou 18 ± 3% (por peso / peso)) de um agente plastificante; e (d) a partir de 1 até 50% (por peso / peso) (por exemplo, 1 ± 0,75%, 2 ± 1,5%, 3 ± 0,5%, 5 ± 2%,
7,5 ± 2,5%, 10 ± 2%, 14 ± 3%, 18 ± 4%, 22 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, ou 50 ± 5% (por peso / peso)) de amido hidrolisado;
(iv) fundição da segunda solução viscosa sobre um suporte inerte, e secagem da solução para formar uma segunda camada de filme;
(v) contactar as faces da primeira camada de filme e da segunda camada de filme com um solvente orgânico volátil, prensando juntas as faces de tal modo que o solvente orgânico volátil é ensanduichado entre a primeira camada de filme e a segunda camada de filme, e secagem das camadas para formar um filme bicamada.
A invenção apresenta um método para preparar um filme bicamada tendo uma primeira camada e uma segunda camada, o método incluindo:
(i) formação de uma primeira solução viscosa misturando uma solução aquosa incluindo um solvente orgânico volátil com (a) a partir de 30
27/89 até 75% (por peso / peso) (por exemplo, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, 50 ± 5%, 55 ± 5%, 60 ± 5%, 65 + 5%, 70 ± 5%, ou 75 ± 5% (por peso / peso)) de apomorfina, um profármaco de apomorfina, ou um sal de adição de ácido das mesmas; (b) a partir de 0,5 até 16% (por peso / peso) (por exemplo, 0,5 a 10%, 0,5 ± 0,1%, 1 ± 0,5%, 2 ± 0,75%, 3 ± 1%, 5 ± 1%, 6 ± 2%, 7 ± 3%, 8 ± 3%, 9 ± 3%, 12 ± 3%, ou 16 ± 3% (por peso / peso)) de um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de a partir de 5 KDa até 50 KDa (por exemplo, 5 ± 3, 8 ± 3%, 10 ± 3, 15 ± 5, 18 ± 5, 22 ± 6, 28 ± 6, 34 ± 8, 44 ± 8, ou 50 ± 10 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; (c) a partir de 4 até 35% (por peso / peso) (por exemplo, 4 a 20%, 4 ± 2%, 5 ± 2,5%, 7,5 ± 3%, 10 ± 3,5%, 14 ± 5%, 18 ± 5%, 20 ± 6%, 25 ± 6%, 30 ± 6%, ou 35 ± 6% (por peso / peso)) de um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa (por exemplo, 60 KDa a 500 KDa, 60 KDa a 1.000 KDa, 80 KDa a 120 KDa, 100 KDa a 300 KDa, 220 KDa a 500 KDa, ou 400 KDa a 800 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; (d) a partir de 3 até 18% (por peso / peso) (por exemplo, 3 a 12%, 3 ± 1%, 5 ± 2%, 7,5 ± 2,5%, 10 ± 3%, 12 ± 3%, 15 ± 3%, ou 18 ± 3% (por peso / peso)) de um agente plastificante; e (e) a partir de 1 até 50% (por peso / peso) (por exemplo, 1 ± 0,75%, 2 ± 1,5%, 3 ± 0,5%, 5 ± 2%, 7,5 ± 2,5%, 10 ± 2%, 14 ± 3%, 18 ± 4%, 22 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, ou 50 ± 5% (por peso / peso)) de amido hidrolisado;
(ii) fundição da primeira solução viscosa sobre um suporte inerte, e secagem da solução para formar uma primeira camada de filme;
(iii) formação de uma segunda solução viscosa misturando uma solução aquosa incluindo um solvente orgânico volátil com (a) a partir de 15 até 50% (por peso / peso) (por exemplo, 15 ± 5%, 20 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, ou 50 ± 5% (por peso / peso)) de um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa (por exemplo, 60 KDa a 500 KDa, 60 KDa a 1.000 KDa, 80
28/89
KDa a 120 KDa, 100 KDa a 300 KDa, 220 KDa a 500 KDa, ou 400 KDa a 800 KDa) selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; (b) a partir de 6 até 65% (por peso I peso) (por exemplo, 10 a 50%, 6 ± 2%, 8 ± 2%, 10 ± 2%, 14 ± 3%, 18 ± 4%, 22 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, 50 ± 5%, 55 ± 5%, 60 ± 5%, ou 65 ± 5% (por peso / peso)) de agente de neutralização de pH; (c) a partir de 3 até 18% (por peso I peso) (por exemplo, 3 a 12%, 3 ± 1%, 5 ± 2%, 7,5 ± 2,5%, 10 ± 3%, 12 ± 3%, 15 ± 3%, ou 18 ± 3% (por peso / peso)) de um agente plastificante; e (d) a partir de 1 até 50% (por peso / peso) (por exemplo, 1 ± 0,75%, 2 ± 1,5%, 3 ± 0,5%, 5 ± 2%,
7,5 ± 2,5%, 10 ± 2%, 14 ± 3%, 18 ± 4%, 22 ± 5%, 25 ± 5%, 30 ± 5%, 35 ± 5%, 40 ± 5%, 45 ± 5%, ou 50 ± 5% (por peso / peso)) de amido hidrolisado;
(iv) fundição da segunda solução viscosa sobre um suporte inerte, e secagem da solução para formar uma segunda camada de filme;
(v) contactar as faces da primeira camada de filme e da segunda camada de filme com um solvente orgânico volátil, prensando juntas as faces de tal modo que o solvente orgânico volátil é ensanduichado entre a primeira camada de filme e a segunda camada de filme, e secagem das camadas para formar um filme bicamada.
O solvente orgânico volátil (por exemplo, um solvente orgânico tendo entre 20 °C e 80 °C) pode incluir acetona, etanol, isopropil álcool, éter dietílico, butanol, propanol, acetato de etila, ou combinações dos mesmos.
Em algumas modalidades do método, o agente plastificante é um poliol (por exemplo, sorbitol, manitol, maltitol, xilitol, glicerol, propileno glicol, ou polietileno glicol), ácido oleico, ou triacetina. Em modalidades particulares do método, o amido hidrolisado é uma dextrina ou uma maltodextrina. O método pode ser usado para produzir qualquer filme bicamada da invenção descrito aqui, neste requerimento de patente.
Em ainda outras modalidades do método, o agonista de dopamina é apomorfina ou profármaco de apomorfina. Por exemplo, o apomorfina ou profármaco de apomorfina pode ser um sal de adição de ácido de apomorfina, tal como cloridrato de apomorfina. O cloridrato de apomorfina
29/89 pode ser triturado para produzir material tendo uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 0,5 pm até 50 pm (por exemplo, uma tamanho de partícula eficaz de a partir de 1 pm até 10 pm, 1 pm até 9 pm, a partir de 1 pm até 8 pm, a partir de 1 pm até 7 pm, a partir de 1 pm até 6 pm, a partir de 1 pm até 5 pm, a partir de 2 pm até 10 pm, a partir de 3 pm até 10 pm, a partir de 4 pm até 10 pm, a partir de 2 pm até 7 pm, 2 pm até 6 pm, 0,5 pm até 25 pm, 0,5 pm até 20 pm, ou a partir de 5 pm até 12 pm) antes da adição do cloridrato de apomorfina a esta mistura da etapa (i).
Em uma modalidade de qualquer um dos métodos e composições acima nos quais o agonista de dopamina inclui apomorfina ou profármaco de apomorfina, a apomorfina, a profármaco de apomorfina, ou o sal da mesma é uma mistura racêmica de isômeros R e S, ou enriquecida em isômero R (isto é, a proporção de isômero R para isômero S para toda a apomorfina na composição, ou toda a apomorfina sendo administrada, é a partir de 5:1 até 1.000:1, a partir de 10:1 até 10.000:1, ou a partir de 100:1 até 100.000:1, ou em relação a todos os isômeros de apomorfina na composição é no mínimo 98% de isômero R, 99% de isômero R, 99,5% de isômero R, 99,9% de isômero R, ou é livre de qualquer quantidade observável de isômero S.
O termo administração ou administrar se refere a um método para administrar uma dosagem sublingual de agonista de dopamina a um paciente.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo partícula de apomorfina se refere a micropartículas ou nanopartículas contendo apomorfina, um profármaco de apomorfina, ou sais da mesma.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo partícula de agonista de dopamina se refere a micropartículas ou nanopartículas contendo um agonista de dopamina (por exemplo, apomorfina, um profármaco de apomorfina, bromocriptina, bromocriptina, dihidroergocriptina, lisurida, piribedil, pergolida, pramipexol, rotigotina, ropinirol, ou um sal de adição de ácido do mesmo).
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo
30/89 concentração média circulante se refere à concentração plasmática média de apomorfina na hora t observada para um grupo de indivíduos depois de administração sublingual de uma forma de unidade de dosagem particular da invenção. Por exemplo, entre 20 indivíduos a concentração circulante média de apomorfina 10 minutos depois da administração sublingual da forma de unidade de dosagem pode ser de no mínimo 3 ng/mL, 5 ng/mL, 7 ng/mL, 9 ng/mL, 11 ng/mL, 13 ng/mL, ou 15 ng/mL, dependendo da quantidade de apomorfina na unidade de dosagem.
Por transtorno depressivo se indica qualquer transtorno psicológico ou psiquiátrico associado com sintomas de humor deprimido. Transtornos depressivos tratáveis pode ser caracterizados por uma inhibição ou redução da função dopaminérgica no nucleus accumbens, por exemplo, depressão maior, distimia, transtorno bipolar (depressão maníaca), e transtorno de estresse pós-traumático.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, os termos tamanho de partícula eficaz e tamanho de partícula são usados de modo intercambiável e se referem a uma mistura de partículas tendo uma distribuição na qual 50% das partículas estão abaixo e 50% das partículas estão acima de uma medida definida. O tamanho de partícula eficaz se refere ao diâmetro médio ponderado por volume conforme medido por um método de dispersão de laser / da luz ou equivalente, em que 50% das partículas, por volume, têm um diâmetro menor, enquanto 50% por volume têm um diâmetro maior. O tamanho de partícula eficaz pode ser medido por técnicas de medição de tamanho de partícula convencionais de conhecimento gheral das pessoas versadas na arte. As técnicas referidas incluem, por exemplo, fracionamento de fluxo de campo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fótons, dispersão da luz (por exemplo, com um Microtrac UPA 150), difração de laser, e centrifugação de disco.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo profármaco de apomorfina se refere a ésteres de apomorfina e glicosídeos de fórmula (I):
31/89
R1—
Figure BR112013015204A2_D0001
n-ch3
O
R2
R2 d), e sais de adição de ácido dos mesmos. Na fórmula I, cada urn de R1 e R2 é, de modo independente, H, C(O)-R3, C(O)-O-R3, ou urn glicosideo de urn monossacarideo ou oligossacarideo; ou R1 e R2 combinam com os átomos de oxigênio aos quais são ligados para formar um acetal cíclico, um cetal cíclico, um carbonato cíclico (isto é, -C(O)-O-C(O)-), ou um glicosídeo de ortoéster; e R3 é a hidrocarboneto cíclico, de cadeia reta, ou ramificado de 1 a 12 átomos de carbono, o qual é opcionalmente saturado (isto é, uma Ci-12 alquila), inclui uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (isto é, uma C2-12 alquenila), e/ou inclui uma ou mais ligações triplas carbonocarbono (isto é, uma C2-12 alquinila). Por exemplo, os glicosídeos de apomorfina pode ser glicosídeos de porção glicosídica de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 20 unidades glicosídicas. Glicosídeos de apomorfina e glicosídeos de ortoéster podem ser sintetizados conforme descrito na Publicação de Patente Internacional No. WO/2003/080074. Esteres de apomorfina, acetais cíclicos, e cetais cíclicos podem ser sintetizados usando métodos análogos aos descritos na Patente dos Estados Unidos No. 4.687.773, Borgman et al., J. Med. Chem., 19:717 (1976), e na Publicação de Patente Internacional No. WO/2005/099702. As publicações de patente acima são incorporadas aqui, por meio de referência. Esteres de carbonato de apomorfina podem ser preparados conforme descrito em Atkinson et al., J. Pharma. Sei. 65:1685 (1976), e em Campbell et a)., Neuropharmacology 21:953 (1982). Profármacos de apomorfina as quais podem ser usadas sob as formas de unidade de dosagem da invenção incluem, sem limitação, 0,0’diacetilapomorfina, Ο,Ο’-dipropionilapomorfina, O,O’-di-isobutirilapomorfina, O,O’-dipivaloilapomorfina, Ο,Ο’-dibenzoilapomorfina, carbonato de apomorfina, dietil carbonato de apomorfina, apomorfina metileno acetaí, apomorfina
32/89 etil acetal, apomorfina dimetil acetal, e sais de adição de ácido dos mesmos.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo não irritante se refere a composições farmacêuticas da invenção as quais, usando o teste de irritação descrito no Exemplo 7, quer: (i) depois de administração a bochecha não raspada apresentam irritação que é igual a ou menor do que a observada para um filme de controle acidífero não tamponado que produz um pH local de menos de 3 depois de administração a, e dissolução em, uma bolsa jugal; e/ou (ii) depois de administração a bochecha raspada apresentam um tempo de cura que é igual a ou menor do que o observado para um filme de controle acidífero não tamponado que produz um pH local de menos de 3 depois de administração a, e dissolução em, uma bolsa jugal.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, agente de neutralização de pH se refere a qualquer componente básico presente sob as formas de unidade de dosagem da invenção. Os agentes de neutralização de pH os quais podem ser usados sob as formas de unidade de dosagem da invenção incluem bases orgânicas (por exemplo, aminas), bases inorgânicas (por exemplo, óxidos, hidróxidos, carbonatos, ou fosfatos), e misturas das mesmas. O agente de neutralização de pH tipicamente está presente em uma quantidade suficiente para produzir uma solução tendo um pH de entre 2,5 e 8,0, preferencialmente entre 4,5 e 6,5, quando a forma de unidade de dosagem é colocada em 1 mL de água não tamponada em pH 7.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, disfunção sexual se refere a distúrbios de orgasmo, tempo de resposta, ejaculação, nocicepção, excitação congestiva e ereção, disfunção vasculogênica, ou desejo. Nos machos, a forma de disfunção sexual é tipicamente disfunção erétil, a incapacidade de obter e sustentar uma ereção suficiente para intercurso. As fêmeas também podem ter disfunções sexuais de excitação e orgasmo que aumentam com a idade e estão associadas com a presença de fatores de risco vascular e o início da menopausa. Acredita-se que alguns dos mecanismos vasculares e musculares que contribuem para a ereção peniana no macho envolvam fatores vasculogênicos similares nas reações
33/89 genitais femininas. A disfunção sexual feminina inclui um fracasso em obter ou manter as reações de excitação sexual de lubrificação-tumefação vaginal até o completamento da atividade sexual.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo biodisponibilidade sublingual se refere à biodisponibilidade sublingual média de agonista de dopamina formulado conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, e administrado por via sublingual em um estudo de 5 ou mais coelhos em comparação com 100% de biodisponibilidade para um agonista de dopamina administrado por via subcutânea. A biodisponibilidade sublingual pode ser determinada a partir de um estudo farmacocinético conforme descrito no Exemplo 2.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo Tmax se refere ao tempo médio, depois de administração sublingual de um agonista de dopamina formulado conforme descrito, para a máxima concentração circulante em um estudo de 5 ou mais coelhos. A Tmax pode ser determinada a partir de um estudo farmacocinético conforme descrito no Exemplo 2.
Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo tratar se refere a administrar uma composição farmacêutica para fins profiláticos e/ou terapêuticos. Para prevenir doença se refere a tratamento profilático de um paciente que ainda não esteja doente, mas o qual é suscetível, ou está em risco de outro modo, profiláticos uma doença em particular. Para tratar doença ou uso para tratamento terapêutico se refere a administração de tratamento a um paciente que já esteja sofrendo de uma doença para melhorar a doença e melhorar a condição do paciente. Deste modo, nas reivindicações e modalidades, tratar é a administração a um sujeito quer para fins terapêuticos ou profiláticos.
Outras características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da Descrição Detalhada, dos Desenhos, e das Reivindicações que se seguem.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 é um gráfico representando o perfil farmacocinético
34/89 para os filmes A, B, e C em comparação com apomorfina administrada por via subcutânea (vide os Exemplos 1 e 2).
A Figura 2 é um gráfico representando o perfil farmacocinético para os filmes D e E em comparação com apomorfina administrada por via subcutânea (vide os Exemplos 1 e 2).
A Figura 3 é um gráfico representando o perfil farmacocinético para os filmes F, G, e H em comparação com apomorfina administrada por via subcutânea (vide os Exemplos 1 e 2).
A Figura 4 é um gráfico representando o perfil farmacocinético para os filmes J e K em comparação com apomorfina administrada por via subcutânea (vide os Exemplos 1 e 2).
Descrição Detalhada
A invenção apresenta formulações sublinguais de agonistas de dopamina. As formulações podem ser úteis para o tratamento de doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas, tremores (entre outros distúrbios do movimento), disfunção sexual, e transtornos depressivos com as mesmas. Os filmes pode ser uma camada única ou uma bicamada (por exemplo, uma forma de unidade de dosagem tendo uma primeira camada incluindo um sal de adição de ácido de apomorfina, ou um profármaco de apomorfina, e uma segunda camada incluindo um agente de neutralização de pH).
Flutuações na incapacidade motora e discinesias são um problema importante no tratamento de longo termo da doença de Parkinson. Nos últimos estágios da doença de Parkinson, muitos pacientes desenvolvem graves episódios off' onde, apesar de continuarem a tomar sua medicação, experimentam períodos quando perdem a capacidade de se moveerm (por exemplo, os pacientes desenvolvem bradicinesia (movimento retardado) ou acinesia (incapacidade de se mover)). Estes episódios off' ocorrem tipicamente 3 a 4 vezes por dia.
A apomorfina tem um rápido início de ação o qual é ideal para uso como uma terapia de resgate para períodos off' intratáveis na doença de Parkinson. Outros agonistas de dopamina também podem ser úteis.
Utilizando as formulações sublinguais da invenção, um sujeito
35/89 sofrendo dos efeitos da doença de Parkinson no estágio médio ou no estágio posterior pode ser capaz de reconhecer o início de seus sintomas ”off” e ser capaz de administrar uma dose sublingual de uma formulação da invenção para aliviar a discinesia associada com os episódios off referidos. As formulações sublinguais são fáceis para um sujeito com habilidades motoras comprometidas administrar e pode liberar um paciente com Parkinson da necessidade de um cuidador, o qual de outro modo pode ser necessário para administrar uma forma de dosagem injetável de apomorfina no início de um episódio off.
As formulações sublinguais da invenção podem aumentar a biodisponibilidade do agonista de dopamina, prolongar a estabilidade, em alguns casos, do agonista de dopamina, e/ou aumentar a segurança e a eficácia da terapia com agonista de dopamina. As formulações podem produzir uma rápida captação do agonista de dopamina no sujeito, possibilitando que os episódios de discinesia sejam auto-tratados. Além disso, a conveniência com a qual estas formulações sublinguais podem ser auto administradas proporciona uma vantagem significatriva para os pacientes gravemente doentes, tais como aqueles com doença de Parkinson em estágio médio ou em estágio posterior.
As composições farmacêuticas da invenção podem proporcionar uma forma de dosagem oral sólida de rápida dissolução e rápida absorção que inclui (i) uma forma de sal de ácido de um agonista de dopamina e (ii) um agente modificador de pH. Tipicamente, o sal de adição de ácido tem alta solubilidade em água, a qual ajuda a obter rápida dissolução, um prérequisito para a rápida absorção. A absorção transcelular passiva é a via de absorção primária para agonistas de dopamina na cavidade sublingual. Ocorre absorção passiva por partição da forma neutra, de base livre ou não ionizada do agonista de dopamina dentro dos tecidos e através das membranas celulares e portanto é parcialmente determinada pelos 2 fatores chave: (i) a abundância da espécie neutra de agonista de dopamina a qual é orientada por um equilíbrio da forma ionizada (forma salina) e da forma não ionizada a qual é uma função do pH local e da pKa do agonista de dopami
36/89 na; e (ii) a lipofiilicidade da espécie neutra de agonista de dopamina. A inclusão do agente modificador de pH ajuda a manter um pH e favorecer a desprotonação da forma ionizada (forma salina), deste modo, aumentando a fração de espécie não ionizada e aumentando a taxa de absorção.
Outro benefício das formulações da invenção é que podem ser não irritantes no sítio de administração. Acredita-se que a irritação durante a liberação sublingual ou nasal de um agonista de dopamina resulte em alguns casos de absorção da forma neutra do agonista de dopamina na ausência de um modificador de pH. A absorção trans-celular passiva da espécie neutra a partir do equilíbrio natural de espécies ionizadas e não ionizadas provoca um deslocamento do mesmo equilíbrio para reconstituir a concentração da solução da espécie de agonista de dopamina neural. Em teoria, um deslocamento semelhante pode levar a depleção do agonista da solução, resultando na liberação do ácido e em uma redução no pH local. O menor pH por sua vez pode provocar irritação local, especialmente no caso de administração crônica, de dosagem repetida.
Detalhes adicionais de como produzir e usas as formulações sublinguais da invenção são proporcionados abaixo e nos Exemplos.
Agonistas de dopamina
Agonistas de dopamina os quais podem ser usados nas composições e métodos da invenção incluem, sem limitação, agonistas de dopamina de ergotamina e não ergotamina, tais como apomorfina, bromocriptina, bromocriptina, di-hidroergocriptina, lisurida, piribedil, pergolida, pramipexol, rotigotina, ropinirol, e sais de adição de ácido dos mesmos. Os agonistas de dopamina podem ser formulados conforme descrito nos Exemplos.
Filmes Monocamada e Bicamada
Os filmes da invenção não são dissimilares dos filmes usados, por exemplo, para produzir os purificadores bucais Listerine® PocketPak®.
Os filmes podem incluir uma camada, duas camadas, ou mais. Caso em duas camadas, a camada adaptada para aderir a tecido da mucosa pode ser referida como a camada adesiva. Com duas camadas, a camada externa pode ser menos adesiva ou não adesiva, e pode proporcionar pro
37/89 teção contra agitação mecânica, tal como agitação pela língua de um usuário. Os componentes da camada externa podem ser, por si próprios, menos dissolviveis do que os componentes de uma camada adesiva. No entanto, no agregado, o filme deve dissolver pelo fato de que vai sofrer transição para partes totalmente dissolvidas ou partes que serão carregadas por processos de limpeza normal no tecido da mucosa em questão. Ao formar duas camadas, difusão ou o próprio processo de formação pode proporcionar um gradiente em quantidades de componentes na transição entre as duas camadas. As duas camadas podem ser utilizadas para separar os componentes (por exemplo, uma camada acidífera contendo agonista de dopamina e uma camada de neutralização de pH tamponada), os quais juntos podem reforçar a absorção, reduzir irritação, e/ou aumentar a estabilidade do agonista de dopamina, mas os quais podem de outro modo ser incompatíveis em algumas formulações que necessitam de estabilidade de longo termo (isto é, vida de prateleira). As duas camadas de componentes da bicamada podem ser laminadas juntas usando combinações de água, calor, solvente e soluções aquosas, orgânicas ou aquosas-orgânicas mistas contendo qualquer um ou uma combinação de um ou mais polímeros, um ou mais açúcares de baixo peso molecular, um ou mais estabilizantes, um ou mais aromas, um ou mais adoçantes, um ou mais reforçadores de permeação ou outro agente desejável.
Alternativamente, a forma de unidade de dosagem da invenção pode ser um filme monocamada que é uma camada acidífera contendo agonista de dopamina a qual é revestida com ou impregnada com uma base particulada. A base particulada pode ser incorporada no filme monocamada usando os métodos descritos na Publicação de Patente Internacional No. WO/2009/052421, Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20060210610, cada uma das quais é incorporada aqui, por meio de referência. O filme da invenção pode incluir um particulado efervescente (isto é, uma base de carbonato particulado) ou desintegrante (por exemplo, materiais que favorecem a desintegração ou rápida dissolução em virtude de sua solubilidade em água, tais como amidos hidrolisados, açúcares, e glicerina,
38/89 os quais podem desempenhar um papel duplo como um plastificante e um desintegrante). Os filmes efervescentes referidos podem ser preparados conforme descrito na Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20010006677, incorporada aqui, por meio de referência.
Os polímeros usados nos filmes da invenção podem ser polímeros que afetam a taxa de hidratação ou as propriedades de adesão à mucosa de uma camada adesiva. Os polímeros referidos podem ser, por exemplo, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose (HPMC, tal como Pharmacoat 606™, Shin-Etsu Chemical Company Ltd., Japan), hidroxietil celulose (HEC, disponível comercialmente na Hercules Incorporated, Aquaion Division sob o nome comercial NATROSOL™), e metil celulose, opcionalmente em uma mistura com outros polímeros, tais como polímeros de polioxietileno / polioxipropileno, copolímeros ou copolímeros em bloco, polímeros de polivinilpirrolidona ou derivados, e/ou gomas. O peso molecular médio do polímero pode ser selecionado com base no perfil de dilatação e de dissolução produrado.
Os filmes da invenção podem incluir combinações de um ou mais polímeros de baixo peso molecular (por exemplo, aqueles a partir de cerca de 5 KDa a cerca de 50 KDa) e polímeros de alto peso molecular (por exemplo, aqueles a partir de cerca de 60 KDa a cerca de 500 KDa) de modo a obter propriedades desejáveis de dissolução e resistência mecânica. Por exemplo, pode ser usada uma combinação de hidroxipropil celulose (por exemplo, Klucel, grau JF, Hercules Inc. , Aquaion Division) e hidroxipropil metilcelulose (por exemplo, Methocel, graus E5, E50, E4M, e SG A16M da Dow Chemical). Estes polímeros derivados de celulose solúveis em água têm pesos moleculares de cerca de 140.000 ; 30.000 ; 90.000 ; 400.000; e mais de cerca de 100.000 daltons, respectivamente. Os pesos moleculares dos polímeros solúveis em água podem ser determinados conforme descrito em Keary, Carbohydrate Polymers 45:293 (2001), o qual é incorporado aqui, por meio de referência.
Misturas de polímeros menos solúveis e/ou menos dilatáveis com polímeros mais solúveis ou mais dilatáveis podem ajudar a transição do
39/89 filme para uma forma suficientemente dissolvida. Por exemplo, o filme pode incluir carbâmero, óxido de polietileno, etil celulose, óxido de titânio e corante (tal como corante F, D e C blue lake). Frequentemente o filme é formado usando um solvente farmaceuticamente apropriado tal como etanol, água, misturas, ou semelhantes. Os solventes referidos são tipicamente largamente evaporados antes da uso. Opcionalmente, os filmes compreendem uma combinação de mais de um polímero ou mais de um peso molecular de um dado conjunto de polímeros de modo a controlar a taxa de hidratação, as propriedades físicas e as propriedades mecânicas.
O filme da invenção pode ser, opcionalmente, um produto multilaminado incluindo uma monocamada ou bicamada da invenção afixada a uma camada externa de lenta dissolução adicional. Um filme multilaminado semelhante seria colocado com esta camada de lenta dissolução longe da camada da mucosa, de tal modo que crie uma camada de barreira e proporcione liberação direcional do agonista de dopamina para a mucosa, aumentando a taxa de captação.
Camadas Básicas
Os filmes multicamadas da invenção podem incluir um filme formado a partir de um polímero básico. Poliaminas as quais podem ser usadas sob as formas de unidade de dosagem da invenção incluem homo e copolímeros de dimetilaminoetil acrilato, dimetilaminoetil metacrilato, dimetilaminopropil acrilato, dimetilaminpropil metacrilato, ou outro acrilato com funcionalidade amino similar, quitosano ou quitina parcialmente hidrolisada em uma forma substancialmente básica, homo e co polímeros de polietilimina, polilisina, polivinilimidazol, ou polivinilamina. Em algumas modalidades a poliamina é Eudragit E100.
Outros Componentes
Plastificantes, reforçadores de penetração, agentes aromatizantes, preservantes, odorantes, agentes colorantes, e semelhantes podem ser incluídos sob as formas de unidade de dosagem da invenção.
Plastificantes geralmente vão modificar a sensação, a maciez, a flexibilidade (em um estado não umedecido) das formas de unidade de do
40/89 sagem da invenção. Os reforçadores de penetração, em alguns casos, podem agir como plastificantes. Exemplos de plastificantes incluem, sem limitação, glicerol, propileno glicol, ésteres de ácidos graxos, tais como gliceril oleato, polialcoóis, ésteres de sorbitano, ésteres de ácido cítrico, polietileno glicol (por exemplo, PEG 400), álcool polivinílico, éter metil polivinílico, triacetina; manitol, xilitol, e sorbitol. O plastificante pode estar presente em qualquer faixa adequada, incluindo, por exemplo cerca de 0,5% a 30%, 10% a 20%, ou 15% a 18% por peso do filme seco.
Reforçadores de permeação podem ser usados para aumentar a permeabilidade do agonista de dopamina na membrana mucosa sob as formas de unidade de dosagem da invenção. Um ou mais reforçadores de permeação podem ser usados para modular a taxa de absorção na mucosa do agonista de dopamina. Quaisquer reforçadores de permeação eficazes podem ser usados incluindo, por exemplo, tensoativos iônicos, tensoativos não iônicos, sais biliares, tais como colato de sódio, glicocolato de sódio, glicodesoxicolato de sódio, taurodesoxicolato, desoxicolato de sódio, litocolato de sódio quenocolato, quenodesoxicolato, ursocolato, ursodesoxi-colato, hyodeoxycolato, dehidrocolato, glicoquenocolato, tauroquenocolato, e tauroquenodesoxicolato; dodecil sulfato de sódio (SDS), dimetil sulfóxido (DMSO), N-lauroil sacrcosina, monolaurato de sorbitano, estearil metacrilato, Ndodecilazacicloheptan-2-ona, N-dodecil-2-pirrolidinona, N-dodecil-2piperidinona, 2-(1-nonyl)-1,3-dioxolano, N-(2-metoximetil) dodecilamina, Ndodeciletanolamina, N-dodecil-N-(2-metoximetil)acetamida, ácido 1-Ndodecil-2-pirrolidona-5-carboxílico, ácido acético de 2-pentil-2-oxo-pirrolidina, ácido acético de 2-dodecil-2-oxo-1-pirrolidina, ácido acético de 2-dodecil-2oxo-1-pirrolidina, ácido 1-azacilioheptan-2-ona-dodecilacético, mentol, propileno glicol, glicerol monoestearato, monolaurato de sorbitol, dilaurato de glicerol, tocoferol acetato, fosfatidil colina, glicerol, polietilenoglicol, monoglicerídeos, tais como monoestearato de glicerol, monoloaurato de glicerol, caprilato de glicerol, diglicerídeos, triglicerídeos, e diglicerídeos e monoglicerídeos succinilados, tais como glicerol succinil caprilato lecitina, tensoativos tween, tensoativos de sorbitano, lauril sulfato de sódio; sais, ácidos e outros
41/89 derivados de ácidos graxos saturados e insaturados, alcoóis graxos, tensoativos, análogos de sais biliares, derivados de sais biliares, ou reforçadores de permeação sintéticos semelhantes conforme descrito na Patente dos Estados Unidos No. 4.746.508, a qual é incorporada aqui, por meio de referência.
Um adoçante, agente aromatizante e/ou odorante pode ser acrescentao àas formas de unidade de dosagem da invenção para as tornar mais palatáveis. Pode ser usada no mínimo uma composição de odorante ou agente aromatizante. Qualquer aroma ou odor eficaz pode ser processado. Os agentes aromatizantes podem ser naturais, artificiais, ou uma mistura dos mesmos. O agente aromatizante proporciona um aroma que vai ajudar a reduzir o sabor indesejável do ingrediente ativo. Em uma modalidade, o agente aromatizante pode proporcionar o aroma de hortelã, mentol, mel limão, laranja, lima limão, uva, uva-do-monte, baga de baunilha, chiclete, ou cereja. O agente aromatizante pode ser adoçante natural ou artificial, tal como sacarose, Magnasweet™, sucralose, xilitol, sacarina de sódio, ciclamato, aspartame, acessulfame, e sais dos mesmos.
A apomorfina é suscetível a degradação oxidativa. Para minimizar a degradação oxidativa é desejável que as formulações da invenção contenham um ou mais antioxidantes. Antioxidantes que podem ser usados nos filmes da invenção podem ser selecionados entre tióis (por exemplo, aurothioglucose, ácido di-hidrolipóico, propiltiouracila, tioredoxina, glutationa, cisteína, cistina, cistamina, ácido tiodipropiônico), sulfoximinas (por exemplo, butionina-sulphoximines, homo-cisteína-sulfoximina, butionina-sulfonas, e penta-, hexa- e hepta-tionina-sulfoximina), queladores metálicos (por exemplo, ácidos α-hidróxi-graxos, ácido palmítico, ácido fítico, lactoferrina, ácido cítrico, ácido láctico, e ácido succínico, ácido málico, ácido húmico, ácido biliar, extratos biliares, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA, e DTPA e sais dos mesmos), metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, vitaminas e derivados de vitaminas (por exemplo, vitamina E, vitamina C, ascorbil palmitato, ascorbil fosfato de Mg, e ascorbil acetato), fenóis (por exemplo, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, ubiquinol, ácido nordi-hidroguaiarético, trihidroxi
42/89 butirofenona), benzoatos (por exemplo, coniferil benzoato), ácido úrico, manose, propil gaiato, selênio (por exemplo, selênio-metionina), estilbenos (por exemplo, óxido de estilbeno e trans-óxido de estilbeno), e combinações dos mesmos. A quantidade total de antioxidante incluída nos filmes pode ser a partir de 0,001% até 3% por peso, preferencialmente 0.01% até 1% por peso, em particular 0,05% até 0,5% por peso, com base no peso total da formulação. Outros agonistas de dopamina também podem se beneficiar da inclusão de antioxidantes nas formulações da invenção.
Os filmes da invenção podem incluir a partir de 1 até 50% (em peso / peso) de um ou mais amidos hidrolisados. Vários amidos hidrolisados podem ser utilizados incluindo maltrodextrinas com uma DE maior do que 10 e xaropes de glicose secos os quais têm uma DE acima 20. Produtos de amido hidrolisado adequados estão disponíveis comercialmente na Grain Processing Corporation of Muscatine, Iowa, sob nomes comerciais tais como MALTRIN M200®, MALTRIN 180®, e MALTRIN 250®. MALTRIN M200®é um produto de amido hidrolisado tendo uma DE de 20, e MALTRIN 180® é um produto de amido hidrolisado tendo uma DE de 18. Dextrose equivalente (DE) é a doçura relativa de açúcares, oligossacarídeos, ou combinações comparadas com dextrose, ambas expressas como uma percentagem. Por exemplo, uma maltodextrina com uma DE de 10 seria 10% tão doce quanto dextrose (DE = 100), ao passo que sacarose, com uma DE de 120, seria 1,2 vezes tão doce quanto dextrose. Para soluções produzidas a partir de amido, é uma estimativa da percentagem de açúcares redutores presentes no produto de amido total. A DE descreve o grau de conversão de amido para dextrose: O amido é próximo a 0, glicose / dextrose é 100 (percentagem), dextrinas variam entre 1 e 13, e maltodextrinas variam entre 3 e 20. A DE dá uma indicação do grau médio de polimerização (DP) para açúcares de amido. A regra prática é DE * DP = 120.
Em algumas modalidades, os vários componentes (por exemplo, plastificantes, reforçadores de penetração, flavoring agentes aromatizantes, preservantes, odorantes, agentes colorantes, base particulada, e partículas de agonistas de dopamina) incluídos sob as formas de unidade de dosagem
43/89 da invenção podem ser combinados e incorporados em uma primeira porção que é acidífera e inclui o agonista de dopamina, ou combinados e incorporados em uma segunda porção que inclui um componente de neutralização de pH, ou os componentes podem ser divididos entre as duas porções. Em alguns casos pode ser desejável minimizar a interação entre a porção acidífera da forma de unidade de dosagem e a porção básica da forma de unidade de dosagem incluindo uma barreira entre as duas. Por exemplo, uma barreira pode ser incluída nas formas de unidade de dosagem da invenção como uma terceira camada interposta entre a camada acidífera e a camada básica de uma forma de dosagem sublingual multicamada. Alternativamente, a barreira pode ser uma camada de rápida dissolução sobre a superfície de um componente particulado sob a forma de unidade de dosagem, tal como uma base particulada revestida sobre, ou embutida dentro, de uma porção acidífera da forma de unidade de dosagem. Em ainda outra abordagem, a barreira pode ser uma camada de rápida dissolução sobre a superfície de partículas de agonistas de dopamina sob a forma de unidade de dosagem, a qual inclui adicionalmente uma porção básica. Estas abordagens podem ser utilizadas para assegurar que a porção acidífera contendo agonista de dopamina da forma de unidade de dosagem não é neutralizada antes da administração a um sujeito.
Partículas de agonistas de dopamina
As formulações farmacêuticas descritas aqui, neste requerimento de patente, podem incluir partículas de agonistas de dopamina tendo uma tamanho de partícula eficaz de a partir de cerca de 1 micron a cerca de 10 micra. A composição de agonista de dopamina de partida pode ser predominantemente cristalina, predominantemente amorfa, ou uma mistura das mesmas, e pode incluir agonista de dopamina não modificado.
Em uma abordagem alternativa, as formulações farmacêuticas descritas aqui, neste requerimento de patente, podem incluir partículas de agonistas de dopamina tendo uma tamanho de partícula eficaz de menos de cerca de 1 micron (isto é, formulações de nanoparticulados). A composição de agonista de dopamina de partida pode ser predominantemente cristalina,
44/89 predominantemente amorfa, ou uma mistura das mesmas, e pode incluir agonista de dopamina não modificado.
Estas partículas de agonistas de dopamina podem ser produzidas usando qualquer método conhecido na arte para obter os tamanhos de partículas desejados. Métodos úteis incluem, por exemplo, técnicas de moagem, de homogenização, de fratura de fluido supercrítico, ou de precipitação. Métodos exemplares são descrito nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.540.602; 5.145.684; 5.518.187; 5.718.388; 5.862.999; 5.665.331; 5.662.883; 5.560.932; 5.543.133; 5.534.270; e 5.510.118; 5.470.583, cada uma das quais é especificamente incorporada por meio de referência.
Moagem para Obter Partículas de Agonistas de Dopamina Submicron
Em uma abordagem, o agonista de dopamina, ou um sal do mesmo, é triturado de modo a obter partículas de tamanho micron ou submicron. O processo de moagem pode ser um processo a seco, por exemplo, um processo de moagem de rolo a seco, ou um processo a úmido, isto é, trituração a úmido. Um processo de trituração a úmido é descrito nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.540.602, 5.145.684, 6.976.647 e na publicação de patente EPO No. 498.482, cujas revelações são por este incorporadas por meio de referência. Deste modo, o processo de trituração a úmido pode ser praticado em combinação com um meio de dispersão líquida e agentes dispersantes ou umectantes tal como descrito nestas publicações. Meios de dispersão líquidas úteis incluem óleo de açafrão, etanol, n-butanol, hexano, ou glicol, entre outros líquidos selecionados entre excipientes farmacêuticos orgânicos conhecidos (vide as Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.540.602 e 5.145.684), e podem estar presentes em uma quantidade de 2,0 a 70%, de 3 a 50%, ou de 5 a 25% por peso com base no peso total do agonista de dopamina na formulação.
Os meios de trituração para a etapa de redução de tamanho das partículas podem ser selecionados entre meios rígidos, tipicamente de formato esférico, embora também possam ser usados meios de trituração não esféricos. Os meios de trituração preferencialmente podem ter uma medida
45/89 média de partícula a partir de 1 mm até cerca de 500 micra. Para fina trituração, as partículas dos meios de trituração podem ter uma medida média de partícula a partir de cerca de 0,05 até cerca de 0,6 mm. Meios de trituração de medidas menores vão resultar em partículas de agonistas de dopamina de tamanho menor comparadas com as mesmas condições usando meios de trituração de medidas maiores. Ao selecionar o material, meios de trituração com maior densidade, por exemplo, video (2,6 g/cm3), silicato de zircônio (3,7 g/cm3), e de zircônio (5,4 g/cm3) e óxido de zircônio a 95% estabilizado com ítrio, podem ser utilizados para moagem mais eficiente. Alternativamente, podem ser usados meios de trituração poliméricos. Resinas poliméricas adequadas para uso aqui, neste requerimento de patente, são quimicamente e fisicamente inertes, substancialmente livres de metais, solvente e monômeros, e de dureza e friabilidade suficientes para permitir que as mesmas evitem ser desbastadas ou esmagadas durante a trituração. Resinas poliméricas adequadas incluem, sem limitação, poliestirenos reticulados, tais como poliestireno reticulado com divinilbenzeno, copolímeros de estireno, policarbonatos, poliacetais, tais como Delrin™, polímeros e copolímeros de cloreto de vinila, poliuretanos, poliamidas, poli(tetrafluoroetilenos), por exemplo, Teflon™, e outros fluoropolímeros, polietilenos de alta densidade, polipropilenos, éteres e ésteres de celulose tais como acetato de celulose, polihidroximetacrilato, polihidroxietil acrilato, e polímeros contendo silicone tais como polissiloxanos.
Pode ocorrer trituração em qualquer moinho de trituração adequado. Moinhos adequados incluem um moinho de jato de ar, um moinho de rolo, um moinho de esfera, um moinho atritor, um moinho vibratório, um moinho planetário, um moinho de areia e um moinho de contas. Um moinho de meios de alta energia é preferencial quando são desejadas partículas pequenas. O moinho pode conter um eixo giratório.
As proporções preferenciais dos meios de trituração, de agonista de dopamina, do meio de dispersão liquida opcional, e dos agentes dispersantes, umectantes ou estabilizantes de partículas diversos presentes no vaso de trituração podem variar dentro de amplos limites e dependem, por
46/89 exemplo, do tamanho e da densidade dos meios de trituração, to tipo de moinho selecionado, do tempo de moagem, etc. O processo pode ser realizado em um modo contínuo, de lote ou semi-lote. Em moinhos de meios de alta energia, pode ser desejável preencher 80 a 95% do volume da câmara de trituração com meios de trituração. Por outro lado, em moinhos de rolo, frequentemente é desejável deixar o vaso de trituração até a metade preenchido com ar, o volume remanescente compreendendo os meios de trituração e os meios de dispersão líquidas, caso presentes. Isteo permite um efeito cascata dentro do vaso sobre os cilindros o qual permite trituração eficiente. No entanto, quando espumação é um problema durante a trituração a úmido, o vaso pode ser completamente preenchido com o meio de dispersão líquida ou um agent anti-espumação pode ser acrescentado à dispersão líquida.
O tempo de atrito pode variar amplamente e depende essencialmetne dos meios mecânicos e das condições de permanência selecionados, do tamanho de partícula inicial e final desejado, entre outros fatores. Para moinhos de rolo, podem ser necessários tempos de processamente a partir de vários dias até semanas. Por outro lado, durações da permanência da moagem de menos de cerca de 2 hortas são geralmente requeridas usando moinhos de meios de alta energia. Depois do atrito ser completado, o meio de trituração é separado do produto particulado de agonista de dopamina moído (quer em forma de uma dispersão a seco ou líquida) usando técnicas de separação convencionais, tais como por filtração, ou por peneiração através de uma tela de malha.
Para produzir partículas de agonistas de dopamina tendo uma tamanho de partícula eficaz de menos de cerca de 1 micron, os meios de trituração podem ser produzidos a partir de contas tendo uma medida variando a partir de 0,05 mm até 4 mm. Por exemplo, moagem de alta energia de agonista de dopamina com contas de óxido de zircônio estabilizado com ítrio de 0,4 mm para uma duração da permanência da moagem de 25 minutos até 1,5 horas em modo de recirculação a 1200 a 3000 RPM. Em outra abordagem, pode ser usada moagem de alta energia de agonista de dopamina com bolas de óxido de zircônio de 0,1 mm para uma duração da per
47/89 manência da moagem de 2 horas em modo de lote. A concentração da moagem pode ser a partir de cerca de 10% até cerca de 30% de agonista de dopamina por peso em comparação com o peso da lama da moagem, a qual pode conter um agente umectante e/ou dispersante para revestir a suspensão inicial de modo que uma taxa de alimentação uniforme possa ser aplicada em modo de moagem contínua. Alternativamente, modo de moagem de lote é utilizado com alguns meios de moagem contendo um agente para ajustar a viscosidade e/ou proporcionar um efeito umectante de modo que o agonista de dopamina seja bem dispersado entre os meios de trituração.
Microprecipitação para Obter Nanopartículas de Agonista de Dopamina
Partículas de agonistas de dopamina também podem ser preparadas por nucleação homogênea e precipitação na presença de um agente umectante ou de um agente dispersante usando métodos análogos aos descritos nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 5.560.932 e 5.665.331, as quais são especificamente incorporadas por meio de referência. Um método semelhante pode incluir as etapas de: (1) dispersão do agonista de dopamina em um meio líquido adequado; (2) adição da mistura da etapa (1) a uma mistura incluindo no mínimo um agente de dispersão ou um agente umectante de tal modo que na temperatura apropriada, o agonista de dopamina é dissolvido; e (3) precipitação da formulação da etapa (2) usando um antisolvente apropriado. O método pode ser seguido por remoção de qualquer sal formado, caso presente, por diálise ou filtração e concentração da dispersão por meios convencionais. Em uma modalidade, as partículas de agonistas de dopamina estão presentes em uma forma essencialmente pura e dispersadas em um meio de dispersão líquida adequado. Nesta abordagem as partículas de agonistas de dopamina são uma fase distinta dentro da mistura resultante. Agentes de dispersão, agentes umectantes, solventes, e anti-solventes úteis podem ser determinados experimentalmente.
Homogenização para Obter Nanopartículas de Agonista de Dopamina
Partículas de agonistas de dopamina também podem ser prepa
48/89 radas por meio de homogenização de alta pressão (vide a Patente dos Estados Unidos No. 5.510.118). Nesta abordagem partículas de agonistas de dopamina são dispersadas em um meio de dispersão líquida e submetidas a homogenização repetida para reduzir o tamanho de partícula das partículas de agonistas de dopamina até o tamanho de partícula médio eficaz desejado. As partículas de agonistas de dopamina podem ser reduzidas de tamanho na presença de no mínimo um ou mais agentes dispersantes ou agentes umectantes. Alternativamente, as partículas de agonistas de dopamina podem ser contactadas com um ou mais agentes dispersantes ou agentes umectantes ou antes ou depois de atrito. Outros materiais, tais como um diluente, podem ser acrescenbtados à mistura de agonista de dopamina / agente dispersante antes, durante, ou depois do processo de redução de tamanho. Por exemplo, agonista de dopamina não processado pode ser acrescentado a um meio líquido no qual é essencialmente insolúvel para formar uma pré-mistura (isto é, cerca de 0,1 a 60% em peso / peso de agonista de dopamina e cerca de 20 a 60% em peso / peso de agentes dispersãntes ou agentes umectantes). A viscosidade aparente da suspensão de prémistura é preferencialmente de menos de cerca de 1000 centipoise. A prémistura pode ser em seguida transferida para um microfluidificador e circulada continuamente primeiro em baixas pressões, e em seguida em máxima capacidade (isto é, 3.000 a 30.000 psi) até ser obtida a redução de tamanho de partícula desejada. A dispersão de partículas de agonistas de dopamina resultante pode ser revestida por pulverização sobre uma formulação farmacêutica sublingual da invenção usando técnicas de conhecimento geral na arte.
Moagem com Simeticona
Espumação durante o nanodimensionamento pode apresentar problemas de formulação e pode ter consequências negativas para redução de tamanho da partícula. Por exemplo, altos níveis de espuma ou bolhas de ar no moinho podem provocar um aumento drástico na viscosidade tornando o processo de moagem inoperável. Mesmo um nível muito baixo de presença de ar pode reduzir dramaticamente a eficiência da moagem tornando ine
49/89 xequível a obtenção do tamanho de partícula desejado. Isto pode ser devido ao ar resultante no moinho amortecendo as esferas de moagem e limitando a eficiência da trituração. O ar também pode formar uma microemulsão com os ingredientes moídos a qual apresenta muitos problemas com respeito à liberação de uma dose precisa e palatabilidade. A adição de uma pequena quantidade de simeticona é um agente anti-espumação muito eficaz o qual minimiza a variabilidade da moagem ou técnicas de manipulação especial para evitar a introdução de ar no processo de moagem.
O Uso de Agentes Umectantes e Dispersantes
As partículas de agonistas de dopamina podem ser preparadas com o uso de um ou mais agentes umectantes e/ou dispersantes, os quais são, por exemplo, adsorvidos sobre a superfície da partícula de agonista de dopamina. As partículas de agonistas de dopamina podem ser contactadas com agentes umectantes e/ou dispersantes quer antes, durante ou depois da redução de tamanho. Geralmente, os agentes umectantes e/ou dispersantes se encaixam em duas categorias: agentes não iônicos e agentes iônicos. Os agentes não iônicos mais comuns são excipientes os quais estão contidos em classes conhecidas como ligantes, enchimentos, tensoativos e agentes umectantes. Exemplos limitados de estabilizantes superficiais não iônicos são hidroxipropil metil celulose, polivinilpirrolidona, Plasdone, álcool polivinílico, Pluronics, Tweens e polietileno glicóis (PEGs). Agentes iônicos são tipicamente moléculas orgânicas carregando uma ligação iônica tal que a molécula é carregada na formulação, tal como sais de ácido sulfônico de cadeia longa (por exemplo, lauril sulfato de sódio e dioctil sódio sulfossuccinato).
Excipientes, tais como agentes umectantes e dispersantes, podem ser aplicados à superfície do nanoparticulado de agonista de dopamina através de secagem por pulverização, granulação por pulverização, ou processo de estratificação por pulverização. Estes procedimentos são de conhecimento geral daqueles versados na arte. Também é comum acrescentar excipientes adicionais antes da remoção de solvente na suspensão de nanoparticulados para auxiliar na dispersão da composição sólida em meio
50/89 no qual a composição sólida será exposta (por exemplo, saliva) para prevenir adicionalmente aglomeração e/ou crescimento do tamanho de partícula das pequenas partículas de agonistas de dopamina. Um exemplo de um excipiente adicional semelhante é um agente redispersante. Agentes redispersantes adequados incluem, sem limitação, açúcares, polietileno glicóis, uréia e sais de amônio quarternários.
Terapia
Exemplos típicos de doenças e condições tratáveis usando as formulações sublinguais da invenção são conforme listado acima, e incluem, mas não estão limitados a, doença de Parkinson, disfunção sexual, e transtornos depressivos, tais como depressão maior e transtorno bipolar.
As formulações sublinguais da invenção incluem formas de dosagens rapidamente desintegrantes ou dissolventes, também conhecidas como formas de dosagens de rápida dissolução (fast dissolve), de rápida fusão (fast / rapid melt), e de rápida desintegração (rapid disintegrating). Estas formas de dosagens se dissolvem ou desintegram rapidamente na boca do paciente sem mastigação ou sem a necessidade de água dentro de um curto espaço de tempo. Devido a sua vafilidade de administração, as composições referidas são particularmente úteis para as necessidades específicas de pacientes com habilidades motoras comprometidas. As formulações sublinguais podem estar em forma de unidade de dosagem sob a forma de, por exemplo, uma pastilha, uma pílula, um comprimido, um filme, ou uma fita. Alternativjamente, as formulações sublinguais podem ser preparadas em formas de dosagem não unitária, tal como um gel.
O agonista de dopamina pode ser administrado em sua forma de base livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável, tal como alguns sais de adição de ácido não tóxicos ou complexos metálicos que são comumente usados na indústria farmacêutica. Exemplos de sais de adição de ácido incluem ácidos orgânicos tais como ácidos acético, glucurônico, cítrico, láctico, pamóico, maleico, cítrico, málico, maleico, ascórbico, succínico, benzóico, palmítico, subérico, salicílico, tartárico, metanossulfônico, toluenossulfônico, ou trifluoroacético ou semelhantes; ácidos poliméricos tal como ácido tânico,
51/89 carboximetil celulose, ácido algínico, poliacnlato, e copolímeros de acrilato, metacrilato, e/ou derivados de polímeros de carboximetila; e derivado inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico ácido fosfórico, ou semelhantes. Complexos metálicos incluem cálcio, zinco, ferro, e semelhantes. Em alguns casos a formulação da invenção inclui o sal de cloridrato de um agonista de dopamina.
As formulações podem ser administradas aos pacientes em quantidades terapeuticamente eficazes. Por exemplo, é administrada uma quantidade a qual previne, reduz, ou elimina os sintomas de doença de Parkinson, disfunção sexual, ou depressão, respectivamente. Faixas de doses típicas são a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 30 mg de apomorfina, ou um sal da mesma, administrado até cinco vezes por dia. Faixas de doses típicas são a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 20 mg de bromocriptina, ou um sal da mesma, administrado até cinco vezes por dia. Faixas de doses típicas são a partir de cerca de 0,2 mg a cerca de 20 mg de bromocriptina, ou um sal da mesma, administrado até cinco vezes por dia. Faixas de doses típicas são a partir de cerca de 0,3 mg a cerca de 30 mg de dihidroergocriptina, ou um sal da mesma, administrado até cinco vezes por dia. Faixas de doses típicas são a partir de cerca de 0,05 mg a cerca de 10 mg de lisurida, ou um sal da mesma, administrado até cinco vezes por dia. Faixas de doses típicas são a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 75 mg de piribedil, ou um sal do mesmo, administrado até cinco vezes por dia. Faixas de doses típicas são a partir de cerca de 0,05 mg a cerca de 10 mg de pergolida, ou um sal da mesma, administrado até cinco vezes por dia. Faixas de doses típicas são a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg de pramipexol, ou um sal do mesmo, administrado até cinco vezes por dia. Faixas de doses típicas são a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg de rotigotina, ou um sal da mesma, administrado até cinco vezes por dia. Faixas de doses típicas são a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 40 mg de rotigotina, ou um sal da mesma, administrado até cinco vezes por dia. É provável que a dosagem exemplar de agonista de dopamina a ser administrada dependa de variáveis tais como o tipo e a extensão da condição, do estado de saúde
52/89 geral do paciente em particular, do agonista de dopamina em particular sendo administrado, e da formulação sublingual em particular sendo usada.
Potenciais efeitos adversos podem ser melhorados por administração de apomorfina, ou um profármaco de apomorfina, em combinação com um agente anti-emético, tal como nicotina, sulfato de lobelina, pipamazina, cloridrato de oxipendil, ondansetron, cloridrato de buclizina, cloridrato de ciclizina, dimenidrinato, escopolamina, metopimazina, cloridrato de benzauinamina ou cloridrato de difenidol. Em alguns casos pode ser desejável incorporar o anti-emético na formulação sublingual para administração simultânea em combinação com apomorfina, ou profármaco de apomorfina.
Os exemplos que se seguem são publicados de modo a proporcionar às pessoas com conhecimento regular da arte uma completa revelação e descrição de como os métodos e compostos reivindicados aqui, neste requerimento de patente, são realizados, produzidos, e avaliados, e pretende-se que sejam puramente exemplares da invenção e não se pretende que limitem o âmbito do que os inventores consideram como sua invenção.
EXEMPLO 1 - Filmes monocamada e bicamada
Os Filmes A a H, J, K, e L foram preparados conforme descrito abaixo. Os Filmes A a H foram preparados usando um particulado sólido de cloridrato de apomorfina tendo uma tamanho de partícula eficaz na faixa de 125 pm a 250 pm. Os Filmes J, K, e L foram preparados usando um particulado sólido de cloridrato de apomorfina que foi processado para produzir uma tamanho de partícula eficaz de cerca de 8 pm. Para os Filmes J, K, e L cloridrato de apomorfina foi triturado usando um moinho de descarga de ciclone Jet-Pulverizer 2 Micron-Master com revestimento de aço inoxidável. Nitrogênio foi usado como o gás do processo em uma pressão de 100 PSI e temperatura de 25 a 45 °C. O cloridrato de apomorfina foi alimentado para o moinho usando um alimentador vibratório de canaleta em V e recuperado em um coletor de fundo integrado para reduzir a perda de material associada com um coletor de saco de pó. O desenho desta unidade de moagem é descrita na Patente dos Estados Unidos No. 3.559.895.
Filme A.
53/89
O Filme A é um filme monocamada contendo os componentes e quantidades listados na Tabela A. O Filme A foi preparado primeiro misturando metabissulfito de sódio, EDTA de dissódio, propileno glicol, maltodextrina, e sucralose com água, e agitando a mistura. Acetona e mentol foram acrescentados a esta solução, e a mistura foi agitada. Cloridrato de apomorfina foi acrescentado, com agitação, formando uma solução clara. Hipromelose foi acrescentada lentamente com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno. O filme seco resultante foi de aspecto claro.
Tabela A.
líquido em filme filme seco
1o. ESTUDO FARMACOCINETICO volume seco
Componente__________________ mg/100mg mg/100mg mg
água 39,8794
acetona 39,8247
metabissulfito de sódio 0,1693 0,8342 0,5422
EDTA de dissódio 0,1693 0,8342 0,5422
HCI de apomorfina 4,6845 23,0810 15,0027
mentol 1,1400 5,6169 3,6510
propileno glicol 2,2899 11,2826 7,3337
maltodextrina M180 3,6340 17,9051 11,6383
sucralose 0,5526 2,7227 1,7698
Methocel E50 4,3210 21,2900 13,8385
Methocel E5 3,3353 16,4334 10,6817
Massa total, mg 100,0000 100,0000 65,0000
Filme B.
O Filme B é um filme monocamada contendo os componentes e quantidades listados na Tabela B. O Filme B foi preparado primeiro misturando metabissulfito de sódio, EDTA de dissódio, glicerina, maltodextrina, e sucralose com água, e agitando a mistura. Acetona e mentol foram acres
54/89 centados a esta solução, e a mistura foi agitada. Cloridrato de apomorfina foi acrescentado e agitado, formando uma dispersão opaca. Hipromelose foi acrescentada lentamente com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, opaco e uniforme. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para 5 eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno. O filme seco resultante foi de cor branca opaca.
Tabela B.
líquido em volume filme seco filme seco
Componente_________ mg/100mg mg/100mg mg
água 33,3333
acetona 33,3333
metabissulfito de sódio 0,3280 0,9841 0,2460
EDTA de dissódio 0,3377 1,0130 0,2533
HCI de apomorfina 20,0000 60,0000 15,0000
mentol 3,0565 9,1694 2,2924
glicerina 1,7945 5,3835 1,3459
Maltrin M180 0,8548 2,5644 0,6411
sucralose 1,0613 3,1838 0,7959
Methocel E50 2,2696 6,8087 1,7022
Methocel E5 3,6310 10,8931 2,7233
Massa total, mg 100,0000 100,0000 25,0000
Teor de sólidos teórico, % 33,3334
Filme C.
O Filme C é um filme bicamada formado de uma camada de apomorfina contendo os componentes e quantidades listados na Tabela C1 e uma camada neutralizante contendo os componentes e quantidades listados na Tabela C2.
A camada de apomorfina C1 foi preparada primeiro misturando 15 metabissulfito de sódio, EDTA de dissódio, glicerina, maltodextrina, e sucralose com água, e agitando a mistura. Acetona e mentol foram acrescentados a esta solução, e a mistura foi agitada. Cloridrato de apomorfina foi a55/89 crescentado e agitado, formando uma dispersão opaca. Hipromelose foi acrescentada lentamente com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, opaco e uniforme. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte 5 inerte, e secada em um forno. O filme seco resultante foi de cor branca opaca.
Tabela 01.
líquido em volume filme seco filme seco
Componente________ mg/IQOmg mg/100mg mg
água 33,3333
acetona 33,3333
metabissulfito de sódio 0,3280 0,9841 0,2460
EDTA de dissódio 0,3377 1,0130 0,2533
HCI de apomorfina 20,0000 60,0000 15,0000
mentol 3,0565 9,1694 2,2924
glicerina 1,7945 5,3835 1,3459
Maltrin M180 0,8548 2,5644 0,6411
sucralose 1,0613 3,1838 0,7959
Methocel E50 2,2696 6,8087 1,7022
Methocel E5 3,6310 10,8931 2,7233
Massa total, mg 100,0000 100,0000 25,0000
Teor de sólidos teórico, % 33,3334
A camada neutralizante C2 foi preparada acrescentando lentamente carboximetil celulose de sódio a água com agitação até ser produzido 10 um líquido viscoso, claro e uniforme. Fosfato de sódio tribásico, fosfato de sódio dibásico, metabissulfito de sódio, EDTA de dissódio, glicerina, e maltodextrina foram em seguida todos acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona foi acrescentada a esta solução, e a mistura foi agitada, até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. A mistura resultante foi co15 locada sob vácuo para eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno. A camada seca
56/89 resultante foi de aspecto claro.
Tabela C2.
líquido em volume filme seco filme seco
Componente mg/100 mg mg/100 mg mg
água 70,0000 - I L 1
acetona 10,0000 *
fosfato de sódio tribásico (Na3PO4) 3,3480 16,7400 1,6740
difosfato de sódio dibásico (Na2HPO4) 0,5580 2,7900 0,2790
metabissulfito de sódio 0,2158 1,0792 0,1079
EDTA de dissódio 0,1835 0,9174 0,0917
glicerina 1,9256 9,6280 0,9628
Maltrin M180 5,2000 26,0000 2,6000
sódio CMC, 7L2P 8,5691 42,8454 4,2845
Massa total, mg 100,0000 100,0000 10,0000
Teor de sólidos teórico, % 20,0000
A camada de apomorfina e a camada neutralizante foram laminadas juntas aplicando um spray de etanol entre as mesmas. Esta constru5 ção bicamada, ensanduichada entre dois suportes inertes, foi secada em um forno. A bicamada seca foi removida do suportes inertes, cortada em filmes de dose unitária de um tamanho predeterminado (22 mm χ 22 mm), e embalada dentro de embalagens de alumínio individuais. O filme seco resultante bicamada foi de cor branca opaca.
Filme D.
O Filme D é um filme bicamada formado de uma camada de apomorfina contendo os componentes e quantidades listados na Tabela D1 e uma camada neutralizante contendo os componentes e quantidades listados na Tabela D2.
A camada de apomorfina D1 foi preparada acrescentando lentamente hidroxietil celulose e hipromelose a água com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Metabissulfito de sódio, EDTA de dissódio, glicerina, maltodextrina, e sucralose foram em seguida todos
57/89 acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona e mentol foram em seguida acrescentados a esta solução, e a mistura foi agitada. Cloridrato de apomorfina foi em seguida acrescentado e a mistura foi agitada, formando uma dispersão opaca. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar 5 bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno. A camada seca resultante foi de cor branca opaca.
Tabela D1. líquido em volume filme seco filme seco
Componente mg/100 mg mg/100 mg mg
água 38,6792
acetona 14,1509
metabissulfito de sódio 0,4688 0,9939 0,4290
EDTA de dissódio 0,4643 0,9843 0,4249
HCI de apomorfina 16,3912 34,7494 15,0000
mentol 2,5050 5,3105 2,2924
glicerina 4,3386 9,1978 3,9703
Maltrin M180 19,2072 40,7194 17,5770
sucralose 0,8698 1,8439 0,7959
Natrosol 250 G 1,2332 2,6145 1,1286
Natrosol 250 L 1,2332 2,6145 1,1286
Methocel E5 0,4584 0,9718 0,4195
Massa total, mg 100,0000 100,0000 43,1662
Teor de sólidos teórico, % 47,1698
A camada neutralizante D2 foi preparada acrescentando lentamente hidroxietil celulose a água com agitação até ter sido produzido um 10 líquido viscoso, claro e uniforme. Fosfato de sódio tribásico, fosfato de sódio dibásico, metabissulfito de sódio, EDTA de dissódio, glicerina, e maltodextrina foram em seguida todos acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona foi acrescentada a esta solução, e a mistura foi agitada, até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. A mistura resultante foi colocada 15 sob vácuo para eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme
58/89 sobre um suporte inerte, e secada em um forno. A camada seca resultante foi de aspecto claro.
Tabela D2. líquido em filme filme seco volume seco Componente mg/100mg mg/100mg mg
água 79,6754
acetona 5,8157
fosfato de sódio tribásico (Na3PO4) 2,4339 16,7751 1,6775
difosfato de sódio dibásico (Na2HPO4) 0,4056 2,7959 0,2796
metabissulfito de sódio 0,1255 0,8652 0,0865
EDTA de dissódio 0,1067 0,7355 0,0735
glicerina 1,1199 7,7186 0,7719
Maltrin M180 5,2342 36,0756 3,6076
Natrosol 250 G 3,3887 23,3562 2,3356
Natrosol 250 L 1,6944 11,6781 1,1678
Massa total, mg 100,0000 100,0000 10,0000
Teor de sólidos teórico, % 20,2179
A camada de apomorfina e a camada neutralizante foram lami5 nadas juntas aplicando um spray de etanol entre as mesmas. Esta construção bicamada, ensanduichada entre dois suportes inertes, foi secada em um forno. A bicamada seca foi removida do suportes inertes, cortada em filmes de dose unitária de um tamanho predeterminado (22 mm χ 22 mm), e embalada dentro de embalagens de alumínio individuais. O filme seco resultante 10 bicamada foi de cor branca opaca.
Filme E.
O Filme E é um filme bicamada formado de uma camada de apomorfina contendo os componentes e quantidades listados na Tabela E1 e uma camada neutralizante contendo os componentes e quantidades listados 15 na Tabela E2.
A camada de apomorfina E1 foi preparada acrescentando lentamente hidroxietil celulose e hipromelose a água com agitação até ter sido
59/89 produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Metabissulfito de sódio, EDTA de dissódio, glicerina, maltodextrina, e sucralose foram em seguida todos acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona e mentol foram acrescentados a esta solução, e a mistura foi agitada. Cloridrato de apomorfina foi em 5 seguida acrescentado com agitação, formando uma dispersão opaca. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno. A camada seca resultante foi de cor branca opaca.
Tabela E1.
líquido em volume filme seco filme seco
Componente mg/100 mg mg/100 mg mg
água 38,6792
acetona 14,1509
metabissulfito de sódio 0,4688 0,9939 0,4290
EDTA de dissódio 0,4643 0,9843 0,4249
HCI de apomorfina 16,3912 34,7494 15,0000
mentol 2,5050 5,3105 2,2924
glicerina 4,3386 9,1978 3,9703
Maltrin M180 19,2072 40,7194 17,5770
sucralose 0,8698 1,8439 0,7959
Natrosol 250 G 1,2332 2,6145 1,1286
Natrosoi 250 L 1,2332 2,6145 1,1286
Methocel E5 0,4584 0,9718 0,4195
Massa total, mg 100,0000 100,0000 43,1662
Teor de sólidos teórico, % 47,1698
A camada neutralizante E2 foi preparada acrescentando lentamente hidroxietil celulose a água com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Meglumina, metabissulfito de sódio, EDTA de dissódio, glicerina, e maltodextrina foram em seguida todos acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona foi acrescentada a esta solução, e a mistura foi agitada, até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e unifor
60/89 me. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno. A camada seca resultante foi de aspecto claro.
Tabela E2.
filme líquido em volume filme seco seco
Componente__________ mg/IQOmg mg/100mg____mg
água 85,8172
acetona 1,7129
meglumina 5,1388 41,2092 10,3023
metabissulfito de sódio 0,0370 0,2965 0,0741
EDTA de dissódio 0,0314 0,2520 0,0630
glicerina 1,0963 8,7913 2,1978
Maltrin M180 0,6852 5,4946 1,3736
Natrosol 250 G 2,7407 21,9782 5,4946
Natrosol 250 L 2,7407 21,9782 5,4946
Massa total, mg 100,0000 100.0000 25.0000
Teor de sólidos teórico, % 12,4699
A camada de apomorfina e a camada neutralizante foram laminadas juntas aplicando um spray de etanol entre as mesmas. Esta construção bicamada, ensanduichada entre dois suportes inertes, foi secada em um forno. A bicamada seca foi removida do suportes inertes, cortada em filmes de dose unitária de um tamanho predeterminado (22 mm χ 22 mm), e emba10 lada dentro de embalagens de alumínio individuais. O filme seco resultante bicamada foi de cor branca opaca.
Filme F.
O Filme F é um filme bicamada formado de uma camada de apomorfina contendo os componentes e quantidades listados na Tabela F1 e 15 uma camada neutralizante contendo os componentes e quantidades listados na Tabela F2.
A camada de apomorfina F1 foi preparada acrescentando lentamente hidroxietil celulose e hipromelose a água com agitação até ter sido
61/89 produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Metabissulfito de sódio, EDTA de dissódio, glicerina, maltodextrina, e sucralose foram em seguida todos acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona e mentol foram acrescentados a esta solução, e a mistura foi agitada. Cloridrato de apomorfina foi a5 crescentado com agitação, formando uma dispersão opaca. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno. A camada seca resultante foi de cor branca opaca.
Tabela F1.
líquido em filme seco filme seco volume
Componente___________ mg/100mg mg/100mg mg
água 55,2012
acetona 6,8337
metabissulfito de sódio 0,3984 1,0495 0,2860
EDTA de dissódio 0,3984 1,0495 0,2860
HCI de apomorfina 20,8956 55,0389 15,0000
mentol 2,6361 6,9436 1,8924
glicerina 2,7861 7,3385 2,0000
Maltrin M180 3,4423 9,0671 2,4711
sucralose 0,8302 2,1867 0,5959
Natrosol 250 L 6,1328 16,1539 4,4025
Methocel E5 0,4451 1,1723 0,3195
Massa total, mg 100,0000 100,0000 27,2534
Teor de sólidos teórico, % 37,9651
A camada neutralizante F2 foi preparada acrescentando lentamente hidroxietil celulose a água lentamente com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Meglumina, metabissulfito de sódio, EDTA de dissódio, glicerina, e maltodextrina foram em seguida todos acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona foi acrescentada a esta so15 lução, e a mistura foi agitada, até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas
62/89 de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno. A camada seca resultante foi de aspecto claro.
Tabela F2.
líquido em volume filme seco filme seco
Componente__________ mg/IQOmg mg/100mg mg
água 60,8111
acetona 6,1425
meglumina 19,6561 59,4803 9,9630
metabissulfito de sódio 0,1326 0,4012 0,0672
EDTA de dissódio 0,1127 0,3410 0,0571
glicerina 1,4742 4,4610 0,7472
Maltrin M180 4,9140 14,8701 2,4907
Natrosol 250 L 6,7568 20,4464 3,4248
Massa total, mg 100,0000 100,0000 16,7500
Teor de sólidos teórico, % 33,0464
A camada de apomorfina e a camada neutralizante foram laminadas juntas aplicando um spray de etanol entre as mesmas. Esta construção bicamada, ensanduichada entre dois suportes inertes, foi secada em um forno. A bicamada seca foi removida do suportes inertes, cortada em filmes de dose unitária de um tamanho predeterminado (22 mm χ 22 mm), e embalada dentro de embalagens de alumínio individuais. O filme seco resultante bicamada foi de cor branca opaca.
Filme G.
O Filme G é um filme bicamada formado de uma camada de apomorfina contendo os componentes e quantidades listados na Tabela G1 e uma camada neutralizante contendo os componentes e quantidades listados na Tabela G2.
A camada de apomorfina G1 foi preparada acrescentando lentamente hidroxietil celulose e hipromelose a água com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Metabissulfito de sódio, EDTA de dissódio, glicerina, maltodextrina, e sucralose foram em seguida todos acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona e mentol foram acrescenta
63/89 dos a esta solução, e a mistura foi agitada. Cloridrato de apomorfina foi acrescentado com agitação, formando uma dispersão opaca. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno. A cama5 da seca resultante foi de cor branca opaca.
Tabela G1.
líquido em filme seco filme seco volume
Componente____________ mg/100mg mg/100mg mg
água 55,2012 ---„---_—--- ---
acetona 6,8337
metabissulfito de sódio 0,3984 1,0495 0,2860
EDTA de dissódio 0,3984 1,0495 0,2860
HCI de apomorfina 20,8956 55,0389 15,0000
mentol 2,6361 6,9436 1,8924
glicerina 2,7861 7,3385 2,0000
Maltrin M180 3,4423 9,0671 2,4711
sucralose 0,8302 2,1867 0,5959
Natrosol 250 L 6,1328 16,1539 4,4025
Methocel E5 0,4451 1,1723 0,3195
Massa total, mg 100,0000 100,0000 27,2534
Teor de sólidos teórico, % 37,9651
A camada neutralizante G2 foi preparada acrescentando lentamente hidroxietil celulose a água com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Citrato de sódio, metabissulfito de sódio, 10 EDTA de dissódio, glicerina, e maltodextrina foram todos acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona foi acrescentada a esta solução, e a mistura foi agitada, até ser produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno. A 15 camada seca resultante foi de aspecto claro.
64/89
Tabela G2.
líquido em filme seco filme seco volume
Componente___________ mg/100mg mg/100 mg____mg
água 68,5434
acetona 8,2782 > - '
citrato de sódio 4,9669 21,4291 5,0358
metabissulfito de sódio 0,1787 0,7709 0,1812
EDTA de dissódio 0,1519 0,6553 0,1540
glicerina 1,9868 8,5716 2,0143
Maltrin M180 8,2782 35,7152 8,3931
Natrosol 250 L 7,6159 32,8579 7,7216
Massa total, mg 100,0000 100,0000 23,5000
Teor de sólidos teórico, % 23,1784
A camada de apomorfina e a camada neutralizante foram laminadas juntas aplicando um spray de etanol entre as mesmas. Esta construção bicamada, ensanduichada entre dois suportes inertes, foi secada em um 5 forno. A bicamada seca foi removida do suportes inertes, cortada em filmes de dose unitária de um tamanho predeterminado (22 mm χ 22 mm), e embalada dentro de embalagens de alumínio individuais. O filme seco resultante bicamada foi de cor branca opaca.
Filme H.
O Filme H é um filme bicamada formado de uma camada de apomorfina contendo os componentes e quantidades listados na Tabela H1 e uma camada neutralizante contendo os componentes e quantidades listados na Tabela H2.
A camada de apomorfina H1 foi preparada acrescentando len15 tamente hidroxietil celulose e hipromelose a água com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Metabissulfito de sódio, EDTA de dissódio, glicerina, maltodextrina, e sucralose foram em seguida todos acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona e mentol foram acrescentados a esta solução, e a mistura foi agitada. Cloridrato de apomorfina foi a
65/89 crescentado com agitação, formando uma dispersão opaca. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno. A camada seca resultante foi de cor branca opaca.
Tabela H1.
líquido em filme seco filme seco volume
Componente______________mg/100 mg mg/100 mg______mg
água 55,2012
acetona 6,8337
metabissulfito de sódio 0,3984 1,0495 0,2860
EDTA de dissódio 0,3984 1,0495 0,2860
HCI de apomorfina 20,8956 55,0389 15,0000
mentol 2,6361 6,9436 1,8924
glicerina 2,7861 7,3385 2,0000
Maltrin M180 3,4423 9,0671 2,4711
sucralose 0,8302 2,1867 0,5959
Natrosol 250 L 6,1328 16,1539 4,4025
Methocel E5 0,4451 1,1723 0,3195
Massa total, mg 100,0000 100,0000 27,2534
Teor de sólidos teórico, % 37,9651
A camada neutralizante H2 foi preparada acrescentando lentamente hidroxietil celulose a água com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Meglumina, citrato de sódio, metabissulfito de sódio, EDTA de dissódio, glicerina, e maltodextrina foram em seguida todos acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona foi acrescentada a esta solução, e a mistura foi agitada, até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno. A camada seca resultante foi de aspecto cla15 ro.
66/89
Tabela H2.
líquido em filme seco filme seco volume
Componente___________ mg/IQOmg mg/100mg ____mg
água 60,2192
acetona 6,0828
meglumina 14,4769 42,9608 5,0049
citrato de sódio 5,9611 17,6897 2,0609
metabissulfito de sódio 0,1313 0,3896 0,0454
EDTA de dissódio 0,1116 0,3312 0,0386
glicerina 1,4599 4,3322 0,5047
Maltrin M180 4,8662 14,4406 1,6823
Natrosol 250 L 6,6910 19,8558 2,3132
Massa total, mg 100,0000 100,0000 11,6500
Teor de sólidos teórico, % 33,6980
A camada de apomorfina e a camada neutralizante foram laminadas juntas aplicando um spray de etanol entre as mesmas. Esta construção bicamada, ensanduichada entre dois suportes inertes, foi secada em um forno. A bicamada seca foi removida do suportes inertes, cortada em filmes de dose unitária de um tamanho predeterminado (22 mm χ 22 mm), e embalada dentro de embalagens de alumínio individuais. O filme seco resultante bicamada foi de cor branca opaca.
Filme J
O Filme J é um filme bicamada formado de uma camada de apomorfina contendo componentes e quantidades listados na Tabela J1 e uma camada neutralizante contendo os componentes e quantidades listados na Tabela J2.
A camada de apomorfina J1 foi preparada acrescentando hidro15 xietil celulose e hipromelose a água lentamente enquanto agitando até ser produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Metabissulfito de sódio, dihidrato de EDTA de dissódio, glicerina, maltodextrina, e sucralose foram em seguida acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona, monoestearato de
67/89 gliceril e mentol foram em seguida acrescentados à solução, e a mistura foi agitada. Cloridrato de apomorfina foi em seguida acrescentado, com agitação, formando uma dispersão opaca. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar. O líquido viscoso foi em seguida fundido 5 como uma camada uniforme sobre um suporte inerte e secado em um forno.
A camada seca resultante foi de cor branca opaca.
Tabela J1
Componente líquido em volume em mg/100 mg filme seco em mg/100 mg filme seco em mg
água 36,9736
acetona 14,2616
metabissulfito de sódio 0,4551 0,9332 0,4179
EDTA de dissódio, di-hidrato 0,4714 0,9667 0,4329
HCI de apomorfina 16,3345 33,4966 15,0000
mentol 2,4973 5,1211 2,2933
monoestearato de glicerila 0,4770 0,9781 0,4380
glicerina 4,4518 9,1292 4,0881
maltodextrina M180 18,6597 38,2647 17,1352
sucralose 0,8512 1,7454 0,7816
Natrosol 250 L 4,1082 8,4245 3,7725
Methocel E5 0,4587 0,9405 0,4212
Massa total, mg 100,0000 100,0000 44,7807
Teor de sólidos teórico 48,7%
Tabela J2 líquido em
Componente volume em mg/100 mg filme seco em mg/100 mg filme seco em mg
água 60,68455
acetona 6,2112569
meglumina 19,594899 59,1916 9,9146
metabissulfito de sódio 0,1395251 0,4215 0,0706
68/89
Componente EDTA de dissódio, di-hidrato líquido em volume em mg/100 mg 0,1164038 filme seco em mg/100 mg 0,3516 filme seco em mg 0,0589
glicerina 1,6141056 4,8758 0,8167
maltodextrina M180 4,8965322 14,7913 2,4775
Natrosol 250 L 6,7427278 20,3682 3,4117
Massa total, mg 100,0000 100,0000 16,7500
Teor de sólidos teórico, % 33,1042
A camada neutralizante J2 foi preparada acrescentando hidroxietil celulose a água lentamente com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Meglumina, metabissulfito de sódio, di-hidrato de EDTA de dissódio, glicerina, e maltodextrina foram em seguida acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona foi acrescentada a esta solução, e a mistura foi agitada, até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar. O líquido viscoso foi em seguida fundido como uma camada uniforme sobre um suporte inerte e secado em um forno. A camada seca resultante foi de aspecto claro.
A camada de cloridrato de apomorfina separada e a camada neturalizante foram laminadas juntas aplicando um spray de etanol entre as mesmas. Esta construção bicamada, ensanduichada entre dois suportes inertes, foi secada em um forno. A bicamada seca foi removida do suportes inertes, cortada em filmes de dose unitária de um tamanho predeterminado (22 mm x 22 mm), e subsequentemente embalada dentro de embalagens de alumínio individuais. O filme seco resultante bicamada foi de cor branca opaca.
Filme K
O Filme K é um filme bicamada formado de uma camada de apomorfina contendo componentes e quantidades listados na Tabela K1 e uma camada neutralizante contendo os componentes e quantidades listados na Tabela K2.
69/89
A camada de apomorfina K1 foi preparada acrescentando hidroxietil celulose e hipromelose a água lentamente enquanto agitando até ser produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Metabissulfito de sódio, dihidrato de EDTA de dissódio, glicerina, maltodextrina, e sucralose foram em seguida acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona, monoestearato de gliceril e mentol foram em seguida acrescentados à solução, e a mistura foi agitada. Cloridrato de apomorfina foi em seguida acrescentado, com agitação, formando uma dispersão opaca. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar. O líquido viscoso foi em seguida fundido 10 como uma camada uniforme sobre um suporte inerte e secado em um forno.
A camada seca resultante foi de cor branca opaca.
Tabela K1 líquido em volume em mg/ filme seco em filme seco
Componente_____________ 100 mg mg/100 mg em mg
água 36,9736
acetona 14,2616
metabissulfito de sódio 0,4551 0,9332 0,4179
EDTA de dissódio, di-hidrato 0,4714 0,9667 0,4329
HCI de apomorfina 16,3345 33,4966 15,0000
mentol 2,4973 5,1211 2,2933
monoestearato de gliceril 0,4770 0,9781 0,4380
glicerina 4,4518 9,1292 4,0881
maltodextrina M180 18,6597 38,2647 17,1352
sucralose 0,8512 1,7454 0,7816
Natrosol 250 L 4,1082 8,4245 3,7725
Methocel E5 0,4587 0,9405 0,4212
Massa total, mg 100,0000 100,0000 44,7807
Teor de sólidos teórico 48,7%
70/89
Tabela K2 líquido em volume em filme seco em filme seco
Componente_____________ mg/100 mg mg/100 mg em mg
água 60,7040
acetona 6,2195
HCI de piridoxina 19,6039 59,2684 9,9275
hidróxido de sódio 3,3010 9,9800 1,6716
metabissulfito de sódio 0,1356 0,4100 0,0687
EDTA de dissódio, di-hidrato 0,1205 0,3642 0,0610
glicerina 1,6617 5,0238 0,8415
maltodextrina M180 1,5089 4,5619 0,7641
Natrosol 250 L 6,7449 20,3918 3,4156
Massa total, mg 100,0000 100,0000 16,7500
Teor de sólidos teórico, % 33,0765 -------liiiMí
A camada neutralizante K2 foi preparada acrescentando hidroxietil celulose a água lentamente com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Hidróxido de sódio, HCI de piridoxina, meta5 bissulfito de sódio, di-hidrato de EDTA de dissódio, glicerina, e maltodextrina foram em seguida acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona foi acrescentada a esta solução, e a mistura foi agitada, até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar. O líquido viscoso foi em seguida fundido 10 como uma camada uniforme sobre um suporte inerte e secado em um forno.
A camada seca resultante foi de aspecto claro.
A camada de cloridrato de apomorfina separada e a camada neturalizante foram laminadas juntas aplicando um spray de etanol entre as mesmas. Esta construção bicamada, ensanduichada entre dois suportes 15 inertes, foi secada em um forno. A bicamada seca foi removida do suportes inertes, cortada em filmes de dose unitária de um tamanho predeterminado (22 mm x 22 mm), e subsequentemente embalada dentro de embalagens de alumínio individuais. O filme seco resultante bicamada foi de cor branca o71/89 paca.
Filme L (A ser acrescentado, agente neutralizante de MgOH2)
Filme L
O Filme L é um filme bicamada formado de uma camada de apomorfina contendo os componentes e quantidades listados na Tabela L1 e uma camada neutralizante contendo os componentes e quantidades listados na Tabela L2.
A camada de apomorfina L1 foi preparada acrescentando hidroxietil celulose e hipromelose a água lentamente enquanto agitando até ser produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Metabissulfito de sódio, dihidrato de EDTA de dissódio, glicerina, maltodextrina, e sucralose foram em seguida acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona, monoestearato de gliceril e mentol foram em seguida acrescentados à solução, e a mistura foi agitada. Cloridrato de apomorfina foi em seguida acrescentado, com agitação, formando uma dispersão opaca. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar. O líquido viscoso foi em seguida fundido como uma camada uniforme sobre um suporte inerte e secado em um forno. A camada seca resultante foi de cor branca opaca.
Tabela L1 líquido em volume em filme seco em filme seco ______Componente______ mg/100 mg mg/100 mg em mg
água 36,9736
acetona 14,2616
metabissulfito de sódio 0,4551 0,9332 0,4179
EDTA de dissódio, dihidrato 0,4714 0,9667 0,4329
HCI de apomorfina 16,3345 33,4966 15,0000
mentol 2,4973 5,1211 2,2933
monoestearato de glicerila 0,4770 0,9781 0,4380
glicerina 4,4518 9,1292 4,0881
72/89 líquido em
Componente maltodextrina M180 volume em mg/100 mg 18,6597 filme seco em mg/100 mg 38,2647 filme seco em mg 17,1352
sucralose 0,8512 1,7454 0,7816
Natrosol 250 L 4,1082 8,4245 3,7725
Methocel E5 0,4587 0,9405 0,4212
Massa total, mg 100,0000 100,0000 44,7807
Teor de sólidos teórico 48,7%
Tabela L2
líquido em volume em filme seco em filme seco Componente mg/100 mg mg/100 mg em mg
água 60,6845
acetona 6,2113
hidróxido de magnésio 2,5949 7,8386 1,6000
metabissulfito de sódio 0,1395 0,4215 0,0860
EDTA de dissódio, di-hidrato 0,1164 0,3516 0,0718
glicerina 2,6141 7,8966 1,6118
maltodextrina M180 13,8965 41,9782 8,5685
Natrosol 250 L PHARM 13,7427 41,5136 8,4737
Massa total, mg 100,0000 100,0000 20,4119
Teor de sólidos teórico, % 33,1042
A camada neutralizante L2 foi preparada acrescentando hidroxietil celulose a água lentamente com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Metabissulfito de sódio, di-hidrato de EDTA de dissódio, glicerina, maltodextrina, e hidróxido de magnésio foram todos acrescentados, e a mistura foi agitada. Acetona foi acrescentada a esta solução, e a mistura foi agitada, até ter sido produzida uma dispersão viscosa, opaca e uniforme. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar. O líquido viscoso foi em seguida fundido como uma camada uniforme sobre um suporte inerte e secado em um forno. A camada seca
73/89 resultante foi de aspecto branco translúcido.
A camada de cloridrato de apomorfina separada e a camada de regulação do pH foram laminadas juntas aplicando um spray de etanol entre as mesmas. Esta construção bicamada, ensanduichada entre dois suportes inertes, foi secada em um forno. A bicamada seca foi removida do suportes inertes, cortada em filmes de dose unitária de um tamanho predeterminado (22 mm χ 22 mm), e subsequentemente embalada dentro de embalagens de alumínio individuais. O filme seco resultante bicamada foi de cor branca opaca.
EXEMPLO 2 - Farmacocinética
O alimento foi retirado dos animais por um mínimo de 12 horas antes do início do estudo e quatro horas pós dose. Antes da dosagem, os animais foram pesados e atribuídos a grupos experimentais, estratificados de acordo com o peso corporal. Os animais manifestando apetite ruim ou irregular antes do estudo foram excluídos. Para administração sublingual do artigo de teste, os animais foram colocados dentro de câmara de indução e anestesiados com isoflurano usando uma máscara facial. O artigo de teste foi colocado sob a língua e a boca dos animais foi fechada, enquanto também foi mantido sob anestesia. Cinco minutos depois da administração, o animal foi liberado. Amostras de sangue foram colhidas pré-dosagem, e em 10 minutos, em 20 minutos, em 30 minutos, em 1 hora, em 2 horas, e em 4 horas depois da administração do artigo de teste através de um cateter percutâneo na artéria auricular. As amostras de sangue foram estabilizadas e mantidas frias até a análise. Bioensaios foram realizados usando C18RPHPLC-MS. Os parâmetros farmacocinéticos para várias formulações foram calculados usando um modelo não compartimental (trapezóide) e são proporcionados na Tabela 1 e na Tabela 2 abaixo.
Tabela 1. Farmacocinética dos filmes A, B, C, D, e E.
Valores farmacocinéticos inj sca A B C D E
Dose administrada (mg/kg) 0,5 0,28 0,28 0,28 0,28 0,28
N= 6 5 5 5 5 5
Cmax (ng/mL) 331 116 117 39 104 166
74/89
Valores farmacocinéticos inj sca A B C D E
Tmax (minutos) 25 20 32 10 35 32
AUCinf (ng/mL»minuto) 17828 10142 8150 1107 8707 11967
Biodisponibilidade (%)b 100 96 77 10 87 109
a Valor da literatura.
b Relativa a 100% de biodisponibilidade para administração por injeção subcutânea.
Tabela 2. Farmacocinética dos filmes filmes F, G, H, J, e K.
Valores farmacocinéticos inj sca F G H J .....k.......-
Dose administrada (mg/kg) 0,5 0,28 0,28 0,28 0,28 0,28
N=b 6 4 5 5 8 8
Cmax (ng/mL) 331 94 132 91 107 100
Tmax (minutos) 25 25 40 28 13 14
AUCinf (ng/ml_*minuto) 17828 6210 9511 6285 5019 5680
Biodisponibilidade (%)c 100 61 82 66 57 65
a Valor da literatura.
b Número de coelhos testados (para o Filme F, foram dosados 5 coelhos, porém um ponto de dados foi rejeitado como um discrepante (>2 desvios padrões da média).
c Relativa a 100% de biodisponibilidade para administração por injeção subcutânea.
O Filme A (o único filme qie inclui propileno glicol) incorpora o cloridrato de apomorfina dissolvido na monocamada em alta concentração, e apresenta rápida dissolução, e rápida captação inicial. A estabilidade preliminar sugere menos estabilidade do que a observada para o Filme B (uma formulação monocamada de glicerol que inclui cloridrato de apomorfina cristalino).
O Filme C combina a camada de apomorfina do Filme B com uma camada de neutralização de pH contendo carboximetil celulose e fosfato inorgânico como uma base. Cinco minutos depois da dosagem no coelho com o Filme C, uma grande porção do filme foi recuperada. Análise mostrou que era a camada de apomorfina não dissolvida. Determinou-se que a ca
75/89 mada de apomorfina não dissolve bem em tampão de fosfato, o que explica as baixas AUC e Cmax observadas para esta formulação. A rápida Tmax observada para o Filme C parece ser um artefato da baixa dissolução da camada de apomorfina.
Os Filmes D e E foram projetados para dissolver mais rapidamente incluindo uma grande porção de amido hidrolisado como um desintegrante. No caso do Filme E, o fosfato foi substituído com uma base orgânica (meglumina) para minimizar a interferência com a dissolução da camada de apomorfina. O Filme D apresentou captação mais lenta e maior variabilida10 de (coelho para coelho) do que os Filmes A ou B. O Filme E foi superior ao Filme D, porém apresentou captação mais lenta do que os Filmes A e B.
Nos Filmes F, G, e H, a quantidades de cloridrato de apomorfina na camada de apomorfina foi aumentada para 55% (por peso / peso). Os Filmes F, G, e H utilizam uma base orgânica (isto é, meglumina para o Filme 15 F; citrato para o Filme G, e uma mistura de meglumina e citrato para o Filme H).
O Filme F apresentou uma menor AUC e Cmax, Tmax ligeiramente menor, e menos variabilidade.
Em contraste, o Filme G apresentou valores elevados de AUC e 20 Cmax, porém uma Tmax mais longa e maior variabilidade do que o Filme F.
O Filme H teve performance similar ao Filme F.
Para avaliar o impacto da água sobre os parâmetros farmacocinéticos, foram acrescentados 200 pl de água à boca do coelho depois da dosagem com o Filme H. Observou-se que a AUC e a Cmax aumentram, po25 rém a Tmax também aumentou. A água não ajudou a acelerar a absorção em pontos de tempo iniciais.
Neutralizadores de pH minerais (inorgânicos) parecem levar a menor Cmax, maior Tmax e maior variabilidade. Citrato parece ser melhor tolerado do que fosfato. Meglumina parece proporcionar melhores resultados.
Os Filmes E, F, H, J, e K apresentam parâmetros farmacocinéticos mais próximos de uma injeção subcutânea (melhor formato de pico) depois de ajuste da dose (isto é, usando maiores quantidades de cloridrato de
76/89 apomorfina), com os Filmes J e K demonstrando os valores de Tmax mais rápidos e valores farmacocinéticos mais próximos dos observados para injeção subcutânea de cloridrato de apomorfina.
Todas as bicamadas têm em torno da mesma taxa de absorção inicial (isto é, 40 ng/ml no sangue em 10 minutos depois da dosagem).
Observou-se que as monocamadas têm o começo da absorção inicial mais rápido. Isto é surpreendente dado o fato de que o fármaco é protonado (vide o Exemplo 6). Como a apomorfina neutra tem uma taxa de permeabilidade muito maior do que a forma protonada, pode-se concluir que a absorção da monocamada é acompanhada por liberação do sal de cloridrato pela apomorfina e para o tecido. Como HCI é potencial irritante quando deixado não tamponado (saliva é não tamponada), o aumento do pH pode evitar qualquer irritação tecidual e portanto pode ser desejado o uso de um neutralizador de pH (isto é, até um pH de 2,5 a 5,5).
Todas as dosagens foram com o filme sublingual colocado contra o fundo da boca (não sobre o parte inferior da língua) e com camada de apomorfina em contato direto com os tecidos.
EXEMPLO 3 - Apomorfina triturada dispersada em filme bicamada.
Usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 1, um pó triturado a jato de cloridrato de apomorfina (D95 < 20 pm) é acrescentado, unto com os outros componentes da camada de apomorfina, a uma mistura de etanol e acetato de etila para criar uma dispersão homogênea. A mistura é espalhada sobre um revestimento de plástico fino e secada para produzir um filme. Este filme pode ser administrado no estado em que se encontra ou combinado com uma camada neutralizante como para o Exemplo 1. Também é contemplada a adição de agente de neutralização de pH triturado a jato à camada neutralizante quer para inclusão com a apomorfina (isto é, para produzir uma única camada em que tanto cloridrato de apomorfina ativo quanto um agente neutralizante são dispersados ocmo agentes sólidos dentro de uma única camada), quer a uma camada neutralizante (isto é, para formar um filme bicamada).
77/89
EXEMPLO 4 - Formas de Dosagem incluindo reforçadores de permeação
Usando métodos análogos aos descritos no Exemplo 1, a partir de 0,2 até 2% (por peso / peso) de reforçador de permeação é incluído na camada de apomorfina de qualquer um dos filmes A a H, ou, opcionalmente, em ambas as camadas do filme bicamada. O reforçador de permeação pode ser monoestearato de glicerol, ou qualquer reforçador de permeação descrito aqui, neste requerimento de patente.
EXEMPLO 5 - Estudos da Permabilidade
Tecidos bucais recém coletados foram obtidoss de porco e as mucosas foram isoladas cuidadosamente. As membranas mucosas preparadas com medida aproximada de 4 cm2 foram montadas entre câmaras doadora e receptora de células de difusão de Franz com área de difusão disponível de 1,77 cm2. Os tratamentos de teste e os controles foram realizados em quadruplicata. O compartimento receptor, o qual continha uma barra de agiração, foi preencido com 8 mL de tampão KRB, pH 7,4 contendo 1% de BSA. As células de Franz foram colocadas em um bloco de aceuqcimento / agitação. A temperatura foi ajustada a 37°C de modo a manter a temperatura da superfície do tecido a 32°C; a taxa de agitação foi ajustada a 400 rpm. Dois mililitros de composto formulado em diferentes pHs foram acrescentados às câmaras doadoras, cobrindo completamente a mucosa exposta. Todas as soluções de dosagem continham 0,1% de ditionito de sódio, 0,2% de DMSO e 5% de propileno glicol ou glicerina. O compartimento doador foi coberti com Parafilm para minimizar a evaporação. Uma alíquota (~ 0.5 mL) foi retirada do compartimento recepetor em 2, 60, 90, e 120 min e substituída com um volume igual de tampão aquecido a 37°C. Os pontos de tempo de amostragem do compartimento doador foram 0, 60, 90 e 120 min. As amostras foram diluídas com 0,5 mL (1:1) de ácido ascórbio aquoso a 10%. A concentração de cada analisado foi quantificada por LC MS/MS (Anexo I). O estudo inteiro foi realizado no escuro com luz amarela, e frascos de vidro e seringas foram usados para amostragem. O coeficiente de permeabilidade aparente (Papp), a quantidade total de fluxo e a percen
78/89 tagem de recuperação de compostos de controle e de teste foram calculados como se segue:
Papp = (dCr /crt) · Vr / (A · CO)
Papp Normalizado = (dCr /dt) · Vr / (A · Cd inicial +Cd final)/2)
Fluxo = (c/Cr /cê) · Vr / (A)
Percentagem de Recuperação = 100 · ((Vr · Cr final) + (Vd · Cd final)) / (Vd • CO)
Nas equações acima, dCr /cê é a inclinação da concentração cumulativa do compartimento receptor versus tempo, pM-min-1; A é a área da superfície difusional da membrana de pele exposta, 1,77 cm2; Vr é o volume do compartimento receptor, 8,0 mL; Vd é o volume do compartimento doador, 2,0 mL; Cr é a concentração cumulativa do compartimento receptor em μΜ; Co é a concentração do doador em 0 minutos da incubação, μΜ; Cr fmai θ a concentração do receptor no final do período de incubação, μΜ; Cd iniciai é a concentração do doador no início do período de incubação (intervalo), pM. Cd fmai θ a concentração do doador no final do período de incubação (intervalo), pM. Os resultados estão tabelados abaixo._____________________
Tratamento testado Papp
pH 6,4 0,071
pH 6,8 0,054
pH 7,4 0,185
pH 8,0 0,556
pH 8,0 + 1% de monoestearato de glicerina 2,34
pH 8,0 + 1% de estearato de magnésio 0,3
pH 8,0 + 1% de acetato de tocoferol 0,98
Monoestearato de glicerina e acetato de tocoferol aumentam a taxa aparente de permeabilidade através do tecido bucal excisado, ao passo que o estearato de magnésio retarda a permeação.
EXEMPLO 6 - Filme bicamada de Ropinerol.
Um filme bicamada é formado de um ropinerol contendo os componentes e quantidades listados na Tabela R1 e uma camada neutralizante contendo os componentes e quantidades listados na Tabela R2.
79/89
A Camada de API R1 é preparada acrescentando lentamente hidroxietil celulose e hipromelose a água com agitação até ser produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. EDTA de dissódio, glicerina, maltodextrina, e sucralose são em seguida todos acrescentados, e a mistura é agitada.
Acetona e mentol são acrescentados a esta solução, e a mistura é agitada. Cloridrato de Ropinerol é em seguida acrescentado com agitação, formando uma dispersão opaca. A mistura resultante é colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno.
10 Tabela R1. líquido em volume filme seco filme seco
Componente mg/100 mg mg/100 mg mg
Água 38,6792
Acetona 14,1509
EDTA de dissódio 0,4643 0,9843 0,4249
HCI de ropinerol 16,3912 34,7494 15,0000
mentol 2,5050 5,3105 2,2924
glicerina 4,3386 9,1978 3,9703
Maltrin M180 19,2072 40,7194 17,5770
sucralose 0,8698 1,8439 0,7959
Natrosol 250 G 1,2332 2,6145 1,1286
Natrosol 250 L 1,2332 2,6145 1,1286
Methocel E5 0,4584 0,9718 0,4195
Massa total, mg 100,0000 100,0000 43,1662
Teor de sólidos teórico, % 47,1698
A camada neutralizante R2 é preparada acrescentando lentamente hidroxietil celulose a água com agitação até ser produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Piridoxina, EDTA de dissódio, glicerina, e maltodextrina são em seguida todos acrescentados, e a mistura é agitada. Aceto15 na é acrescentada a esta solução, e a mistura foi agitada, até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. A mistura resultante é colocada
80/89 sob vácuo para eliminar bolhas de ar, fundida como uma camada uniforme sobre um suporte inerte, e secada em um forno.
Tabela R2.
líquido em volume filme seco filme seco
Componente mg/100 mg mg/100 mg mg
água 85,8172
acetona 1,7129
piridoxina 5,1388 41,2092 10,3023
metabissulfito de sódio 0,0370 0,2965 0,0741
EDTA de dissódio 0,0314 0,2520 0,0630
glicerina 1,0963 8,7913 2,1978
Maltrin M180 0,6852 5,4946 1,3736
Natrosol 250 G 2,7407 21,9782 5,4946
Natrosol 250 L 2,7407 21,9782 5,4946
Massa total, mg 100,0000 100,0000 25,0000
Teor de sólidos teórico, % 12,4699
A camada de agonista de dopamina (ropinerol) e a camada neu5 tralizante foram laminadas juntas aplicando um spray de etanol entre as mesmas. Esta construção bicamada, ensanduichada entre dois suportes inertes, foi secada em um forno. A bicamada seca foi removida dos suportes inertes, cortada em filmes de dose unitária de um tamanho predeterminado e embalados dentro de embalagens de alumínio individuais. O filme seco bi10 camada resultante foi de cor branca opaca.
EXEMPLO 7 - Teste de Irritação (Método Geral).
No Dia 1, hamsters Adult Golden Syrian (aproximadamente 8 semanas de idade e 100 gramas), repartidos em 36 controles (18/ sexo) e 30 tratados com artigos de teste (15/ sexo), são anestesiados. Aproximada15 mente 1 cm2 da bolsa jugal bucal esquerda é raspado por raspagem manual com um bisturi para remover a camada superificial de tecido sem sangramento. No Dia 2, artigos de teste são aplicados nas bolsas jugais sobre ambos os lados, raspado e não, às 9 horas da manhã, à 1 hora da tarde e às 5 horas da tarde (três vezes ao dia). A dosagem é continuada por um total de
81/89 dias (isto é, até o Dia 29). Os animais de controle são tratados de modo similar porém com um filme de controle aplicado nas bolsas jugais de ambas as bochechas. O filme de controle é formulado conforme descrito acima nos exemplos, porém (i) sem qualquer agonista de dopamina, (ii) sem um agente de neutralização de pH, e (iii) com ácido suficiente (por exemplo, ácido succínico, ácido acético, ou um ácido inorgânico) para produzir um pH de menos de 3 depois de administração à, e dissolução na, bolsa jugal de um animal. Os sinais sistêmicos, o peso corporal e o consumo de alimento são registrados diariamente. As bochechas são evertidas, limpas de alimento por lavagem com água destilada e gaze, e examinadas para sinais de irritação antes da primeira dose nos Dias 1, 2, 3, 4, 8, 14, & 21 e antes da necrópsia no Dia 29. As necrópsias são registradas no Dia 2: 3 controles/ sexo; Dia 5: 5 controles e 5 animais tratados/ sexo; Dia 29: 5 controles eO 5 animais tratados/ sexo; Dia 43: 5 controles e 5 animais tratados/ sexo com exame de sinais macroscópicos e histopatologia das bolsas jugais. Cada animal pode ser monitorado para ambas para a extensão da irritação depois de uma administração. Para animais raspados, os animais podem ser monitorados pela quantidade de tempo requerida para observar a cicatrização da bochecha enquanto recebendo tratamento.
As composições da invenção podem ser não irritantes (por exemplo, tendo performance igual a, ou melhor do que, uma formulação de placebo livre de um sal de adição de ácido do ativo) conforme determinado usando o teste descrito acima.
EXEMPLO 8 - Estabilidade de filmes embalados incluindo cloridrato de apomorfina.
Os Filmes (vide o Exemplo 1) foram embalados individualmente em folhas de alumínio revestido com plástico e selados termicamente para eliminar todo o contato com ar ou luz. Os filmes foram testados para estabilidade colocando os filmes embalados em um forno a 40 °C. Depois de 2 meses a cor dos filmes foi observada para qualquer alteração na cor que indicaria oxidação da apomorfina para um produto do tipo de quinona, as quais são azul a verde (vide Rehse Achives des Pharmazie 1969, 7, 488).
82/89
Os resultados são proporcionados na Tabela 3.
Tabela 3.
Filme 1 mês a 40 °C 2 meses a 40 °C
A Incolor a bege claro Azul
B Incolor a bege claro Incolor a bege claro
C Incolor a bege claro Incolor a bege claro
D Não testado
E incolor Azul claro
F Não testado
G incolor Azul claro
H Não testado
J incolor Azul claro
K incolor incolor
EXEMPLO 9 - Estudos da histologia tecidual.
Animais (8 por grupo) foram dosados 3 vezes com ou Filme bicamada J ou Filme bicamada K (disco de 7 mm, 1,1 mg de cloridrato de apomorfina preparado de acordo com o Exemplo 1) com um intervalo de 2 horas entre a dosagem. Com cada dose administrada, 500 pl de água foi acrescentado à região sublingual imediatamente depois de administrar a dose para simular salivação. Aproximadamente 4 horas depois da última dose, os animais foram sacrificados, a língua e o tecido sublingual adjacente foram colhidos e imediatamente fixados colocando em formalina a 10%. Os tecidos foram processados e embutidos em parafina, seccionados e corados com hematoxilina e eosina (H&E). Três seções dos tecidos da língua e sublingual foram desbastadas e processados. Foram produzidas lâminas a partir do tecido para lâmina de cada animal de modo a incluir seções da direita, da linha média e da esquerda para assegurar que o sítio de aplicação das doses foi examinado microscopicamente. As lâminas resultantes foram examinadas.
Não houve observações macroscópicas (isto é, não houve evidência de irritação) devido ao artigo do teste. Em todas as lâminas, não houve achados microscópicos em qualquer grupo relativo à aplicação de
83/89 fitas de teste bicamada. Não há nenhuma evidência de irritação local relacionada com aplicação multidose da fita de acordo com o procedimento.
EXEMPLO 10 - Filmes bicamada preparados para testes clínicos.
Filmes bicamada de placebo (filme M) e de API (filme N) foram preparados conforme descrito abaixo para uso em testes clínicos.
Filme de Placebo (M1)
O filme de placebo é um filme bicamada formado sem apomorfina e contém os componentes e quantidades listados na Tabela M1 e uma camada neutralizante contendo os componentes e quantidades listados na Tabela M2.
A camada de apomorfina M1 foi preparada combinando acetona, monoestearato de gliceril, e mentol com agitação até ter sido produzida uma solução clara e uniforme. Foi acrescentada água, e a mistura foi agitada. Em seguida hipromelose foi acrescentada a esta solução lentamente com agitação até ter sido produzido um líquido claro e uniforme. Metabissulfito de sódio e di-hidrato de EDTA de dissódio foram em seguida acrescentados, com agitação até ter sido produzido um líquido uniforme. Hidroxietil celulose foi acrescentada a esta solução lentamente com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Glicerina, maltodextrina, e sucralose foram em seguida acrescentadas com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar. O líquido viscoso foi em seguida fundido como uma camada uniforme sobre um suporte inerte e secado em um forno. A camada seca resultante foi de aspecto claro / nebuloso.
Tabela M1 líquido em volume em filme seco em filme seco Componente mg/100 mg mg/100 mg em mg
água 60,9548 Ι·|··ί||·Η8θ^ΒΒ;
acetona 11,0307
metabissulfito de sódio 0,5522 1,9710 0,4820
84/89
Componente EDTA de dissódio, dihidrato líquido em volume em mg/100 mg 0,5555 filme seco em mg/100 mg 1,9830 filme seco em mg 0,4849
mentol 2,3072 8,2357 2,0140
glicerina 1,8994 6,7800 1,6580
monoestearato de glicerila 0,3343 1,1933 0,2918
maltodextrina M180 9,9469 35,5063 8,6829
sucralose 1,4189 5,0647 1,2385
Natrosol 250 L 10,5069 37,5053 9,1717
Methocel E5 0,4932 1,7606 0,4305
Massa total, mg 100,0000 100,0000 24,4544
Teor de sólidos teórico, % 28,0145
Tabela M2
líquido em vo- filme seco
lume em mg/ em mg/ filme seco
Componente 100 mg 100 mg em mg
água 59,1217
acetona 10,7182
HCI de piridoxina 2,4449 8,1065 1,6300
hidróxido de sódio 0,4886 1,6201 0,3258
metabissulfito de sódio 0,5571 1,8471 0,3714
EDTA de dissódio, di-hidrato 0,5589 1,8531 0,3726
mentol 2,3341 7,7390 1,5561
glicerina 1,6712 5,5412 1,1142
monoestearato de glicerila 0,3180 1,0544 0,2120
maltodextrina M180 10,0977 33,4803 6,7320
sucralose 1,3778 4,5684 0,9186
Natrosol 250 L 10,3118 34,1900 6,8747
Massa total, mg 100,0000 100,0000 20,1074
Teor de sólidos teórico, % 30,1601
A camada neutralizante M2 foi preparada combinando acetona, monoestearato de gliceril, e mentol para formar uma mistura. A mistura foi
85/89 agitada até ter sido produzida uma solução clara e uniforme. Foi acrescentada água, e a mistura foi agitada. Hidróxido de sódio, HCI de piridoxina, metabissulfito de sódio, e di-hidrato de EDTA de dissódio foram em seguida acrescentados com agitação até ter sido produzido um líquido claro e uniforme. Hidroxietil celulose foi acrescentada a esta solução lentamente com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Glicerina, maltodextrina, e sucralose foram em seguida acrescentadas com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar. O líquido viscoso resultante foi fundido como uma camada uniforme sobre uma camada seca de placebo separada (filme M1) contra um suporte inerte, e secada em um forno. A bicamada seca resultante foi removida do suporte inerte, cortada em filmes de dose unitária de um tamanho predeterminado (22 mm x 22 mm), e subsequentemente embalada dentro de embalagens de alumínio individuais. O filme seco resultante bicamada foi de aspecto claro / nebuloso.
Filme N (filme bicamada de API para estudos de teste)
O Filme N é um filme bicamada formado de uma camada de apomorfina contendo os componentes e quantidades listados na Tabela N1 e uma camada neutralizante contendo os componentes e quantidades listados na Tabela N2.
A camada de apomorfina N1 foi preparada combinando acetona, monoestearato de gliceril, e mentol com agitação até ter sido produzida uma solução clara e uniforme. Cloridrato de apomorfina (triturado até um tamanho de partícula eficaz de cerca de 8 pm usando um moinho de descarga de ciclone Jet-Pulverizer 2 Micron-Master com revestimento de aço inoxidável conforme descrito no Exemplo 1) foi acrescentado com agitação, formando uma dispersão opaca. Foi acrescentada água, e a mistura foi agitada. Hipromelose foi acrescentada a esta solução lentamente com agitação até ter sido produzido um líquido claro e uniforme. Metabissulfito de sódio e dihidrato de EDTA de dissódio foram em seguida acrescentados com agitação até ter sido produzido um líquido uniforme. Hidroxietil celulose foi acrescen86/89 tada a esta solução lentamente com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Glicerina, maltodextrina, e sucralose foram em seguida acrescentadas com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para 5 eliminar bolhas de ar. O líquido viscoso foi em seguida fundido como uma camada uniforme sobre um suporte inerte e secado em um forno. A camada seca resultante foi de aspecto claro / nebuloso.
Tabela N1 líquido em volume em filme seco em filme seco
Componente mg/100 mg mg/100 mg em mg
água 58,6167
acetona 10,6170
metabissulfito de sódio 0,5322 1,7297 0,4230
EDTA de dissódio, dihidrato 0,5325 1,7309 0,4233
HCI de apomorfina 3,7743 12,2677 3,0000
mentol 2,2274 7,2397 1,7704
glicerina 1,8489 6,0096 1,4696
monoestearato de glicerila 0,3171 1,0306 0,2520
maltodextrina M180 9,5753 31,1228 7,6109
sucralose 1,3674 4,4444 1,0869
Natrosol 250 L 10,1139 32,8735 8,0390
Methocel E5 0,4772 1,5511 0,3793
Massa total, mg 100,0000 100,0000 24,4544
Teor de sólidos teórico, % 30,7662
Tabela N2 líquido em filme seco volume em em mg/100 filme seco em
Componente mg/100 mg mg mg
água 59,1217
acetona 10,7182
HCI de piridoxina 2,4449 8,1065 1,6300
hidróxido de sódio 0,4886 1,6201 0,3258
metabissulfito de sódio 0,5571 1,8471 0,3714
87/89
Componente EDTA de dissódio, dihidrato líquido em volume em mg/100 mg 0,5589 filme seco em mg/100 mg 1,8531 filme seco em mg 0,3726
mentol 2,3341 7,7390 1,5561
glicerina 1,6712 5,5412 1,1142
monoestearato de glicerila 0,3180 1,0544 0,2120
maltodextrina M180 10,0977 33,4803 6,7320
sucralose 1,3778 4,5684 0,9186
Natrosol 250 L 10,3118 34,1900 6,8747
Massa total, mg 100,0000 100,0000 20,1074
Teor de sólidos teórico, % 30,1601
A camada neutralizante 02 foi preparada combinando acetona, monoestearato de glicerila, e mentol para formar uma mistura. A mistura foi agitada até ter sido produzida uma solução clara e uniforme. Foi acrescentada água, e a mistura foi agitada. Hidróxido de sódio, HCI de piridoxina, metabissulfito de sódio, e di-hidrato de EDTA de dissódio foram em seguida acrescentados com agitação até ter sido produzido um líquido claro e uniforme. Hidroxietil celulose foi acrescentada a esta solução lentamente com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. Glicerina, maltodextrina, e sucralose foram em seguida acrescentadas com agitação até ter sido produzido um líquido viscoso, claro e uniforme. A mistura resultante foi colocada sob vácuo para eliminar bolhas de ar. O líquido viscoso resultante foi fundido como uma camada uniforme sobre uma camada seca contendo HCI de Apomorfina separada (filme 01) contra um suporte inerte, e secado em um forno. A bicamada seca resultante foi removida do suporte inerte, cortada em filmes de dose unitária de um tamanho predeterminado (22 mm x 22 mm), e subsequentemente embalada dentro de embalagens de alumínio individuais. O filme seco resultante bicamada foi de aspecto claro / nebuloso.
Quando uma unidade de 3 mg, 22 mm χ 22 mm é colocada em 10 mL de água milliQ pura com uma barra de agitação, é medido um pH de entre 4,5 e 6,5.
88/89
EXEMPLO 11 - Estudo da Fase I.
Um estudo de fase I unicentrado em 15 indivíduos saudáveis foi planejado para avaliar a farmacocinética, a segurança e a tolerabilidade de dose única de uma única dose de filme N administrada em um esquema cruzado. 15 voluntários saudáveis do sexo masculino são tratados previamente com um anti-emético (10 mg de domperidona) por três dias. No primeirio dia, 12 indivíduos recebem uma dose equivalente a 3 mg de cloridrato de apomorfina formulado como filme N com a camada de fármaco virada para baixo, em direção ao assoalho da boca. 3 indivíduos recebem o filme de placebo M. Amostras de sangue (5 ml) são colhidas de todos os indivíduos antes da dosagem, e em 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240 minutos pósdose. O sangue é imediatamente centrifugado para recuperar o plasma o qual é em seguida armazenado sobre gelo seco. Depois de um período de desgaste de 24 horas, os mesmos indivíduos são dosados uma segunda vez com o mesmo produto de teste e colocado no assoalho da boca mas com a camada de fármaco orientado para cima em direção à parte inferior da língua.
As avaliações incluem determinação parmacocinética e tolerância local.
Outras Modalidades
Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são aqui, incorporados por meio de referência na mesma extensão como se cada publicação ou requerimento de patente independentes fossem especificamente e individualmente indicados para serem incorporados por meio de referência.
Apesar da invenção ter sido descrita em conexão com modalidades específicas da mesma, será entendido que a mesma é capaz de modificações adicionais e que este requerimento pretende cobrir quaisquer variações, utilizações, ou adaptações da invenção seguindo, em geral, os princípios da invenção e incluindo os desvios referidos da presente descoberta que estão dentro de prática conhecida ou habitual dentro da arte à qual diz respeito a invenção e que podem ser aplicados às características essenciais
89/89 estipuladas acima, e que se seguem no âmbito das reivindicações.
Este pedido reivindica benefício de e prioridade para o Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos No. 61/423,858, arquivado em 16 de dezembro de 2010, e para o Requerimento Provisório de Patente dos
Estados Unidos No. 61/483,864, arquivado em 9 de maio de 2011, cada um dos quais é incorporado por meio de referência aqui, neste requerimento de patente, em sua totalidade.
Outras modalidades estão dentro das reivindicações.

Claims (32)

1. Composição farmacêutica em forma de dosagem unitária formulada para administração sublingual, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem unitária é um filme compreendendo 30 ± 5% (por peso / peso) de um ou mais desintegrantes e um agente plastificante, o referido filme tendo uma primeira porção compreendendo cloridrato de apomorfina (“apomorphine hydrochloride”) e uma segunda porção compreendendo agente de neutralização de pH, em que a referida forma de dosagem unitária compreende de 0,5 até 5 mg, de 4 até 10 mg, ou de 8 até 20 mg de cloridrato de apomorfina e o referido agente de neutralização de pH está presente em uma quantidade suficiente para produzir uma solução tendo um pH de entre 3,0 e 6,5 quando a referida forma de dosagem unitária é colocada em água não tamponada em pH 7.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem unitária compreende adicionalmente um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem unitária compreende adicionalmente um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de 5 KDa até 50 KDa selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose.
4. Composição farmacêutica em forma de dosagem unitária formulada para administração sublingual, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem unitária é um filme compreendendo:
(i) cloridrato de apomorfina;
(ii) um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de a partir de 5 KDa até 50 KDa selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil
2/7 celulose, e metil celulose; e (iii) um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose, em que a referida forma de dosagem unitária compreende de 0,5 até 5 mg, a partir de 4 até 10 mg, ou a partir de 8 até 20 mg de cloridrato de apomorfina.
5. Composição farmacêutica em forma de dosagem unitária formulada para administração sublingual, caracterizada pelo fato de que a referida forma de unidade de dosagem é um filme bicamada tendo uma primeira camada e uma segunda camada, a referida segunda camada compreendendo um agente de neutralização de pH e a primeira camada referida compreendendo:
(i) cloridrato de apomorfina;
(ii) um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de a partir de 5 KDa até 50 KDa selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; e (iii) um polímero de alto peso molecular tendo um peso molecular ponderai médio de mais de 60 KDa selecionado entre hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose, em que a referida forma de dosagem unitária compreende a partir de 0,5 até 5 mg, a partir de 4 até 10 mg, ou a partir de 8 até 20 mg de cloridrato de apomorfina e o agente de neutralização de pH referido está presente em uma quantidade suficiente para produzir uma solução tendo um pH de entre 3,0 e 6,5 quando a referida forma de dosagem unitária é colocada em água não tamponada em pH 7.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou 5, caracterizada pelo fato de que o agente de neutralização de pH referido é meglumina, piridoxina, ou hidróxido de magnésio.
3/7
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5, e 6, caracterizada pelo fato de que o referido agente de neutralização de pH é uma base orgânica que possui um pKa de 5 ± 2.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o referido agente de neutralização de pH é piridoxina.
9. Composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem unitária é um filme que compreende:
(A) uma primeira camada compreendendo:
(i) de 10 a 75% (p/p) de cloridrato de apomorfina;
(ii) de 0,5 a 10% (p/p) de um polímero de baixo peso molecular tendo um peso molecular médio em peso de cerca de 5 KDa a 50 KDa, selecionado a partir de hidroxipropil-celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose; e (iii) de 4 a 35% (p/p) de um polímero de elevado peso molecular possuindo um peso molecular médio em peso superior a 60 KDa, selecionado a partir de hidroxipropil-celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose, e (B) uma segunda camada compreendendo:
(iv) de 6 a 65% (p/p) de um agente de neutralização de pH, que é uma base orgânica que possui um pKa de 5 ± 2, e (v) de 15 a 50% (p/p) de um polímero de peso molecular elevado tendo um peso molecular médio em peso superior a 60 KDa, selecionado a partir de hidroxipropil-celulose, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, e metil celulose, em que a referida primeira camada compreende de 2 a 60 mg de cloridrato de apomorfina, em que, após a administração sublingual aos indivíduos, a referida forma de unidade de dosagem produz uma concentração média de circulação de 3 a 6 ng/ml dentro de um período de 7 a 20 minutos, e em que a referida forma de dosagem unitária, quando colocada
4/7 em 1 ml de água não tamponada a pH 7 resulta em uma solução com urn pH de 4,5 a 6,5.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o referido polímero de baixo peso molecular é hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil ou celulose.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a referida hidroxipropilmetilcelulose tem cerca de 20% a cerca de 35% de substituição de metoxila e cerca de 5% a cerca de 15% de substituição de hidroxipropila.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o referido polímero de elevado peso molecular é hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxietilcelulose.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o referido polímero de elevado peso molecular é hidroxipropilmetilcelulose com cerca de 20% a cerca de 35% de substituição de metoxila e cerca de 5% a cerca de 15% de substituição de hidroxipropila.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o referido polímero de elevado peso molecular é hidroxietilcelulose com um peso molecular médio em peso de 60 KDa para 1,000 KDa.
15. Composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem unitária é um filme que compreende uma primeira camada e uma segunda camada, em que a primeira camada compreende de 2 a 60 mg de cloridrato de apomorfina e em que a segunda camada compreende 25 ± 5% a 65 ± 5% (p/p) de piridoxina.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o referido filme compreende carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou metilcelulose.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15
5/7 ou 16, caracterizada pelo fato de que a segunda camada compreende 65 ± 5% (p/p) de um agente de neutralização de pH, que é piridoxina.
18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizada pelo fato de que a piridoxina está presente numa quantidade tal que uma forma de unidade de dosagem colocadas em 1 ml de água não tamponada a pH 7 resulta em um valor de pH entre 2,5 e 8,0.
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 18, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem unitária compreende de 12 ± 3 mg de cloridrato de apomorfina; ou a referida forma de dosagem unitária compreende de 22 ± 4 mg de cloridrato de apomorfina; ou a referida forma de dosagem unitária compreende de 30 ± 5 mg de cloridrato de apomorfina; ou a referida forma de dosagem unitária compreende 35 ± 5 mg de cloridrato de apomorfina.
20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 19, caracterizada pelo fato de que o referido filme compreende ainda de 3 a 12% (p/p) de agente de plastificante.
21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 20, caracterizada pelo fato de que o referido agente plastificante é um poliol, ácido oleico, ou triacetina.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o referido agente plastificante é um poliol selecionado entre sorbitol, manitol, maltitol, xilitol, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol.
23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica referida compreende adicional mente a partir de 1 até 50% (por peso / peso) de amido hidrolisado.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23,
6/7 caracterizada pelo fato de que o referido amido hidrolisado é uma dextrina ou uma maltodextrina.
25. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que a referida composição farmacêutica compreende adicionalmente um antioxidante.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o referido fármaco compreende adicional mente de 0,05 até 2,5% (p/p) de metabissulfito.
27. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente 1 ± 0,5% (p/p) de reforçador de permeação.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o referido reforçador de permeação é monoestereato de glicerol.
29. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, caracterizada pelo fato de que a referida composição farmacêutica tem uma biodisponibilidade sublingual de mais de 40%; ou tem uma Tmax de a partir de 10 até 25 minutos; ou depois de administração sublingual a um indivíduo a referida forma de dosagem unitária produz uma concentração média de apomorfina circulante de no mínimo 3 ng/mL dentro de um período de 5 a 15 minutos; ou a referida forma de dosagem unitária quando administrada por via sublingual a um indivíduo é não irritante.
30. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizada pelo fato de que a referida forma de dosagem unitária é um filme individual embalado em uma folha de alumínio revestida com plástico selado, em que a referida forma de dosagem unitária é estável por um período de no mínimo 2 meses a 40 QC.
31. Uso de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que é em um método para tratar doença de Parkinson em um indivíduo, o referido mé
7/7 todo compreendendo administração sublingual da referida composição farmacêutica em uma quantidade eficaz para tratar o referido indivíduo.
32. Invenção, em qualquer forma de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, produto, proces-
5 so ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no presente pedido de patente.
BR112013015204A 2010-12-16 2011-12-16 composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual e uso da referida composição BR112013015204A2 (pt)

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