CN103476372A

CN103476372A - 舌下薄膜

Info

Publication number: CN103476372A
Application number: CN2011800676837A
Authority: CN
Inventors: 内森·约翰·布赖松; 安东尼·约翰·吉奥维纳佐; 斯科特·大卫·巴恩哈特; 迈克尔·克林顿·孔斯
Original assignee: Cynapsus Therapeutics Inc; Arx Ltd
Current assignee: Pegasus Project Probe; San Nor Wayne CNS development Canada Co.; Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-12-16
Filing date: 2011-12-16
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2031-12-16
Also published as: HK1193969A1; US20130225626A1; KR102025238B1; US20160338972A1; EA201390855A1; IL265936B; AU2019200138B2; CA2821756A1; DK2651357T3; AU2011343429A1; PL2651357T3; AU2011343429B2; US8846074B2; US8414922B2; US20160151299A1; IL265936A; US20140377329A1; CY1122988T1; US20190365661A1; CA3115378A1

Abstract

本发明特征在于多巴胺激动剂的舌下薄膜制剂，以及使用其治疗帕金森氏病、震颤、多动腿综合征、性功能障碍和抑郁障碍的方法。

Description

舌下薄膜

技术领域

本发明涉及包含配制成用于舌下给药的多巴胺激动剂的组合物，以及此类组合物用于治疗帕金森氏病的用途。

背景技术

帕金森氏病（PD）是中枢神经系统逐渐退化的疾病。发展帕金森氏病的风险会随着年龄而增加，患病的个体通常是超过40岁的成年人。帕金森氏病发生在世界的所有部分，并且在美国影响超过一百五十万人。

虽然帕金森氏病的主要原因还是未知的，但是其特征为黑质的多巴胺能神经元的退化。黑质是下部脑的一部分，或者是有助于控制随意运动的脑干。由这些神经元的损失引起的脑中多巴胺的短缺被认为会引起可观察的病症。

PD的症状在病人之间存在变化。最常见的症状是少量的运动和僵化，其特征为随意骨骼肌增加的硬度。另外的症状包括休息性震颤、运动徐缓（运动迟缓）、平衡性差、和行走问题。常见的第二症状包括抑郁、睡眠障碍、眩晕、弯腰的姿势、痴呆、言语问题、呼吸问题和吞咽问题。这些症状随着时间会逐渐变得更糟糕，最终导致死亡。

用于PD的各种治疗性处理是可得到的。可能最为熟知的是左旋多巴，一种多巴胺的前体。虽然左旋多巴给药能够导致症状的显著改善，但是病人可能经历严重的副作用，包括恶心和呕吐。与左旋多巴共同给予卡比多巴具有显著的改善，其中卡比多巴的添加抑制了左旋多巴在肠、肝脏和其他组织中的代谢，因而允许更多的左旋多巴到达脑中。其他多巴胺激动剂，例如溴隐亭、培高利特、普拉克索和罗匹尼罗也用于治疗帕金森氏病，并且能够单独地或与左旋多巴结合给予PD病人。

许多病人发展了非随意舞蹈病样运动，这是由于多巴胺受体的过量激活引起的。这些运动通常影响脸部和肢体，并且可以变得非常严重。如果多巴胺前体（例如，左旋多巴）或多巴胺激动剂的剂量降低，则此类运动消失，但是这一般会引起僵化再次出现。此外，随着化学治疗性处理的期间延长，有利作用和不希望的作用之间的界限似乎逐渐变得更窄。

用多巴胺激动剂进行长期化学治疗性处理的另外的并发症是发展临床状态的迅速波动，其中，病人在活动性和不动性之间忽然地切换持续几分钟至几小时的期间。这些波动具有数种一般形式。“疗效减退（wearing-off）”现象是在下一次剂量产生作用之前，由左旋多巴的剂量所提供的痛苦减轻作用的劣化（Van Laar T，CNS Drugs，17：475（2003））。因为其涉及病人的给药方案，所以此类期间经常是相对可预测的（DeweyRB Jr，Neurology，62（suppl4）：S3-S7（2004））。相反，“开-关（on-off）”现象是从左旋多巴益处的“开”期间忽然转变为运动不能、僵化和震颤的“关”期间，其发生在几分钟或甚至几秒钟之内（Swope DM，Neurology，62（suppl4）：S27-S31（2004）），其与病人的给药方案没有可辨别的关系。两种其他现象是延迟的“开”作用，其中左旋多巴的作用显著地延迟，以及剂量失效（也称为无“开”作用或跳过剂量作用），其中根本没有发生作用。这些各种“关”状态能够产生当行走时病人突然停止，或其不能从在早些时候正常地坐在其中的椅子中起身的这类运动性的突然丧失。

在5至15分钟内在治疗帕金森氏病的“开-关”波动中，皮下注射阿扑吗啡已经证明是有效的，并且持续45至90分钟。试验显示“关”期间运动不能的一致反转，每日左旋多巴需要量的降低，以及因此“开”期间运动障碍量的降低。超过其他多巴胺激动剂的优点包括快速开始作用，以及心理并发症的较低发病率。对于具有“开-关”波动的病人的“救援治疗”，阿扑吗啡还具有超过其他多巴胺激动剂的优点，即其具有相对短的半衰期。

已经研究了阿扑吗啡的多种制剂和给药途径，并且已经发现阿扑吗啡治疗被各种并发症所阻碍。例如，口服阿扑吗啡片剂要求高剂量以实现需要的治疗作用，因为通过这种途径给予的阿扑吗啡在小肠中和/或当吸收后在肝脏中，经历了广泛的代谢；当长期使用时，舌下给予阿扑吗啡片剂引起严重的口腔炎，其中在治疗的半数病人中出现口腔黏膜溃疡（参见Deffond等人，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry56：101（1993））；并且鼻内给药导致短暂的鼻堵塞、烧灼感、以及鼻子和嘴唇肿胀（参见，Koller等人，Neurology62：S22（2004））。虽然皮下注射阿扑吗啡已经证明是有效的，但是由于受损的运动功能，通过针头注射对于帕金森氏病人是困难的。此外，皮下注射的常见副作用是发展出结节，其经常会受到感染，从而必须进行使抗生素治疗或外科清创（参见，Prietz等人，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry65：709（1998））。

需要多巴胺激动剂的新制剂，其对于帕金森氏病人的使用是安全、有效、并且简易的。

发明内容

本发明特征在于舌下制剂，其包含多巴胺激动剂或其盐。制剂能够用于治疗帕金森氏病、震颤、多动腿综合征、性功能障碍、以及伴随其的抑郁障碍。

在一个方面，本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是包含一种或多种崩解剂（例如，由于其在水中的可溶性有助于崩解或快速溶解的材料，例如水解淀粉、糖类和甘油，其可以起作为增塑剂和崩解剂的双重作用）和增塑剂的薄膜，薄膜具有包含盐酸阿扑吗啡的第一部分和包含pH中和剂的第二部分，其中单位剂型包含0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg盐酸阿扑吗啡，并且pH中和剂以当将单位剂型放置在pH为7的未缓冲的水中时（例如，在五分钟内将单位剂型放置在1、5或10mL未缓冲的水中所观察到的pH）足以产生pH为3.0至6.0之间，优选地4.5至6.5之间的溶液（例如，pH为2.5至4.5之间，3.0至6.0之间，3.5至6.5之间，4.5至6.5之间、或者5.0至6.0之间）的量存在。薄膜可以包含1至50%（w/w）（例如，1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、或50±5%（w/w））的一种或多种崩解剂。在某些实施方式中，单位剂型进一步包含重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素。在其他实施方式中，单位剂型进一步包含重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素。pH中和剂可以是有机碱（例如，吡哆醇、葡甲胺、或本文中描述的任何有机碱）或无机碱（例如，氢氧化镁、碳酸氢钠、或本文中描述的无机碱）。在具体的实施方式中，单位剂型包含35±5%（w/w）崩解剂，0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg盐酸阿扑吗啡，以及吡哆醇以当将单位剂型放置在pH为7的未缓冲的水中时足以产生pH为4.5至6.5之间的溶液的量存在。

在相关的方面，本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是薄膜，其包含：（i）盐酸阿扑吗啡；（ii）重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素；以及（iii）重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素，其中单位剂型包含0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg盐酸阿扑吗啡。

本发明进一步特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是具有第一层和第二层的双层薄膜，第二层包含pH中和剂，而第一层包含：（i）盐酸阿扑吗啡；（ii）重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；以及（iii）重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素，其中单位剂型包含0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg盐酸阿扑吗啡，以及pH中和剂，其以当将单位剂型放置在pH为7的未缓冲的水中时（例如，在五分钟内将单位剂型放置在1、5或10mL未缓冲的水中所观察到的pH）足以产生pH为3.0至6.0之间，优选地4.5至6.5之间的溶液（例如，pH为2.5至4.5之间，3.0至6.0之间，3.5至6.5之间，4.5至6.5之间或者5.0至6.0之间）的量存在。pH中和剂可以是有机碱（例如，吡哆醇、葡甲胺、或本文中描述的任何有机碱）或无机碱（例如，氢氧化镁、碳酸氢钠、或本文中描述的无机碱）。在具体的实施方式中，单位剂型包含抗氧化剂，1±0.5%（w/w）单硬脂酸甘油酯，35±5%（w/w）崩解剂，0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg盐酸阿扑吗啡，以及吡哆醇，其以当将单位剂型放置在pH为7的未缓冲的水中时足以产生pH为4.5至6.5之间的溶液的量存在。

在上述单位剂型中任何一种的一个实施方式中，单位剂型能够包含0.2至5%（w/w），例如0.5±0.25%、0.75±0.25%、1±0.5%、1.5±0.5%、2±0.5%、2.5±0.5%、3±0.5%、3.5±0.5%、4±0.5%或5±0.5%（w/w）的渗透促进剂（例如，离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、聚山梨酸酯、生育酚的衍生物、泊洛沙姆、甘油一酸酯、甘油二酸酯、脂肪酸、脂肪醇、它们的混合物，或本文中描述的任何渗透促进剂）。在具体的实施方式中，渗透促进剂是单硬脂酸甘油酯。在上述单位剂型中任何一种的另一个实施方式中，单位剂型能够包含抗氧化剂（例如，0.05至2.5%（w/w）（例如，0.05±0.025%、0.1±0.075%、0.3±0.1%、0.5±0.25%、0.75±0.25%、1±0.5%、1.5±0.5%、2±0.5%、或2.5±0.5%（w/w））偏亚硫酸氢盐，或本文中描述的任何抗氧化剂。在上述单位剂型的某些实施方式中，单位剂型能够进一步包含3至18%（w/w）（例如，3至12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、或18±3%（w/w））增塑剂，例如多元醇（例如，山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇、或聚乙二醇）、油酸或三醋精。在上述单位剂型的具体实施例中，单位剂型能够包含1至50%（w/w）（例如，1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、或50±5%（w/w））水解淀粉。水解淀粉可以是糊精、麦芽糊精、或本文中描述的任何水解淀粉。在本发明的单位剂型中任何一种的又另一个实施方式中，单位剂型的舌下生物利用度可以大于40%（例如，舌下生物利用度是40至70%、45至85%、55至95%、65至100%、70至100%、70至99%、75至100%、75至99%、或80至99%）。在具体的实施方式中，本文描述的单位剂型中的任何一种的T_max可以为10至25分钟（例如，9±3、10±3、11±3、12±3、13±3、14±3、15±3、16±3、17±3、18±3、20±3、22±3、24±3、或25±3分钟）。在上述单位剂型中任何一种的另一个实施方式中，在舌下给予受试者之后，给药后5至15分钟的期间内，单位剂型产生至少3ng/mL的平均循环阿扑吗啡浓度。例如，在给药之后，单位剂型能够在7至10分钟内产生3至6ng/mL的平均循环浓度，在5至10分钟内产生5至10ng/mL的平均循环浓度，在5至10分钟内产生7至12ng/mL的平均循环浓度，在5至10分钟内产生10至16ng/mL的平均循环浓度，在7至15分钟内产生3至6ng/mL的平均循环浓度，在7至15分钟内产生5至10ng/mL的平均循环浓度，在7至15分钟内产生7至12ng/mL的平均循环浓度，在7至15分钟内产生10至16ng/mL的平均循环浓度，在15至20分钟内产生3至6ng/mL的平均循环浓度，在15至20分钟内产生5至10ng/mL的平均循环浓度，在15至20分钟内产生7至12ng/mL的平均循环浓度，或在15至20分钟内产生10至16ng/mL的平均循环浓度。在上述单位剂型中任何一种的一个实施例中，当皮下给予受试者时，单位剂型是无刺激性的（non-irritating）（例如，使用实施例7的测试是无刺激性的）。在上述单位剂型中任何一种的一个具体实施方式中，单位剂型是包装在密封塑料衬里的铝箔中的单个薄膜，其中在40℃下，单位剂型稳定至少2个月、4个月或6个月的期间（例如，使用实施例8中描述的测试是未着色的）。

本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，单位剂型具有包括多巴胺激动剂的酸加成盐的第一部分，以及包含pH中和剂的第二部分，其中多巴胺激动剂选自溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗、和它们的酸加成盐。在具体的实施方式中，单位剂型是锭剂、丸剂、片剂、薄膜、或窄条。

本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是薄膜，其包含：（i）10至75%（w/w）（例如，30至75%、10±5%、15±5%、20±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、65±5%、70±5%、或75±5%（w/w）多巴胺激动剂，或其酸加成盐；（ii）0.5至16%（w/w）（例如，0.5至10%、0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3±1%、5±1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、或16±3%（w/w））重均分子量为5KDa至50KDa（例如，5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、或50±10KDa）的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；以及（iii）4至35%（w/w）（例如，4至20%、4±2%、5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18±5%、20±6%、25±6%、30±6%、或35±6%（w/w））重均分子量大于60KDa（例如，60KDa至500KDa、60KDa至1,000KDa、80KDa至120KDa、100KDa至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa）的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素。在某些实施方式中，薄膜具有覆盖有pH中和剂的表面（例如，无机碱或有机碱的涂层或喷粉）。在其他的实施方式中，当将单位剂型放置在1mL pH为7的未缓冲的水中时，其产生pH为2.5和6.5之间的溶液，优选地在4.5和6.5之间（例如，pH为2.5和4.5之间，3.0和6.0之间，3.5和6.5之间，4.5和6.5之间、或者5.0和6.0之间），并且舌下生物利用度大于40%（例如，舌下生物利用度为40至70%、45至85%、55至95、65至100%、70至100%、70至99%、75至100%、75至99%、或80至99%）。在具体的实施方式中，多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗、和它们的酸加成盐。

在相关的方面，本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是具有第一层和第二层的双层薄膜，第一层包含：（i）10至75%（w/w）（例如，30至75%、10±5%、15±5%、20±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、65±5%、70±5%、或75±5%（w/w））多巴胺激动剂，或其酸加成盐；（ii）0.5至16%（w/w）（例如，0.5至10%、0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3±1%、5±1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、或16±3%（w/w））重均分子量为5KDa至50KDa（例如，5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、或50±10KDa）的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；以及（iii）4至35%（w/w）（例如，4至20%、4±2%、5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18±5%、20±6%、25±6%、30±6%、或35±6%（w/w））重均分子量大于60KDa（例如，60KDa至500KDa、60KDa至1,000KDa、80KDa至120KDa、100KDa至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa）的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素，并且其中第二层包含pH中和剂和15至50%（w/w）（例如，15±5%、20±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、或50±5%（w/w））重均分子量大于60KDa（例如，60KDa至500KDa、60KDa至1,000KDa、80KDa至120KDa、100KDa至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa）的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素。在某些实施方式中，第二层包含6至65%（w/w）（例如，10至50%、6±2%、8±2%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、或65±5%（w/w））pH中和剂。在具体的实施方式中，单位剂型是三层薄膜，其包含两个外部多巴胺激动剂层，一个内部pH中和层。在具体的实施方式中，多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗、和它们的酸加成盐。在具体的实施方式中，单位剂型包含抗氧化剂、1±0.5%单硬脂酸甘油酯、35±5%（w/w）水解淀粉、和4±2%（w/w）吡哆醇，其中第一层包含10±5%（w/w）盐酸阿扑吗啡、2±0.75%（w/w）重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，和30±6%（w/w）重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物。

本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是薄膜，其包含：（i）10至75%（w/w）（例如，30至75%、10±5%、15±5%、20±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、65±5%、70±5%、或75±5%（w/w）阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体，或它们的酸加成盐；（ii）0.5至16%（w/w）（例如，0.5至10%、0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3±1%、5±1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、或16±3%（w/w））重均分子量为5KDa至50KDa（例如，5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、或50±10KDa）的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；以及（iii）4至35%（w/w）（例如，4至20%、4±2%、5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18±5%、20±6%、25±6%、30±6%、或35±6%（w/w））重均分子量大于60KDa（例如，60KDa至500KDa、60KDa至1,000KDa、80KDa至120KDa、100KDa至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa）的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素。在某些实施方式中，薄膜具有覆盖有pH中和剂的表面（例如，无机碱或有机碱的涂层或喷粉）。在其他的实施方式中，当将单位剂型放置在1mL pH为7的未缓冲的水中时，其产生pH为2.5和6.5之间的溶液，优选地在4.5和6.5之间（例如，pH为2.5和4.5之间，3.0和6.0之间，3.5和6.5之间，4.5和6.5之间，或5.0和6.0之间），并且舌下生物利用度大于40%（例如，舌下生物利用度为40至70%、45至85%、55至95、65至100%、70至100%、70至99%、75至100%、75至99%、或80至99%）。

在相关的方面，本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中单位剂型是具有第一层和第二层的双层薄膜，第一层包含：（i）10至75%（w/w）（例如，30至75%、10±5%、15±5%、20±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、65±5%、70±5%、或75±5%（w/w））阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体，或它们的酸加成盐；（ii）0.5至16%（w/w）（例如，0.5至10%、0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3±1%、5±1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、或16±3%（w/w））重均分子量为5KDa至50KDa（例如，5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、或50±10KDa）的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；以及（iii）4至35%（w/w）（例如，4至20%、4±2%、5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18±5%、20±6%、25±6%、30±6%、或35±6%（w/w））重均分子量大于60KDa（例如，60KDa至500KDa、60KDa至1,000KDa、80KDa至120KDa、100KDa至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa）的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素，并且其中第二层包含pH中和剂和15至50%（w/w）（例如，15±5%、20±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、或50±5%（w/w））重均分子量大于60KDa（例如，60KDa至500KDa、60KDa至1,000KDa、80KDa至120KDa、100KDa至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa）的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素。在某些实施方式中，第二层包含6至65%（w/w）（例如，10至50%、6±2%、8±2%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、或65±5%（w/w））pH中和剂。在具体的实施方式中，单位剂型是三层薄膜，其包含两个外部阿扑吗啡层，一个内部pH中和层。

在上述方面的某些实施方式中，薄膜进一步包含3至18%（w/w）（例如，3至12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、或18±3%（w/w））增塑剂，例如多元醇（例如，山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇、或聚乙二醇）、油酸或三醋精。

在上述方面的具体实施方式中，薄膜，或薄膜的一层，进一步包含1至50%（w/w）（例如，1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、或50±5%（w/w））水解淀粉。水解淀粉可以是糊精、麦芽糊精、或本文中描述的任何水解淀粉。

本发明的薄膜可以包含抗氧化剂。例如，薄膜，或双层薄膜的一层可以包含0.05至2.5%（w/w）（例如，0.05±0.025%、0.1±0.075%、0.3±0.1%、0.5±0.25%、0.75±0.25%、1±0.5%、1.5±0.5%、2±0.5%、或2.5±0.5%（w/w））偏亚硫酸氢盐，或本文中描述的任何抗氧化剂。

本发明的薄膜的T_max为10至25分钟（例如，9±3、10±3、11±3、12±3、13±3、14±3、15±3、16±3、17±3、18±3、20±3、22±3、24±3、或25±3分钟）。

本发明的薄膜可以包含0.2至5%（w/w），例如0.5±0.25%、0.75±0.25%、1±0.5%、1.5±0.5%、2±0.5%、2.5±0.5%、3±0.5%、3.5±0.5%、4±0.5%、或5±0.5%（w/w）渗透促进剂（例如，离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、聚山梨酸酯、生育酚的衍生物、泊洛沙姆、甘油一酸酯、甘油二酸酯、脂肪酸、脂肪醇、它们的混合物，或本文中描述的任何渗透促进剂）。在具体的实施方式中，渗透促进剂是单硬脂酸甘油酯。

本发明的薄膜可以包含低分子量聚合物，其选自羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、和羟基乙基纤维素。例如，羟基丙基甲基纤维素可以具有约20%至约35%甲氧基取代，以及约5%至约15%羟基丙基取代。

本发明的薄膜可以包含高分子量聚合物，其选自羟基丙基甲基纤维素和羟基乙基纤维素。例如，高分子量聚合物可以是具有约20%至约35%甲氧基取代以及约5%至约15%羟基丙基取代的羟基丙基甲基纤维素。高分子量聚合物可以是羟基乙基纤维素，其重均分子量为60KDa至1,000KDa（例如，60KDa至500KDa、60KDa至1,000KDa、80KDa至120KDa、100KDa至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa）。

在具体的实施方式中，通过阻挡层（例如，第三层）将第一层与第二次分隔开。

对于包含pH中和剂的本发明的薄膜而言，在某些实施方式中，pH中和剂是无机碱（例如，氢氧化铝、硅酸铝、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钙、碳酸铁、碳酸镁、碳酸锌、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、它们的混合物，以及本文中描述的任何无机碱）。在其他实施方式中，pH中和剂是有机碱（例如，乙酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、丙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、酒石酸盐、羟乙酸盐、半乳糖醛酸盐、葡糖醛酸盐、藻酸盐、山梨酸盐、辛酸盐、羧基甲基纤维素、聚丙烯酸酯、和它们的混合物，以及胺，例如吡哆醇、葡甲胺、赖氨酸、尤特奇E（Eudragit E）、二乙醇胺、甘氨酸、柠檬酸酯、乙酸酯、组氨酸、N-甲基葡糖胺、和三（羟基甲基）氨基甲烷、它们的混合物，或本文中描述的任何有机碱）。在具体的实施方式中，碱的pKa为2.5至9.5（例如，pKa为2±0.5、2.5±1、3±1.5、4±2、5±2、6±2、7±1，或pKa为4.5至8.5）。

在相关的方面，本发明特征在于试剂盒（kit），其包含：（i）本发明的单层薄膜；（ii）pH中和剂；和（iii）将第一薄膜和pH中和剂同时给予受试者的说明书。

舌下制剂可以包含多巴胺激动剂颗粒，其有效粒径为0.5μm至50μm（例如，有效粒径为1μm至10μm、1μm至9μm、1μm至8μm、1μm至7μm、1μm至6μm、1μm至5μm、2μm至10μm、3μm至10μm、4μm至10μm、2μm至7μm、2μm至6μm、0.5μm至25μm、0.5μm至20μm、或5μm至12μm）。在具体的实施方式中，制剂包含多巴胺激动剂颗粒，其包括阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，或由它们的酸加成盐形成的颗粒。

舌下制剂可以包含多巴胺激动剂颗粒，其有效粒径为10μm至100μm（例如，有效粒径为10μm至90μm、10μm至80μm、10μm至70μm、10μm至60μm、10μm至50μm、20μm至100μm、30μm至100μm、40μm至100μm、20μm至70μm、或20μm至60μm）。在具体的实施方式中，制剂包含多巴胺激动剂颗粒，其包括阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，或由它们的酸加成盐形成的颗粒。

在某些其他实施例中，舌下制剂可以包含多巴胺激动剂颗粒，其有效粒径为20nm至1μm（例如，有效粒径为20nm至1μm、40nm至1μm、60nm至1μm、80nm至1μm、100nm至1μm、20nm至800nm、20nm至700nm、50nm至700nm、40nm至800nm、60nm至800nm、100nm至800nm、60nm至700nm、60nm至600nm、100nm至600nm、150nm至800nm、或150nm至600nm）。在具体的实施方式中，制剂包含多巴胺激动剂颗粒，其包括阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，或由它们的酸加成盐形成的颗粒。

舌下制剂可以包含阿扑吗啡颗粒，其有效粒径为0.5μm至50μm（例如，有效粒径为1μm至10μm、1μm至9μm、1μm至8μm、1μm至7μm、1μm至6μm、1μm至5μm、2μm至10μm、3μm至10μm、4μm至10μm、2μm至7μm、2μm至6μm、0.5μm至25μm、0.5μm至20μm、或5μm至12μm）。

舌下制剂能够包含阿扑吗啡颗粒，其有效粒径为10μm至100μm（例如，有效粒径为10μm至90μm、10μm至80μm、10μm至70μm、10μm至60μm、10μm至50μm、20μm至100μm、30μm至100μm、40μm至100μm、20μm至70μm、或20μm至60μm）。

在某些其他实施方式中，舌下制剂可以包含阿扑吗啡颗粒，其有效粒径为20nm至1μm（例如，有效粒径为20nm至1μm、40nm至1μm、60nm至1μm、80nm至1μm、100nm至1μm、20nm至800nm、20nm至700nm、50nm至700nm、40nm至800nm、60nm至800nm、100nm至800nm、60nm至700nm、60nm至600nm、100nm至600nm、150nm至800nm、或150nm至600nm）。

在另一个方面，本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，单位剂型包含2至60mg阿扑吗啡药物前体（例如，2至15mg、10至50mg、12至30mg、20至50mg、15至30mg、或35至50mg阿扑吗啡药物前体），其为阿扑吗啡颗粒形式，有效粒径为10μm至100μm（例如，有效粒径为10μm至90μm、10μm至80μm、10μm至70μm、10μm至60μm、10μm至50μm、20μm至100μm、30μm至100μm、40μm至100μm、20μm至70μm、或20μm至60μm）。单位剂型可以是包含来自处于其游离碱形式的阿扑吗啡药物前体的锭剂、丸剂、片剂、薄膜、或窄条。在其他实施方式中，单位剂型是本文中描述的薄膜制剂。

在另一个方面，本发明特征在于配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，单位剂型包含多巴胺激动剂颗粒，其有效粒径为10μm至100μm（例如，有效粒径为10μm至90μm、10μm至80μm、10μm至70μm、10μm至60μm、10μm至50μm、20μm至100μm、30μm至100μm、40μm至100μm、20μm至70μm、或20μm至60μm）。单位剂型可以是包含来自处于其游离碱形式的多巴胺激动剂的锭剂、丸剂、片剂、薄膜、或窄条。在其他实施方式中，单位剂型是本文中描述的薄膜制剂。在具体的实施方式中，制剂包含多巴胺激动剂颗粒，其包括阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，或由它们的酸加成盐形成的颗粒。

在某些实施方式中，舌下制剂包含阿扑吗啡颗粒，并且阿扑吗啡颗粒包含阿扑吗啡或阿扑吗啡药物前体的酸加成盐。酸加成盐可以是盐酸阿扑吗啡或本文中描述的任何酸加成盐。可替代地，酸加成盐可以是阿扑吗啡药物前体的盐酸盐或本文中描述的任何其他酸加成盐。

在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物是单位剂型，其包含0.1至100mg或2至60mg阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、或它们的酸加成盐（例如，0.5至5mg、4至10mg、6至15mg、8至20mg、10至25mg、12至30mg、20至35mg、25至40mg、或30至40mg阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、或它们的酸加成盐）。例如，每种单位剂型可以包含1±0.5mg、3±1mg、4±1mg、5±1mg、8±2mg、10±3mg、12±3mg、15±3mg、22±4mg、27±4mg、30±5mg、35±5mg、40±5mg、45±5mg、50±5mg、55±5mg、或60±5mg阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、或它们的酸加成盐。

在上述药物组合物中任何一种的另一个实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含罗匹尼罗的酸加成盐。在具体的实施方式中，药物组合物包含罗匹尼罗的盐酸盐。

在上述药物组合物中任何一种的另一个实施方式中，药物组合物是薄膜，其包含多巴胺激动剂的酸加成盐的固溶体（例如，阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，或它们的酸加成盐的固溶体）。

在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至100mg或0.1至40mg罗匹尼罗或其酸加成盐（例如，0.1至2mg、1至5mg、4至10mg、6至15mg、8至20mg、10至25mg、12至30mg、20至35mg、25至40mg、或30至40mg罗匹尼罗、或其酸加成盐）。例如，每种单位剂型可以包含0.5±0.25mg、3±1mg、4±1mg、5±1mg、8±2mg、10±3mg、12±3mg、15±3mg、22±4mg、27±4mg、30±5mg、35±5mg、或40±5mg罗匹尼罗、或其酸加成盐。

在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至100mg或0.2至20mg溴隐亭或其酸加成盐（例如，0.2至2mg、0.5至3mg、1至4mg、3至7mg、6至11mg、9至15mg、13至18mg、或16至20mg溴隐亭、或其酸加成盐）。例如，每种单位剂型可以包含0.2±0.1mg、0.5±0.25mg、1±0.5mg、2±0.5mg、3±1mg、4±1.5mg、6±2mg、10±3mg、14±3mg、18±3mg、或20±5mg溴隐亭、或其酸加成盐。

在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至100mg或2至20mg卡麦角林、或其酸加成盐（例如，0.2至2mg、0.5至3mg、1至4mg、3至7mg、6至11mg、9至15mg、13至18mg、或16至20mg卡麦角林、或其酸加成盐）。例如，每种单位剂型可以包含0.2±0.1mg、0.5±0.25mg、1±0.5mg、2±0.5mg、3±1mg、4±1.5mg、6±2mg、10±3mg、14±3mg、18±3mg、或20±5mg卡麦角林、或其酸加成盐。

在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至100mg或0.5至30mg二氢麦角隐亭、或其酸加成盐（例如，0.5至5mg、4至10mg、6至15mg、8至12mg、10至15mg、15至20mg、或20至30mg二氢麦角隐亭、或其酸加成盐）。例如，每种单位剂型可以包含1±0.5mg、3±1mg、4±1mg、5±1mg、8±2mg、10±3mg、12±3mg、15±3mg、22±4mg、27±4mg、或30±5mg二氢麦角隐亭、或其酸加成盐。

在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至100mg或0.05至10mg麦角乙脲、或其酸加成盐（例如，0.05至0.5mg、0.4至1mg、0.8至1.5mg、1至2mg、1.5至3mg、2.5至5mg、或5至10mg麦角乙脲、或其酸加成盐）。例如，每种单位剂型可以包含0.1±0.05mg、0.3±0.1mg、0.4±0.1mg、0.5±0.1mg、1±0.5mg、2±1mg、3±1mg、5±2mg、7±2mg、9±2mg、或10±2mg麦角乙脲、或其酸加成盐。

在上述药物组合物中任何一种的实施例中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至100mg或0.5至75mg吡贝地尔或其酸加成盐（例如，0.5至5mg、4至10mg、6至15mg、8至12mg、10至15mg、15至25mg、20至30mg、35至45mg、40至50mg、或50至70mg吡贝地尔、或其酸加成盐）。例如，每种单位剂型可以包含1±0.5mg、3±1mg、4±1mg、5±1mg、8±2mg、10±3mg、12±3mg、15±3mg、22±4mg、27±4mg、30±5mg、40±10mg、50±10mg、或75±20mg吡贝地尔、或其酸加成盐。

在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至100mg或0.05至10mg培高利特、或其酸加成盐（例如，0.05至0.5mg、0.4至1mg、0.8至1.5mg、1至2mg、1.5至3mg、2.5至5mg、或5至10mg培高利特或其酸加成盐）。例如，每种单位剂型可以包含0.1±0.05mg、0.3±0.1mg、0.4±0.1mg、0.5±0.1mg、1±0.5mg、2±1mg、3±1mg、5±2mg、7±2mg、9±2mg、或10±2mg培高利特、或其酸加成盐。

在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至100mg或0.1至20mg普拉克索、或其酸加成盐（例如，0.1至0.5mg、0.2至2mg、0.5至3mg、1至4mg、3至7mg、6至11mg、9至15mg、13至18mg、或16至20mg普拉克索、或其酸加成盐）。例如，每种单位剂型可以包含0.2±0.1mg、0.5±0.25mg、1±0.5mg、2±0.5mg、3±1mg、4±1.5mg、6±2mg、10±3mg、14±3mg、18±3mg、或20±5mg普拉克索、或其酸加成盐。

在上述药物组合物中任何一种的实施方式中，药物组合物为单位剂型，其包含0.1至100mg或0.1至20mg罗替高汀、或其酸加成盐（例如，0.1至0.5mg、0.2至2mg、0.5至3mg、1至4mg、3至7mg、6至11mg、9至15mg、13至18mg、或16至20mg罗替高汀、或其酸加成盐）。例如，每种单位剂型可以包含0.2±0.1mg、0.5±0.25mg、1±0.5mg、2±0.5mg、3±1mg、4±1.5mg、6±2mg、10±3mg、14±3mg、18±3mg、或20±5mg罗替高汀、或其酸加成盐。

在上述药物组合物中任何一种的具体实施方式中，当舌下给予受试者时，单位剂型是无刺激性的。

在上述药物组合物中任何一种的另一个实施方式中，其中多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、或它们的盐，在舌下给予受试者之后，单位剂型在给药之后5至15分钟的期间内产生至少3ng/mL的平均循环阿扑吗啡浓度。例如，单位剂型在给药之后7至10分钟内可以产生3至6ng/mL的平均循环浓度，在5至10分钟内产生5至10ng/mL的平均循环浓度，在5至10分钟内产生7至12ng/mL的平均循环浓度，在5至10分钟内产生10至16ng/mL的平均循环浓度，在7至15分钟内产生3至6ng/mL的平均循环浓度，在7至15分钟内产生5至10ng/mL的平均循环浓度，在7至15分钟内产生7至12ng/mL的平均循环浓度，在7至15分钟内产生10至16ng/mL的平均循环浓度，在15至20分钟内产生3至6ng/mL的平均循环浓度，在15至20分钟内产生5至10ng/mL的平均循环浓度，在15至20分钟内产生7至12ng/mL的平均循环浓度，或在15至20分钟内产生10至16ng/mL的平均循环浓度。

在上述药物组合物中任何一种的另一个实施方式中，当将单位剂型放置在1mL pH为7的未缓冲的水中时，其产生pH为2.5和8.0之间的溶液，优选地在4.5和6.5之间（例如，pH为2.5和4.5之间，3.0和6.5之间，3.5和7.5之间，4.5和8.0之间，或6.5和8.0之间）。例如，本发明的薄膜可以包含中和层，其控制溶解的药物组合物的pH，并且在溶解之后产生预定的pH值。

在上述药物组合物中任何一种的另一个实施方式中，单位剂型的舌下生物利用度大于40%（例如，舌下生物利用度为40至70%、45至85%、55至95%、65至100%、70至100%、70至99%、75至100%、75至99%、或80至99%）。

本发明进一步特征在于通过将治疗受试者有效量的本发明的药物组合物舌下给予受试者来治疗受试者的运动障碍，例如帕金森氏病、多动腿综合征、震颤的方法。

本发明还特征在于通过以减轻运动障碍的有效量将本发明的药物组合物舌下给予受试者，用于减轻患有帕金森氏病的受试者的运动障碍的方法。

本发明还特征在于通过以减轻运动不能的有效量将本发明的药物组合物舌下给予受试者，用于减轻患有帕金森氏病的受试者的运动不能的方法。

本发明还特征在于通过以治疗受试者的有效量将本发明的药物组合物舌下给予受试者，治疗受试者的性功能障碍的方法。

本发明还特征在于通过以治疗受试者的有效量将本发明的药物组合物舌下给予受试者，治疗受试者的抑郁障碍的方法。

在上述方法中任何一种的一个实施方式中，该方法进一步包括给予有效量的止呕吐剂（例如，烟碱、硫酸山梗碱、匹哌马嗪、盐酸奥昔喷地、昂丹司琼、盐酸布克力嗪、盐酸赛克力嗪、乘晕宁、东莨菪碱、美托哌丙嗪、盐酸苯海拉明或盐酸地芬尼多）。

本发明特征在于制备具有第一层和第二层的双层薄膜的方法，该方法包括：

（i）通过将包含易挥发有机溶剂的水溶液和以下各项混合来形成第一粘性溶液：（a）30至75%（w/w）（例如，30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、65±5%、70±5%、或75±5%（w/w））多巴胺激动剂，或其酸加成盐（例如，阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗、或它们的酸加成盐）；（b）0.5至16%（w/w）（例如，0.5至10%、0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3±1%、5±1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、或16±3%（w/w））重均分子量为5KDa至50KDa（例如，5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、或50±10KDa）的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；（c）4至35%（w/w）（例如，4至20%、4±2%、5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18±5%、20±6%、25±6%、30±6%、或35±6%（w/w））重均分子量大于60KDa（例如，60KDa至500KDa、60KDa至1,000KDa、80KDa至120KDa、100KDa至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa）的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；（d）3至18%（w/w）（例如，3至12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、或18±3%（w/w））增塑剂；和（e）1至50%（w/w）（例如，1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、或50±5%（w/w））水解淀粉；

（ii）将第一粘性溶液浇注（casting）到惰性载体上，然后使溶液干燥从而形成第一薄膜层；

（iii）通过使包含易挥发有机溶剂的水溶液和以下各项混合从而形成第二粘性溶液：（a）15至50%（w/w）（例如，15±5%、20±5%、25±5%、30±5%、35±5%、45±5%、或50±5%（w/w））重均分子量大于60KDa（例如，60KDa至500KDa、60KDa至1,000KDa、80KDa至120KDa、100KDa至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa）的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；（b）6至65%（w/w）（例如，10至50%、6±2%、8±2%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、或65±5%（w/w））pH中和剂；（c）3至18%（w/w）（例如，3至12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、或18±3%（w/w））增塑剂；和（d）1至50%（w/w）（例如，1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、或50±5%（w/w））水解淀粉；

（iv）将第二粘性溶液浇注到惰性载体上，然后使溶液干燥从而形成第二薄膜层；

（v）使第一薄膜层和第二薄膜层的面和易挥发有机溶剂接触，将面压在一起，使得易挥发有机溶剂夹在第一薄膜层和第二薄膜层之间，并且使层干燥从而形成双层薄膜。

（i）通过使包含易挥发有机溶剂的水溶液和以下各项混合从而形成第一粘性溶液：（a）30至75%（w/w）（例如，30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、50±5%、55±5%、60±5%、65±5%、70±5%、或75±5%（w/w））阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体，或它们的酸加成盐；（b）0.5至16%（w/w）（例如，0.5至10%、0.5±0.1%、1±0.5%、2±0.75%、3±1%、5±1%、6±2%、7±3%、8±3%、9±3%、12±3%、或16±3%（w/w））重均分子量为5KDa至50KDa（例如，5±3、8±3、10±3、15±5、18±5、22±6、28±6、34±8、44±8、或50±10KDa）的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；（c）4至35%（w/w）（例如，4至20%、4±2%、5±2.5%、7.5±3%、10±3.5%、14±5%、18±5%、20±6%、25±6%、30±6%、或35±6%（w/w））重均分子量大于60KDa（例如，60KDa至500KDa、60KDa至1,000KDa、80KDa至120KDa、100KDa至300KDa、220KDa至500KDa、或400KDa至800KDa）的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；（d）3至18%（w/w）（例如，3至12%、3±1%、5±2%、7.5±2.5%、10±3%、12±3%、15±3%、或18±3%（w/w））增塑剂；和（e）1至50%（w/w）（例如，1±0.75%、2±1.5%、3±0.5%、5±2%、7.5±2.5%、10±2%、14±3%、18±4%、22±5%、25±5%、30±5%、35±5%、40±5%、45±5%、或50±5%（w/w））水解淀粉；

（ii）将第一粘性溶液浇注到惰性载体上，然后使溶液干燥从而形成第一薄膜层；

易挥发有机溶剂（例如，沸点为20℃和80℃之间的有机溶剂）可以包括丙酮、乙醇、异丙醇、二乙醚、丁醇、丙醇、乙酸乙酯，或它们的组合。

在该方法的某些实施方式中，增塑剂是多元醇（例如，山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇、或聚乙二醇）、油酸、或三醋精。在该方法的具体实施方式中，水解淀粉是糊精、麦芽糊精。可以使用该方法来制备本文中描述的本发明的任何双层薄膜。

在该方法的其他实施方式中，多巴胺激动剂是阿扑吗啡或阿扑吗啡药物前体。例如，阿扑吗啡或阿扑吗啡药物前体可以是阿扑吗啡的酸加成盐，例如盐酸阿扑吗啡。在将盐酸阿扑吗啡添加到步骤（i）的混合物中之前，可以研磨盐酸阿扑吗啡从而产生有效粒径为0.5μm至50μm的材料（例如，有效粒径为1μm至10μm、1μm至9μm、1μm至8μm、1μm至7μm、1μm至6μm、1μm至5μm、2μm至10μm、3μm至10μm、4μm至10μm、2μm至7μm、2μm至6μm、0.5μm至25μm、0.5μm至20μm、或5μm至12μm）。

在上述方法和组合物中任何一种的实施方式中，其中多巴胺激动剂包括阿扑吗啡或阿扑吗啡药物前体，阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体，或它们的盐是R和S同分异构体的外消旋混合物，或富含R同分异构体（即，对于组合物中所有阿扑吗啡，或给予的所有阿扑吗啡而言，R同分异构体相对于S同分异构体的比率为5:1至1,000:1、10:1至10,000:1，或100:1至100,000:1，或者在组合物中的所有阿扑吗啡同分异构体有至少98%R同分异构体、99%R同分异构体、99.5%R同分异构体、99.9%R同分异构体，或无任何可观察量的S同分异构体）。

术语“给予”或“给予了”是指将舌下剂量的多巴胺激动剂给予病人的方法。

如本文所使用，术语“阿扑吗啡颗粒”指包含阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、或它们的盐的微粒或纳米微粒。

如本文中所使用，术语“多巴胺激动剂颗粒”是指包含多巴胺激动剂（例如，阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗、或它们的酸加成盐）的微粒或纳米微粒。

如本文中所使用，术语“平均循环浓度”是指在舌下给予本发明的具体单位剂型之后，在时间t对于一组受试者观察到的阿扑吗啡的平均血浆浓度。例如，在舌下给予单位剂型之后10分钟，在20个受试者中阿扑吗啡的平均循环浓度可以为至少3ng/mL、5ng/mL、7ng/mL、9ng/mL、11ng/mL、13ng/mL、或15ng/mL，这依赖于单位剂型中阿扑吗啡的量。

“抑郁障碍”是指与抑郁的情绪的症状相关的任何心理和精神病失调。可治疗的抑郁障碍特征为伏隔核中多巴胺能功能的抑制或降低，例如重性抑郁、精神抑郁、双相型障碍（躁郁症）、和创伤后应激障碍。

如本文中所使用的，术语“有效粒径”和“粒径”是可以互换地使用的，其指具有以下分布的微粒混合物，其中50%微粒小于限定的测量尺寸，而50%微粒大于限定的测量尺寸。“有效粒径”是指通过激光/光散射方法或等效方法测量的体积加权中值粒径，其中按体积计50%颗粒具有较小的粒径，而按体积计50%颗粒具有较大的粒径。有效粒径可以通过本领域内技术人员所熟知的传统粒径测量技术进行测量。此类技术包括，例如沉降场流动分级法、光子相关光谱法、光散射法（例如，使用Microtrac UPA150）、激光衍射法、和圆盘离心法。

如本文中所使用，术语“阿扑吗啡药物前体”是指式（I）的阿扑吗啡酯和糖苷：

和它们的酸加成盐。在式I中，每个R¹和R²独立地为H、C(O)-R₃、C(O)-O-R₃，或者单糖或低聚糖的糖苷；或者R¹和R²与它们连接到其上的氧原子结合以形成环状缩醛、环状缩酮、环状碳酸酯（即，-C(O)-O-C(O)-），或原酸酯糖苷；并且R₃是1至12个碳原子的环状、直链、或分支烃类，其可选地是饱和的（即，C_1-12烷基），包括一个或多个碳-碳双键（即，C_2-12烯基），和/或包括一个或多个碳-碳三键（即，C_2-12炔基）。例如，阿扑吗啡糖苷可以是具有包含1-20个糖苷单元的直链或支链的糖苷部分的糖苷。阿扑吗啡糖苷和原酸酯糖苷可以如PCT公开号WO/2003/080074所描述地合成。阿扑吗啡酯、环状缩醛、和环状缩酮具体使用与美国专利号4,687,773、Borgman等人，J.Med.Chem，19：717（1976）、以及PCT公开号WO/2005/099702中描述的那些方法类似的方法进行合成。上述专利公开以参考方式并入本文中。阿扑吗啡的碳酸酯可以如Atkinson等人，J.Pharma.Sci.65：1685（1976）以及Campbell等人，Neuropharmacology21：953（1982）中所描述地制备。可以用于本发明的单位剂型的阿扑吗啡药物前体包括，但不限于，O,O’-二乙酰基阿扑吗啡、O,O’-二丙酰基阿扑吗啡、O,O’-二异丁酰基阿扑吗啡、O,O’-二新戊酰基阿扑吗啡、O,O’-二苯甲酰基阿扑吗啡、阿扑吗啡碳酸酯、阿扑吗啡碳酸二乙酯、阿扑吗啡亚甲基乙缩醛、阿扑吗啡乙基乙缩醛、阿扑吗啡二甲基乙缩醛，和它们的酸加成盐。

如本文中所使用，术语“无刺激性的”是指使用实施例7所描述的刺激测试，本发明的药物组合物：（i）在给予未擦伤的脸颊上之后，表现出等于或小于针对在给予或溶解在颊囊中之后产生小于3的局部pH的未缓冲的酸性控制薄膜所观察到的刺激性；和/或（ii）在给予擦伤脸颊之后，表现出等于或小于针对在给予或溶解在颊囊中之后产生小于3的局部pH的未缓冲酸性控制薄膜所观察到的治愈时间。

如本文中所使用，“pH中和剂”是指本发明的单位剂型中存在的任何碱性成分。能够用于本发明的单位剂型中的pH中和剂包括有机碱（例如，胺）、无机碱（例如，氧化物、氢氧化物、碳酸盐、或磷酸盐）、和它们的混合物。pH中和剂通常以当将单位剂型放置在1mL pH为7的未缓冲的水中时足以产生pH为2.5至8.0之间，优选地在4.5至6.5之间的溶液的量存在。

如本文中所使用，“性功能障碍”是指性欲高潮、响应时间、射精、伤害感受、充血性唤醒和勃起、血管性损伤、或需求的失调。在男性中，性功能障碍的形式一般是勃起功能障碍，不能实现和维持足以进行性交的勃起。女性也可以具有唤醒和性欲高潮的性功能障碍，其随着年龄而增加，并且与血管风险因素的存在和绝经期的开始相关。有助于男性阴茎勃起的一些血管和肌肉机理被认为涉及女性生殖器反应类似的血管性因素。女性性功能障碍包括不能实现或维持性兴奋的阴道润滑-膨胀反应，直到完成性活动。

如本文中所使用的，术语“舌下生物利用度”是指与皮下给予多巴胺激动剂的100%生物利用度相比，在5只或更多兔子的研究中，如本文中描述配制的并且舌下给予的多巴胺激动剂的平均舌下生物利用度。可以由如实施例2中描述的药物代谢动力学研究来确定舌下生物利用度。

如本文中所使用的，术语“T_max”是指在5只或更多兔子的研究中，在舌下给予如所述配制的多巴胺激动剂之后，达到最大循环浓度的平均时间。可以由如实施例2中描述的药物代谢动力学研究来确定T_max。

如本文中所使用的，术语“治疗”是指给予药物组合物，用于预防和/或治疗目的。“防止疾病”是指预防性治疗尚未患有具体疾病，但是易于患病，或另外地处于患病风险中的病人。“治疗疾病”或“治疗性治疗”的用途是指对已经患有疾病的病人给予治疗，以改善疾病以及改进病人的情况。因此，在权利要求和实施方式中，治疗是对受试者进行给药，用于治疗性或预防性目的。

由以下的具体实施方式、附图说明和权利要求书，本发明的其他特征和优点将变得清楚。

附图说明

图1是图形，其描述与皮下给予阿扑吗啡相比，针对薄膜A、B和C的药物代谢动力学曲线（参见实施例1和2）。

图2是图形，其描述与皮下给予阿扑吗啡相比，针对薄膜D和E的药物代谢动力学曲线（参见实施例1和2）。

图3是图形，其描述与皮下给予阿扑吗啡相比，针对薄膜F、G和H的药物代谢动力学曲线（参见实施例1和2）。

图4是图形，其描述与皮下给予阿扑吗啡相比，针对薄膜J和K的药物代谢动力学曲线（参见实施例1和2）。

具体实施方式

本发明特征在于多巴胺激动剂的舌下制剂。该制剂能够用于治疗帕金森氏病、多动腿综合征、震颤（连同其他运动障碍）、性功能障碍和与它们相关的抑郁障碍。薄膜可以是单层或双层（例如，单位剂型具有包含阿扑吗啡、或阿扑吗啡药物前体的酸加成盐的第一层和包含pH中和剂的第二层）。

不能运动和运动障碍的波动性是长期治疗帕金森氏病的重要问题。在帕金森氏病的晚期，许多病人发展出严重的“关”事件，其中尽管连续进行其药物治疗，但是他们经历失去运动能力的期间（例如，病人发展出运动徐缓（运动缓慢）或运动不能（不能运动））。这些“关”事件一般每天发生3至4次。

阿扑吗啡能够迅速地开始起作用，其用作帕金森氏病的难以治疗的“关”期间的救援疗法是理想的。其他多巴胺激动剂也是有用的。

使用本发明的舌下制剂，患有中期或晚期帕金森氏病的受试者能够识别其“关”症状的开始，并且能够给予舌下剂量的本发明制剂，以减轻与此类“关”事件相关的运动障碍。对于运动技能损害的受试者而言，舌下制剂易于给药，并且能够减轻帕金森氏病人对于看护者的需要，否则需要看护者在“关”事件开始时，给予注射剂型的阿扑吗啡。

本发明的舌下制剂能够增加多巴胺激动剂的生物利用度，在某些情况下，能够延长多巴胺激动剂的稳定性，和/或改进多巴胺激动剂治疗的安全性和有效性。制剂能够使多巴胺激动剂迅速地吸收到受试者体内，从而允许自我治疗运动障碍事件。此外，能够自我给予这些舌下制剂的方便性为严重生病的病人，例如患有中期或晚期帕金森氏病的那些病人，提供了显著的优点。

本发明的药物组合物可以提供迅速溶解、迅速吸收的固体口服剂型，其包含（i）多巴胺激动剂的酸加成盐形式和（ii）pH调节剂。一般，酸加成盐具有较高的水溶性，其有助于实现快速溶解，快速吸收的先决条件。被动的跨细胞吸收是在舌下腔中吸收多巴胺激动剂的主要途径。通过将中性、游离碱或未电离形式的多巴胺激动剂分配到组织中，并且穿过细胞膜，来发生被动吸收，因此其部分地由2个关键因素来确定：（i）通过电离形式（盐形式）和未电离形式的平衡来驱动的中性多巴胺激动剂物质的丰度，其是多巴胺激动剂的局部（local）pH和pKa的函数；和（ii）中性多巴胺激动剂物质的亲脂性。包含pH调节剂有助于维持pH，并且促进电离形式（盐形式）的去质子化，因此增加未电离物质的分数，并且增加吸收速率。

本发明制剂的另一个益处是在给药的部位它们可以是无刺激性的。认为在一些情况下，由于在pH调节剂存在下，吸收中性形式的多巴胺激动剂，在舌下或鼻部递送多巴胺激动剂期间会产生刺激性。从电离和未电离物质（species）的天然平衡中被动地跨细胞吸收中性物质，引起所述平衡的位移（displacement）以补充中性多巴胺激动剂物质的溶液浓度。理论上，此类位移可能导致从溶液中耗尽激动剂，这引起酸的释放和局部pH的降低。较低的pH进而会引起局部刺激性，特别是在重复给药、慢性给药的情况下。

如何制备和使用本发明的舌下制剂的另外的细节在下面和实施例中提供。

多巴胺激动剂

可以用于本发明的组合物和方法中的多巴胺激动剂包括，但不限于，麦角和非麦角多巴胺激动剂，例如阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，和它们的酸加成盐。多巴胺激动剂可以如实施例中所描述地配制。

单层和双层薄膜

本发明的薄膜并不与例如用于制备

口腔清新剂的薄膜不同。

薄膜可以包含一层、两层或更多层。如果在两层中，适应于粘附到黏膜组织上的一层可以称为“粘附层”。就两层而言，外层可以是粘附性较小或无粘附的，并且可以提供对机械搅拌的保护，例如由使用者的舌头搅拌。外层的组分自身可以比粘附层的组分溶解性更小。然而，总的来说，薄膜可以溶解，其中其将转变为完全溶解的部分，或者能够通过在所讨论的黏膜组织的正常清洁过程运走的部分。在形成两层时，扩散或形成过程自身可以提供两层之间过渡区的组分量的梯度。能够利用两个层来分开组分（例如，包含多巴胺激动剂的酸性层和缓冲的pH中性层），它们一起能够提高吸收，降低刺激性，和/或改进多巴胺激动剂的稳定性，但是另外地在需要长期稳定性（即，保存限期）的某些制剂中其可能是不相容的。可以使用水、热、溶剂和包含一种或多种聚合物、一种或多种低分子量糖、一种或多种稳定剂、一种或多种风味剂、一种或多种甜味剂、一种或多种渗透促进剂或其他希望的试剂中任何一种或其组合的水溶液、有机溶液或水溶液-有机溶液混合物的组合，将双层的两个组分层层压在一起。

可替代地，本发明的单位剂型可以是单层薄膜，其是包含多巴胺激动剂的酸性层，所述酸性层覆盖有或充满微粒碱。可以使用PCT公开号WO/2009/052421、美国专利公开号20060210610中描述的方法（其各自以参考方式并入本文中），将微粒碱并入到单层薄膜中。本发明的薄膜可以包含起泡微粒（即，微粒碳酸碱）或崩解剂（例如，由于其在水中的可溶性，有助于崩解或迅速溶解的材料，例如水解淀粉、糖类、和甘油，其可以起增塑剂和崩解剂的双重作用）。此类起泡薄膜能够如美国专利公开号20010006677所描述地制备，其以参考方式并入本文中。

用于本发明薄膜中的聚合物可以是影响粘附层水合速率或黏膜粘附特性的聚合物。此类聚合物可以是，例如，羧基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素（HPMC，例如Pharmacoat606^TM，Shin-EtsuChemical Ltd.,日本）、羟基乙基纤维素（HEC，市售自HerculesIncorporated，Aqualon Division，商标名为NATROSOL^TM）和甲基纤维素，可选地为与其他聚合物的混合物，例如聚氧乙烯/聚氧丙烯聚合物、共聚物或嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮聚合物或衍生物，和/或树胶。可以基于所寻找的膨胀和溶解曲线，来选择聚合物的平均分子量。

本发明的薄膜可以包含一种或多种低分子量聚合物（例如，约5KDa至约50KDa的那些聚合物）和高分子量聚合物（例如，约60KDa至约500KDa的那些聚合物）的混合物，从而实现希望的溶解和机械强度特性。例如，能够使用羟基丙基纤维素（例如，Klucel，等级JF、Hercules公司，Aqualon Division）和羟基丙基甲基纤维素（例如，Methocel，等级E5、E50、E4M和SG A16M，Dow Chemical）的组合。这些水溶性纤维素衍生聚合物的分子量分别为约140,000、30,000、90,000、400,000，以及大于约100,000道尔顿。可以如Keary，Carbohydrate Polymers45：293（2001）所描述地确定水溶性聚合物的分子量，其以参考方式并入本文中。

溶解性较低和/或膨胀性较低的聚合物与溶解性较高或膨胀性较高的聚合物的混合物，能够有助于将薄膜转变为充分溶解的形式。例如，薄膜能够包括卡波姆、聚乙烯氧化物、乙基纤维素、二氧化钛和着色剂（例如，F、D和C蓝色淀着色剂（blue lake colorant））。经常使用制药学上适当的溶剂，例如乙醇、水、混合物等等，来形成薄膜。此类溶剂一般在使用之前被大量地蒸发掉。可选地，薄膜包括超过一种聚合物或超过一种分子量的给定组的聚合物的混合物，从而控制水合速率、物理特性和机械特性。

本发明的薄膜能够，可选地，是多层产品，其包含固定到另外的缓慢溶解外层上的本发明的单层或双层。可以放置此类多层薄膜，其中该缓慢溶解层远离黏膜层，使得其产生阻挡层，并且提供将多巴胺激动剂定向运送到黏膜，从而增加吸收速率。

碱性层

本发明的多层薄膜能够包含由碱性聚合物形成的薄膜。可以用于本发明的单位剂型中的聚胺包括大体上呈碱性形式的丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸二甲基氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基丙酯、或其他类似的氨基官能化的丙烯酸酯、壳聚糖或部分水解的几丁质的均聚物和共聚物，聚乙烯亚胺、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑或聚乙烯胺的均聚物和共聚物。在某些实施方式中，聚胺是尤特奇E100。

其他组分

增塑剂、渗透促进剂、调味剂、防腐剂、添味剂、着色剂等等能够包含在本发明的单位剂型中。

增塑剂通常改进本发明单位剂型的触感、柔软度、和柔性（在未湿润的状态下）。在一些情况下，渗透促进剂可以起增塑剂的作用。增塑剂的实例包括，但不限于，甘油、丙二醇、脂肪酸酯，例如油酸甘油酯、多元醇、山梨聚糖酯、柠檬酸酯、聚乙二醇（例如，PEG400）、聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚、三醋精；甘露醇、木糖醇和山梨醇。增塑剂能够以任何合适的范围存在，包括，例如按干燥薄膜的重量计，约0.5至30%、10%至20%，或15%至18%。

渗透促进剂能够用来改进多巴胺激动剂在本发明单位剂型的黏膜上的渗透性。一种或多种渗透促进剂可以用来调整黏膜吸收多巴胺激动剂的速率。可以使用任何有效的渗透促进剂，其包括，例如离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、胆汁盐，例如胆酸钠、甘胆酸钠、甘脱氧胆酸钠、牛黄脱氧胆酸盐、脱氧胆酸钠、石胆酸钠、鹅胆酸盐、鹅脱氧胆酸盐、熊胆酸盐、熊脱氧胆酸盐、猪脱氧胆酸盐（hyodeoxycholate）、脱氢胆酸盐、甘鹅胆酸盐、牛黄鹅胆酸盐、和牛黄鹅脱氧胆酸盐；十二烷基硫酸钠（SDS）、二甲亚砜（DMSO）、N-月桂酰基肌氨酸、单月桂酸山梨聚糖酯、甲基丙烯酸硬脂酰酯、N-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、N-十二烷基-2-吡咯烷酮、N-十二烷基-2-哌啶酮、2-(1-壬基)-1,3-二氧戊环、N-(2-甲氧基甲基)十二烷胺、N-十二烷基乙醇胺、N-十二烷基-N-(2-甲氧基甲基)乙酰胺、1-N-十二烷基-2-吡咯烷酮-5-羧酸、2-戊基-2-氧-吡咯烷乙酸、2-十二烷基-2-氧-1-吡咯烷乙酸、2-十二烷基-2-氧-1-吡咯烷乙酸、1-氮杂环庚烷-2-酮-十二烷基乙酸、薄荷醇、丙二醇、单硬脂酸甘油酯、单月桂酸山梨醇酯、二月桂酸甘油酯、乙酸生育酚酯、磷脂酰胆碱、甘油、聚乙二醇、甘油一酸酯，例如，单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、辛酸甘油酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯、和琥珀酰化的甘油二酸酯和甘油一酸酯，例如琥珀酰基辛酸甘油酯卵磷脂（glycerol succinyl caprylate lecithin）、吐温表面活性剂、山梨聚糖表面活性剂、硫酸十二烷基酯钠；饱和和不饱和脂肪酸的盐、酸和其他衍生物、脂肪醇、表面活性剂、胆汁盐类似物、胆汁盐的衍生物，或美国专利号4,746,508中描述的此类合成渗透促进剂，其以参考方式并入本文中。

甜味剂、调味剂和/或添味剂（odorant）能够添加到本发明的单位剂型中，从而使其更好吃。可以使用至少一种调味剂或添味剂组合物。可以提供任何有效的味道或气味。调味剂可以是天然的、人工的，或它们的混合物。调味剂提供了香味，其有助于降低活性成分不希望的味道。在一个实施方式中，调味剂可以提供薄荷、薄荷醇、蜂蜜、柠檬、橘子、柠檬酸橙、葡萄、蔓越橘、香草浆果、泡泡糖、或樱桃的味道。调味剂可以是天然或人工的甜味剂，例如蔗糖、Magnasweet^TM、三氯半乳蔗糖（sucralose）、木糖醇、糖精钠、甜蜜素（cyclamate）、阿斯巴甜、乙酰舒泛、以及它们的盐。

阿扑吗啡易受到氧化降解。为了将氧化降解降至最低，希望本发明的制剂包含一种或多种抗氧化剂。可以用于本发明的薄膜中的抗氧化剂，能够选自硫醇（例如，金硫葡萄糖、二氢硫辛酸、丙基硫尿嘧啶、硫氧还原蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺、硫代二丙酸）、亚砜胺（sulphoximine）（例如，丁硫氨酸-亚砜胺、同型半胱氨酸-亚砜胺、丁硫氨酸-砜和戊，己，庚硫氨酸-亚砜胺）、金属螯合剂（例如，α-羟基-脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白、柠檬酸、乳酸，和琥珀酸、苹果酸、腐殖酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA、和DTPA以及它们的盐）、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素和维生素衍生物（例如，维生素E、维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁和抗坏血酸乙酸酯）、酚类（例如，丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、泛醇、去甲二氢愈创木酸、三羟基丁酰苯）、苯甲酸酯（苯甲酸松柏基酯）、尿酸、甘露糖、没食子酸丙酯、硒（硒-甲硫氨酸）、均二苯代乙烯（例如，均二苯代乙烯氧化物和反式-均二苯代乙烯氧化物），以及它们的组合。基于制剂的总重量计，薄膜中包含的抗氧化剂的总量可以为0.001%至3%（按重量计），优选地为0.01%至1%（按重量计），特别地为0.05%至0.5%（按重量计）。其他多巴胺激动剂也可以受益于在本发明的制剂中包含抗氧化剂。

本发明的薄膜能够包含1至50%（ww）的一种或多种水解淀粉。可以使用多种水解淀粉，其包括DE大于10的麦芽糊精，以及DE大于20的高浓度葡萄糖浆。合适的水解淀粉产品是市售自艾奥瓦，马斯卡廷的谷物处理公司（Grain Processing Corporation of Muscatine,Iowa），商标为，例如

是DE为20的水解淀粉产品，并且

是DE为18的水解淀粉产品。右旋糖当量（DE）是糖类、低聚糖或共混物与右旋糖相比的相对甜度，其均以百分比表示。例如，DE为10的麦芽糊精的甜度是右旋糖（DE=100）的10%，然而DE为120的蔗糖的甜度是右旋糖的1.2倍。对于由淀粉制成的溶液，其为在全部淀粉产品中存在的还原糖的百分比的估计值。DE描述了淀粉转变为右旋糖的程度：淀粉接近0，葡萄糖/右旋糖是100（百分比），糊精在1和13之间变化，并且麦芽糊精在3和20之间变化。DE给出淀粉糖类平均聚合度（DP）的指示。经验法则为DE×DP=120。

在某些实施方式中，本发明的单位剂型中包含的各种组分（例如，增塑剂、渗透促进剂、调味剂、防腐剂、添味剂、着色剂、微粒碱（particulatebase）、和多巴胺激动剂颗粒）能够结合并且并入到酸性的并且包含多巴胺激动剂的第一部分中，或结合并且并入到包含pH中和组分的第二部分中，或者这些组分可以在两个部分之间分开。在一些情况下，需要通过在两个部分之间包含阻挡层，将单位剂型的酸性部分和单位剂型的碱性部分之间的相互作用降至最低。例如，阻挡层能够包含在本发明的单位剂型中作为插在多层舌下剂型的酸性层和碱性层之间的第三层。可替代地，阻挡层是在单位剂型中微粒组分表面上迅速溶解的涂层，例如涂覆到单位剂型的酸性部分上，或嵌入其中的覆盖的微粒碱。在另一种方法中，阻挡层可以是在单位剂型中多巴胺激动剂颗粒表面上迅速溶解的涂层，其进一步包括碱性部分。能够利用这些方法，来确保在给予受试者之前，单位剂型的包含多巴胺激动剂的酸性部分不被中和。

多巴胺激动剂颗粒

本文中描述的药物组合物能够包括多巴胺激动剂颗粒，其有效粒径为约1微米至约10微米。起始多巴胺激动剂组合物可以主要是晶体，主要是无定形的，或是它们的混合物，并且能够包含未改性的多巴胺激动剂。

在替代性方法中，本文中描述的药物组合物能够包含多巴胺激动剂颗粒，其有效粒径小于约1微米（即，纳米微粒制剂）。起始多巴胺激动剂组合物可以主要是晶体，主要是无定形的，或是它们的混合物，并且能够包含未改性的多巴胺激动剂。

可以通过使用本领域内已知的任何方法，来制备这些多巴胺激动剂颗粒，用于达到希望的粒径。有用的方法包括，例如研磨、均质化、超临界流体破裂，或沉淀技术。示例性方法描述在美国专利号4,540,602、5,145,684、5,518,187、5,718,388、5,862,999、5,665,331、5,662,883、5,560,932、5,543,133、5,534,270，和5,510,118、5,470,583中，它们的每一项以参考方式明确地并入本文。

研磨从而获得亚微米多巴胺激动剂颗粒

在一种方法中，研磨多巴胺激动剂，或其盐，从而获得微米或亚微米颗粒。研磨工艺能够是干式工艺，例如干燥辊式研磨工艺，或湿式工艺，即，湿式研磨。湿式研磨工艺描述在美国专利号4,540,602、5,145,684、6,976,647和EPO498,482中，它们的公开内容以参考方式并入本文中。因此，能够结合液体分散介质和分散剂或润湿剂，例如在这些公开中描述的那些，来执行湿式研磨工艺。除了选自已知有机药物赋形剂（参见美国专利号4,540.602和5,145,684）的液体之外，有用的液体分散介质包括红花油、乙醇、正丁醇、己烷、或乙二醇，并且基于制剂中多巴胺激动剂的总重量，能够以2.0-70%、3-50%，或5-25%（按重量计）的量存在。

用于粒径减小步骤的研磨介质可以选自刚性介质，一般形状为球形，不过也可以使用非球形的研磨介质。优选地，研磨介质的平均粒径为1mm至约500微米。为了精细研磨，研磨介质颗粒的平均粒径为约0.05至约0.6mm。与在相同条件下使用较大尺寸的研磨介质相比，较小尺寸的研磨介质将导致更小尺寸的多巴胺激动剂颗粒。在选择材料时，能够利用密度更高的研磨介质，例如玻璃（2.6g/cm³）、硅酸锆（3.7g/cm³）和氧化锆（5.4g/cm³）以及用钇稳定的95%氧化锆，进行更有效的研磨。可替代地，能够使用聚合物研磨介质。适于本文中使用的聚合树脂是化学惰性和物理惰性的，基本上不含金属、溶剂和单体，具有适当的硬度和易碎性以使其能够在研磨期间避免被碎裂或压碎。合适的聚合树脂包括，但不限于，交联的聚苯乙烯，例如与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯、苯乙烯共聚物、聚碳酸酯、聚缩醛，例如Delrin^TM、氯乙烯聚合物和共聚物、聚氨酯、聚酰胺、聚(四氟乙烯)，例如Teflon^TM，和其他氟聚合物、高密度聚乙烯、聚丙烯、纤维素醚和酯，例如纤维素乙酸酯、聚羟基甲基丙烯酸酯、聚羟基乙基丙烯酸酯，以及包含硅烷的聚合物，例如聚硅烷。

研磨可以发生在任何合适的磨碎机中。合适的研磨机包括空气喷射研磨机、辊式研磨机、球磨机、立式研磨机、振动研磨机、行星式研磨机、砂磨机、珠磨机。当需要小颗粒时，高能量介质研磨机是优选的。研磨机能够包括旋转轴。

研磨容器中存在的研磨介质、多巴胺激动剂、可选的液体分散介质，和分散剂、润湿剂或其他颗粒稳定剂的优选比例能够在较宽的限度内变化，这依赖于，例如，研磨介质的大小和密度、选择的研磨机类型、研磨时间等。能够以连续、间歇（批量）或半间歇（半批量）模式实施工艺。在高能量介质研磨机中，希望用研磨介质填充研磨室80-95%的体积。另一方面，在辊式研磨机中，经常希望使研磨容器高达一半填充空气，剩余的体积包含研磨介质和液体分散介质（如果存在的话）。这允许在允许有效研磨的辊上在容器内发生级联效应。然而，当湿式研磨期间，形成气泡成为一个问题时，容器能够完全填充液体分散介质，或者可以将消泡剂添加到液体分散体中。

磨碎时间能够广泛地变化，除了其他因素之外，其主要依赖于所选择的机械装置和停留条件、起始和希望的最终粒径。对于辊式研磨机，需要的加工时间为数天至数周。另一方面，使用高能量介质研磨机，通常需要研磨停留时间小于约2小时。在磨碎完成之后，使用传统的分离技术，例如通过过滤，或通过网筛进行筛选，从研磨的多巴胺激动剂微粒产品（呈干燥或液体分散体形式）中分离出研磨介质。

为了制备有效粒径小于约1微米的多巴胺激动剂颗粒，研磨介质可以由珠粒制成的，其大小范围为0.05mm至4mm。例如，在再循环模式下在1200至3000RPM下，用钇稳定的氧化锆0.4mm珠粒高能量研磨多巴胺激动剂，持续研磨停留时间为25分钟至1.5小时。在另一种方法中，能够使用在批量模式下，用0.1mm氧化锆小球高能量研磨多巴胺激动剂，持续研磨停留时间为2小时。与研磨浆料重量相比，研磨浓度可以为约10%至约30%（按重量计）多巴胺激动剂，其可以包含润湿剂和/或分散剂，以覆盖起始悬浮液，这样能够以连续研磨模式应用均一的进料速率。可替代地，将批量研磨模式与包含试剂的研磨介质一起使用以调节粘度和/或提供润湿作用，使得多巴胺激动剂良好地分散在研磨介质中。

微量沉淀从而获得多巴胺激动剂纳米微粒

在润湿剂或分散剂存在下，使用类似于美国专利号5,560,932和5,665,331中描述的方法（它们以参考方式明确并入本文），还能够通过均匀成核作用和沉淀来制备多巴胺激动剂颗粒。此类方法可以包括以下步骤：（1）将多巴胺激动剂分散在合适的液体介质中；（2）将来自步骤（1）的混合物添加到包含至少一种分散剂或润湿剂的混合物中，使得在合适的温度下，多巴胺激动剂溶解；以及（3）使用适当的逆溶剂，沉淀来自步骤（2）的制剂。该方法紧接着可以通过透析或过滤除去任何形成的盐（如果存在），并且用传统的方式浓缩分散体。在一个实施方式中，多巴胺激动剂颗粒以基本上纯的形式存在，并且分散在合适的液体分散介质中。在这种方法中，多巴胺激动剂颗粒是产生的化合物中的不连续相。能够通过实验确定有用的分散剂、润湿剂、溶剂和逆溶剂。

均质化从而获得多巴胺激动剂纳米微粒

还能够通过高压均质化制备多巴胺激动剂颗粒（参见，每个专利号5,510,118）。在该方法中，多巴胺激动剂颗粒分散在液体分散介质中，并且经受重复的均质化，以将多巴胺激动剂颗粒的粒径降低到希望的有效平均粒径。在至少一种或多种分散剂或润湿剂存在下，能过降低多巴胺激动剂颗粒的大小。可替代地，在磨碎之前或之后可以使多巴胺激动剂颗粒与一种或多种分散剂或润湿剂接触。其他材料，例如稀释剂，能够在尺寸降低工艺之前，期间或之后，添加到多巴胺激动剂/分散剂混合物中。例如，未加工的多巴胺激动剂能够添加到液体介质中，其中它基本上是不溶的，从而形成预混物（即，约0.1-60%w/w多巴胺激动剂和约20-60%w/w分散剂或润湿剂）。预混悬浮液的表观粘度优选地小于约1000厘泊。预混物然后可以转变为微流化剂，并且首先在低压下，然后在最大容量下（即，3,000至30,000psi）连续地循环，直到实现希望的粒径降低。产生的多巴胺激动剂颗粒的分散体能够使用本领域已熟知的技术，喷涂到本发明的舌下药物制剂上。

用西甲硅油研磨

在纳米级化（nanosize）期间形成泡沫能够产生制剂问题，并且对粒径降低具有负面结果。例如，在研磨机中高水平的泡沫或气泡能够引起粘度显著增加，导致研磨工艺不可操作。甚至非常低水平的空气存在能够显著地降低研磨效率，使得不能达到希望的粒径。这可能是由于研磨机中生成的空气缓冲研磨球，并且限制研磨效率。空气还能够形成具有研磨成分的微乳剂，其导致关于运送准确剂量和适口性的许多问题。添加少量的西甲硅油是非常有效的消泡剂，其将研磨变化性或特殊处理技术降至最低，从而避免将空气引入研磨工艺中。

使用润湿剂和分散剂

能够使用一种或多种润湿剂和/或分散剂，例如，其吸附在多巴胺激动剂颗粒的表面上，来制备多巴胺激动剂颗粒。多巴胺激动剂颗粒能够在尺寸降低之前，期间或之后，与润湿剂和/或分散剂接触。通常，润湿剂和/或分散剂分为两类：非离子型试剂和离子型试剂。最常见的非离子型试剂是赋形剂，其包含在称为粘合剂、填充剂、表面活性剂和润湿剂的类别中。非离子型表面稳定剂的限制性实例是羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯酮（Plasdone）、聚乙烯醇、普流罗尼类（Pluronics）、吐温和聚乙二醇（PEGs）。离子型试剂一般是具有离子键的有机分子，使得分子在制剂中带电，例如长链硫酸盐（例如，十二烷基硫酸钠和丁二酸二辛基磺酸钠）。

赋形剂，例如润湿剂和分散剂，能够经喷雾干燥、喷雾成粒或喷雾分层工艺，应用到多巴胺激动剂纳米微粒的表面上。这些程序是本领域技术人员所熟知的。还通常地，在除去纳米微粒悬浮液中的溶剂之前，添加另外的赋形剂，以有助于固体组合物分散在介质中，其中固体组合物将暴露（例如唾液），以进一步防止小多巴胺激动剂颗粒的聚结和/或粒径增长。此类另外赋形剂的实例是再分散剂。合适的再分散剂包括，但不限于，糖类、聚乙二醇、脲和季铵盐。

治疗

使用本发明的舌下制剂能够治疗的疾病和病症的代表性实例列在下文中，并且包括但不限于，帕金森氏病、性功能障碍、和抑郁障碍，例如重性抑郁和双相型障碍。

本发明的舌下制剂包括迅速崩解或溶解的剂型，也称为快速溶解、快速或迅速融化，和快速崩解的剂型。这些剂型在病人的嘴里不需要咀嚼或在较短时间期限内需要水，就迅速溶解或崩解。因为其易于给药，所以此类组合物对于运动技能损害的病人的特殊需要是尤其有用的。舌下制剂可以为单位剂型，其形状为，例如锭剂、丸剂、片剂、薄膜或窄条。可替代地，舌下制剂能够以非单位剂型制备，例如凝胶。

多巴胺激动剂能够以其游离碱形式，或作为制药学上可接受的盐，例如无毒性的酸加成盐或普遍用于制药工业中的金属复合物，进行给药。酸加成盐的实例包括有机酸，例如醋酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、乳酸、双羟萘酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、抗坏血酸、琥珀酸、苯甲酸、棕榈酸、辛二酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、甲苯磺酸，或三氟乙酸等等；聚合酸类，例如鞣酸、羧基甲基纤维素、藻酸、聚丙烯酸酯，和丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯的共聚物，和/或羧基甲基聚合物衍生物；以及无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等等。金属复合物（络合物）包括钙、锌、铁等等。在某些情况下，本发明的制剂包含多巴胺激动剂的盐酸盐。

制剂能够以治疗有效量给予病人。例如，给药的量分别能够防止、降低或消除帕金森氏病、性功能障碍或抑郁的症状。一般的剂量范围为约0.5mg至约30mg阿扑吗啡或其盐，每天给药高达五次。一般的剂量范围为约0.2mg至约20mg溴隐亭或其盐，每天给药高达五次。一般的剂量范围为约0.2mg至约20mg卡麦角林或其盐，每天给药高达五次。一般的剂量范围为约0.3mg至约30mg二氢麦角隐亭或其盐，每天给药高达五次。一般的剂量范围为约0.05mg至约10mg麦角乙脲或其盐，每天给药高达五次。一般的剂量范围为约0.5mg至约75mg吡贝地尔或其盐，每天给药高达五次。一般的剂量范围为约0.05mg至约10mg培高利特或其盐，每天给药高达五次。一般的剂量范围为约0.1mg至约20mg普拉克索或其盐，每天给药高达五次。一般的剂量范围为约0.1mg至约20mg罗替高汀或其盐，每天给药高达五次。一般的剂量范围为约0.1mg至约40mg罗匹尼罗或其盐，每天给药高达五次。有待给予的多巴胺激动剂的示例性剂量可能依赖于此类变量，如疾病的类型和程度、具体病人的总体健康状态、给药的具体多巴胺激动剂，和使用的具体舌下制剂。

能够通过结合止呕吐剂，例如烟碱、硫酸山梗碱、匹哌马嗪、盐酸奥昔喷地、昂丹司琼、盐酸布克力嗪、盐酸赛克力嗪、乘晕宁、东莨菪碱、美托哌丙嗪、盐酸苯海拉明或盐酸地芬尼多，给予阿扑吗啡，或阿扑吗啡药物前体，来改善潜在的副作用。在某些情况下，希望将止呕吐剂并入到舌下制剂中，用于结合阿扑吗啡或阿扑吗啡药物前体同时进行给药。

列出下面的实施例以为本领域技术人员提供本文中要求的方法和化合物如何执行、制备和评估的完整公开和描述，并且其仅仅是本发明的示例，而不旨在限制发明人看作其发明的保护范围。

实施例1-单层和双层薄膜

如下描述制备薄膜A-H、J、K和L。使用有效粒径范围为125μm至250μm的固体微粒盐酸阿扑吗啡，制备薄膜A-H。使用经加工以产生有效粒径为约8μm的固体微粒盐酸阿扑吗啡，制备薄膜J、K和L。对于薄膜J、K和L而言，使用具有不锈钢内胆的Jet-Pulverizer2Micron-Master漩涡排放研磨机，研磨盐酸阿扑吗啡。在100PSI的压力和25-45℃的温度下，使用氮气作为加工气体。使用“V”槽振动式给料器将盐酸阿扑吗啡供料到研磨机中，并且在集成的底部收集器中回收，从而降低与集尘袋收集器相关的材料损失。该研磨装置的设计描述在美国专利号3,559,895中。

薄膜A

薄膜A是单层薄膜，其包含表A中列出的组分和量。通过首先混合偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠、丙二醇、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖与水，并且搅拌混合物，来制备薄膜A。将丙酮和薄荷醇添加到该溶液中，并且搅拌混合物。添加盐酸阿扑吗啡，搅拌，从而形成清澈溶液。缓慢添加羟丙甲纤维素，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，以均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥薄膜外观是光亮的。

表A

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	39.8794
				丙酮	39.8247
偏亚硫酸氢钠	0.1693	0.8342	0.5422
				EDTA二钠	0.1693	0.8342	0.5422
盐酸阿扑吗啡	4.6845	23.0810	15.0027
				薄荷醇	1.1400	5.6169	3.6510
丙二醇	2.2899	11.2826	7.3337
				麦芽糊精M180	3.6340	17.9051	11.6383
三氯半乳蔗糖	0.5526	2.7227	1.7698
				甲基纤维素E50	4.3210	21.2900	13.8385
甲基纤维素E5	3.3353	16.4334	10.6817
				总重量，mg	100.0000	100.0000	65.0000

薄膜B

薄膜B是单层薄膜，其包含表B中列出的组分和量。通过首先混合偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠、甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖与水，并且搅拌混合物，来制备薄膜B。将丙酮和薄荷醇添加到该溶液中，并且搅拌混合物。添加盐酸阿扑吗啡并且搅拌，从而形成不透明分散体。缓慢添加羟丙甲纤维素，搅拌，直到产生均匀的、不透明的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥薄膜颜色是不透明白色的。

表B

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

薄膜C

薄膜C是由包含表C1中列出的组分和量的阿扑吗啡层和包含表C2中列出的组分和量的中和层形成的双层薄膜。

通过首先混合偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠、甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖与水，并且搅拌混合物，来制备阿扑吗啡层C1。将丙酮和薄荷醇添加到该溶液中，并且搅拌混合物。添加盐酸阿扑吗啡并且搅拌，从而形成不透明的分散体。缓慢添加羟丙甲纤维素，搅拌，直到产生均匀的、不透明的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥薄膜的颜色是不透明白色的。

表C1

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	33.3333
				丙酮	33.3333
偏亚硫酸氢钠	0.3280	0.9841	0.2460
				EDTA二钠	0.3377	1.0130	0.2533
盐酸阿扑吗啡	20.0000	60.0000	15.0000
				薄荷醇	3.0565	9.1694	2.2924

甘油	1.7945	5.3835	1.3459
				Maltrin M180	0.8548	2.5644	0.6411
三氯半乳蔗糖	1.0613	3.1838	0.7959
				甲基纤维素E50	2.2696	6.8087	1.7022
甲基纤维素E5	3.6310	10.8931	2.7233
				总重量，mg	100.0000	100.0000	25.0000
理论固体，%	33.3334

通过将羧甲基纤维素钠缓慢添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备中和层C2。然后添加全部的磷酸三钠、磷酸氢二钠、偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠、甘油和麦芽糊精，并且搅拌混合物。将丙酮添加到该溶液中，并且搅拌混合物，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的外观是光亮的。

表C2

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	70.0000
				丙酮	10.0000
磷酸三钠（Na₃PO₄）	3.3480	16.7400	1.6740
				磷酸氢二钠（Na₂HPO₄）	0.5580	2.7900	0.2790
偏亚硫酸氢钠	0.2158	1.0792	0.1079
				EDTA二钠	0.1835	0.9174	0.0917
甘油	1.9256	9.6280	0.9628
				Maltrin M180	5.2000	26.0000	2.6000
CMC钠，7L2P	8.5691	42.8454	4.2845
				总重量，mg	100.0000	100.0000	10.0000
理论固体，%	20.0000

通过在其间应用乙醇喷雾，将阿扑吗啡层和中和层层压在一起。夹在两个惰性载体之间的双层构造，在烘箱中干燥。将干燥的双层从惰性载体中移出，切成预定大小（22mm×22mm）的单位剂量薄膜，并且包装到单个的箔袋中。所得到的干燥双层薄膜的颜色是不透明白色的。

薄膜D

薄膜D是由包含表D1中列出的组分和量的阿扑吗啡层和包含表D2中列出的组分和量的中和层形成的双层薄膜。

通过缓慢地将羟基乙基纤维素和羟丙甲纤维素添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备阿扑吗啡层D1。然后全部地添加偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠、甘油、麦芽糊精、和三氯半乳蔗糖，并且搅拌混合物。然后将丙酮和薄荷醇添加到该溶液中，并且搅拌混合物。然后添加盐酸阿扑吗啡并且搅拌混合物，从而形成不透明分散体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的颜色是不透明白色的。

表D1

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

通过将羟基乙基纤维素缓慢添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备中和层D2。然后全部地添加磷酸三钠、磷酸氢二钠、偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠、甘油和麦芽糊精，并且搅拌混合物。将丙酮添加到该溶液中，并且搅拌混合物，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的外观是光亮的。

表D2

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	79.6754
				丙酮	5.8157

磷酸三钠（Na₃PO₄）	2.4339	16.7751	1.6775
				磷酸氢二钠（Na₂HPO₄）	0.4056	2.7959	0.2796
偏亚硫酸氢钠	0.1255	0.8652	0.0865
				EDTA二钠	0.1067	0.7355	0.0735
甘油	1.1199	7.7186	0.7719
				Maltrin M180	5.2342	36.0756	3.6076
纤维素羟乙基醚250G	3.3887	23.3562	2.3356
				纤维素羟乙基醚250L	1.6944	11.6781	1.1678
总重量，mg	100.0000	100.0000	10.0000
				理论固体，%	20.2179

薄膜E

薄膜E是由包含表E1中列出的组分和量的阿扑吗啡层和包含表E2中列出的组分和量的中和层形成的双层薄膜。

通过缓慢地将羟基乙基纤维素和羟丙甲纤维素添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备阿扑吗啡层E1。然后全部地添加偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠、甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖，并且搅拌混合物。然后将丙酮和薄荷醇添加到该溶液中，并且搅拌混合物。然后添加盐酸阿扑吗啡，搅拌，从而形成不透明分散体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥薄膜的颜色是不透明白色的。

表E1

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

通过将羟基乙基纤维素缓慢添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备中和层E2。然后全部地添加葡甲胺、偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠、甘油和麦芽糊精，并且搅拌混合物。将丙酮添加到该溶液中，并且搅拌混合物，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的外观是光亮的。

表E2

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	85.8172
				丙酮	1.7129
葡甲胺	5.1388	41.2092	10.3023
				偏亚硫酸氢钠	0.0370	0.2965	0.0741
EDTA二钠	0.0314	0.2520	0.0630
				甘油	1.0963	8.7913	2.1978
Maltrin M180	0.6852	5.4946	1.3736
				纤维素羟乙基醚250G	2.7407	21.9782	5.4946
纤维素羟乙基醚250L	2.7407	21.9782	5.4946
				总重量，mg	100.0000	100.0000	25.0000
理论固体，%	12.4699

薄膜F

薄膜F是由包含表F1中列出的组分和量的阿扑吗啡层和包含表F2中列出的组分和量的中和层形成的双层薄膜。

通过缓慢地将羟基乙基纤维素和羟丙甲纤维素添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备阿扑吗啡层F1。然后全部地添加偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠、甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖，并且搅拌混合物。将丙酮和薄荷醇添加到该溶液中，并且搅拌混合物。添加盐酸阿扑吗啡，搅拌，从而形成不透明分散体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的颜色是不透明白色的。

表F1

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

通过将羟基乙基纤维素缓慢添加到水中，缓慢搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备中和层F2。然后全部地添加葡甲胺、偏亚硫酸氢钠、EFTA二钠、甘油和麦芽糊精，并且搅拌混合物。将丙酮添加到该溶液中，并且搅拌混合物，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的外观是光亮的。

表F2

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	60.8111
				丙酮	6.1425
葡甲胺	19.6561	59.4803	9.9630
				偏亚硫酸氢钠	0.1326	0.4012	0.0672

EDTA二钠	0.1127	0.3410	0.0571
				甘油	1.4742	4.4610	0.7472
Maltrin M180	4.9140	14.8701	2.4907
				纤维素羟乙基醚 250L	6.7568	20.4464	3.4248
总重量，mg	100.0000	100.0000	16.7500
				理论固体，%	33.0464

薄膜G

薄膜G是由包含表G1中列出的组分和量的阿扑吗啡层和包含表G2中列出的组分和量的中和层形成的双层薄膜。

通过缓慢地将羟基乙基纤维素和羟丙甲纤维素添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备阿扑吗啡层G1。然后全部地添加偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠、甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖，并且搅拌混合物。将丙酮和薄荷醇添加到该溶液中，并且搅拌混合物。添加盐酸阿扑吗啡，搅拌，从而形成不透明分散体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的颜色是不透明白色的。

表G1

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	55.2012
				丙酮	6.8337
偏亚硫酸氢钠	0.3984	1.0495	0.2860
				EDTA二钠	0.3984	1.0495	0.2860
盐酸阿扑吗啡	20.8956	55.0389	15.0000
				薄荷醇	2.6361	6.9436	1.8924
甘油	2.7861	7.3385	2.0000
				Maltrin M180	3.4423	9.0671	2.4711
三氯半乳蔗糖	0.8302	2.1867	0.5959
				纤维素羟乙基醚 250L	6.1328	16.1539	4.4025
甲基纤维素 E5	0.4451	1.1723	0.3195
				总重量，mg	100.0000	100.0000	27.2534

理论固体，%

37.9651

通过将羟基乙基纤维素缓慢添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备中和层G2。然后全部地添加柠檬酸钠、偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠、甘油和麦芽糊精，并且搅拌混合物。将丙酮添加到该溶液中，并且搅拌混合物，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的外观是光亮的。

表G2

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	68.5435
				丙酮	8.2782
柠檬酸钠	4.9669	21.4291	5.0358
				偏亚硫酸氢钠	0.1787	0.7709	0.1812
EDTA二钠	0.1519	0.6553	0.1540
				甘油	1.9868	8.5716	2.0143
Maltrin M180	8.2782	35.7152	8.3931
				纤维素羟乙基醚250L	7.6159	32.8579	7.7216
总重量，mg	100.0000	100.0000	23.5000
				理论固体，%	23.1784

薄膜H

薄膜H是由包含表H1中列出的组分和量的阿扑吗啡层和包含表H2中列出的组分和量的中和层形成的双层薄膜。

通过缓慢地将羟基乙基纤维素和羟丙甲纤维素添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备阿扑吗啡层H1。然后全部地添加偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠、甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖，并且搅拌混合物。将丙酮和薄荷醇添加到该溶液中，并且搅拌混合物。添加盐酸阿扑吗啡，搅拌，从而形成不透明分散体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的颜色是不透明白色的。

表H1

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	55.2012
				丙酮	6.8337
偏亚硫酸氢钠	0.3984	1.0495	0.2860
				EDTA二钠	0.3984	1.0495	0.2860
盐酸阿扑吗啡	20.8956	55.0389	15.0000
				薄荷醇	2.6361	6.9436	1.8924
甘油	2.7861	7.3385	2.0000
				Maltrin M180	3.4423	9.0671	2.4711
三氯半乳蔗糖	0.8302	2.1867	0.5959
				纤维素羟乙基醚250L	6.1328	16.1539	4.4025
甲基纤维素E5	0.4451	1.1723	0.3195
				总重量，mg	100.0000	100.0000	27.2534
理论固体，%	37.9651

通过将羟基乙基纤维素缓慢添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备中和层H2。然后全部地添加葡甲胺、柠檬酸钠、偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠、甘油和麦芽糊精，并且搅拌混合物。将丙酮添加到该溶液中，并且搅拌混合物，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的外观是光亮的。

表H2

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	60.2192
				丙酮	6.0828
葡甲胺	14.4769	42.9608	5.0049
				柠檬酸钠	5.9611	17.6897	2.0609
偏亚硫酸氢钠	0.1313	0.3896	0.0454
				EDTA二钠	0.1116	0.3312	0.0386
甘油	1.4599	4.3322	0.5047
				Maltrin M180	4.8662	14.4406	1.6823
纤维素羟乙基醚250L	6.6910	19.8558	2.3132
				总重量，mg	100.0000	100.0000	11.6500
理论固体，%	33.6980

薄膜J

薄膜J是由包含表J1中列出的组分和量的阿扑吗啡层和包含表J2中列出的组分和量的中和层形成的双层薄膜。

通过缓慢地将羟基乙基纤维素和羟丙甲纤维素添加到水中，同时搅拌直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备阿扑吗啡层J1。然后全部地添加偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠二水合物、甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖，并且搅拌混合物。然后将丙酮、单硬脂酸甘油酯和薄荷醇添加到溶液中，并且搅拌混合物。然后添加盐酸阿扑吗啡，搅拌，从而形成不透明分散体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡。粘性液体然后作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的颜色是不透明白色的。

表J1

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	36.9736
				丙酮	14.2616
偏亚硫酸氢钠	0.4551	0.9332	0.4179
				EDTA二钠二水合物	0.4714	0.9667	0.4329
盐酸阿扑吗啡	16.3345	33.4966	15.0000
				薄荷醇	2.4973	5.1211	2.2933
单硬脂酸甘油酯	0.4770	0.9781	0.4380
				甘油	4.4518	9.1292	4.0881
麦芽糊精M180	18.6597	38.2647	17.1352
				三氯半乳蔗糖	0.8512	1.7454	0.7816
纤维素羟乙基醚250L	4.1082	8.4245	3.7725
				甲基纤维素E5	0.4587	0.9405	0.4212
总重量，mg	100.0000	100.0000	44.7807
				理论固体，%	48.7%

表J2

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	60.68455
				丙酮	6.2112569
葡甲胺	19.594899	59.1916	9.9146
				偏亚硫酸氢钠	0.1395251	0.4215	0.0706
EDTA二钠二水合物	0.1164038	0.3516	0.0589
				甘油	1.6141056	4.8758	0.8167
麦芽糊精M180	4.8965322	14.7913	2.4775
				纤维素羟乙基醚250L	6.7427278	20.3682	3.4117
总重量，mg	100.0000	100.0000	16.7500
				理论固体，%	33.1042

通过将羟基乙基纤维素缓慢添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备中和层J2。然后添加葡甲胺、偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠二水合物、甘油和麦芽糊精，并且搅拌混合物。将丙酮添加到该溶液中，并且搅拌混合物，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡。然后粘性液体作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的外观是光亮的。

通过在其间应用乙醇喷雾，将分离的盐酸阿扑吗啡层和中和层层压在一起。夹在两个惰性载体之间的双层构造，在烘箱中干燥。将干燥的双层从惰性载体中移出，切成预定大小（22mm×22mm）的单位剂量薄膜，并且随后包装到单个箔袋中。所得到的干燥双层薄膜的颜色是不透明白色的。

薄膜K

薄膜K是由包含表K1中列出的组分和量的阿扑吗啡层和包含表K2中列出的组分和量的中和层形成的双层薄膜。

通过缓慢地将羟基乙基纤维素和羟丙甲纤维素添加到水中，同时搅拌直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备阿扑吗啡层K1。然后添加偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠二水合物、甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖，并且搅拌混合物。然后将丙酮、单硬脂酸甘油酯和薄荷醇添加到溶液中，并且搅拌混合物。然后添加盐酸阿扑吗啡，搅拌，从而形成不透明分散体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡。粘性液体然后作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的颜色是不透明白色的。

表K1

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

表K2

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	60.7040
				丙酮	6.2195
盐酸吡哆醇	19.6039	59.2684	9.9275
				氢氧化钠	3.3010	9.9800	1.6716
偏亚硫酸氢钠	0.1356	0.4100	0.0687
				EDTA二钠二水合物	0.1205	0.3642	0.0610
甘油	1.6617	5.0238	0.8415
				麦芽糊精M180	1.5089	4.5619	0.7641
纤维素羟乙基醚250L	6.7449	20.3918	3.4156
				总重量，mg	100.0000	100.0000	16.7500
理论固体，%	33.0765

通过将羟基乙基纤维素缓慢添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备中和层K2。然后添加氢氧化钠、盐酸吡哆醇、偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠二水合物、甘油和麦芽糊精，并且搅拌混合物。将丙酮添加到该溶液中，并且搅拌混合物，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡。然后粘性液体作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的外观是光亮的。

通过在其间应用乙醇喷雾，将分离的盐酸阿扑吗啡层和中和层层压在一起。夹在两个惰性载体之间的双层构造，在烘箱中干燥。将干燥的双层从惰性载体中移出，切成预定大小（22mm×22mm）的单位剂量薄膜，随后包装到单个的箔袋中。所得到的干燥双层薄膜的颜色是不透明白色的。

薄膜L（有待添加，MgOH₂中和剂）

薄膜L是由包含表L1中列出的组分和量的阿扑吗啡层和包含表L2中列出的组分和量的中和层形成的双层薄膜。

通过缓慢地将羟基乙基纤维素和羟丙甲纤维素添加到水中，同时搅拌直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备阿扑吗啡层L1。然后添加偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠二水合物、甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖，并且搅拌混合物。然后将丙酮、单硬脂酸甘油酯和薄荷醇添加到溶液中，并且搅拌混合物。然后添加盐酸阿扑吗啡，搅拌，从而形成不透明分散体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡。粘性液体然后作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的颜色是不透明白色的。

表L1

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

表L2

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

通过将羟基乙基纤维素缓慢添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备中和层L2。然后全部地添加偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠二水合物、甘油、麦芽糊精和氢氧化镁，并且搅拌混合物。将丙酮添加到该溶液中，并且搅拌混合物，直到产生均匀的、不透明的、粘性分散体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡。然后粘性液体作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层的外观是半透明的。

通过在其间应用乙醇喷雾，将分离的盐酸阿扑吗啡层和pH调节层层压在一起。夹在两个惰性载体之间的双层构造，在烘箱中干燥。干燥的双层从惰性载体中移出，切成预定大小（22mm×22mm）的单位剂量薄膜，随后包装到单个的箔袋中。所得到的干燥双层薄膜的颜色是不透明白色的。

实施例2-药物代谢动力学

在研究开始之前持续最小12个小时，以及服药（dose）之后四个小时，停止给动物喂食。在服药之前，给动物称重，并且将动物分配到实验组中，按照体重分级。排除在研究之前显示较差或不规律食欲的动物。对于测试物质的舌下给药，将动物放置在吸气室（induction chamber）中，并且使用面罩以异氟烷将其麻醉。将测试物质放置在舌下，并且使动物的嘴巴关闭，同时其还保持在麻醉状态下。给药后五分钟，释放动物。服药前，在给予测试物质之后10分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时和4小时，经耳动脉中的经皮导管，收集血液样本。将血液样本稳定并且保持冷冻，直到分析。使用C18RP-HPLC-MS进行生物鉴定。使用非间隔（梯形）模式计算各种制剂的PK参数，并提供在下面的表1和2中。

表1.薄膜A、B、C、D和E的PK

PK值	Sc inj^a	A	B	C	D	E
							给药剂量（mg/kg）	0.5	0.28	0.28	0.28	0.28	0.28
N=	6	5	5	5	5	5
							C_max（ng/mL）	331	116	117	39	104	166
T_max（分钟）	25	20	32	10	35	32
							AUC_inf（ng/mL·分钟）	17828	10142	8150	1107	8707	11967
生物利用度（%）^b	100	96	77	10	87	109

a.文献值

b.相对于通过皮下注射给药的100%生物利用度

表2.薄膜F、G、H、J和K的PK

PK值	Sc inj^a	A	B	C	D	E
							给药剂量（mg/kg）	0.5	0.28	0.28	0.28	0.28	0.28
N=^b	6	4	5	5	8	8
							C_max（ng/mL）	331	94	132	91	107	100
T_max（分钟）	25	25	40	28	13	14
							AUC_inf（ng/mL·分钟）	17828	6210	9511	6285	5019	5680
生物利用度（%）^c	100	61	82	66	57	65

a.文献值。

b.测试兔子的数目（对于薄膜F，给5只兔子服药，但是丢弃了一个数据点，因为其是异常值（＞2均值的SD）。

c.相对于通过皮下注射给药的100%生物利用度。

薄膜A（唯一包含聚乙二醇的薄膜）以高浓度并入溶解在单层中的盐酸阿扑吗啡，其表现出快速溶解，以及迅速的初始吸收。初步的稳定性表明，其比针对薄膜B（包含结晶盐酸阿扑吗啡的甘油单层制剂）观察到的稳定性更低。

薄膜C结合薄膜B的阿扑吗啡层和包含羧基甲基纤维素和无机磷酸盐作为碱基（base）的pH中和层。在兔子中给予薄膜C之后五分钟，回收大部分薄膜。分析显示其是未溶解的阿扑吗啡层。我们确定，阿扑吗啡层不会良好地溶解在磷酸盐缓冲液中，这解释了针对该制剂观察到的较低的AUC和C_max。针对薄膜C观察到的快速的T_max似乎是阿扑吗啡层溶解性差的现象（artifact）。

薄膜D和E设计成通过包含大部分水解淀粉作为崩解剂来更迅速地溶解。就薄膜E而言，磷酸盐被有机碱（葡甲胺）代替，以将阿扑吗啡层溶解性的干扰降至最低。与薄膜A或B相比较，薄膜D显示较慢的吸收和较高的变异率（兔子之间）。薄膜E优于薄膜D，但是与薄膜A和B相比，表现出较慢的吸收。

在薄膜F、G和H中，阿扑吗啡层中盐酸阿扑吗啡的量增加至55%（w/w）。薄膜F、G和H利用有机碱（即，对于薄膜F利用葡甲胺；对于薄膜G利用柠檬酸盐，对于薄膜H，利用葡甲胺和柠檬酸盐的混合物）。

薄膜F表现较低的AUC和C_max，稍微较短的T_max和较少的变异率。

相比之下，薄膜G表现较高的AUC和C_max值，但是与薄膜F相比，更长的T_max，和更高的变异率。

薄膜H的性能类似于薄膜F。

为了评估水对药物代谢动力学参数的影响，在给予薄膜H之后，我们添加了200μl水到兔子的嘴中。我们观察到AUC和C_max增加，但是T_max也增加。水不能有助于促进在早期时间点的吸收。

矿物（无机）pH中和剂似乎可以导致较低的C_max、较高的T_max和较高的变异率。柠檬酸盐似乎比磷酸盐耐受性更好。葡甲胺看来可以给出最好的结果。

服药调整之后（即，使用较大量的盐酸阿扑吗啡），薄膜E、F、J和K表现出最接近皮下注射的药物代谢动力学参数（最好的峰形），其中薄膜J和K表现出最快的T_max值和最接近皮下注射盐酸阿扑吗啡所观察到的PK值。

所有这些层具有大致相同的起始吸收速率（即，服药后10分钟，血液中为40ng/ml）。

我们已经观察到，单层具有最快的起始吸收。给出药物是质子化的事实，是令人惊讶的（参见实施例6）。因为中性阿扑吗啡比质子化形式具有高得多的渗透速率，所以我们可以得出结论，单层的吸收伴随着阿扑吗啡盐酸盐的释放以及其进入组织中。因为当HCl没有缓冲时（唾液是未缓冲的），其是潜在的刺激物，增加pH可以避免任何组织刺激性，所以希望使用pH中和剂（即，至pH为2.5至5.5）。

所有给药为将舌下薄膜放置在嘴的底部上（不放置在舌头的下面），并且使阿扑吗啡层直接接触组织。

实施例3-双层薄膜中分散的研磨阿扑吗啡

使用类似于实施例1中描述的方法，将盐酸阿扑吗啡的喷射研磨粉末（D95<20μm），连同阿扑吗啡层的其他组分一起，添加到乙醇和乙酸乙酯的混合物中，从而产生均匀分散体。将混合物散布在薄的塑料衬里上，并且使其干燥从而产生薄膜。该薄膜可以原样地或与中性层结合进行给药（根据实施例1）。还考虑的是，添加喷射研磨的pH中和剂到中和层中，用于包含阿扑吗啡（即，用于产生单一层，其中活性盐酸阿扑吗啡和中和剂作为固体剂分散在单层内），或者包含中和层（即，用于形成双层薄膜）。

实施例4-包含渗透促进剂的剂型

使用类似于实施例1中描述的方法，将0.2至2%（w/w）渗透促进剂包含在薄膜A-H中任何一种的阿扑吗啡层中，或者可选地，包含在双层薄膜的两层中。渗透促进剂是单硬脂酸甘油酯，或本文中描述的任何渗透促进剂。

实施例5-渗透性研究

从猪中获得新鲜收集的口腔组织，并且小心地分离黏膜。制备的大小约为4cm²的黏膜放置在可利用扩散面积为1.77cm²的Franz扩散池的供给室和接收室之间。测试处理和对照一式四份地运行。包含搅拌棒的接收区室填充有8mL KBB缓冲液，其包含1%BSA，pH为7.4。Franz池放置在加热/搅拌块中。将温度设置为37℃，从而使组织表面温度维持在32℃；搅拌速率设置为400rpm。将2毫升在不同pH下配制的化合物添加到供给室中，完全覆盖暴露的黏膜。所有给药溶液包含0.1%连二亚硫酸钠、0.2%DMSO和5%丙二醇或甘油。供给区室覆盖有封口膜，以将蒸发降至最低。在2、60、90和120分钟时，从接收区室中取出等分部分（～0.5mL），并且用等体积的在37℃下加热的缓冲液替换。从供给区室的采样时间点为0、60、90和120分钟。样本用0.5mL（1:1）10%抗坏血酸水溶液稀释。每种分析物的浓度通过LC-MS/MS进行量化（附录I）。整个研究在具有黄色光的黑暗中进行，并且使用玻璃小瓶和注射器上样。对照和测试化合物的表观渗透系数（Papp）、总流量和回收百分比计算如下：

Papp=(dCr/dt)·Vr/(Α·C0)

标准化的Papp=(dCr/dt)·Vr/(Α·(Cd起始+Cd最终)/2)

流量=(dCr/dt)·Vr/(Α)

回收百分比=100·((Vr·Cr最终)+(Vd·Cd最终))/(Vd·C0)

在上述等式中，dC_r/dt是累积接收区室浓度相对于时间的斜率，μM·min^-1；A是暴露的皮肤膜的扩散表面积，1.77cm²；V_r是接收区室的体积，8.0mL；V_d是供给区室的体积，2.0mL；C_r是以μM为单位的累积的接收区室浓度；C₀是在温育0分钟时供体的浓度，μM；C_r最终是在温育时期结束时受体的浓度，μM；C_d起始是在温育时期（间隔）开始时供体的浓度，μM。C_d最终是在温育时期（间隔）结束时供体的浓度，μM。结果列表如下。

测试的处理	Papp
		pH6.4	0.071
pH6.8	0.054
		pH7.4	0.185
pH8.0	0.556
		pH8.0+1%单硬脂酸甘油酯	2.34
pH8.0+1%硬脂酸镁	0.3
		pH8.0+1%乙酸生育酚酯	0.98

单硬脂酸甘油酯和乙酸生育酚酯增加了通过切开的口腔组织的表观渗透速率，然而硬脂酸镁妨碍了渗透性。

实施例6-罗匹尼罗双层薄膜

由包含列在表R1中组分和量的罗匹尼罗和包含列在表R2中组分和量的中和层来形成双层薄膜。

通过将羟基乙基纤维素和和羟丙甲纤维素缓慢添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备API层R1。然后全部地添加EDTA二钠、甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖，并且搅拌混合物。将丙酮和薄荷醇添加到该溶液中，并且搅拌混合物。然后添加盐酸罗匹尼罗，搅拌，从而形成不透明分散体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。

表R1

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

通过将羟基乙基纤维素缓慢添加到水中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体，来制备中和层R2。然后全部地添加吡哆醇、EDTA二钠、甘油和麦芽糊精，并且搅拌混合物。将丙酮添加到该溶液中，并且搅拌混合物，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡，作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。

表R2

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	85.8172
				丙酮	1.7129
吡哆醇	5.1388	41.2092	10.3023
				偏亚硫酸氢钠	0.0370	0.2965	0.0741
EDTA二钠	0.0314	0.2520	0.0630
				甘油	1.0963	8.7913	2.1978
Maltrin M180	0.6852	5.4946	1.3736
				纤维素羟乙基醚250G	2.7407	21.9782	5.4946

纤维素羟乙基醚250L	2.7407	21.9782	5.4946
				总重量，mg	100.0000	100.0000	25.0000
理论固体，%	12.4699

通过在其间应用乙醇喷雾，将多巴胺激动剂（罗匹尼罗）层和中和层层压在一起。夹在两个惰性载体之间的双层构造，在烘箱中干燥。将干燥的双层从惰性载体中移出，切成预定大小的单位剂量薄膜，并且包装到单个的箔袋中。所得到的干燥双层薄膜的颜色是不透明白色的。

实施例7-刺激性测试（一般方法）

在第一天，将成年黄金叙利亚仓鼠（约8周龄，100克）（分成36个对照（18/性别）和30个测试物质处理（15/性别））麻醉。通过用解剖刀手动刮伤，来擦伤约1cm²左侧腔囊面颊（left buccal pouch cheek），从而在不流血的情况下除去组织的表面层。在第二天，在9am、1pm和5pm（t.i.d）下，将测试物质涂在擦伤和未擦伤的两侧上的颊囊上。连续进行给药持续共计28天（即，至第29天）。对照动物受到类似的处理，但是将对照薄膜涂在两个颊囊上。对照薄膜是如上面实施例中描述进行配制的，但是（i）没有任何多巴胺激动剂，（ii）没有pH中和剂，和（iii）具有适当的酸（例如，琥珀酸、乙酸，或无机酸），从而在给予动物的颊囊中以及溶解在其中之后产生小于3的pH。每天记录全身征兆、体重和食物消耗。通过用蒸馏水和纱布清洗外翻的脸颊，清除食物，并且在第1、2、3、4、8、14&21天第一次服药之前，以及在第29天检查尸体解剖（necropsy）之前，检测刺激性的征兆。通过检查颊囊的总征兆和组织病理学，记录尸体解剖情况，第2天：3对照/性别；第5天：5对照&5处理动物/性别；第29天：5对照&5处理动物/性别；第43天：5对照&5处理动物/性别。监测每只动物给药后的刺激程度。对于擦伤的动物，可以监测动物当接受治疗时观察脸颊愈合所需要的时间量。

如使用上面所描述的测试确定的，本发明的组合物可以是无刺激性的（例如，性能等于，或好于无活性物的酸加成盐的安慰剂制剂）。

实施例8-包含盐酸阿扑吗啡的包装薄膜的稳定性

将薄膜（参见实施例1）单个地包装在塑料衬里的铝箔中，并且进行加热密封，以消除其与空气或光的所有接触。通过将包装的薄膜放置在40℃烘箱中，来测试薄膜的稳定性。2个月之后，观察薄膜的颜色，任何颜色改变可以表明阿扑吗啡氧化为醌类产品，其由蓝色变为绿色（参见，Rehse Achives des Pharmazie1969，7，488）。结果提供在表3中。

表3

薄膜	在40℃下1个月	40℃下2个月
			A	无色变为浅褐色	蓝色
B	无色变为浅褐色	无色变为浅褐色
			C	无色变为浅褐色	无色变为浅褐色
D	未测试
			E	无色	浅蓝色
F	未测试
			G	无色	浅蓝色
H	未测试
			J	无色	浅蓝色
K	无色	无色

实施例9-组织组织学研究

给动物（每组8只）服用3次双层薄膜J或薄膜K（7mm圆盘，根据实施例1制备的1.1mg盐酸阿扑吗啡），其中在服药之间间隔2小时。给予每次剂量时，在给予剂量之后，立即添加500μl水到舌下区域，以模拟唾液分泌。最后一次服药之后约4小时，将动物安乐处死，获得舌头和邻近的舌下组织，并且通过将其放置在10%福尔马林中，使其立即固定。处理组织，并且将其包埋在石蜡中，切片，并且用苏木精和曙红（H&E）染色。修整并且处理舌头和舌下组织的三个切片。由组织制作组织切片，从而由每只动物切片以包含右侧、中线和左侧切片，从而确保显微检查剂量应用位点。检查所得到的切片。

由于测试物质，所以不存在肉眼观察（即，没有刺激性的证据）。在所有切片中，在涉及应用双层试验条的任何一组中，没有显微观察结果。没有证据显示，局部刺激性与根据程序的窄条的多剂量应用相关。

实施例10-制备用于临床研究的双层薄膜

如下面所描述制备安慰剂（薄膜M）和API（薄膜N）双层薄膜，用于临床研究。

安慰剂薄膜（M1）

安慰剂薄膜是在没有阿扑吗啡下形成的双层薄膜，并且包含列在表M1中的组分和量，以及包含列在表M2中的组分和量的中和层。

通过结合丙酮、单硬脂酸甘油酯和薄荷醇，搅拌，直到产生均匀的、清澈的溶液，来制备阿扑吗啡层M1。添加水，搅拌混合物。然后将羟丙甲纤维素缓慢地添加到该溶液中，搅拌直到产生均匀的、清澈的液体。然后添加偏亚硫酸氢钠、EDTA二钠二水合物，搅拌直到产生均匀液体。将羟基乙基纤维素缓慢地添加到该溶液中，搅拌直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。然后添加甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖，搅拌直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡。然后粘性液体作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层外观是光亮的/模糊的。

表M1

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

表M2

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	59.1217
				丙酮	10.7182
盐酸吡哆醇	2.4449	8.1065	1.6300
				氢氧化钠	0.4886	1.6201	0.3258
偏亚硫酸氢钠	0.5571	1.8471	0.3714
				EDTA二钠二水合物	0.5589	1.8531	0.3726

薄荷醇	2.3341	7.7390	1.5561
				甘油	1.6712	5.5412	1.1142
单硬脂酸甘油酯	0.3180	1.0544	0.2120
				麦芽糊精M180	10.0977	33.4803	6.7320
三氯半乳蔗糖	1.3778	4.5684	0.9186
				纤维素羟乙基醚250L	10.3118	34.1900	6.8747
总重量，mg	100.0000	100.0000	20.1074
				理论固体，%	30.1601

通过结合丙酮、单硬脂酸甘油酯和薄荷醇从而形成混合物，来制备中和层M2。搅拌混合物，直到产生均匀的、清液溶液。添加水，并且搅拌混合物。然后添加氢氧化钠、盐酸吡哆醇、偏亚硫酸氢钠、和EDTA二钠二水合物，搅拌，直到产生均匀的、清澈液体。将羟基乙基纤维素缓慢地添加到该溶液中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。然后添加甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡。所得到的粘性液体作为均匀层浇注到在惰性载体上的分离的安慰剂干燥层（薄膜M1）上，并且在烘箱中干燥。将所得到的干燥双层从惰性载体中移出，切割成预定大小（22mm×22mm）的单位剂量薄膜，随后包装到单个的箔袋中。所得到的干燥双层薄膜外观是光亮的/模糊的。

薄膜N（用于试验研究的API双层薄膜）

薄膜N是由包含表N1中列出的组分和量的阿扑吗啡层和包含表N2中列出的组分和量的中和层形成的双层薄膜。

通过结合丙酮、单硬脂酸甘油酯和薄荷醇，搅拌，直到产生均匀的、清澈溶液，来制备阿扑吗啡层N1。添加盐酸阿扑吗啡（使用如实施例1中描述的具有不锈钢内胆的Jet-Pulverizer2Micron-Master漩涡排放研磨机，研磨成约8μm的有效粒径），搅拌，从而形成不透明的分散体。添加水，并且搅拌混合物。将羟丙甲纤维素缓慢地添加到该溶液中，搅拌，直到产生均匀的、清澈液体。然后添加偏亚硫酸氢钠和EDTA二钠二水合物，搅拌，直到产生均匀液体。将羟基乙基纤维素缓慢地添加到该溶液中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。然后添加甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、透明液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡。然后粘性液体作为均匀层浇注到惰性载体上，并且在烘箱中干燥。所得到的干燥层外观是光亮的/模糊的。

表N1

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

表N2

组分本体液体干燥薄膜干燥薄膜

mg/100mg mg/100mg mg

水	59.1217
				丙酮	10.7182
盐酸吡哆醇	2.4449	8.1065	1.6300
				氢氧化钠	0.4886	1.6201	0.3258
偏亚硫酸氢钠	0.5571	1.8471	0.3714
				EDTA二钠二水合物	0.5589	1.8531	0.3726
薄荷醇	2.3341	7.7390	1.5561
				甘油	1.6712	5.5412	1.1142
单硬脂酸甘油酯	0.3180	1.0544	0.2120
				麦芽糊精M180	10.0977	33.4803	6.7320
三氯半乳蔗糖	1.3778	4.5684	0.9186
				纤维素羟乙基醚250L	10.3118	34.1900	6.8747
总重量，mg	100.0000	100.0000	20.1074
				理论固体，%	30.1601

通过结合丙酮、单硬脂酸甘油酯和薄荷醇从而形成混合物，来制备中和层O2。搅拌混合物，直到产生均匀的、清澈溶液。添加水，并且搅拌混合物。然后添加氢氧化钠、盐酸吡哆醇、偏亚硫酸氢钠和EDTA二钠二水合物，搅拌，直到产生均匀的、清澈液体。将羟基乙基纤维素缓慢地添加到该溶液中，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。然后添加甘油、麦芽糊精和三氯半乳蔗糖，搅拌，直到产生均匀的、清澈的、粘性液体。将得到的混合物放置在真空下，以消除气泡。所得到的粘性液体作为均匀层浇注到惰性载体上的包含分离的盐酸阿扑吗啡的干燥层（薄膜O1）上，并且在烘箱中干燥。将所得到的干燥双层从惰性载体中移出，切割成预定大小（22mm×22mm）的单位剂量薄膜，随后包装到单个的箔袋中。所得到的干燥双层薄膜外观是光亮的/模糊的。

当用搅拌棒将3mg，22mm×22mm单元放置在10mL milliQ纯水中时，测量pH为4.5和6.5之间。

实施例11-I期试验

设计15个健康受试者中单一中心I期试验，以评估在交叉设计中给予单一剂量薄膜N的单一剂量药物代谢动力学、安全性和可容许性。用止呕吐剂（10mg多潘立酮）预处理15个健康的男性志愿者持续三天。第一天，12个受试者接受配制成薄膜N的等效于3mg盐酸阿扑吗啡的剂量，其中药物层朝下，朝向口部底部。3个受试者接受安慰剂薄膜M。

在服药之前，以及在服药之后10、20、30、45、60、90、120、180、240分钟时，从所有受试者体内抽取血液样本（5ml）。立即对血液进行离心，以回收血浆，然后将其储存在干冰上。在24小时冲洗时期之后，将相同的受试者第二次服用相同的测试产品，并且放置在口部底部，但是药物层取向向上，朝着舌头的下面。

评估包括PK测定和局部耐受性（tolerance）。

其他实施方式

在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请以参考方式并入本文中，其程度如同每个独立的出版物或专利申请明确地并且单独地指示以参考方式并入本文。

虽然已经结合其具体的实施方式描述了本发明，但是应当理解的是，其能够进一步修改，并且本申请旨在包括总体上符合本发明原理的本发明的任何变体、用途或适应，并且包括本发明所属领域内已知或常规实践的本公开内容的此类偏离，并且可以应用于上文中提出的实质性特征，并且符合权利要求的保护范围。

本申请要求于2010年12月16日提交的美国临时申请号61/423,858以及于2011年5月9日提交的美国临时申请号61/483,864的权益和优先权，其每一个以参考方式将其全部内容并入本文中。

其他实施方式在权利要求范围内。

Claims

1.一种配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中所述单位剂型是包含30±5%（w/w）的一种或多种崩解剂和增塑剂的薄膜，所述薄膜具有包含盐酸阿扑吗啡的第一部分以及包含pH中和剂的第二部分，其中所述单位剂型包含0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg的盐酸阿扑吗啡，并且所述pH中和剂以当将所述单位剂型放置在pH为7的未缓冲的水中时足以产生3.0至6.5之间的pH的溶液的量存在。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述单位剂型进一步包含重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述单位剂型进一步包含重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素。

4.一种配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中所述单位剂型是薄膜，其包含：

（i）盐酸阿扑吗啡；

（ii）重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素；以及

（iii）重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和甲基纤维素，

其中所述单位剂型包含0.5至5mg、4至10mg或8至20mg盐酸阿扑吗啡。

5.一种配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中所述单位剂型是具有第一层和第二层的双层薄膜，所述第二层包含pH中和剂，并且所述第一层包含：

（i）盐酸阿扑吗啡；

（ii）重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素和、甲基纤维素；以及

（iii）重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素，

其中所述单位剂型包含0.5至5mg、4至10mg、或8至20mg盐酸阿扑吗啡，并且所述pH中和剂以当将所述单位剂型放置在pH为7的未缓冲的水中时足以产生3.0和6.5之间pH的溶液的量存在。

6.根据权利要求1-3或5中任一项所述的药物组合物，其中所述pH中和剂是葡甲胺、吡哆醇或氢氧化镁。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述pH中和剂是吡哆醇。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其进一步包含1±0.5%（w/w）渗透促进剂。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述渗透促进剂是单硬脂酸甘油酯。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含3至15%（w/w）增塑剂。

11.根据权利要求1-3或10中任一项所述的药物组合物，其中所述增塑剂是多元醇、油酸、或三醋精。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述增塑剂是多元醇，其选自山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇、和聚乙二醇。

13.根据权利要求4-9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含1至50%（w/w）的水解淀粉。

14.根据权利要求1-3或13中任一项所述的药物组合物，其中所述水解淀粉是糊精。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述水解淀粉是麦芽糊精。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含抗氧化剂。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药物进一步包含0.05至2.5%（w/w）偏亚硫酸氢盐。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的舌下生物利用度大于40%。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的T_max为10至25分钟。

20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中在舌下给予受试者之后，所述单位剂型在5至15分钟的期间内产生的平均循环阿扑吗啡浓度为至少3ng/mL。

21.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中当所述单位剂型舌下给予受试者时，其是无刺激性的。

22.根据权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述单位剂型是包装在密封的塑料衬里铝箔中的独立薄膜，其中所述单位剂型在40℃下，稳定至少2个月的期间。

23.一种配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中所述单位剂型具有包含多巴胺激动剂的酸加成盐的第一部分，以及包含pH中和剂的第二部分，其中所述多巴胺激动剂选自溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀和罗匹尼罗。

24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述单位剂型是锭剂、丸剂、片剂、薄膜、或窄条。

25.一种配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中所述单位剂型是薄膜，其包含：

（i）30至75%（w/w）的多巴胺激动剂，或其酸加成盐；

（ii）0.5至10%（w/w）的重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；以及

（iii）4至20%（w/w）的重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素。

26.一种配制成用于舌下给药的单位剂型的药物组合物，其中所述单位剂型是具有第一层和第二层的双层薄膜，所述第一层包含：

（i）30至75%（w/w）的多巴胺激动剂，或其酸加成盐；

（iii）4至20%（w/w）的重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素，

并且其中所述第二层包含pH中和剂和15至50%（w/w）的重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素。

27.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜进一步包含3至12%（w/w）的增塑剂。

28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述增塑剂是多元醇、油酸、或三醋精。

29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述增塑剂是多元醇，其选自山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇、和聚乙二醇。

30.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜进一步包含1至50%（w/w）的水解淀粉。

31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述水解淀粉是糊精。

32.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述水解淀粉是麦芽糊精。

33.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜进一步包含抗氧化剂。

34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述薄膜进一步包含0.05至2.5%（w/w）的偏亚硫酸氢盐。

35.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜进一步包含0.2至5%（w/w）渗透促进剂。

36.根据权利要求35所述的药物组合物，其中所述渗透促进剂选自离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、聚山梨酸酯、生育酚的衍生物、泊洛沙姆、甘油一酸酯、甘油二酸酯、脂肪酸和脂肪醇。

37.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述低分子量聚合物是羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、或羟基乙基纤维素。

38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中所述羟基丙基甲基纤维素具有约20%至约35%甲氧基取代，以及约5%至约15%羟基丙基取代。

39.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述高分子量聚合物是羟基丙基甲基纤维素或羟基乙基纤维素。

40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述高分子量聚合物是羟基丙基甲基纤维素，其具有约20%至约35%甲氧基取代，以及约5%至约15%羟基丙基取代。

41.根据权利要求39所述的药物组合物，其中所述高分子量聚合物是羟基乙基纤维素，其重均分子量为60KDa至1,000KDa。

42.根据权利要求25所述的药物组合物，其中通过阻挡层将所述第一层与所述第二层分隔开。

43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述阻挡层是第三层。

44.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述薄膜具有覆盖有pH中和剂的表面。

45.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述第二层包含10至50%（w/w）pH中和剂。

46.根据权利要求44或45所述的药物组合物，其中所述pH中和剂是无机碱。

47.根据权利要求46所述的药物组合物，其中所述无机碱选自氢氧化铝、硅酸铝、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钙、碳酸铁、碳酸镁、碳酸锌、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾，以及它们的混合物。

48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述pH中和剂是有机碱。

49.根据权利要求48所述的药物组合物，其中所述有机碱选自胺、乙酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、丙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、酒石酸盐、羟乙酸盐、半乳糖醛酸盐、葡糖醛酸盐、藻酸盐、山梨酸盐、辛酸盐、羧基甲基纤维素、聚丙烯酸酯，以及它们的混合物。

50.根据权利要求49所述的药物组合物，其中所述有机碱是胺，其选自吡哆醇、葡甲胺、赖氨酸、尤特奇E、二乙醇胺、甘氨酸、柠檬酸酯、乙酸酯、组氨酸、N-甲基葡糖胺、和三（羟基甲基）氨基甲烷。

51.根据权利要求23-50中任一项所述的药物组合物，其中所述多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、和罗匹尼罗。

52.根据权利要求25或26中任一项所述的药物组合物，其中所述多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、和罗匹尼罗的酸加成盐。

53.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜包含罗匹尼罗的酸加成盐的固溶体。

54.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜包含所述多巴胺激动剂的酸加成盐的固溶体。

55.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜包含有效粒径为20nm至10μm的多巴胺激动剂颗粒，其中所述多巴胺激动剂颗粒包括阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，或它们的盐。

56.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜包含有效粒径为20nm至10μm的阿扑吗啡颗粒，其中所述阿扑吗啡颗粒包括阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体，或它们的盐。

57.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜包含盐酸阿扑吗啡。

58.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述薄膜包含盐酸罗匹尼罗。

59.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至100mg多巴胺激动剂，其选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体，或它们的酸加成盐。

60.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至100mg多巴胺激动剂，其选自罗匹尼罗、或它的酸加成盐。

61.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至100mg多巴胺激动剂，其选自溴隐亭、或它的酸加成盐。

62.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至100mg多巴胺激动剂，其选自卡麦角林、或它的酸加成盐。

63.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至100mg多巴胺激动剂，其选自二氢麦角隐亭、或它的酸加成盐。

64.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至100mg多巴胺激动剂，其选自麦角乙脲、或它的酸加成盐。

65.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至100mg多巴胺激动剂，其选自吡贝地尔、或它的酸加成盐。

66.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至100mg多巴胺激动剂，其选自培高利特、或它的酸加成盐。

67.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至100mg多巴胺激动剂，其选自普拉克索、或它的酸加成盐。

68.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述单位剂型包含0.1至100mg多巴胺激动剂，其选自罗替高汀、或它的酸加成盐。

69.根据权利要求26所述的药物组合物，其中当所述单位剂型放置在1mL pH为7的未缓冲的水中时，其会产生具有2.5至8.0之间pH的溶液。

70.根据权利要求23-69中任一项所述的药物组合物，其中当所述单位剂型舌下给予受试者时，其是无刺激性的。

71.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中所述多巴胺激动剂选自阿扑吗啡、阿扑吗啡药物前体、或它们的盐，并且其中在舌下给予受试者之后，所述单位剂型在5至15分钟的期间内产生的平均循环浓度为至少3ng/mL。

72.根据权利要求23-69中任一项所述的药物组合物，其中所述单位剂型中的所述多巴胺激动剂的舌下生物利用度大于40%。

73.根据权利要求23-69中任一项所述的药物组合物，其中所述单位剂型是包装在密封的塑料衬里铝箔中的独立薄膜，其中在40℃下，所述单位剂型稳定至少2个月的期间。

74.一种试剂盒，其包含：

（i）根据权利要求25所述的第一薄膜；

（ii）pH中和剂；以及

（iii）用于将所述第一薄膜和所述pH中和剂同时给予受试者的说明书。

75.根据权利要求74所述的试剂盒，其中所述pH中和剂是吡哆醇。

76.一种治疗受试者的帕金森氏病的方法，所述方法包括舌下给予治疗所述受试者有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。

77.一种治疗受试者的震颤的方法，所述方法包括舌下给予治疗所述受试者有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。

78.一种治疗受试者的多动腿综合征的方法，所述方法包括舌下给予治疗所述受试者有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。

79.一种减轻患有帕金森氏病的受试者的运动障碍的方法，所述方法包括舌下给予减轻所述运动障碍有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。

80.一种减轻患有帕金森氏病的受试者的运动不能的方法，所述方法包括舌下给予减轻所述运动不能有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。

81.一种治疗受试者的性功能障碍的方法，所述方法包括舌下给予治疗所述受试者有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。

82.一种治疗受试者的抑郁障碍的方法，所述方法包括舌下给予治疗所述受试者有效量的根据权利要求23-73中任一项所述的药物组合物。

83.根据权利要求76-82中任一项所述的方法，进一步包括给予有效量的止呕吐剂。

84.根据权利要求83所述的方法，其中所述止呕吐剂选自烟碱、硫酸山梗碱、匹哌马嗪、盐酸奥昔喷地、昂丹司琼、盐酸布克力嗪、盐酸赛克力嗪、乘晕宁、东莨菪碱、美托哌丙嗪、盐酸苯海拉明，和盐酸地芬尼多。

85.一种制备具有第一层和第二层的双层薄膜的方法，所述方法包括：

（i）通过将包含易挥发有机溶剂的水溶液和以下各项混合来形成第一粘性溶液：（a）30至75%（w/w）多巴胺激动剂、或它的酸加成盐；（b）0.5至10%（w/w）重均分子量为5KDa至50KDa的低分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；（c）4至20%（w/w）重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；（d）3至12%（w/w）增塑剂；和（e）1至50%（w/w）水解淀粉；

（ii）将所述第一粘性溶液浇注到惰性载体上，然后使所述溶液干燥从而形成第一薄膜层；

（iii）通过将包含易挥发有机溶剂的水溶液和以下各项混合来形成第二粘性溶液：（a）15至50%（w/w）重均分子量大于60KDa的高分子量聚合物，其选自羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、和甲基纤维素；（b）10至50%（w/w）pH中和剂；（c）3至12%（w/w）增塑剂；和（d）1至50%（w/w）水解淀粉；

（iv）将所述第二粘性溶液浇注到惰性载体上，然后使所述溶液干燥从而形成第二薄膜层；

（v）使所述第一薄膜层和所述第二薄膜层的面和易挥发有机溶剂接触，将所述面压在一起，使得所述易挥发有机溶剂夹在所述第一薄膜层和所述第二薄膜层之间，并且使所述层干燥从而形成双层薄膜。

86.根据权利要求85所述的方法，其中所述增塑剂是多元醇、油酸或三醋精。

87.根据权利要求86所述的方法，其中所述增塑剂是多元醇，其选自山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、丙二醇、和聚乙二醇。

88.根据权利要求85所述的方法，其中所述水解淀粉是糊精。

89.根据权利要求85所述的方法，其中所述水解淀粉是麦芽糊精。

90.根据权利要求85-89中任一项所述的方法，其中所述易挥发有机溶剂包括丙酮、乙醇、异丙醇、二甲醚、二乙醚、丁醇、丙醇、乙酸乙酯，或它们的组合。

91.根据权利要求85-90中任一项所述的方法，其中所述多巴胺激动剂选自阿扑吗啡的酸加成盐、阿扑吗啡药物前体、溴隐亭、卡麦角林、二氢麦角隐亭、麦角乙脲、吡贝地尔、培高利特、普拉克索、罗替高汀、罗匹尼罗，以及它们的酸加成盐。