CN113164424A - 用于治疗帕金森氏病和相关疾病的组合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗帕金森病和帕金森病相关疾病的药物组合，包含多巴胺激动剂不良反应抑制剂和多巴胺激动剂。

Description

用于治疗帕金森氏病和相关疾病的组合物及用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年9月25日提交的序列号为62/735,997、2018年12月27日提交的序列号为62/785,602、2018年12月27日提交的序列号为62/785,605、2018年12月27日提交的序列号为62/785,606、2019年1月2日提交的序列号为62/787,614、2018年3月12日提交的序列号为62/817,274和2019年4月30日提交的序列号为62/840,539的美国临时专利申请的权益，并通过引用将其披露的全部内容合并于此。
技术领域
本发明涉及帕金森氏病和相关疾病的治疗领域，其得益于增强中枢神经系统中多巴胺介导的神经传递的药物。
发明目的
本发明涉及多巴胺类药物不良反应(或事件)的抑制剂(“多巴胺激动剂不良反应抑制剂”，下文简称为“AEsI”)与多巴胺激动剂类药物(“DA激动剂”)的组合，用于治疗帕金森氏病和相关疾病，其通过刺激中枢神经系统(“CNS”)中的多巴胺能传导来达到有益效果。
定义
-“CNS：中枢神经系统。
-“AD”：老年痴呆症。
-“PD”：帕金森氏病。
-“RLS”：不安腿综合征。
-“PMND”：蛋白质错误折叠性神经退行性疾病(或障碍)。
-“LD”：左旋多巴。
-“选自帕金森氏病和帕金森氏病相关疾病的疾病”：指帕金森氏病和帕金森氏病相关疾病，包括某些患有非典型或帕金森综合征患者的RLS和运动症状，例如多系统萎缩症(“MSA”)、路易体痴呆(“DLB”)、路易体痴呆症(“LBD”)、多巴反应性肌张力障碍综合征(“DDS”)、进行性核上性麻痹(“PSP”)、额颞叶痴呆(“FTLD”)和皮质基底节变性(“CBD”)。
-“IR”：立即从组合物中释放活性成分。
-“ER”：从组合物中延长释放活性成分。
-“GI”：胃肠道。
-“TDDS”：经皮给药系统。
-“DA-激动剂”：多巴胺受体激动剂。
-“多巴胺能”：涉及DA作为神经递质；具有这种效果的药物用于治疗帕金森氏病和帕金森氏病相关疾病。
-“DA激动剂的有效日剂量”指显示有效或已批准用于治疗PD或高泌乳素血症的DA激动剂的日剂量。
-“每单位形式的多巴胺受体激动剂的有效剂量”当每天给药一次或多次时，每单位形式的多巴胺受体激动剂对治疗帕金森氏病或高泌乳素血症显示有效或被批准的剂量。
-“外周多巴胺拮抗剂”：在本公开的上下文中，阻断多巴胺外周受体从而起到抗便秘作用，并作为治疗恶心和呕吐的止吐药的物质。
-“AEs”：不良反应(或事件)：在本公开的上下文中，多巴胺类药物的典型不良反应(或事件)，特别是恶心、呕吐、发汗、便秘、头晕和头痛。
-“AEsI”(不良反应或事件抑制剂)：多巴胺受体激动剂不良反应的抑制剂，也称为“多巴胺受体激动剂-不良反应”；在本公开的上下文中，抑制上述普拉克索不良反应的物质，特别是外周多巴胺拮抗剂、5HT3-拮抗剂或NK1-拮抗剂。
-“AEsI的有效日剂量”：AEsI的日剂量至少应达到显示有效的剂量或批准的剂量，以用于预防或治疗便秘、恶心和呕吐，尤其是在根据当前治疗方案接受癌症化疗的儿童或成人患者或患有晕动病或头晕的患者。在本发明的上下文中，所述有效日剂量为1μg～600mg。
-“每单位形式的AEsI有效剂量”：每单位形式的AEsI的有效剂量至少达到与显示有效或批准用于预防或治疗任何性质的便秘、恶心或呕吐的剂量，尤其是根据当前治疗方案接受癌症化疗的儿童或成人患者，或在患有晕动病或头晕的患者在术后恶心和呕吐的情况下。在本发明的上下文中，所述每单位形式的有效剂量为1μg～600mg。
-“普拉克索”：国际非专有名称为(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。除非另有说明，“普拉克索”包括游离碱及其药学上可接受的盐；相对剂量(每日或每单位形式)以普拉克索二盐酸盐一水合物的当量给出。
-“其盐或溶剂化物”(“Salts or solvates thereof”)、“其盐或溶剂化物”(“saltor solvate thereof”)和“其盐和溶剂化物”(“salts and solvates thereof”)：这些表述，涉及所引用的DA拮抗剂、AEsI或DA激动剂，尤其是多潘立酮和普拉克索，表明上述所引用的DA拮抗剂、AEsI或DA激动剂(尤其是多潘立酮和普拉克索)中的任何一种的盐可以用溶剂，通常是水来溶剂化。
术语“包括”(comprise)、“包含”(comprises)、“包含”(comprising)、“包括”(include)、“包括”(includes)和“包括”(including)是可互换的，而不是限制性的。还应当理解，当各种实施方案的描述使用术语“包含”(comprising)时，本领域的技术人员将理解，本公开还预期了可替代地使用语言“基本上由……组成”或“由……组成”来描述的这些实施方案。
背景技术
多巴胺受体激动剂是刺激多巴胺受体的药物化合物。因此，它们通过三聚体G蛋白和β-抑制蛋白激活神经内信号通路，最终导致基因转录和神经冲动活性的特性变化。此类药物广泛用于帕金森氏病和相关疾病的姑息治疗。
神经退行性疾病导致中枢神经系统中神经细胞的进行性损伤和死亡。它们包括帕金森氏病和相关疾病。所有这些均是无法治愈的，其导致不可逆的神经和精神功能的丧失。尽管这些疾病的临床特征不同，但它们都有一个相似的特征——发病机制涉及类似朊病毒的错误加工，将正常的脑蛋白加工成能够复制、繁殖和神经毒性的聚集形式(错误折叠的蛋白质)。例如在帕金森氏病中，错误折叠的蛋白质是α-突触核蛋白。
随着研究的进展，许多相似之处似乎将这些蛋白质错误折叠性神经退行性疾病在细胞和亚细胞水平上相互联系起来。这些相似之处的发现可能有助于同时改善许多疾病，为治疗的进展带来了希望。不同的神经退行性疾病之间有许多相似之处，包括非典型蛋白质组装以及诱导的细胞死亡。神经退行性变可以在从分子到系统的许多不同水平的神经元回路中发现。
现在，淀粉样β蛋白、τ蛋白和α-突触核蛋白等寡聚蛋白/聚合蛋白的合成和错误折叠似乎是大多数(如果不是全部)神经退行性疾病(包括阿尔茨海默病以及帕金森氏病和相关疾病)的主要病理变化。虽然终末期不溶性聚集产物在人类和动物疾病模型中已得到很好的表征，但越来越多的来自体外和体内研究的证据表明，可溶性聚集中间体，即寡聚体，尤其是那些在4-20聚体范围内的寡聚体，可能是介导毒性并导致疾病产生和传播的关键物质量保证(Choi和Gandhi，2018)。
A-β是一种38至43个氨基酸的肽，由β-和γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白(“APP”)进行顺序蛋白水解切割产生(Chow等人，2010)。由APP产生的A-β的过量产生被认为在AD的发展中发挥作用。另一方面，可溶性A-β寡聚体已被证明在没有斑块的情况下会产生认知缺陷(Gandy等人，2010)。较大的聚集体对认知障碍既不重要(Petersen等人，2013)，也不是导致神经退行性变的原因，而较小的可溶性寡聚体被认为是A-β的毒性物质。有毒的可溶性寡聚体呈球形，直径约为3～10nm。这些球状结构聚集在一起形成串珠，称为原纤维，据报道它们也具有毒性作用(Glabe 2006)。
α-突触核蛋白是一种由SNCA(突触核蛋白-α)基因编码的140个氨基酸组成的蛋白质，在人脑中大量表达，在其他各种器官中表达程度较低。在大脑中，α-突触核蛋白(以下简称为“突触核蛋白”)主要存在于神经元末梢，尤其是皮质、海马、黑质和小脑中，它在这些部位有助于调节神经递质的释放并进入外周血流(Marques和Outeiro，2012)，部分被包裹在源自中枢神经系统的外体囊泡内(Shi等人，2014)。
许多淀粉样蛋白，如淀粉样τ蛋白和乙型类淀粉蛋白(A-β)物质，也可能从它们的正常单体形式异常地转化为可溶性聚集中间体，即可能具有神经毒性的寡聚物。对于A-β，毒性寡聚体现在被认为在8～24聚体，而α-突触核蛋白寡聚体是6～18聚体，τ寡聚体是3～15聚体(Sengupta等人，2016)，这表明淀粉样蛋白如τ(Gerson和Kayed，2013，引自Sengupta等人，2016)、α-突触核蛋白(Sengupta等人，2016)和TARDNA结合蛋白43(TDP-43)(Choksi等人，2014，Fang等，2014，均引自Sengupta等人，2016)。
在正常情况下，这些蛋白质似乎形成稳定折叠的寡聚体，以抵抗聚集。但是，在某些病理条件下，由于未知的原因，它们会错误折叠、寡聚化和聚集(最终形成原纤维)。在这条异常通路的某处，被认为已经形成了错误折叠的毒性蛋白质物质，并且也可能进入外周(全身)循环。
现在，蛋白质的异常寡聚化和聚集被认为是由于PMND的原因，特别是PD、LBD、DLB、与葡糖脑苷脂酶(GBA)突变相关的帕金森氏病、MSA、AD、HD、多发性Tau蛋白病和其他几种疾病，这些疾病统称为“突触核蛋白病”。α-突触核蛋白是一种普遍存在的蛋白质，在大脑中特别丰富，被认为在帕金森氏病(PD)、某些阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的发病机制中起着核心作用(Sweeney等人，2017)。
突触核蛋白病通常被定义为一组蛋白质错误折叠性神经退行性疾病，其特征在于异常突触核蛋白聚集体在细胞内累积，其中一些是有毒的，并导致上述疾病的发生。
在患者外周血的脑源性外泌体中，单体与寡聚突触核蛋白物质，更具体地说是特定寡聚体物质的比例异常，被认为是突触核蛋白病的诊断标志，因此，例如，是上述人类中枢神经系统神经退行性疾病之一的诊断标志。帕金森氏病是人类中枢神经系统常见的神经退行性疾病(Poewe等，2017)，典型表现为三种主要临床症状：静止性震颤、运动迟缓和肌肉僵硬。此外，还可能出现姿势不稳和各种神经行为障碍。仅在美国，现在估计就有100多万人受到这种不可抗的进行性疾病的折磨。随着美国人口的老龄化，预计患病率和社会成本将呈指数级增加。帕金森氏病的症状很大程度上反映了基底神经节中含多巴胺神经元的缺失。现在用于缓解症状的药物通常通过恢复大脑多巴胺能功能而起效(Connolly和Lang。2014)。无人改变基本的帕金森氏病进程。事实上，尽管在过去的半个世纪里进行了大量的研究工作，这些致命疾病的病因和治疗方法仍然难以捉摸。
葡萄糖脑苷脂酶基因(GBA)的突变可导致常染色体隐性疾病——戈谢病。不同的证据表明，突变GBA可能是某些帕金森氏病的危险因素。事实上，GBA突变现在被认为是特发性帕金森氏病发展的最大危险因素。临床上，在影像学和药理学方面，GBAPD与特发性PD几乎相同(O’Regan等人，2017)。导致GBA突变携带者帕金森氏病风险增加的分子机制尚未完全阐明，但已表明与突触核蛋白的积累有关(Soria等人，2017)。
其他疾病可能涉及多巴胺能功能下降并通过左旋多巴治疗改善的疾病包括RLS、多巴胺反应性肌张力障碍以及可能的疾病，如路易体痴呆(DLB)、路易体痴呆症(LBD)、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性(CBD)和多系统萎缩症。
多系统萎缩症(“MSA”)是一种病因不明的神经退行性疾病，表现为帕金森综合征以及自主神经和其他运动系统功能异常的体征。此疾病的特征之一为轻度至中度纹状体多巴胺丢失。同时也报道了纹状体多巴胺D2受体结合的减少，即使在那些主要具有帕金森氏病特征的患者中，也可能导致对左旋多巴的有限反应。MSA体位性低血压是对神经障碍的现有命名，其曾被称为Shy-Drager综合征。这是一种中枢神经和自主神经系统的进行性疾病，其特征为体位性低血压(站立时血压过度下降)，可导致头晕和晕厥。多系统萎缩症可以在没有体位性低血压的情况下发生，但会累及尿路(尿急/尿失禁)。神经学家将这种疾病分为三种类型：帕金森型包括帕金森氏病的症状，如行动迟缓、肌肉僵硬和震颤；小脑型，会导致协调和语言问题；以及包括帕金森综合征和小脑功能障碍症状的混合型。疾病的早期可能会发生尿失禁、便秘和阳痿。其他症状包括全身无力、复视或其他视力障碍、呼吸和吞咽困难、睡眠障碍和出汗减少。由于这种疾病与其他疾病相似，因此做出正确的诊断可能需要数年时间。
阿尔茨海默病(AD)的特征是β-淀粉样肽、磷酸化τ蛋白(3-和4-重复τ蛋白)和频繁的α-突触核蛋白(aSyn，作者缩写)沉积(Jellinger，2008)。路易体疾病，如散发性帕金森氏病(PD)和路易体痴呆(DLB)，在神经元、神经突起、胶质细胞和突触前终末显示α-突触核蛋白阳性沉积，而额颞叶痴呆呈现τ阳性和τ阴性、泛素和神经元与胶质内含物TDP-43阳性(Jellinger，2008b)。主要蛋白质之间的分子相互作用可能会在同一大脑中以不同的分布模式出现，从而导致不同的表型和混合的病理状况，例如，在脑干和杏仁核中具有α-突触核蛋白病理学的阿尔茨海默病、具有阿尔茨海默病病变的帕金森氏病和DLB、以及具有各种沉积物的额颞叶痴呆，而其他的病理状况则以单一病理改变为特征且无其他病变(例如，缠结性痴呆，单纯帕金森氏病，脑干型LBD)(Jellinger，2008b)。在阿尔茨海默病中，淀粉样β蛋白和τ蛋白被寡聚化，并在脑组织中积累，它们似乎导致神经元损伤和缺失；事实上，有些人断言这种可溶性聚集中间体或寡聚体是介导毒性和疾病传播的关键物质(Cline等人，2018，Choi和Gandhi，2018)。
LBD在这里被用作一个总称，可包括帕金森氏病痴呆和路易体痴呆(DLB)。临床上，这些疾病表现为帕金森综合征以及认知缺陷和其他神经行为缺陷。多巴胺治疗，尤其是相对剂量较大的多巴胺治疗，可以改善某些患者的运动功能，但通常低于帕金森氏病的改善程度。表现出帕金森症状的DLB病患者具有与帕金森氏病患者相似的严重多巴胺缺乏症。虽然两组都有纹状体突触前多巴胺转运蛋白缺失，但突触后纹状体多巴胺受体在DLB比在帕金森氏病中缺失更多，这可能导致对LD治疗的反应较差。研究人员不清楚α-突触核蛋白为何会在路易体中积累，也不清楚突触核蛋白物质如何导致LBD症状。路易体的形成被认为是帕金森氏病的标志；然而，在大约60％的散发性和家族性阿尔茨海默病(AD)病例中也观察到了路易体(Al-Mansoori等人，2013)。因此，强烈暗示α-突触核蛋白的聚集为神经退行性疾病发展的关键步骤(Mansoori等人，2013)。
散发性帕金森氏病或脑干型LBD和路易体痴呆(DLB)是两种最常见的α-突触核蛋白病，是进行性多系统神经退行性疾病，在中枢、外周和自主神经系统中广泛存在α-突触核蛋白沉积(Jellinger，2008)。据报道，帕金森氏病(伴或不伴有痴呆)和DLB之间存相当多的临床和病理重叠，对应于Braak LB 5期和6期(Braak等人，2003)，两者均与可变的阿尔茨海默型病理相关(Jellinger，2008)。
不安腿综合征(RLS)是一种PD相关疾病(Peeraully等人，2012)，其产生强烈的动腿冲动。典型的是，腿部不适感可以通过移动来改善。这些感觉通常发生在休息时，因此会干扰睡眠。可以理解的是，RLS患者也可能经历白天嗜睡、易怒和情绪低落。RLS影响了大约2.5％至15％的美国人口。随着年龄的增长，这种情况越来越普遍，女性比男性更易受到影响。且其发病机制不明。RLS的危险因素包括PD、糖尿病、类风湿性关节炎、缺铁、肾衰竭和妊娠。包括抗抑郁药、抗精神病药和钙通道阻滞剂的几种药物也与诱发这种疾病相关。如果潜在的诱因得到解决，RLS可能会解决。否则，治疗方法包括改变某些生活方式与药物治疗，如左旋多巴或多巴胺激动剂(如多巴胺受体激动剂)。RLS的病理生理学只是部分被揭示。然而，多项研究表明，大脑多巴胺能系统功能障碍，尤其是从A11细胞群到脊髓的投射，可能与缺铁有关(Shiyi等人，2017)。在对RLS患者的尸检中，未发现路易体，α-突触核蛋白免疫组织化学阴性，因此表明τ-或α-突触核蛋白脑部病理学不是原发性RLS的组成部分(Pittok等人，2004)。
多巴反应性肌张力障碍综合征(DDS)(Segawa综合征，Segawa等人，1976)是一种遗传性运动障碍，通常出现在幼儿期。症状包括肌张力异常性姿势与运动，以及帕金森氏病特征，尤其涉及下肢。这些障碍通常在早晨不太严重，在白天(昼夜波动)或劳累时会逐渐恶化。这种疾病对左旋多巴的治疗反应良好。
进行性核上性麻痹(“PSP”)是最常见的非典型帕金森综合征，其特征为无运动能力、僵硬和姿势不稳定以及各种非帕金森症状。标准的多巴胺治疗对某些患有这种疾病的人有效，但通常效果不显著或持续很长时间。尽管据报道多巴胺神经元的缺失主要发生在黑质外A10中脑细胞组，而不是像帕金森氏病那样发生在形成黑质-纹状体通路的A9细胞组，但关于帕金森氏病的病理生理学仍未完全了解(Murphy等人，2008)。
病理分类为taupathy的皮质基底节变性(CBD)表现出多种表型，其中一些包括帕金森氏病特征，尤其是强直和运动不能(Reich和Grill，2009)。尽管有证据表明黑质神经元丢失和纹状体突触前多巴胺转运蛋白结合减少，但这些表现仅在少数情况下从标准剂量的多巴胺能治疗中有效，通常仅达到中等治疗程度且持续时间较短。
现在许多人认为，导致蛋白质寡聚化和聚集的蛋白质错误折叠过程可能是帕金森氏病和帕金森氏病相关疾病中细胞损伤及损坏的关键。
α-突触核蛋白和τ聚集体可以在几种神经退行性疾病中共存，包括帕金森氏病、阿尔茨海默病和进行性核上性麻痹(PSP)，事实上有证据表明α-突触核蛋白会增强τ的有害作用，从而加促疾病进展(Castillo-Carranza等人，2018；Erro Aguirre等人，2015)。可以使用抗τ寡聚体抗体通过酶联免疫吸附试验(ELISA)和Western印迹分析来测量生物体液中的τ寡聚体，特别是脑脊液中的τ寡聚体(Sengupta等人，2017)。
这些疾病中α-突触核蛋白聚集的机制仍知之甚少。目前的证据表明，可溶性α螺旋结构转化为β折叠构象，随后形成寡聚体，导致聚集、原纤维化，最终导致突触核蛋白的沉积。某些寡聚形式的突触核蛋白似乎表现出很强的神经毒性，并可能导致表征帕金森氏病和帕金森氏病相关疾病的神经退行性过程。这些特征类似于朊病毒蛋白的异常加工，朊病毒蛋白也可能变为强神经毒性。此外，丝氨酸-129残基上α-突触核蛋白的磷酸化被认为是诱发因素之一(Che等人，2016)。根据Prusiner等人(2015)的说法，朊病毒形式的α-突触核蛋白可能为病因，尤其是对于多系统萎缩症。朊病毒为小蛋白质，也可错误折叠、寡聚化、聚集并在其他细胞中增殖。脑部的结果是深远地和延伸地神经毒性进程。
因此，抑制某些脑蛋白的初始错误折叠、寡聚化和聚集可能有利于延缓甚至阻止帕金森氏病和相关疾病的进展。
目前的证据进一步表明，这种异常的错误折叠、寡聚化和原纤维化过程还涉及其他脑蛋白，如β-淀粉样蛋白和τ蛋白，由此形成的某些异常物质可能在疾病的发病机制中发挥作用，如包括PSP在内的各种Tau蛋白病(Murphy等人，2008)和FTLB(Nilson等人，2017)。
因此，阻断这些异常物质的形成和/或神经毒性作用的药物可以给患有这些疾病的患者带来治疗效果，例如阿尔茨海默病和帕金森氏病(Choi和Ghandi，2018；Nilson等人，2017；Sengupta等人，2017)。
如上所述，α-突触核蛋白以及其他上述寡聚体很容易进入细胞外空间，并已在脑脊液、血液、尿液和唾液中被发现(Marques和Outeiro，2012)。α-突触核蛋白的排泄机制尚不完全清楚，但研究表明，至少有一部分α-突触核蛋白是在外泌体，即40纳米至100纳米的胞吞来源的囊泡中排泄的(Shi等人，综述，2014)。因此，来源于中枢神经系统外周血的外泌体中单体与寡聚体的比例可以反映疾病的瞬时强度和/或累积严重程度(Shi等人，2014)，所以，表明外周血外泌体α-突触核蛋白和相关物质可以帮助监测神经退行性疾病的临床状态和对治疗的反应。类似地，据报道，脑源性外泌体中的α-突触核蛋白水平与LBD患者切片样本损伤的严重程度相关(Stuendl等人，2016)。
基于以上所述，使源自大脑的外周血外泌体中α-突触核蛋白单体与α-突触核蛋白寡聚体的比率正常化的药物应延缓甚至阻止与突触核蛋白病相关的神经退行性进程。
已经推荐了靶向脑蛋白质的聚集，例如突触核蛋白途径的聚集，以治疗帕金森氏病和帕金森氏病相关疾病的多种组合物。主要通过涉及朊病毒和突触核蛋白诱导的神经变性的细胞和动物模型(Prusiner等人，2015；Visanji等人，2016)来研发。不幸的是，这些模型都未得到验证，目前均被认为是对人类影响的不确定预测因素。然而，在缺乏更好的研发技术的情况下，这些模型继续被广泛应用。
用于治疗这些帕金森氏病相关疾病的多巴胺受体激动剂通过结合和刺激在整个中枢神经系统的通路中表达的一组特定的多巴胺受体亚型而起作用。神经元多巴胺受体属于一类通过其电活动的变化对内源性化学信号(如DA的神经递质)或外源性化学物质(如DA激动剂的类似药物)作出响应的细胞表面蛋白。目前用于治疗帕金森样疾病的这类药物作用于神经元多巴胺受体，尤其是D1、D2和D3亚型。多巴胺受体激动剂可分为多种类型，包括部分激动剂、完全激动剂以及间接激动剂。目前最常用于治疗神经精神障碍的是被认为基本上对多巴胺受体具有完全功效的激动剂。用于这种疗效的典型多巴胺受体激动剂是多巴胺受体激动剂。完全多巴胺激动剂现在主要用于治疗帕金森氏病和RLS。相比之下，部分多巴胺激动剂(如喹吡罗)很少用于治疗帕金森氏病，而间接多巴胺激动剂(如安非他明和/或右旋安非他明、安非他酮和哌醋甲酯或右哌醋甲酯)主要用于治疗多动症、尼古丁成瘾、抑郁症和发作性睡病等多种疾病。
另一方面，阿扑吗啡
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溴隐亭
Figure BDA0003082163850000082
卡麦角林
Figure BDA0003082163850000083
西拉多巴、二氢西汀(dihydrexidine)、麦角乙脲(lisuride)、培高利特、普拉克索
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和罗替戈汀
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等完全多巴胺激动剂已成功用于缓解PD和PD相关疾病的症状并逾40年。在早期疾病患者中，这种类型的药物在疗效上通常可与治疗帕金森氏病的金标准-LD相媲美。此外，大量证据表明，在早期患者中使用上述药物可能比LD更安全，因为当使用长效多巴胺激动剂时，运动并发症(MC)的发作较晚。对于已经患有MC的晚期PD患者，他们已经患有MC，与LD或短期激动剂治疗相比，施用长效DA激动剂往往会降低MC严重程度。
不幸的是，在相对晚期的帕金森氏病患者中，多巴胺激动剂通常必须与LD一起施用。这反映了需要达到由LD赋予的抗帕金森氏病功效的满意程度。发生MC严重程度的加重。
现在需要的是一种具有LD的功效，但却具有大多数DA激动剂的长效作用的药物。显然，将许多多巴胺受体激动剂潜在的长效作用(从而延迟未来MC的发作或降低现有MC的严重程度)与左旋多巴的抗帕金森氏病功效相结合的口服制剂将对患有帕金森氏病样疾病的患者非常有利。
运动并发症是用LD或多巴胺激动剂长期治疗帕金森氏病最严重的并发症，表现为对多巴胺药物的反应波动和运动障碍。术语“波动”主要指对每个LD剂量的运动反应逐渐减少。运动障碍是指可能影响身体任何部分的异常的非自主运动。在开始治疗的5年内，近一半的PD患者出现这些并发症，而在10年内，这些并发症出现在80％～90％的患者中。典型地，运动并发症变得几乎和潜在疾病本身的症状一样使人丧失能力。运动波动的发病机理，尤其是那些疗效减退型，已经与作为自然疾病进展导致的多巴胺中断能力的逐渐丧失相关；运动障碍因其慢性间歇性、高强度(非生理性)刺激，似乎在很大程度上反映了下游纹状体神经元的变化。MC的治疗选择仍然有限，通常效果不佳。
已经提出了多种因素来解释DA激动剂的抗帕金森氏病疗效比LD不佳。这些包括在错误的多巴胺受体上的作用或与天然配体相比的构象差异，从而导致异常的对接，进而导致下游信号传导通路的异常激活。然而，尽管经过数十年的艰苦努力，还未发现多巴胺激动剂或任何其他类型的药物在缓解帕金森氏病症状方面具有与多巴胺相同的药效。一种从未得到充分评估的可能性是，激动剂的效力受到无法给予足够高剂量水平的限制。多巴胺受体激动剂的特性表明，抗帕金森氏病疗效与剂量存在明确的剂量-反应关系：剂量越高，疗效越大。但是，不幸的是，多巴胺受体激动剂的治疗指数很窄，即，较大剂量不可避免地会增强毒性。这些药物的剂量限制不良反应通常涉及胃肠道系统，尤其表现为恶心和呕吐。安全阻断这些副作用的方法可能会使患有帕金森氏病样疾病的患者获得更高的多巴胺激动剂剂量，从而具有更高疗效。
高致吐性多巴胺激动剂的一个例实是阿朴吗啡(US 2003/0073715，其内容通过引用整体并入本文)，其已被提出用于改善心理性男性患者的勃起功能障碍。该文献公开了可以通过预先服用或共同使用止吐药而显著减少应用阿扑吗啡所导致的恶心，如其所述，在阿扑金
Figure BDA0003082163850000091
包装说明书中推荐使用曲美苄胺作为止吐药。
在美国专利US 2003/0073715中，还提出了阿朴吗啡单独或与止吐药如氯丙嗪联合用于舌下给药的层状片剂中或用于鼻腔喷雾给药的溶液中。这种组合可偶尔使用，但不适用于长期且需要高剂量多巴胺激动剂的帕金森氏病和帕金森氏病相关疾病的治疗。事实上，该文献未对止吐药的作用机制进行任何区分，例如，建议使用尼古丁作为止吐药，特别是氯哌嗪和多潘立酮，作为多巴胺拮抗剂，在治疗帕金森氏病和帕金森氏病相关疾病(如MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP或CBD)时可能禁用。
这些出版物发表10到15年后，没有人认为将外周多巴胺受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂或NK1受体拮抗剂等AEsI与阿扑吗啡或普拉克索等多巴胺受体激动剂(即使剂量高于最大推荐剂量)联合使用对安全治疗PMND(尤其是PD和PD相关疾病)有效。
因此，寻找针对这些疾病的安全及完全有效的治疗方法这一问题仍然没有得到解决。
发明内容
考虑到上述已发表的帕金森氏病患者研究结果表明，在临床研究的剂量范围内，多巴胺受体激动剂的给药量与运动改善程度之间存在剂量-反应关系，因此假设如果可以减少或消除多巴胺受体激动剂的剂量依赖性不良反应，那么较高剂量的给药可以显著增加对帕金森氏病症状的治疗效果，但是由于与LD相比，多巴胺激动剂可作用更长的持续时间，从而降低了产生严重运动并发症的风险，在PD治疗中的护理标准更长，同时在其他方面对安全性或耐受性没有显著的不利影响。
本发明的治疗方法与现有技术教导的方法相反，在这种意义上，与现有技术相反，本发明提供了应用例如外周多巴胺拮抗剂、5HT3-拮抗剂或NK1-拮抗剂的AEsI通过全面消除其不良反应来来增加多巴胺激动剂的治疗效果(即提高抗帕金森氏病的疗效)，教导了多巴胺激动剂(尤其是像阿扑吗啡这样的短效激动剂)可以偶尔与止吐药联合给药，以改善“间歇性”运动并发症(MC)，但无意于改善帕金森氏病症状，此外，还会增加未来发生运动并发症的风险。
此外，文献建议不要应用5HT3拮抗剂来减轻阿扑吗啡引起的恶心呕吐(Chen JJ2011)。
相反，已经发现阿扑吗啡与诸如外周多巴胺受体拮抗剂、5HT3-受体拮抗剂或NK1-受体拮抗剂的AEsI的偶尔联合应用是安全的，并且所述AEsI与多巴胺受体激动剂长期联合给药，尤其是长效作用的情况下，能够实现更高的激动剂剂量和随之所产生的更好的抗帕金森氏病功效。
还令人惊奇地发现，外周多巴胺受体拮抗剂(特别是多潘立酮，公认其对胃肠疾病具有有益效果)、5HT3-拮抗剂和NK1-拮抗剂(均被称为用于预防或治疗术后或化疗引起的恶心和呕吐的止吐药)也用于延缓所有最常见的多巴胺激动剂的非呕吐不良反应，如发汗、头晕和头痛。因此，外周多巴胺受体拮抗剂、5HT3-拮抗剂和NK1-拮抗剂还增强了所述多巴胺受体激动剂的耐受性，从而可作为多巴胺受体激动剂不良反应的完全抑制剂。因此，所述AEsI允许安全治疗PMND。例如，多潘立酮可与普拉克索联合使用，包括固定剂量的组合，其剂量高于甚至远高于治疗PMND的最大推荐剂量(日剂量和单位剂量)。
具体地，通过以不太可能引入新的不良反应的剂量向所述患者施用多巴胺受体激动剂与AEsI(分别作为不介导抗帕金森氏反应的所有相关受体的拮抗剂)，尤其是选自外周多巴胺受体拮抗剂、5HT3-受体拮抗剂和NK1-受体拮抗剂中的至少一种，实际上可以使多巴胺受体激动剂预防或治疗患有所述症状的患者的PD和PD相关疾病的效果最大化。
此外，通过AEsI/多巴胺受体激动剂的联合治疗，在多巴胺受体激动剂剂量较高(通常是目前最大耐受剂量的三倍，甚至更高)，并且AEsI剂量等于目前用于预防或治疗任何性质的恶心和呕吐的剂量(特别是在接受癌症化疗的儿童或成人患者中)的情况下，可以实现多巴胺抗帕金森氏病疗效的最大化，且不会出现临床上显著的相关不良反应。
已经发现，通过将AEsI与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合应用，可以通过维持普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效日剂量来治疗患有PD相关疾病如RLS的患者，且副作用最小。更具体地，如上所述，在应用普拉克索二盐酸盐一水合物的情况下，其与外周多巴胺拮抗剂、5HT3-拮抗剂或NK1-拮抗剂联用时，允许给予有效治疗剂量。在在许多患有PD相关疾病如DDS、FTLD、PSP和CGD的患者中，该有效治疗剂量将显著超过普拉克索二盐酸盐一水合物治疗PD运动并发症的最大推荐剂量(4.5mg/天)，从而提高其治疗PD患者的效果，包括意料之外的减慢疾病进展。
例如，AEsI，特别是外周多巴胺拮抗剂如多潘立酮、5HT3-拮抗剂如昂丹司琼或多拉司琼、或NK1-拮抗剂如阿瑞匹坦或罗拉匹坦，可有效抵消与多巴胺激动剂给药相关的不良反应。
总之，已经发现，与AEsI，特别是外周多巴胺-、5HT3-和/或NK1-拮抗剂类型的AEsI联合应用时，多巴胺受体激动剂通过模拟左旋多巴/卡比多巴的作用发挥功效，主要优点如下
-至少可以以治疗帕金森氏病的最大推荐剂量一样、甚至某些情况下更高的剂量使用，从而提供高效的多巴胺能作用；
-通常对左旋多巴/卡比多巴具有更长的作用时间；因此，
-不仅显著降低左旋多巴/卡比多巴的不良反应，而且显著降低其自身的不良反应。
因此，应用所述AEsI与多巴胺受体激动剂联合安全治疗帕金森氏病和帕金森氏病相关疾病。对于这种治疗，每种AEsI被配制成剂量单位形式的药物组合物，每种AEsI与所述多巴胺受体激动剂的组合也被配制成剂量单位形式的药物组合物，施用于需要所述治疗的患者。因此，本发明还提供了用于制备治疗PMND的药物AEsI(尤其是外周多巴胺拮抗剂、5HT3-拮抗剂和/或NK1-拮抗剂类的AEsI)与多巴胺受体激动剂联用的用途，所述PMND选自PD和PD相关疾病，例如MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD。
以接受单次口服多巴胺受体激动剂，有或没有单次口服多潘立酮、昂丹司琼或阿瑞匹坦为代表性AEsI的受试者进行临床研究。这些研究是在单中心采用单盲、交叉设计进行。他们的目的是证明目前批准的多潘立酮、昂丹司琼或阿瑞匹坦剂量可以安全地减轻多巴胺受体激动剂的不良反应，其剂量相当于或高于批准的帕金森氏病治疗剂量。
根据本发明，包含药理活性量的至少一种AEsI和药理活性量的多巴胺受体激动剂以及药物载体的药物组合物改善了患有所述症状的患者的帕金森氏病和帕金森氏病相关疾病的症状，甚至在患者由于严重的不良反应(包括运动并发症类型的不良反应)已经退出多巴胺激动剂治疗或不再从多巴胺激动剂治疗中受益的情况下也是如此。因此，不仅确保改善了患者生活的质量，而且确保了患者目标及先前未实现的症状改善。
本发明提供了：
-AEsI与多巴胺受体激动剂联合治疗患者的蛋白质错误折叠性神经退行性疾病的用途，或
-治疗患者蛋白质错误折叠性神经退行性疾病的方法，包括给需要治疗的所述患者施用有效日剂量的AEsI和有效日剂量的多巴胺受体激动剂。
具体而言，本发明提供了AEsI在多巴胺受体激动剂联合治疗患者疾病的用途，所述疾病选自帕金森氏病和帕金森相关疾病，或治疗患者的疾病的方法，所述疾病选自帕金森氏病和帕金森相关疾病，所述方法包括向所需治疗的患者施用有效日剂量的AEsI，与治疗有效日剂量的多巴胺受体激动剂组合物，所述多巴胺激动剂的有效日剂量高于最大推荐日剂量，通常高达三倍，甚至更高。
所述多巴胺激动剂选自阿朴吗啡、溴隐亭、卡麦角林、西拉多巴、二氢西汀、二氢麦角隐亭、地那普林(dinapsoline)、多黄嘌呤(doxanthrine)、表隐亭(epicriptine)、麦角乙脲(lisuride)、培高利特、吡贝地尔、普拉克索、丙基去甲阿朴吗啡(propylnorapomorphine)、喹高利特、罗麦角林、罗匹尼罗、罗替戈汀、罗克吲哚、舒马尼罗(sumanirole)，以及这些DA激动剂各自的药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
根据优选的实施方案，在所述方法(或用途)中，所述AEsI优选选自有效日剂量的外周多巴胺受体拮抗剂、5HT3-受体拮抗剂和NK1-受体拮抗剂中的至少一种；所述用于治疗帕金森氏病相关疾病的多巴胺激动剂为每日有效剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐，所述帕金森氏病相关疾病选自RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD。
具体地，在普拉克索中加入多巴胺拮抗剂、5HT3-拮抗剂和/或NK1-拮抗剂使得例如普拉克索的给药剂量(每单位形式和每日剂量)远高于普拉克索的最大推荐剂量。因此，例如，在多巴胺拮抗剂、5HT3-拮抗剂和/或NK1-拮抗剂与普拉克索的组合物中，普拉克索的每日剂量(包括儿科每日剂量和滴定期间使用的每日剂量)相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据某个实施方案，在每日剂量为2mg至120mg、通常为4mg至40mg(包括普拉克索滴定期间使用的多潘立酮每日剂量)的普拉克索与外周多巴胺拮抗剂多潘立酮的组合物中，普拉克索每日剂量(包括滴定期间使用的每日剂量)相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据这一具体实施方案，在成年患者中，普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量可以在相当于大于4.5mg至45mg、6mg至45mg和大于10mg至45mg的范围内。通常，成人患者中普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量为14.5mg至45mg、15mg至35mg、15mg至30mg、20mg以上至25mg、通常15mg至25mg或20.25mg至25mg。
这些发现使得普拉克索能够安全地治疗PMND(例如PD或PD相关疾病)，这些疾病选自RLS、DDS、FTLD、PSP或CBD。
根据某个优选的实施方案，这种治疗是通过使用药物组合物来进行的，所述药物组合物包含药物载体或赋形剂和相当于2mg至120mg的多潘立酮碱的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与0.125mg至45mg的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量的组合。所述药物组合物体现了本发明的另一个目的。
具体而言，外周多巴胺拮抗剂、5HT3-拮抗剂和/或NK1-拮抗剂与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合用于治疗患有RLS的患者的剂量(单位剂量形式和每日剂量)相当于0.125mg至6mg或0.125mg至1mg，通常0.125mg至0.75mg或0.125mg至0.50mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
具体实施方式
本发明涉及药物组合物，包括固定剂量的组合物，所述组合物包含多巴胺受体激动剂的AEsI组分(a)和多巴胺激动剂组分(b)的组合，所述多巴胺受体激动剂的AEsI成分(a)用于治疗PMND，尤其是选自PD和PD相关疾病，例如MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD；以及涉及包含所述AEsI组分(a)和所述DA激动剂组分(b)的药物组合物在制备治疗PMND的药物中的用途，所述PMND选自PD和PD相关疾病，其中所述组合物中的DA激动剂为有效剂量。
具体地，本发明提供了：
-用于治疗选自PD和PD相关疾病的DA激动剂-AEsI(AEsI)与多巴胺激动剂的联合应用；
-至少一种AEsI(或所使用的AEsI)与DA激动剂联合用于治疗选自PD和PD相关疾病的用途；
-至少一种选自外周DA拮抗剂(通常为多潘立酮)、5HT3-拮抗剂和NK1-拮抗剂(或所述AEsI)的AEsI与DA激动剂联合用于治疗选自PD和PD相关疾病的用途；
-至少一种选自外周DA拮抗剂(通常为多潘立酮)、5HT3-拮抗剂和NK1-拮抗剂(或所述AEsI)的AEsI与DA激动剂以固定剂量组合用于治疗选自PD和PD相关疾病的用途，其中所述DA不良反应抑制剂至少选自一种外周DA拮抗剂(通常为多潘立酮)、5HT3-拮抗剂和NK1-拮抗剂的AEsI，所述DA激动剂选自普拉克索及其药学上可接受的盐或溶剂化物，与药物载体或赋形剂混合，并且所述相关病症为不安腿综合征；和
-用于治疗不安腿综合征的药物组合物，包含药物载体或赋形剂和至少一种选自外周DA拮抗剂(通常为多潘立酮)、5HT3-拮抗剂和NK1-拮抗剂的固定剂量的组合，每单位剂量为1μg至600mg，以及选自普拉克索及其药学上可接受的盐或溶剂化物的DA激动剂，每单位剂量相当于0.125mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
因此，本发明提供了包含外周DA拮抗剂、5HT-3拮抗剂和/或NK1-拮抗剂作为组分(a)和DA激动剂组分(b)的药物组合物，用于治疗选自PD和PD相关疾病的疾病。
在这种组合物中，两种组分可以
-各自在药物组合物中以剂量单位形式存在，分别包含所述组分(a)和所述组分(b)，各自与药物载体或赋形剂混合，在下文中也称为“组合物(a/b)”；或者
-组分(a)和组分(b)以及药物载体或赋形剂的混合物，组分(a)和组分(b)在药物组合物中以剂量单位形式与药物载体或赋形剂混合，在下文中称为“组合物(ab)”或“固定剂量组合(ab)”
更具体地，根据本发明各方面，本发明涉及，
-治疗所需治疗的患者的选自PD和PD相关疾病的方法，包括给所述患者施用至少一种AEsI与有效日剂量的DA激动剂的组合物；
-至少一种AEsI与每日有效剂量的DA激动剂联合用于治疗所需患者的选自PD和PD相关疾病的用途；和
-至少一种AEsI与每日有效剂量的DA激动剂组合用于制备治疗所需患者的选自PD和PD相关疾病的药物的用途。
本发明还提供了所述AEsI中的至少一种与DA激动剂组合用于制备治疗选自PD和PD相关疾病的药物的用途，所述药物为固定剂量组合，特别是单位剂量形式的药物组合物，包含作为活性成分的至少一种所述AEsI和作为第二活性成分的每单位形式的有效剂量的所述DA激动剂，其与用于治疗PD和PD相关疾病的药物载体或赋形剂混合。
根据本发明，外周DA拮抗剂(通常为多潘立酮)、5HT3-拮抗剂和/或NK1-拮抗剂、所述方法(或应用)的保护作用，至少确保普拉克索每日剂量的安全增加，从而有机会阻止或至少延缓所述患者的PMND如PD或PD相关疾病的进程。
疾病早期发现的另一个好处来自于正在进行的研究，这些研究旨在确定例如人类外周血中错误折叠的外泌体α-突触核蛋白。
AEsI组分(a)
5HT3-拮抗剂类、NK1-拮抗剂类和/或外周DA拮抗剂类(通常为多潘立酮)的任何AEsI都可与DA激动剂联合用于治疗PD和PD相关疾病等PMND，以充分发挥所述DA激动剂在治疗PD和PD相关疾病中的功效。在某些情况下，在所述组合物中，所述AEsI允许施用更高的DA激动剂剂量(每日或每单位形式)，甚至远高于最大推荐量或显示的有效剂量。
在所述组合物中，所述AEsI以剂量单位形式用于药物组合物中，所述剂量单位形式包含每单位形式1μg至600mg的所述AEsI，其与药物载体或赋形剂混合后以1μg至600mg的日剂量给药。
优选地，在上述方法、用途和组合物中，包括固定剂量组合，所述AEsI选自5HT3-拮抗剂(A)、NK1-拮抗剂(B)和外周DA拮抗剂(C)的至少一种，通常为多潘立酮，日有效剂量；所述多巴胺激动剂为普拉克索或其药学上可接受的盐，每日有效剂量；并且所述PMND是PD或PD相关疾病，选自不安腿综合征、多巴反应性肌张力障碍综合征、进行性核上性麻痹和皮质基底节变性。
(A)5HT3-拮抗剂。
如上所述，文献中公开的任何5HT3-拮抗剂可以与有效日剂量的DA激动剂联合使用。具体地，文献中公开的任何5HT3-拮抗剂可与日剂量DA激动剂联合使用以治疗选自PD和PD相关疾病的疾病，如下文中“DA激动剂组分(b)”部分所述
这种DA激动剂/AEsI组合物的长期应用，通过减轻甚至消除DA激动剂成分引起的不良反应，使其高剂量给药能够延缓帕金森氏病的进展，并更有效地减轻其症状。
5HT3-拮抗剂优选选自在US 5,360,800中公开的5-甲基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(阿洛司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐；在US 4,892,872中公开的N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-8-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺(阿扎司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐；[(1S,5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]3,5-二氯苯甲酸酯(贝美司琼，CAS：40796-97-2)；在US 4,939,136中公开的(10R)-10-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5,6,9,10-四氢-4H-吡啶并(3,2,1-jk)咔唑-11-酮((10R)-10-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]-5,6,9,10-tetrahydro-4H-pyrido(3,2,1-jk)carbazo l-11-one)(西兰司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐一水合物；在US 4,906755中公开的(3R)-10-氧代-8-氮杂三环[5.3.1.03，8]十一碳-5-基1H-吲哚-3-羧酸酯((3R)-10-oxo-8-azatricyclo[5.3.1.03,8]undec-5-yl 1H-indole-3-carboxylate)(多拉司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其单甲磺酸盐一水合物；在US 5,141,945中公开的(+)-(R)-8，9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1，2-a]吲哚-6(7H)-酮(法贝司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐或马来酸盐；公开于US4,886,808中的1-甲基-N-((1R，3r，5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(格拉司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐；在US5,223,511中公开的2,3-二氢-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-甲酰胺(伊他司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其盐酸盐；在US 5,256,665中公开的以及在US 6,136,807的透皮制剂中公开的1-苯基甲基-2-(1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑(来立司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂合物，特别是其盐酸盐；6-氟-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(卢罗司琼，CAS 128486-54-4)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其甲磺酸盐(GR87442N)；在US 4,695,578中公开的(±)1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮(昂丹司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐二水合物；在US 5,202,333中公开的(3aS)-2-[(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧代-1H-苯并[de]异喹啉((3aS)-2-[(S)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1-oxo-1H-benz[de]isoquinoline)(帕洛诺司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐；在US 5,344,927中公开的1-甲基吲哚-3-基)-[(5R)-4,5,6,7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基]甲酮(雷莫司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其富马酸盐；内-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2，3-二氢-3,3-二甲基-吲哚-1-甲酰胺(3，3-二甲基-N-1αH，5αH-托潘-3α-基-1-吲哚啉甲酰胺(3,3-dimethyl-N-1αH,5αH-tropan-3α-yl-1-indolinecarboxamide)，利卡司琼，CAS 117086-68-7)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其盐酸盐；在US4,789,673中公开的(3-内)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基1H-吲哚-3-羧酸酯(3-托潘宁林-3-羧酸酯(3-tropanylindole-3-carboxylate)，托烷司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其盐酸盐；和在US 5,563,148中公开的5-氯-2,2-二甲基-N-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺(扎托司琼)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其马来酸盐；本段中引用的所有美国专利的公开内容通过引用整体并入本文。
所述5HT3-拮抗剂通常选自对预防或治疗术后恶心和呕吐或预防化疗引起的恶心和呕吐有效或被批准用于上述症状的拮抗剂。
有利地，所述5HT3-拮抗剂选自阿扎司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物、多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物、格拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物、昂丹司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物、帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物、雷莫司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物、托烷司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
这些有利的5HT3-拮抗剂的药学上可接受的盐的说明性实例包括与无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、硬脂酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、对甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-氨基苯磺酸(对氨基苯磺酸)、2,6-萘二磺酸、1,5-萘二磺酸、天冬氨酸、谷氨酸和帕莫酸(embonic acid)。所述盐可以用溶剂溶解，所述溶剂通常是水。
根据本发明，被批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防化疗导致的恶心和呕吐的5HT3-受体拮抗剂疗效显著。特别是盐酸阿扎司琼，市售10mg片剂和10mg静脉注射小瓶；多拉司琼单甲磺酸盐一水合物(也称为多拉司琼甲磺酸盐)，市售，最大剂量为200mg片剂，12.5mg/0.625mL小瓶；盐酸格拉司琼，最大剂量2.24mg片剂，市售；盐酸昂丹司琼二水合物，市售最大剂量10mg片剂和2mg/mL(昂丹司琼碱)溶液，20mL多剂量小瓶；盐酸帕洛诺司琼，市售，0.56mg片剂，0.075mg/1.5mL或0.25mg/5mL(帕洛诺司琼碱)小瓶；盐酸雷莫司琼，市售0.15mg/mL注射剂和0.1mg口服片剂；和盐酸托烷司琼，市售5.64mg胶囊，用于静脉注射的2.256mg/2mL小瓶，用于静脉或皮下注射的5.64mg小瓶；均为疗效显著的5HT3-拮抗剂。
根据本发明，5HT3-拮抗剂用于药物组合物中，所述药物组合物包含作为活性成分的每单位形式1μg至300mg剂量的所述5HT3-拮抗剂与药物载体或赋形剂的混合物，并且以1μg至300mg的日剂量与有效剂量的DA激动剂组合施用。
因此，与DA激动剂联合长期给药的本发明的药物组合物可以包含，例如，5HT3-拮抗剂，5HT3-拮抗剂选自阿扎司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于5mg至10mg盐酸阿扎司琼，以相当于15mg至40mg盐酸阿扎司琼的日剂量给药；多拉司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于25mg至200mg的多拉司琼甲磺酸盐，以相当于75mg至200mg的多拉司琼甲磺酸盐的日剂量给药；格拉司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.5mg至2mg格拉司琼碱，以相当于1.5mg至8mg格拉司琼碱的日剂量给药；昂丹司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.5mg至32mg，优选0.5mg至16mg，通常2mg至8mg昂丹司琼碱，以相当于6mg至64mg，通常6mg至32mg昂丹司琼碱的日剂量给药；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以相当于0.75mg至2mg帕洛诺司琼碱的日剂量给药；雷莫司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.05mg至0.2mg盐酸雷莫司琼，以相当于0.05mg至0.2mg盐酸雷莫司琼的日剂量给药；以及托烷司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于2.5mg至5mg托烷司琼碱，以相当于7.5mg至20mg托烷司琼碱的日剂量给药。
优选地，在所述组合物中，所述5HT3-拮抗剂选自盐酸阿扎司琼，所述5HT3-拮抗剂选自盐酸阿扎司琼，每单位剂量相当于5mg至10mg盐酸阿扎司琼，以相当于15mg至40mg盐酸阿扎司琼的日剂量给药；甲磺酸多拉司琼，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼，以相当于75mg至200mg的日剂量给药；盐酸格拉司琼，每单位剂量相当于0.5mg至2mg格拉司琼碱，以相当于1.5mg至16mg，通常为2mg至8mg的日剂量给药；昂丹司琼盐酸盐二水合物，其量相当于0.5mg至32mg，通常2mg至32mg，2mg至16mg或2mg至8mg昂丹司琼碱，以相当于6mg至64mg，通常6mg至32mg昂丹司琼碱的日剂量给药；盐酸帕洛诺司琼，相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以相当于0.75mg至2mg帕洛诺司琼碱的日剂量给药；盐酸雷莫司琼，每单位剂量0.05mg至0.2mg，以0.05mg至0.2mg的日剂量给药；以及盐酸托烷司琼，其量相当于2.5mg至5mg托烷司琼碱，以相当于7.5mg至20mg托烷司琼碱的日剂量给药。
将包含上述5HT3-拮抗剂的组合物与有效剂量的DA激动剂联合施用给患有选自PD和PD相关疾病的患者，也可以以单位剂量形式的药物组合物形式施用以改善所述患者的症状，所述药物组合物包含单位有效剂量的所述DA激动剂，并与药物载体混合，如下文“DA激动剂”部分所述。
将包含上述5HT3-拮抗剂的组合物与DA激动剂联合施用给患有PD和PD相关疾病(如MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD)的患者，所述DA激动剂选自阿朴吗啡及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于1mg至2mg阿朴吗啡碱，以2mg至12mg的日剂量(以阿朴吗啡碱计)给药；溴隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至200mg溴隐亭碱，以2.5mg至200mg的日剂量(以溴隐亭碱计)给药；卡麦角林及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至1mg卡麦角林碱，以0.5mg至4mg的每周剂量(以卡麦角林碱计)给药；二氢麦角隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.3mg至40mg二氢麦角隐亭碱，以0.3mg至80mg的日剂量(以二氢麦角隐亭碱计)给药；麦角乙脲及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至10mg麦角乙脲碱，以0.5mg至10mg的日剂量(麦角乙脲碱)给药；培高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其甲磺酸盐，每单位剂量相当于0.05mg至2mg培高利特碱，以0.05mg至6mg的日剂量(以培高利特碱计)给药；吡贝地尔及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于20mg至200mg吡贝地尔碱，以150mg至1000mg的日剂量(以吡贝地尔碱计)给药；普拉克索，每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以0.125mg至45mg、通常为0.375mg至45mg(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)的日剂量给药；喹高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.025mg至0.5mg喹高利特碱，以0.025mg至0.9mg的日剂量(以喹高利特碱计)给药；罗匹尼罗及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至75mg，通常0.125mg至25mg，0.25mg至20mg或0.25mg至15mg罗匹尼罗碱，以0.25mg至75mg，通常0.125mg至25mg，0.25mg至20mg或0.25mg至15mg的日剂量(以罗匹尼罗碱计)给药；以及罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以相当于2mg至24mg罗替戈汀碱的日剂量给药。
根据某个实施方案，将包含上述5HT3-拮抗剂的所述组合物与选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂联合施用给患有选自DDS、FTLD、PSP和CBD的PD相关疾病的患者。
具体地，根据该实施方案，所述组合物中的5HT3-拮抗剂选自昂丹司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以及多拉司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药；并且所述DA激动剂选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.125mg至45mg，通常1.5mg至25mg或1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
更具体地，在所述组合物中，所述5HT3-拮抗剂选自昂丹司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于2mg至32mg的昂丹司琼碱，以及多拉司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于25mg至200mg的甲磺酸多拉司琼；并且所述DA激动剂是普拉克索或其药学上可接受的盐，每单位剂量相当于大于4.5mg至45mg，通常为4.5mg至25mg或4.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据本发明的某个具体实施方案，将包含上述5HT3-拮抗剂的所述组合物与选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂联合施用于患有SRL的患者，将包含上述5HT3-拮抗剂的所述组合物与包含所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物联合施用于患有SRL的患者，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于0.125mg至6mg或0.125mg至1mg，通常0.125mg至0.75mg或0.125mg至0.50mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以相当于0.125mg至6mg或0.125mg至1mg，通常0.125mg至0.75mg或0.125mg至0.50mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量给予所述患者。
包含上述5HT3-拮抗剂的剂量单位形式的药物组合物可以包含另一种活性成分，特别是与所述5HT3-拮抗剂与固定剂量组合(ab)中的药物载体或赋形剂混合而共同配制的DA激动剂。
上述5HT3-拮抗剂组分(a)在所述固定剂量组合(ab)中的每日剂量在本节上文中进行了说明。
上述固定剂量组合(ab)中DA激动剂，尤其是普拉克索组分(b)的日剂量在下文的“DA激动剂组分(b)”部分中说明。
根据本发明，将包含药物组合物或由药物组合物组成的特定固定剂量组合与药物载体或赋形剂混合后施用给患有选自RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD的PD相关疾病的患者，用于至少延缓所述病症的进展，所述药物组合物包含本节上文中公开的5HT3-拮抗剂和选自下文中公开的普拉克索及其药学上可接受的盐的DA受体激动剂。
(B)NK1-拮抗剂
如上所述，任何已知的作为AEsI的用途的NK1-拮抗剂都有可能与DA激动剂联合用于治疗PD或相关疾病。
通过减轻甚至消除DA激动剂成分引起的不良反应，这种DA激动剂/AEsI组合的长期使用，使其高剂量给药能够延缓PD和PD相关疾病的进展，并更有效地减轻其症状。
有利地，所述NK1-拮抗剂选自：
-5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(阿瑞匹坦)，如US5,719,147所述；在US2017/0035774中记载了液体口服制剂，以及在US9,808,465中记载了静脉注射用单剂量小瓶中的可注射乳剂中，在18mL乳剂
Figure BDA0003082163850000191
中含有130mg阿瑞匹坦，每篇文献的内容通过引用整体并入本文；
-[3-{[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}-5-氧代-2H-1,2,4-三唑-1-基]膦酸(福沙匹坦)，例如在US 5,691,336中公开了葡甲胺盐，在US 2016/0355533中公开了二(环己胺)盐，通过引用将其全部内容整体并入本文；
-(2S,4S)-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-1-哌啶甲酰胺(卡索匹坦)，于US 7,294,630中记载，其内容通过引用整体并入本文；
-(2S)-1-[(3aS,4S,7aS)-4-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-7,7-二苯基-1,3,3a,5,6,7a-六氢异吲哚-2-基]-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-酮(INN：达匹坦)
-(2S,3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)-2-(二苯基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺(马罗匹坦)，记载于US5,807,867、WO2005/082416和EP 3173071中，其内容均通过引用整体并入本文；
-(2S,3S)-2-二苯基甲基-3-[(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基]奎宁环(INN：依洛匹坦)，由Evangelista S(2001)公开。“Ezlopitant，辉瑞"；Current Opinion inInvestigational Drugs:2(10):1441-3；reviewed in Drugs:the InvestigationalDrugs Journal 6(8):758-72，每篇文章的内容通过引用全部并入本文；
-(2S)-N-{2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(INN：非戈匹坦)；
-N-[(2R)-1-[乙酰基-[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基]-2-(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)乙酰胺(INN：拉奈匹坦)；
-2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]丙酰胺(奈妥匹坦)，于US 6,297,375、US 6,593,472、US 6,719,996中记载，以及在US 8,951,969中公开了包含300mg奈妥匹坦和相当于0.5mg帕洛诺司琼碱的盐酸帕洛诺司琼的口服组合物，在下文中称为“奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5”，任一篇文献的内容通过引用整体并入本文；
-{4-[5-{2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基丙酰胺基}-4-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基哌嗪-1-鎓-1-基}甲基磷酸氢盐({4-[5-{2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N,2-dimethylpropanamido}-4-(2-methylphenyl)pyrid in-2-yl]-1-methylpiperazin-1-ium-1-yl}methyl hydrogenphosphate)(INN：福奈妥匹坦)，于WO2013/082102中记载，于US 2017/0096442中记载了纯结晶形式，以包含235mg的福奈妥匹坦、相当于0.25毫克帕洛诺司琼碱的盐酸帕洛诺司琼的可注射组合物(注射用
Figure BDA0003082163850000201
)的形式获得，在下文中称为“福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25”，任一篇文献的内容通过引用整体并入本文；
-(2R,4S)-4-[(8aS)-6-氧代-1,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(INN：奥维匹坦)，公开于US2005/0176715，以及作为结晶的马来酸酯，公开于US 2011/0166150中，任一篇文献的内容通过引用整体并入本文；
-(5S,8S)-8-({(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(罗拉匹坦)，于US 7,049,320中进行描述，于US 9,101,615中描述了可注射形式，每篇文献的内容通过引用整体并入本文；
-3-((3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基苯基)乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢异吲哚-2-基环戊-2-烯-1-酮(司洛匹坦)，描述于US 7,544,815和US 7,217,731中，每篇文献的内容通过引用整体并入本文；
-(2S)-N-{(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺，于WO 2001/25219中作了描述(INN：维替匹坦)；WO 2012/175434中记载了在静脉注射制剂中具有减少引起溶血的趋势，每篇文献的内容通过引用整体并入本文；和
-(2S,3S)-N-[(2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)四唑-1-基]苯基甲基]-2-苯基哌啶-3-胺(INN：沃氟匹坦)，由Gardner CJ等人在Regul Pept.1996Aug 27；65(1):45-5中公开，其内容通过引用整体并入本文。
有效的碱性NK1-拮抗剂的药学上可接受的盐的说明性实例包括与无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、碳酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、硬脂酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、对甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-氨基苯磺酸(对氨基苯磺酸)、2,6-萘二磺酸、1,5-萘二磺酸、天冬氨酸、谷氨酸和帕莫酸(embonic acid)。所述盐可以用溶剂溶解，所述溶剂通常是水。
酸性NK1-拮抗剂的药学上可接受的盐的说明性实例如福沙匹坦包括与无机碱的盐如碱金属或碱土金属盐，以及与有机碱的盐如二环己胺盐、N-甲基-D-葡聚糖胺(葡甲胺)盐和氨基酸盐，如US 5,691,336中所述，其内容通过引用整体并入本文。
与DA激动剂联合使用的有效的NK1-拮抗剂选自:
-阿瑞匹坦(aprepitant)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-福沙匹坦(fosaprepitant)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-卡索匹坦(casopitant)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-马罗匹坦(maropitant)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-依洛匹坦(eziopitant)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-拉奈匹坦(lanepitant)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-奈妥匹坦(netupitant)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-奥维匹坦(orvapitant)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-罗拉匹坦(rolapitant)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-司洛匹坦(serlopitant)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-维替匹坦(vestipitant)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-沃氟匹坦(vofopitant)及其药物可接受的盐和溶剂化物，
-奈妥匹坦(netupitant)-300/帕洛诺司琼(palonosetron)-0.5，和
-福奈妥匹坦(fosnetupitant)-235/帕洛诺司琼(palonosetron)-0.25。
所述NK1-拮抗剂通常选自对预防或治疗术后恶心和呕吐或预防化疗引起的恶心和呕吐有效或被批准用于上述症状的拮抗剂。
阿瑞匹坦、福沙匹坦葡甲胺、福沙匹坦二(环己胺)、罗拉匹坦、罗拉匹坦盐酸盐、奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5和福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25是药效显著的NK1-拮抗剂。
福沙匹坦、福沙匹坦葡甲胺和福沙匹坦二(环己胺)是阿瑞匹坦的前药，帕洛诺司琼是-奈妥匹坦的前药。因此，表述“阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药”和“奈妥匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药”包括：
-阿瑞匹坦、福沙匹坦、福沙匹坦葡甲胺和福沙匹坦二(环己胺)以及阿瑞匹坦或福沙匹坦的其他盐或溶剂化物；及分别是，
-奈妥匹坦、福奈妥匹坦以及阿瑞匹坦和福沙匹坦的盐或溶剂化物。
根据本发明，被批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防化疗导致的恶心和呕吐的NK1-受体拮抗剂药效显著。具体而言，阿瑞匹坦以40mg、80mg或125mg阿瑞匹坦的胶囊形式在市场上销售
Figure BDA0003082163850000221
或以福沙匹坦二甲葡胺的形式在115mg或150mg福沙匹坦的小瓶中销售(
Figure BDA0003082163850000222
注射液)；罗拉匹坦
Figure BDA0003082163850000223
以90mg片剂形式存在；奈妥匹坦
Figure BDA0003082163850000224
以固定剂量组合的形式在含有300mg奈妥匹坦和0.5mg5HT3-拮抗剂帕洛诺司琼(盐酸盐)胶囊中存在，下文称为“奈妥匹坦-300mg/帕洛诺司琼-0.5mg”，以及福奈妥匹坦(注射用
Figure BDA0003082163850000225
)以固定剂量组合形式在小瓶中存在，小瓶中含有235mg奈妥匹坦和0.25mg5HT3-拮抗剂帕洛诺司琼(盐酸盐)，在下文中称为“奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25”，装在单剂量药瓶中，用于静脉注射。这些制剂中的每一种均有利于含有DA激动剂(尤其是普拉克索)与NK1拮抗剂的组合物。
在上述方法、用途和组合物(包括固定剂量组合)中，所述NK1-拮抗剂以单位剂量形式存在，并以1μg至600mg、通常1mg至600mg或1mg至300mg的日剂量给药。
具体地，所述NK1-拮抗剂选自安普列汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物及其前药，如阿瑞匹坦；和罗拉匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药；并且所述多巴胺激动剂是普拉克索或其药学上可接受的盐，其日剂量相当于0.375mg至45mg，通常为1.5mg至45mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
更具体地，在所述组合中，所述NK1-拮抗剂选自阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量与日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量和日剂量相当于10mg至250mg福沙匹坦；罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量和日剂量相当于15mg至270mg的罗拉匹坦；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物每单位剂量和日剂量相当于30mg至600mg；奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5和福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25。
优选地，在所述组合中，所述NK1-拮抗剂选自日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦碱的阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以及日剂量相当于15mg至270mg罗拉匹坦碱的罗拉匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药；并且，所述多巴胺激动剂是普拉克索或其药学上可接受的盐，其日剂量相当于0.375mg至45mg，通常为1.5mg至45mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
为了将与多巴胺受体激动剂，特别是普拉克索联合施用于患有PD或相关疾病的患者，将上述每一种NK1-拮抗剂作为活性成分与药物载体或赋形剂的混合，配制成单位剂量形式的药物组合物。
如上所述，所述药物组合物包含每单位剂量为1μg至600mg的所述NK1-拮抗剂。
将这种包含NK1-拮抗剂的组合物与有效剂量的DA激动剂联合施用给患有PD或相关疾病的患者，也可以以单位剂量形式的药物组合物形式施用以改善，以改善PD和相关帕金森综合征患者的症状，所述药物组合物包含单位有效剂量的所述DA激动剂，并与药物载体混合，如下文“DA激动剂”部分所述。
将包含上述NK1-拮抗剂的所述组合物与DA激动剂每天一次联合施用于患有PD或PD相关疾病如MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD的患者，所述DA激动剂选自阿朴吗啡及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于1mg至2mg阿朴吗啡碱，以2mg至12mg的日剂量(阿朴吗啡碱)给药；溴隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至200mg溴隐亭碱，以2.5mg至200mg的日剂量(以溴隐亭碱计)给药；卡麦角林及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至1mg卡麦角林碱，以0.5mg至4mg的每周剂量(以卡麦角林碱计)给药；二氢麦角隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.3mg至40mg二氢麦角隐亭碱，以0.3mg至80mg的日剂量(以二氢麦角隐亭碱计)给药；麦角乙脲及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至10mg麦角乙脲碱，以0.5mg至10mg的日剂量(麦角乙脲碱)给药；培高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其甲磺酸盐，每单位剂量相当于0.05mg至2mg培高利特碱，以0.05mg至6mg的日剂量(培高利特碱)给药；吡贝地尔及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于20mg至200mg吡贝地尔碱，以150mg至1000mg的日剂量(以吡贝地尔碱计)给药；普拉克索，每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以0.375mg至45mg的日剂量(普拉克索二盐酸盐一水合物)给药；喹高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.025mg至0.5mg喹高利特碱，以0.025mg至0.9mg的日剂量(以喹高利特碱计)给药；罗匹尼罗及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至75mg，通常0.125mg至25mg，0.25mg至20mg或0.25mg至15mg罗匹尼罗碱，以0.25mg至75mg，通常0.125mg至25mg，0.25mg至20mg或0.25mg至15mg的日剂量(以罗匹尼罗碱计)给药和罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以相当于2mg至24mg罗替戈汀碱的日剂量给药。
根据某个实施方案，将包含上所述NK1-拮抗剂的所述组合物与选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂联合施用于患有选自DDS、FTLD、PSP和CBD的PD相关疾病的患者。
本发明特别优选的NK1-拮抗剂是阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物及其前药，奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物及其前药，罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物及其前药。
具体地，根据该实施方案，所述组合物中的NK1-拮抗剂选自阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物及其前药，例如福沙匹坦；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，如福奈妥匹坦；罗拉匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药；并且所述DA激动剂是普拉克索或其药学上可接受的盐，每单位剂量为0.125mg至45mg，通常为0.125mg至25mg或1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
更具体地，在所述组合物中，所述药物组合物中所述NK1-拮抗剂活性成分选自阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于15mg至270mg罗拉匹坦；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于300mg至600mg；奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5，福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25；并且所述DA激动剂是普拉克索或其药学上可接受的盐，每单位剂量相当于大于4.5mg至45mg，通常大于4.5mg至25mg或大于4.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据本发明的某个具体实施方案，将包含所述NK1-拮抗剂的所述组合物与选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂联合施用于患有SRL的患者，也将包含所述NK1-拮抗剂的所述组合物与所述普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物的药物组合物施用于患有SRL的患者，其每单位剂量相当于0.125mg至6mg或0.125mg至1mg，通常为0.125mg至0.75mg或0.125mg至0.50mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
为了确保所述NK1-拮抗剂和所述DA-激动剂的可靠、安全和联合用药，本发明提供了固定剂量组合，其由单位剂量形式的药物组合物(ab)组成，所述药物组合物包含有效单位剂量形式的所述NK1-拮抗剂和有效单位剂量形式的所述DA-激动剂，混合药物载体或赋形剂，用于治疗PD和PD相关疾病。
上述组分(a)在所述固定剂量组合(ab)中的每日剂量如本节上文中进行了说明。
上述组分(b)在所述固定剂量组合(ab)中的每日剂量在下文“DA激动剂组分(b)”部分中说明。
根据本发明，将包含药物组合物或由药物组合物组成的特定固定剂量组合与药物载体或赋形剂混合后施用给患有选自RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD的PD相关疾病的患者以至少延缓所述病症的进展，所述药物组合物包含如本节上文所公开的NK1-拮抗剂和选自普拉克索及其药学上可接受的盐的DA激动剂，所述普拉克索及其药学上可接受的盐在下文“DA激动剂组分(b)”部分公开。
(C)外周DA拮抗剂多潘立酮
多潘立酮，5-氯-1-(1-[3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003082163850000241
是一种被认为不会进入中枢神经系统的多巴胺拮抗剂(Brogden等人,1982)。
其用于治疗胃肠道疾病，特别是用于改善功能性胃食管反流和/或消化不良引起的胃排空延迟，用于控制中枢性或局部性恶心和呕吐，作为接受细胞生长抑制和放射治疗的患者的止吐药；并且便于胃肠道上部的放射检查。
一项研究调查了D2受体激动剂普拉克索(剂量为0.5mg/天)与外周作用的D2受体拮抗剂多潘立酮(剂量为40mg/天)共同给药或不共同给药对敏感性(alertness)、自主神经和内分泌功能的影响。报告称，足够高浓度的药物可穿过血脑屏障，从而部分拮抗普拉克索的一些自主神经作用(Samuels等人。2007)。特别是，本报告提供了多潘立酮与普拉克索联用的注意事项，其中感兴趣的结果来自仅普拉克索。
多潘立酮在美国未获批准，但美国食品药品监督管理局(FDA)认识到，某些患有严重胃肠动力障碍的患者很难用现有的治疗方法来治疗，他们可能从多潘立酮中获益，并且其潜在益处超过其风险(FDA多潘立酮新药研究申请(IND)信息包。针对治疗胃肠疾病患者的赞助商)。
通过将多潘立酮与DA激动剂(例如根据本发明的普拉克索)联用，不仅多潘立酮和普拉克索的临床药效变得显著，所述多潘立酮和普拉克索的剂量落入被认为对人类受试者安全且可耐受的范围内，而且安全地阻断PMND(例如患者中的AD、PD或PD相关疾病)的基本退化过程，还可能在较大程度上提高普拉克索的剂量。
多潘立酮组分(a)选自多潘立酮碱及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
多潘立酮的药学上可接受的盐的说明性实例包括以下酸的加成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸(富马酸)、(E)-2-丁烯二酸(马来酸)、2-羟基丁二酸、2,3-二羟基丁二酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、苯甲酸、3-苯基-2-丙酸、α-羟基苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸。这些盐公开在专利US4,066,772中，其全部内容并入本文作为参考。溶剂化溶剂通常是水。
丁二酸加成盐、琥珀酸多潘立酮1∶1，具有特殊意义，因为其可以提高多潘立酮的生物利用度，尤其是在进食状态下，并且可以降低患者个体间的变异性，因此益于药物的应用(Bruni等人，2013)。马来酸多潘立酮也是一种有效的多潘立酮盐。
为了将组分(a)(特别是普拉克索、多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物)与多巴胺受体激动剂联合施用于患有PD或PD相关疾病的患者，将组分(a)配制成药物组合物的单位剂量形式，其包含作为活性成分的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药物载体或赋形剂混合。
有效的多潘立酮组分(a)选自多潘立酮碱、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1：1)。
所述药物组合物包含所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其单位剂量相当于2mg至120mg，通常为2mg至40mg的多潘立酮碱。
将含有多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物与有效日剂量(通常为0.025mg至1000mg)的DA激动剂联合施用给患有PD或PD相关的疾病的患者，用于改善PD患者的症状，也可以以剂量单位形式的药物组合物的形式施用给患者，所述药物组合物包含有效单位剂量(通常为0.001mg至200mg)的DA激动剂与药物载体，如下文“DA激动剂”部分所述。
优选地，所述包含多潘立酮的组合物以相当于4mg至120mg(通常为4mg至40mg)多潘立酮碱的日剂量，与DA激动剂联合联用于患有PD或PD相关疾病的患者，每天1次至3次。
具体地，根据本发明，多潘立酮可以在上述药物组合物中以上述范围的单位剂量使用，特别是单位剂量相当于2mg至120mg、2mg至100mg、2mg至80mg、2mg至60mg、2mg至40mg、2mg至30mg或2mg至20mg的多潘立酮碱，通常为10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg或10mg至40mg、10mg至30mg或10mg至20mg多潘立酮碱。
以速释(IR)制剂单位剂量形式的多潘立酮的量通常相当于2mg至60mg的多潘立酮碱，特别是相当于2mg至50mg、2mg至40mg、2mg至30mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg或2mg至10mg的多潘立酮碱，有效剂量相当于10mg至60mg，10mg至40mg、10mg至30mg、10mg至25mg、10mg至20mg或10mg至15mg多潘立酮碱。
在缓释(ER)制剂单位剂量形式中，多潘立酮的量通常相当于4mg至120mg的多潘立酮碱，特别是相当于4mg至100mg、4mg至80mg、4mg至60mg、4mg至50mg、4mg至40mg、4mg至30mg或4mg至20mg的多潘立酮碱，通常相当于10mg至120mg，10至100mg、10至80mg、10至60mg、10至50mg、10至40mg、10至30mg或10至20mg的多潘立酮碱。
使用所述组合物，多潘立酮以相当于4mg至120mg，特别是相当于4mg至100mg、4mg至80mg、4mg至60mg、4mg至40mg、4mg至30mg或4mg至20mg，通常为10mg至100mg，10mg至80mg、10mg至60mg、10mg至40mg、10mg至30mg或10mg至20mg的多潘立酮碱的日剂量给予患者。
所述多巴胺激动剂通常选自阿朴吗啡及其药学上可接受的盐和溶剂合物，每单位剂量相当于1mg至2mg阿朴吗啡碱，以2mg至12mg的日剂量(阿朴吗啡碱)给药；溴隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至200mg溴隐亭碱，以2.5mg至200mg的日剂量(以溴隐亭碱计)给药；卡麦角林及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至1mg卡麦角林碱，以0.5mg至4mg的每周剂量(以卡麦角林碱计)给药；二氢麦角隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.3mg至40mg二氢麦角隐亭碱，以0.3mg至80mg的日剂量(以二氢麦角隐亭碱计)给药；麦角乙脲及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至10mg麦角乙脲，以0.5mg至10mg的日剂量(以麦角乙脲碱计)给药；培高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，尤其是其甲磺酸盐，单位剂量相当于0.05mg至2mg培高利特碱，以0.05mg至6mg的日剂量(培高利特碱)给药；吡贝地尔及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于20mg至200mg吡贝地尔碱，以150mg至1000mg的日剂量(以吡贝地尔碱计)给药；普拉克索，每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以0.375mg至45mg的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)给药；喹高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.025mg至0.5mg喹高利特碱，以0.025mg至0.9mg的日剂量(以喹高利特碱计)给药；罗匹尼罗及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至20mg的盐酸罗匹尼罗，以0.25mg至20mg的日剂量(以盐酸罗匹尼罗计)给药；和罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以相当于2mg至24mg罗替戈汀碱的日剂量给药。
根据某个优选实施方案，对于患有PD或PD相关疾病的患者的给予，
-所述多巴胺拮抗剂为多潘立酮或其药学上可接受的盐，日剂量相当于4mg至120mg，通常为4mg至40mg多潘立酮碱；
-所述DA激动剂为普拉克索或其药学上可接受的盐，日剂量相当于0.125mg至45mg或0.375mg至45mg，通常为1.5mg至25mg或1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物；和
-所述PMND是选自MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD的PD或PD相关疾病。
根据该优选实施方案，特别是用于治疗PD相关疾病如MSA、DLB、LBD、DDS、FTLD和CBD，所述普拉克索或其药学上可接受的盐的日剂量相当于大于4.5mg至45mg，通常大于4.5mg至25mg或大于4.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。如上所述，本发明通过将多潘立酮与普拉克索联用，通过使普拉克索的剂量落入被认为对人类受试者安全且可耐受的范围内并安全地阻断患者的退行性疾病进程，不仅使普拉克索的药效在临床上变得显著，同时还可以将普拉克索剂量提高到较高水平。
用于治疗RLS(作为特定的PD相关疾病)，所述普拉克索或其药学上可接受的盐的日剂量相当于0.125mg至6mg。
在所述与DA激动剂组分(b)的组合物中，多潘立酮组分(a)也可以配制成固定剂量的组合物(ab)，其包含有效量的多潘立酮和有效量的DA激动剂，与药物载体或赋形剂混合。
固定剂量组合(ab)包含或由单位剂量形式的药物组合物组成，所述药物组合物包含作为活性成分的上述每单位剂量形式的多潘立酮组分(a)；和作为第二种活性成分的普拉克索组分(b)，其每单位剂量形式如下文“DA激动剂组分(b)”部分所述，与药物载体或赋形剂混合。所述固定剂量组合计划用于患有PD或相关疾病的患者。
上述组分(a)在所述固定剂量组合(ab)中的日剂量如本节上文所述。
上述组分(b)在所述固定剂量组合(ab)中的日剂量如下文“DA激动剂组分(b)”部分所述。
优选的固定剂量组合(ab)包含或由药物组合物组成，所述药物组合物包含作为活性成分的多潘立酮组分(a)，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；和作为第二活性成分的普拉克索组分(b)，其量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，与药物载体或赋形剂混合。
特定的固定剂量组合(ab)包含或由药物组合物组成，所述药物组合物包含：
(a)多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；和，
(b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于大于4.5mg至45mg，通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物；
与药物载体或赋形剂混合。
所述组合物通常为剂量单位形式，上述多潘立酮和普拉克索的量为每单位剂量。
将包含组分(a)的组合物与包含组分(b)的组合物组合或将以固定剂量组合的组合物(ab)安全地施用给患者，用于治疗蛋白质错误折叠性神经退行性疾病，通过增强神经系统中多巴胺介导的神经传递来治疗疾病，尤其是PD和PD相关疾病。
根据某个实施方案，本发明提供了用于治疗患者的蛋白质错误折叠性神经退行性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含药物载体或赋形剂和固定剂量的选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的多巴胺激动剂不良反应(或事件)抑制剂(AEsI)的组合，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，和选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂，其量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据具体的实施方案，本发明中对于AEsI用于治疗患者RLS的的用途(或应用AEsI的方法中)，AEsI/DA激动剂组合物包含或由AEsI组成，所述AEsI选自多潘立酮碱、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1:1)，其有效日剂量相当于4mg至40mg多潘立酮碱，与选自普拉克索碱和普拉克索二盐酸盐一水合物的DA受体激动剂联用，所述DA受体激动剂有效日剂量相当于0.125mg至6mg、0.125mg至1mg、0.125mg至0.75mg或0.125mg至0.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
在下文中，上述5HT3-拮抗剂(A)、NK1-拮抗剂(B)和外周DA拮抗剂多潘立酮，每种拮抗剂的单位剂量和日剂量也统称为“(A)-(C)AEsIs”。
DA激动剂组分(b)
根据本发明，可以应用任何已经显示出激活多巴胺受体、模仿天然神经递质的生理反应、并且已被研究或市售的用于治疗帕金森氏病或高催乳素血症有效的物质。
有效的DA激动剂，选自：
-(6aR)-6-甲基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10,11-二醇(阿朴吗啡)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药；
-((5'-α)-2-溴-12'-羟基-5'-((2-甲基丙基)-3',6',18-三氧代-2'-((丙-2-基)麦角胺(溴隐亭)，公开于US 3,752,814中；
-(6aR，9R，10aR)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-(乙基氨基甲酰基)-7-丙-2-烯基-6,6a,8,9,10,10a-六氢-4H-吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺(卡麦角林)，公开于US 4,526,892中；
-2-{4-[(2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟乙基]哌嗪-1-基}环庚-2,4,6-三烯-1-酮(西拉多巴)，公开于EP 0034894中；
-5,6,6a,7,8,12b-六氢-苯并(a)菲啶-10,11-二醇(二氢西汀)，公开于EP0773933中；
-(2R,4R,7R)-N-[(1S,2S,4R,7S)-2-羟基-7-(2-甲基丙基)-5,8-二氧代-4-(丙-2-基)-3-氧杂-6,9-二氮杂三环[7.3.0.02,6]十二烷-4-基]-6-甲基-6,11-二氮杂四环[7.6.1.02,7.012,16]十六碳-1(16),9,12,14-丁烯-4-羧酰胺((2R,4R,7R)-N-[(1S,2S,4R,7S)-2-hydroxy-7-(2-methylpropyl)-5,8-dioxo-4-(propan-2-yl)-3-oxa-6,9-diazatricyclo[7.3.0.02,6]dodecan-4-yl]-6-methyl-6,11-diazatetracyclo[7.6.1.02 ,7.012,16]hexadeca-1(16),9,12,14-tetraene-4-carboxamide)(二氢麦角隐亭)，及其7(S)异构体(表隐亭)；
-8,9-二羟基-2,3,7,11b-四氢-1H-萘并[1,2,3-de]异喹啉(地那普林)，公开于US5，047，536中；
-(+)-(6aS,12bR)-6a,7,8,12bR四氢-6H-色烯并[3,4-c]异喹啉-2,3-二醇((+)-(6aS,12bR)-6a,7,8,12b-tetrahydro-6H-chromeno[3,4-c]isoquinoline-2,3-diol)(多黄嘌呤)，公开于US2009/0030025中；
-(2R,4R,7R)-N-[(1S,2S,4R,7S)-2-羟基-7-(S)-(1-甲基丙基)-5，8-二氧代-4-(丙-2-基)-3-氧杂-6,9-二氮杂环[7.3.0.02,6]十二烷-4-基]-6-甲基-6,11-二氮杂三环[7.6.1.02,7.012,16]十六碳-1(16),9,12,14-四烯-4-羧酰胺(表隐亭或β-二氢麦角隐亭)，公开于US 4,737,499；
-1,1-二乙基-3-(7-甲基-4,6,6a,7,8,9-六氢-吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-基)-脲(麦角乙脲)，公开于US3,953,454中，以及在US5,229,129中公开了经皮治疗系统中；
-(8β)-8-[(甲硫基)甲基]-6-丙基麦角林(培高利特)，公开于US 4,166,182中；
-2-[4-(苯并[1,3]二氧杂-5-基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶(吡贝地尔)，公开于US 3,299,067中；
-(S)-6-丙基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺，以下称为(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)，公开于US 4,886,812；
-(6aS)-6-丙基-5,6,6a,7-四氢-4H-二苯并[de,g]喹啉-10,11-二醇(丙基去甲阿朴吗啡)，公开于US 3,717,643中；
-N,N-二乙基-N'-[(3S,4aS,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10aR八氢苯并[g]喹啉-3-基]磺酰胺(喹高利特)公开于US 4,565,818中；
-4-[(9,10-二脱氢-6-甲基麦角林-8β-基)甲基]-2,6-哌嗪二酮(罗麦角林)，公开于US4,728,649中；
-4-[2-(二丙基氨基)乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(罗匹尼罗)，公开于US 4,452,808中；
-(S)-6-[丙基(2-噻吩-2-基乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢萘-1-醇(罗替戈汀)，公开于US6,372,920中；
-3-[4-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)丁基]-1H-吲哚-5-醇(罗克吲哚)，公开于US4,914,114(作为甲磺酸酯)；和
-(R)-5,6-二氢-5-(甲氨基)-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮。
-(舒马尼罗)，可由Romero AG等人于“Synthesis ofthe selective D2 receptoragonist PNU-95666E from D-phenylalanine using a sequential oxidativecyclization strategy”(Journal of Organic Chemistry.1997；62(19):6582)中描述的方法获得，并且在专利US6,197,339中公开了缓释制剂，(所述专利文件的内容在此全部引入作为参考)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
DA受体激动剂的药学上可接受的盐或溶剂化物的说明性实例衍生自无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、硬脂酸、乙醇酸、草酸、琥珀酸、乳酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、对甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-氨基苯磺酸(对氨基苯磺酸)、2,6-萘二磺酸、1,5-萘二磺酸和帕莫酸(embonic acid)。溶剂通常是水。
上述某些DA激动剂为市售药物。尤其是，
-阿扑吗啡，以皮下注射剂量为10mg/mL(30mg/3mL注射笔)，单次注射剂量为1mg(以下称为“单位剂量”)提供；
-溴隐亭，例如市售的
Figure BDA0003082163850000301
(甲磺酸溴隐亭)形式的Snap
Figure BDA0003082163850000302
的口服刻痕片，每片含2.5mg，在胶囊中每粒含5mg溴隐亭(作为甲磺酸盐)，每日给药剂量(包括滴定阶段)为2.5mg至最大量100mg；
-卡麦角林，例如市售0.5mg的
Figure BDA0003082163850000303
片剂，治疗高催乳素血症时以日剂量给药，包括滴定阶段，从0.25mg每周两次，至不超过1mg每周两次；
-二氢麦角隐亭，例如欧盟市售每单位剂量含有1至40mg的二氢麦角隐亭甲磺酸盐用于口服；
-麦角乙脲，例如，欧盟市售的0.2mg和0.5mg片剂
Figure BDA0003082163850000304
并且在其用于治疗PD时，以0.6mg至5mg的日剂量(包括滴定阶段)给药，分为2～6次，通常为3次单次给药；
-甲磺酸培高利特，例如市售的0.065mg、0.326mg和1.3mg片剂
Figure BDA0003082163850000305
其分别相当于0.05mg、0.25mg和1mg培高利特碱，并以0.15mg至MRD为3mg的日剂量(包括滴定阶段)给药；
-吡贝地尔，例如在欧盟市售的20mg速释片和50mg缓释片，成年患者以150mg至250mg的日剂量给予；
-普拉克索，例如市售含有0.125mg、0.25mg、0.5mg、1mg和1.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的速释片剂
Figure BDA0003082163850000311
和含有4.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的缓释片剂，并以0.375mg至4.5mg的日剂量(包括滴定阶段)给药；
-喹高利特，例如市售
Figure BDA0003082163850000312
(喹高利特盐酸盐)，其浓度相当于0.025mg、0.05mg、0.075mg和0.15mg喹高利特碱；每天给药一次，每日剂量包括滴定阶段，相当于0.025mg至0.9mg或0.06mg(通常为0.025mg)至0.3mg的喹高利特碱；
-罗匹尼罗，例如市售
Figure BDA0003082163850000313
(盐酸罗匹尼罗)，其浓度相当于0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg和5mg罗匹尼罗碱，每日给药，每日剂量，包括滴定阶段，相当于0.25mg至24mg罗匹尼罗碱；和
-罗替戈汀，例如市售
Figure BDA0003082163850000314
以透皮贴剂形式中分别以三种不同的剂量(2mg/24小时、4mg/24小时和6mg/24小时罗替戈汀)给药。
根据本发明，对于已研究的或市售的DA激动剂，所述DA激动剂与AEsI联合用于安全治疗PD和PD相关疾病(特别是MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD)的有效剂量(每日或每单位形式)在卫生主管部门公布的有效剂量或推荐剂量范围内，但是在某些情况下，最大(每日或每单位形式)剂量可能更高，甚至比所述推荐剂量或公布的有效剂量高得多。
事实上，如上文“AEsI”部分所述，使用AEsI可以充分体现DA受体激动剂在治疗PD和PD相关疾病中的疗效。具体地，所述用途还允许每日或每单位形式剂量(特定DA激动剂)给药，其高于甚至远高于所述特定DA激动剂的最大推荐剂量或公布的有效剂量，从而增加所述剂量激动剂的疗效。
本发明中有效的DA激动剂选自阿朴吗啡、溴隐亭、卡麦角林、西拉多巴、二氢西汀、二氢麦角隐亭、地那普林、多黄嘌呤、表隐亭、麦角乙脲、培高利特、吡贝地尔、普拉克索、丙基去甲阿朴吗啡、喹高利特、罗麦角林、罗匹尼罗、罗替戈汀、罗克吲哚、舒马尼罗，以及这些DA激动剂各自的药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
为了与AEsI联合给药，DA激动剂被配制成单位剂量形式的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的单位剂量的DA激动剂与药物载体或赋形剂的混合物。所述活性成分根据已知技术配制以用于任何给药途径。
在所述药物组合物中，DA激动剂以0.001mg至200mg的单位剂量存在或递送，并与上述“AEsI组分(a)”部分中所述的AEsI联合施用于患有选自PD和PD相关疾病(如MSA，DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD)的患者，给药剂量为0.025mg至1000mg的日剂量(包括滴定阶段)。
具体地，根据本发明，有效的DA激动剂选自阿朴吗啡及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于1mg至2mg阿朴吗啡碱，以2mg至12mg的日剂量(阿朴吗啡碱)给药；溴隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至200mg溴隐亭碱，以2.5mg至200mg的日剂量(以溴隐亭碱计)给药；卡麦角林及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至1mg卡麦角林碱，以0.5mg至4mg的每周剂量(以卡麦角林碱计)给药；二氢麦角隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.3mg至40mg二氢麦角隐亭碱，以0.3mg至80mg的日剂量(以二氢麦角隐亭碱计)给药；麦角乙脲及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至10mg麦角乙脲碱，以0.5mg至10mg的日剂量(麦角乙脲碱)给药；培高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其甲磺酸盐，每单位剂量相当于0.05mg至2mg培高利特碱，以0.05mg至6mg的日剂量(培高利特碱)给药；吡贝地尔及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于20mg至200mg吡贝地尔碱，以150mg至1000mg的日剂量(以吡贝地尔碱计)给药；普拉克索，每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以0.375mg至45mg的日剂量(普拉克索二盐酸盐一水合物)给药；喹高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.025mg至0.5mg喹高利特碱，以0.025mg至0.9mg的日剂量(以喹高利特碱计)给药；罗匹尼罗及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至75mg，通常0.125mg至25mg，0.25mg至20mg或0.25mg至15mg罗匹尼罗碱，以0.25mg至75mg，通常0.125mg至15mg，0.25mg至20mg或0.25mg至15mg的日剂量(以罗匹尼罗碱计)给药；和罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2mg至24mg罗替戈汀碱，以相当于2mg至24mg罗替戈汀碱的日剂量给药。
所述单位形式的效果显著的DA激动剂选自西拉多巴、吡贝地尔、普拉克索、喹高利特、罗匹尼罗、罗替戈汀、罗克吲哚和舒马尼罗，以及每种所述DA激动剂的药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每种所述DA激动剂的量分别为上述单位剂量和日剂量。
根据某个优选的实施方案，本发明提供了单位剂量形式的药物组合物，其包含与药物载体或赋形剂混合的选自下组的DA激动剂
-吡贝地尔及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，如其单甲磺酸盐，每单位剂量为(以吡贝地尔碱计)20mg至200mg，以150至1000mg，通常为300mg至600mg的日剂量(以吡贝地尔碱计)给药；
-普拉克索及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，如其二盐酸盐一水合物，每单位剂量为(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)0.125mg至45mg，以0.375mg至45mg的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)给药；
-喹高利特及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药，如其盐酸盐，每单位剂量为0.025mg至0.5mg的喹高利特碱，以0.025mg至2mg的日剂量(以喹高利特碱计)给药；
-罗匹尼罗及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，如其盐酸盐，其每单位剂量为(以罗匹尼罗碱计)0.25mg至75mg，通常0.125mg至25mg、0.25mg至20mg或0.25mg至15mg，以0.25mg至75mg，通常0.125mg至25mg、0.25mg至20mg或0.25mg至15mg的日剂量(以罗匹尼罗碱计)给药；
-罗替戈汀及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药，如其盐酸盐，在透皮贴剂中递送2mg至24mg罗替戈汀，以2mg至24mg的每日透皮剂量给药，
所述DA激动剂与DAsI联合用于患有PD或相关病症的患者。
根据某个实施方案，在所述药物组合物中，DA激动剂是普拉克索或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，特别是普拉克索二盐酸盐一水合物。在WO 2012/0140604和WO2008/122638中公开了包含普拉克索二盐酸盐一水合物的固定药物组合物，它们各自的内容通过引用整体并入本文。在US 8,399,016中公开了包含普拉克索二盐酸盐一水合物的缓释组合物，在此引入其全部内容作为参考：这些组合物可以与AEsI联合使用，特别是与外周DA拮抗剂(通常为多潘立酮)、与5HT3-拮抗剂和/或与NK1-拮抗剂联合使用，以治疗PMND如PD和PD相关疾病。
根据本发明，普拉克索优选以每单位剂量为0.125mg至45mg的普拉克索二盐酸盐一水合物(USAN：普拉克索盐酸盐)形式应用，或以每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的游离碱形式应用。
如以上本发明概述中所述，普拉克索的有效日剂量至少等同于普拉克索二盐酸盐一水合物的批准日剂量。所述每日批准剂量/推荐剂量为0.125mg至4.5mg，通常为0.375mg至4.5mg。然而，据此规定，根据本发明，AEsI与所述普拉克索或其药学上可接受的盐的组合物不仅允许施用PD相关病症而没有任何不良反应的普拉克索二盐酸盐一水合物的批准剂量/推荐日剂量，同时也允许施用高于甚至远高于所述批准剂量的普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量。
在与AEsI的联用时，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂合物(通常为普拉克索二盐酸盐一水合物)可以以0.125mg至45mg、通常0.375mg至45mg的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)向患有选自DDS、FTLD、PSP和CBD的PD相关疾病的患者施用，具体取决于耐受性(与AEsI联用)，并且包括低剂量给药的滴定期间。
更具体地，在治疗选自DDS、FTLD、PSP和CBD的PD相关病症时，所述日剂量范围可以选自1.5mg至45mg、1.6mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg，6.5mg至45mg、7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg和15mg至45mg，视耐受性情况而定(与AEsI联合用药)。所述普拉克索日剂量通常相当于0.375mg至20mg、大于4.5mg至20mg、大于6mg至20mg、10mg至20mg、13mg至20mg、14.5mg至45mg、15mg至25mg或15mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物，具体取决于耐受性(与AEsI联合用药)。
具体而言，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物(通常为二盐酸盐一水合物)可按0.125mg至6mg或0.125mg至1mg，通常为0.125mg至0.75mg或0.125mg至0.50mg(与AEsI联合用药))的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物形式)向RLS患者施用。
为了将普拉克索与上述“AEsI”部分中所述的AEsI联合施用于患有PD相关疾病的患者，尤其是选自RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD的患者，将普拉克索配制成单位剂量形式的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的单位剂量的所述普拉克索，并与药物载体或赋形剂混合。
根据本发明，所述单位剂量形式的药物组合物包含作为活性成分的普拉克索或其药学上可接受的盐，每单位剂量相当于0.125mg至30mg，通常为0.125mg至22.5mg速释制剂中的普拉克索二盐酸盐一水合物，或每单位剂量相当于0.375mg至45mg，优选1.5mg至40-42mg的缓释制剂中的普拉克索二盐酸盐一水合物。
具体地，所述普拉克索的单位剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)选自0.125mg至45mg、0.375mg至45mg、1.5mg至45mg、1.6mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg、6.5mg至45mg、7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg和15mg至45mg。
更具体地，所述普拉克索在所述组合物中的存在形式：
-速释制剂每单位剂量范围相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位剂量范围：0.125mg至22.5mg、0.75mg至22.5mg、0.8mg至22.5mg、1mg至22.5mg、1.5mg至22.5mg、大于2.25mg至2.5mg、2.4mg至22.5mg、大于3mg至22.5mg、3.25mg至22.5mg、5mg至22.5mg、6.5mg至22.5mg、7.25mg至22.5m和7.5mg至22.5mg、大于20mg至22.5mg或20.25mg至25mg，通常为7.5mg至12.5mg或大于10mg至12.5mg；或者
-缓释制剂每单位剂量范围相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位剂量范围：0.375mg至45mg、1.5mg至45mg、1.6mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg、6.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg和15mg至45mg，通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg。
具体地，所述普拉克索在所述组合物中的单位剂量范围相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位剂量范围：0.125mg至40-42mg、0.125mg至30mg、0.125mg至20mg、1.5mg至40-42mg、1.625mg至40-42mg、3mg至40-42mg，大于4.5mg至40-42mg、4.8mg至40-42mg、大于6mg至40-42mg、10mg至40-42mg、13mg至40-42mg、14.5mg至40-42mg和15mg至40-42mg。
通常，所述普拉克索在所述组合物中的每单位剂量范围相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位剂量范围：每单位20mg、1.625mg至20mg、3mg至20mg、大于4.5mg至20mg、4.8mg至20mg、大于6mg至20mg、10mg至20mg、13mg至20mg、14.5mg至20mg和15mg至20mg。
在某个优选的实施方案中，本发明提供了一种单位剂量形式的药物组合物，包含作为活性成分的普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于13mg至45mg，通常13mg至40-42mg、13mg至30mg或13mg至20mg或14.5mg至40-42mg的普拉克索二盐酸盐一水合物，与药物载体或赋形剂混合。
在具体的实施方案中，本发明提供了单位剂量形式的药物组合物，包含作为活性成分的普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.125mg至6mg，以0.125mg至6mg的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)与AEsI联合给药，用于治疗患有RLS的患者，还提供了药物组合物，每单位剂量如“AEsI组分(a)”部分中所述的日剂量。
如上所述，AEsI与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的联合应用可以维持治疗有效的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物日剂量却具有最小的不良反应，从而用于治疗患有RLS、DDS、FTLD、PSP或CBD的患者。
优选地，所述组合物中的所述AEsI选自：
-昂丹司琼及其药学上可接受盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于2mg至32mg昂丹司琼碱，以相当于6mg至64mg，通常6mg至32mg昂丹司琼碱的日剂量给药；
-多拉司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼，以相当于75mg至200mg甲磺酸多拉司琼的日剂量给药；
-帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以相当于0.75mg至2mg帕洛诺司琼碱的日剂量给药；
-阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以单位剂量形式，相当于10mg至250mg的阿瑞匹坦的日剂量给药；
-福沙匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以单位剂量形式，相当于10mg至250mg的福沙匹坦的日剂量给药；
-罗拉匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以单位剂量形式，相当于15mg至270mg的罗拉匹坦的日剂量给药，
-奈妥匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以单位剂量形式，相当于300mg至600mg奈妥匹坦的日剂量给药；
-奈妥匹坦(netupitant)-300/帕洛诺司琼(palonosetron)-0.5；
-福奈妥匹坦(fosnetupitant)-235/帕洛诺司琼(palonosetron)-0.25；和
-多潘立酮及其药学上可接受盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于2mg至120mg，通常2mg至40mg的多潘立酮碱，以相当于4mg至120mg，通常4mg至40mg的多潘立酮碱的日剂量给药。
为了提供所述AEsI和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的联合给药，本发明提供了一种固定剂量组合(ab)，由单位剂量形式的药物组合物与药物载体或赋形剂的混合而成，所述单位剂量形式的药物组合物包含作为活性成分的在“AEsI组分(a)”部分中所述的每单位剂量的AEsI和在本节中所述的每单位剂量的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
所述固定剂量组合施用于患有PMND，尤其是PD或PD相关疾病的患者。
AEsI和普拉克索固定剂量组合将在下文“本发明的第四个方面”中说明。
本发明的第一方面
根据第一方面，本发明提供了一种通过同时并长期地向患有PMND(例如PD或PD相关病症)的患者施用AEsI来安全地改善所述患者的症状的方法，所述PMND用DA激动剂治疗。
更具体地说，本发明提供了一种用于治疗患者的PD或PD相关疾病的方法，尤其是选自MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD的PD相关疾病，所述方法包括向所需治疗的患者联合施用有效日剂量的AEsI与有效日剂量的DA激动剂。
优选地，所述方法通过联合施用用于治疗PD相关疾病不良反应的DA激动剂的抑制剂与选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂来进行，其中所述PD相关疾病选自RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD。
如相应章节所述，所述AEsI的有效日剂量为1μg至600mg，所述DA激动剂的有效日剂量为0.025mg至1000mg。
根据本发明第一方面的方法，“AEsI组分(a)”部分中所述的任何AEsI可以单剂量(或以单位剂量形式)与“DA激动剂组分(b)”部分中所述的任何DA激动剂联合使用，以治疗PD或相关疾病。通常，所述AEsI的所述单剂量是选自1μg至300mg的5HT3-拮抗剂和1μg至600mg的NK1-拮抗剂以及2mg至120mg(通常2mg至40mg)的多潘立酮中的至少一种，每天给予患者一次或多次所述的单剂量。
在所述组合物中，所述AEsI以单位剂量形式用于药物组合物中，包括作为活性成分的每单位剂量形式为1μg至600mg的所述AEsI与药物载体或赋形剂的混合物，并以1μg至600mg的日剂量给药。这种给药与DA激动剂联合进行，也与包含所述DA激动剂的单位剂量形式为0.001mg至200mg的药物组合物中进行，同时或依次按日剂量0.5mg至1000mg给药，以用于治疗PD和PD相关疾病。
因此，例如，与DA激动剂联合给药的本发明药物组合物可以至少包含一种AEsI，所述AEsI选自：
(A)5HT3-拮抗剂，选自阿扎司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于5mg至10mg的盐酸阿扎司琼，以相当于15mg至40mg的盐酸阿扎司琼的日剂量给药；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼，以相当于75mg至200mg甲磺酸多拉司琼的日剂量给药；格拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至2mg格拉司琼碱，以相当于1.5mg至8mg格拉司琼碱的日剂量给药；昂丹司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至16mg，通常2mg至8mg昂丹司琼碱，以相当于6mg至64mg，通常6mg至32mg昂丹司琼碱的日剂量给药；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以相当于0.75mg至2mg帕洛诺司琼碱的日剂量给药；雷莫司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.05mg至0.2mg盐酸雷莫司琼，以相当于0.05mg至0.2mg盐酸雷莫司琼的日剂量给药；和托烷司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至5mg托烷司琼碱，以相当于7.5mg至20mg托烷司琼碱的日剂量给药；
(B)NK1-拮抗剂，选自阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以单位剂量形式，相当于10mg至250mg阿瑞匹坦的日剂量给药；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以单位剂量形式，相当于10mg至250mg的福沙匹坦的日剂量给药；罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以单位剂量形式，相当于15mg至270mg罗拉匹坦的日剂量给药；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以单位剂量形式，相当于300mg至600mg奈妥匹坦的日剂量给药；奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5，每天一次；和福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25，每天一次；和
(C)选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的外周DA拮抗剂，每单位剂量(以多潘立酮碱计)为2mg至120mg，日剂量(以多潘立酮碱计)4mg至120mg。
为了治疗选自PMND的疾病，例如PD和PD相关疾病，在包含所述至少一种AEsI的药物组合物中，所述至少一种AEsI的单位剂量为1μg至600mg，以1μg至600mg的日剂量与DA激动剂联合施用，也可作为活性成分包含在药物组合物中，所述DA激动剂的单位剂量为0.001mg至200mg，以0.025mg至1000mg的日剂量给药。
根据第一个实施方案，将包含所述至少一种AEI的所述药物组合物与选自阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、西拉多巴、二氢西汀、二氢麦角隐亭、地那普林、表隐亭、麦角乙脲、培高利特、吡贝地尔、丙基去甲阿朴吗啡、喹高利特、罗麦角林、罗匹尼罗、罗替戈汀、罗克吲哚、舒马尼罗及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的DA激动剂联合施用于患有PD或PD相关性疾病的PMND的患者。
具体地，根据第一实施方案，在药物组合物中的所述DA激动剂与包含所述至少一种AEsI的上述组合物联合施用于患有PMND的患者，所述PMND选自PD和PD相关疾病，尤其是选自MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD的PD相关疾病。所述DA激动剂选自阿扑吗啡及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于1mg至2mg阿扑吗啡碱，以2mg至12mg的日剂量(以阿扑吗啡碱计)给药；溴隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至200mg的溴隐亭碱，以2.5mg至200mg的日剂量(以溴隐亭碱计)给药；卡麦角林及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至1mg卡麦角林碱，以0.5mg至4mg的每周剂量(以卡麦角林碱计)给药；二氢麦角隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂合物，每单位剂量相当于0.3mg至40mg二氢麦角隐亭碱，以0.3mg至80mg的日剂量(以二氢麦角隐亭碱计)给药；麦角乙脲及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至10mg麦角乙脲碱，以0.5mg至10mg的日剂量(以麦角乙脲碱计)给药；培高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其甲磺酸盐，每单位剂量相当于0.05mg至2mg培高利特碱，以0.05mg至6mg的日剂量(以培高利特碱计)给药；吡贝地尔及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于20mg至200mg吡贝地尔碱，以150mg至1000mg的日剂量(以吡贝地尔碱计)给药；喹高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.025mg至0.5mg的喹高利特碱，以0.025mg至0.9mg的日剂量(以喹高利特碱计)给药；罗匹尼罗及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至75mg的罗匹尼罗碱，以0.25mg至75mg的日剂量(以罗匹尼罗碱计)给药；和罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量释放2mg至24mg罗替戈汀碱，以相当于2mg至24mg罗替戈汀碱的日剂量给药。
优选地，在包含所述至少一种AEsI的所述组合物中，所述AEsI选自昂丹司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物及其前药，每单位剂量相当于2mg至32mg的昂丹司琼碱，以相当于6mg至64mg，通常为6mg至32mg的昂丹司琼碱的日剂量给药；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼，以相当于75mg至200mg甲磺酸多拉司琼的日剂量给药；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以相当于0.75mg至2mg帕洛诺司琼碱的日剂量给药；阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg的福沙匹坦；罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，以单位剂量形式，日剂量相当于15mg至270mg的罗拉匹坦；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于300mg至600mg；奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5；和福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25，每天给药一次。
根据第二个实施方案，所述组合物中的至少一种AEsI选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2mg至120mg，通常2mg至40mg多潘立酮碱，以相当于4mg至120mg，通常4mg至40mg多潘立酮碱的日剂量给药，与选自阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、西拉多巴二氢西汀、二氢西汀、二氢麦角隐亭、地那普林、多黄嘌呤、麦角乙脲、培高利特、吡贝地尔、普拉克索、丙基去甲阿朴吗啡、喹高利特、罗麦角林、罗匹尼罗、罗替戈汀、罗克吲哚、舒马尼罗的DA激动剂联合施用于患有PMND的患者，所述药物组合物中作为活性成分的任一种所述DA激动剂以单位剂量为0.001mg至200mg的形式与药物载体或赋形剂混合。
具体地，根据该第二实施方案，与多潘立酮联合应用的所述DA激动剂选自阿扑吗啡及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于1mg至2mg阿扑吗啡碱；溴隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至200mg的溴隐亭碱，日剂量(以溴隐亭碱计)为2.5mg至200mg；卡麦角林及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至1mg卡麦角林碱，每周剂量(以卡麦角林碱计)为0.5mg至4mg；二氢麦角隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.3mg至40mg二氢麦角隐亭碱，日剂量(以二氢麦角隐亭碱计)为0.3mg至80mg；麦角乙脲及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至10mg麦角乙脲碱，日剂量(以麦角乙脲碱计)为0.5mg至10mg；培高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其甲磺酸盐，每单位剂量相当于0.05mg至2mg培高利特碱，日剂量(培高利特碱中)为0.05mg至6mg；吡贝地尔及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于20mg至200mg吡贝地尔碱，以150mg至1000mg的日剂量(以吡贝地尔碱计)给药；普拉克索，每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以0.375mg至45mg的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)给药；喹高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.025mg至0.5mg的喹高利特碱，以0.025mg至0.9mg的日剂量(以喹高利特碱计)给药；罗匹尼罗及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至20mg的盐酸罗匹尼罗，以0.25mg至20mg的日剂量(以盐酸罗匹尼罗计)给药；和罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂合物，每单位剂量释放2mg至24mg罗替戈汀碱，以相当于2mg至24mg罗替戈汀碱的日剂量给药。
将由此得到的包含至少一种所述AEsI的所述药物组合物和包含所述DA激动剂的所述药物组合物同时或依次给予患有PMND例如PD和PD相关疾病的患者，所述疾病具体为MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD。
根据第三实施方案，所述方法包括向患有PMND的患者联合施用至少一种包含有效日剂量的AEsI与DA激动剂的药物组合物，所述PMND由选自DDS、FTLD、PSP和CBD的PD相关疾病组成，所述AEsI选自昂丹司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物及其前药，每单位剂量相当于2mg至32mg昂丹司琼碱，以及多拉司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼；阿瑞匹坦及其药学上可接受盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦碱，以及罗拉匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于15mg至270mg罗拉匹坦碱；所述DA激动剂选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以相当于0.375mg至45mg，通常1.5mg至45mg，优选大于4.5mg至45mg，通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量给药。
根据本发明第一方面的上述第二和第三实施方案，普拉克索的单位剂量和日剂量如“DA-激动剂组分(b)”部分中所述。具体而言，在本部分的第二和第三实施方案中，普拉克索的单位剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)范围选自0.125mg至45mg、0.375mg至45mg、1.5mg至45mg、1.6mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg，大于6mg至45mg、6.5mg至45mg、7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg和15mg至45mg。通常，所述范围为15mg至25mg或大于20mg至25mg。
对于其正常使用，尤其是在治疗开始时，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)在所述组合物中的存在量优选为每单位剂量相当于0.125mg至20mg、1.6mg至20mg、1.625mg至20mg、3mg至20mg、大于4.5mg至20mg、大于6mg至20mg，6.5mg至20mg、7.25mg至20mg、7.5mg至20mg、10mg至20mg、13mg至20mg、14.5mg至20mg和15mg至20mg，通常为1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
对于普拉克索的更高剂量的给药，所述普拉克索在所述组合物中具有更宽的剂量范围，所述范围选自大于1.5mg至45mg、1.6mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、大于6mg至45mg、6.5mg至45mg，7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg和15mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。如上所述，所述范围通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg。
在所述组合物(包括固定剂量组合)中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物通常以相当于0.125mg至10mg、最高达7.5mg至10mg普拉克索二盐酸盐一水合物的单位剂量存在于所述药物组合物中，与用于速释制剂的药物载体或赋形剂混合。对于以较高剂量给药的普拉克索，每速释单位剂量将相当于1.5mg至22.5mg、1.6mg至22.5mg、大于4.5mg至22.5mg或7.5mg至22.5mg，通常为1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
在所述药物组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于1.5mg至45mg或大于4.5mg至20mg直至15mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的单位剂量存在，与用于缓释制剂的药物载体或赋形剂混合。对于以较高剂量给药的普拉克索，每缓释单位剂量将相当于大于4.5mg至45mg、最多或从15mg至45mg、通常从15mg至25mg或从大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
具体地，在本发明中治疗患者的DDS、FTLD、PSP或CBD的方法(或用途)中，所述AEsI/DA-激动剂组合物选自：
-盐酸昂丹司琼二水合物，单位剂量(以昂丹司琼碱计)2mg至32mg，有效日剂量(以昂丹司琼碱计)4mg至32mg，和普拉克索二盐酸盐一水合物，单位剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)0.125mg至45mg，通常或15mg至25mg或大于20mg至25mg，有效日剂量为1.5mg至45mg，通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg；和
-多潘立酮碱，单位剂量(以多潘立酮碱计)2mg至120mg或2mg至40mg，有效日剂量为4mg至120mg，通常为4mg至40mg，和普拉克索二盐酸盐一水合物，单位剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)0.125mg至45mg，通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg，并且有效日剂量为1.5mg至45mg，通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg。
优选地，本发明提供了一种治疗患者PD的方法，所述方法包括联合给予所述患者外周DA拮抗剂与DA激动剂，所述外周DA拮抗剂选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，所述DA激动剂选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其日剂量相当于0.125mg至45mg，通常为0.375mg至45mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
所述多潘立酮DA拮抗剂与所述所述普拉克索DA激动剂联合或依次施用于所述患者，所述DA拮抗剂为包含多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物形式，单位剂量相当于2mg至120mg，通常2mg至40mg的多潘立酮碱，日剂量相当于4mg至120mg，通常4mg至40mg的多潘立酮碱，所述DA激动剂为包含普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，其单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，日剂量如前所述。
根据第四个实施方案，本发明提供了一种治疗所需患者RLS的方法，所述方法包括向所述患者联合施用至少一种AEsI与DA激动剂，所述AEsI选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2mg至40mg多潘立酮碱，以相当于4mg至40mg多潘立酮碱的日剂量给药；昂丹司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于2mg至32mg，通常为2mg至16mg或2mg至8mg昂丹司琼碱，以相当于6mg至32mg，通常为6mg至16mg或2mg至8mg昂丹司琼碱的日剂量给药；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，每单位剂量相当于25mg至200mg，通常为25mg至100mg的甲磺酸多拉司琼，以相当于75mg至200mg，通常为75mg至100mg的甲磺酸多拉司琼的日剂量给药；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg，通常为0.25mg至0.25mg的帕洛诺司琼碱，以相当于0.75mg至2mg，通常为0.75mg至1mg的帕洛诺司琼碱的日剂量给药；阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg，通常为10mg至125mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg，通常为10mg至125mg的福沙匹坦；罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于15mg至270mg，通常为15mg至135mg的罗拉匹坦；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以每单位剂量形式，日剂量相当于300mg至600mg，通常为300mg；奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5；和福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25；所述DA激动剂选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.125mg至6mg、0.125mg至1mg、0.125mg至0.75mg和0.125mg至0.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以相当于0.125mg至6mg、0.125mg至1mg、0.125mg至0.75mg和0.125mg至0.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量给药。
具体地，根据本发明第一方面的第四个实施方案，在治疗RLS患者时，所述AEsI/DA-激动剂组合物包含或由至少一种AEsI与DA激动剂组成，并包括固定剂量组合，所述AEsI选自多潘立酮碱、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1∶1)的组成，每单位剂量相当于2mg至40mg多潘立酮碱，以相当于4mg至40mg多潘立酮碱的有效日剂量联合给药；所述DA激动剂选自普拉克索碱和普拉克索二盐酸盐一水合物，有效日剂量相当于0.125mg至6mg、0.125mg至1mg、0.125mg至0.75mg或0.125mg至0.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。优选地，所述固定剂量组合包括或由药物组合物组成，所述药物组合物包含药物载体或赋形剂与固定剂量的(以多潘立酮碱计)2mg至40mg的多潘立酮和0.125mg至6mg、通常0.125mg至1mg(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)的普拉克索的组合。
根据所述第四实施方案，本发明还提供了单位剂量形式的药物组合物，包含与药物载体或赋形剂混合的昂丹司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物或前药与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物或前药联合用于治疗所需患者的SRL，所述昂丹司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物或前药每单位剂量相当于2mg至32mg，通常2mg至16mg或2mg至8mg的昂丹司琼碱，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物或前药日剂量为0.125mg至6mg，通常为0.125mg至1mg。
本发明的第二方面
根据第二方面，本发明提供了用于治疗PMND的AEsI组分(a)与DA激动剂组分(b)的组合物(包括固定剂量组合)。所述用途在治疗所需PMND患者中疗效显著，尤其是选自PD和PD相关疾病的PMND，PD相关疾病具体为MSA、DLB、LDB、RLS、DDS、FTLD、PSP或CBD。
具体而言，本发明的第二方面提供了一种AEsI，其每单位剂量为1μg至600mg，日剂量为0.1μg至600mg，与日剂量为0.025mg至1000mg的所述DA激动剂联合使用，以治疗所需患者的PD和PD相关疾病。所述DA激动剂的所述有效日剂量可能更高，甚至远高于用于PD治疗的最大推荐剂量。
通常，用于上述用途的AEsI选自(A)-(C)AEsI，如上文“AEsI组分(a)”部分和本发明第一方面的公开内容中所述，并且被配制成单位剂量的药物组合物，其包含每单位有效剂量的所述AEsI。
“AEsI组分(a)”部分中所述的任何AEsI均可以单剂量(或以单位剂量形式)与“DA激动剂组分(b)”部分中所述的任何DA激动剂联合应用，以根据本发明的第二方面治疗PMND。通常，所述AEsI的单剂量为1μg至600mg，每日一次或多次向患者施用。这种给药与DA激动剂联合进行，也以包含所述DA激动剂的剂量单位形式的药物组合物进行，所述DA激动剂的剂量单位形式为0.001mg至200mg，按日剂量0.5mg至1000mg同时或依次给药，以用于治疗PMND如PD或PD相关疾病。
与DA激动剂联合给药的本发明第二方面的药物组合物可以至少包含一种AEsI，所述AEsI选自：
(A)5HT3-拮抗剂，选自阿扎司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于5mg至10mg的盐酸阿扎司琼，以相当于15mg至40mg的盐酸阿扎司琼的日剂量给药；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼，以相当于75mg至200mg甲磺酸多拉司琼的日剂量给药；格拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至2mg格拉司琼碱，以相当于1.5mg至8mg格拉司琼碱的日剂量给药；昂丹司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至16mg，通常2mg至8mg昂丹司琼碱，以相当于6mg至64mg，通常6mg至32mg昂丹司琼碱的日剂量给药；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以相当于0.75mg至2mg帕洛诺司琼碱的日剂量给药；雷莫司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.05mg至0.2mg盐酸雷莫司琼，以相当于0.05mg至0.2mg盐酸雷莫司琼的日剂量给药；和托烷司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至5mg托烷司琼碱，以相当于7.5mg至20mg托烷司琼碱的日剂量给药；和
(B)NK1-拮抗剂，选自阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg的福沙匹坦；罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以单位剂量形式，日剂量相当于15mg至270mg的罗拉匹坦；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂合物，以单位剂量形式，日剂量相当于300mg至600mg；奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5，每日一次；和福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25，每天一次；和
(C)选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的外周DA拮抗剂，每单位剂量为2mg至120mg多潘立酮碱，日剂量为4mg至120mg，通常为4mg至40mg多潘立酮碱。
上述每种AEsI按治疗PMND的相应日剂量与DA激动剂联合给药，PMND优选选自PD和PD相关疾病，所述DA激动剂按0.025mg至1000mg的日剂量给药。
根据本发明第二方面的第一实施方案，将包含所述AEI的所述药物组合物与所述DA-激动剂一起施用于患有PMND(例如AD，PD或PD相关疾病)的患者，所述DA-激动剂选自阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、西拉多巴二氢西汀、二氢西汀、二氢麦角隐亭、地那普林、多黄嘌呤、麦角乙脲、培高利特、吡贝地尔、丙基去甲阿朴吗啡、喹高利特、罗麦角林、罗匹尼罗、罗替戈汀、罗克吲哚、舒马尼罗，每种也可作为活性成分包含在混合有药物载体或赋形剂的药物组合物中，所述DA激动剂的每单位剂量为0.001mg至200mg。
具体地，根据所述第一实施方案，对于根据本发明用于治疗选自AD、PD和PD相关疾病的PMND的用途。
对于所述用途，所述组合物中的所述至少一种AEsI选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2mg至120mg，通常2mg至40mg多潘立酮碱，以相当于4mg至120mg，通常4mg至40mg昂丹司琼碱的日剂量给药；昂丹司琼及其药学上可接受盐和溶剂化物及前药，每单位剂量相当于2mg至32mg昂丹司琼碱，以相当于6mg至64mg，通常6mg至32mg昂丹司琼碱的日剂量给药；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼，以相当于75mg至200mg甲磺酸多拉司琼的日剂量给药；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以相当于0.75mg至2mg帕洛诺司琼碱的日剂量给药；阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg的福沙匹坦；罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，以单位剂量形式，日剂量相当于15mg至270mg的罗拉匹坦；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，以单位剂量形式，日剂量相当于相当于300mg至600mg的奈妥匹坦；奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5；和福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25，每天一次。
这些不良反应抑制剂可以以上述单位剂量和日剂量与药物组合物联合施用给患者，所述药物组合物包含药物载体或赋形剂和DA激动剂，所述DA激动剂选自阿扑吗啡及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于1mg至2mg阿扑吗啡碱，以2mg至12mg的每日剂量(阿扑吗啡碱形式)给药；溴隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至200mg的溴隐亭碱，以2.5mg至200mg的日剂量(以溴隐亭碱计)给药；卡麦角林及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至1mg卡麦角林碱，以0.5mg至4mg的每周剂量(以卡麦角林碱计)给药；二氢麦角隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.3mg至40mg二氢麦角隐亭碱，以0.3mg至80mg的日剂量(以二氢麦角隐亭碱计)给药；麦角乙脲及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至10mg麦角乙脲碱，以0.5mg至10mg的日剂量(以麦角乙脲碱计)给药；培高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其甲磺酸盐，每单位剂量相当于0.05mg至2mg培高利特碱，以0.05mg至6mg的日剂量(培高利特碱形式)给药；吡贝地尔及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于20mg至200mg吡贝地尔碱，以150mg至1000mg的日剂量(以吡贝地尔碱计)给药；喹高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.025mg至0.5mg的喹高利特碱，以0.025mg至0.9mg的日剂量(以喹高利特碱计)给药；罗匹尼罗及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至75mg、通常0.125mg至25mg、0.25mg至20mg或0.25mg至15mg罗匹尼罗碱，以0.25mg至75mg、通常0.125mg至25mg、0.25mg至20mg或0.25mg至15mg的日剂量(以罗匹尼罗碱计)给药；和罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量释放2mg至24mg罗替戈汀碱，以相当于2mg至24mg罗替戈汀碱的日剂量给药。
优选地，所述DA激动剂选自吡贝地尔及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以150mg至1000mg的日剂量(以吡贝地尔碱计)给药；喹高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，以0.025mg至0.9mg的日剂量(以喹高利特碱计)给药；罗匹尼罗及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以0.25mg至75mg的日剂量(以盐酸罗匹尼罗计)给药的；和罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，日剂量相当于2mg至24mg的罗替戈汀碱。
所述DA激动剂的所述日剂量通过给予每单位剂量20mg至200mg的(以吡贝地尔碱计)所述吡贝地尔及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药；每单位剂量0.025mg至0.5mg的(以喹高利特碱计)所述喹高利特，每单位剂量0.25mg至75mg的(以罗匹尼罗碱计)所述罗匹尼罗；和每单位剂量释放2mg至24mg罗替戈汀碱(以罗替戈汀碱计)的所述罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
将由此得到的包含所述AEsI的所述药物组合物和包含所述DA激动剂的所述药物组合物同时或依次给予患有PMND，特别是PD或PD相关疾病的患者，所述PD相关疾病具体选自MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD。
根据第二实施方案，本发明提供了至少一种AEsI，所述AEsI选自多潘立酮及其药学上可接受的盐，其与选自阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、西拉多巴二氢西汀、二氢西汀、二氢麦角隐亭、地那普林、多黄嘌呤、麦角乙脲、培高利特、吡贝地尔、普拉克索、丙基去甲阿朴吗啡、喹高利特、罗麦角林、罗匹尼罗、罗替戈汀、罗克吲哚和舒马尼罗的DA激动剂联合用于治疗PMND，所述DA激动剂也可以固定剂量包含于药物组合物中，所述药物组合物包含作为活性物质的所述的每单位剂量为0.001mg至200mg的DA激动剂，与药物载体或赋形剂混合。对于所述用途，将所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物配制在药物组合物中，所述药物组合物包含与药物载体混合的每单位剂量为(以多潘立酮碱计)2mg至120mg或2mg至40mg的所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且以4mg至120mg或4mg至40mg的日剂量(以多潘立酮碱计)施用。
具体地，根据所述第二实施方案，与多潘立酮联用的所述DA激动剂选自阿扑吗啡及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于1mg至2mg阿扑吗啡碱；溴隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至200mg的溴隐亭碱，日剂量(以溴隐亭碱计)为2.5mg至200mg；卡麦角林及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至1mg卡麦角林碱，每周剂量(以卡麦角林碱计)为0.5mg至4mg；二氢麦角隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂合物，每单位剂量相当于0.3mg至40mg二氢麦角隐亭碱，日剂量(以二氢麦角隐亭碱计)为0.3mg至80mg；麦角乙脲及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至10mg麦角乙脲碱，日剂量(以麦角乙脲碱计)为0.5mg至10mg；培高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其甲磺酸盐，每单位剂量相当于0.05mg至2mg培高利特碱，日剂量(以培高利特碱计)为0.05mg至6mg；吡贝地尔及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于20mg至200mg吡贝地尔碱，以150mg至1000mg的日剂量(以吡贝地尔碱计)给药；普拉克索，每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以0.375mg至45mg的日剂量(在普拉克索二盐酸盐一水合物中)给药；喹高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.025mg至0.5mg的喹高利特碱，以0.025mg至0.9mg的日剂量(以喹那肽碱计)给药；罗匹尼罗及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至20mg的盐酸罗匹尼罗，以0.25mg至20mg的日剂量(以盐酸罗匹尼罗计)给药；和罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量释放2mg至24mg罗替戈汀碱，以相当于2mg至24mg罗替戈汀碱的日剂量给药。
将由此得到的包含所述多潘立酮的所述药物组合物和包含所述DA激动剂的所述药物组合物同时或依次给予患有PMND如PD和PD相关疾病的患者，特别是MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD患者。
具体地，作为包含每单位剂量相当于2mg至120mg，通常2mg至40mg的多潘立酮碱的量的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，多潘立酮以相当于4mg至120mg，通常4mg至40mg的多潘立酮碱的日剂量与所述DA激动剂普拉克索组合同时或依次给予所述患者，所述DA激动剂普拉克索还在包含普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物中，其每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，其日剂量如前所述。
根据所述第二方面的第三实施方案，在本发明的组合物中，所述AEsI被配制成剂量单位形式的药物组合物，并用于治疗患有选自DDS、FTLD、PSP和CBD的PD相关疾病的患者，并且所述DA激动剂是普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，也配制成与药物载体或赋形剂混合的药物组合物。
因此，本发明还提供了在所述药物组合物中的AEsI，特别是以上述每单位剂量与药物载体或赋形剂混合的选自上述(A)-(C)的AEsI，以在所述药物组合物中与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合用于治疗DDS、FTLD、PSP和CBD，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位剂量如“DA激动剂组分(b)”部分所述。
将包含所述AEsI的所述药物(A)-(C)AEsI-组合物与有效剂量的选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂组合施用给患有DDS、FTLD、PSP或CBD的患者。
具体地，对于这种用途，将所述AEsI作为活性成分与药物载体或赋形剂混合，配制成每单位剂量为1μg至600mg的单位剂量形式的药物组合物。该药物组合物与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合施用于患有DDS、FTLD病、PSP和CBD的患者，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的日剂量相当于0.375mg至45mg，通常为1.5mg至25mg或1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。上述日剂量包括适于在滴定期间给予的普拉克索低日剂量。在所述滴定期结束时，由此制备的药物使得可以安全地摄入迄今从未达到过的(不与AEsI联用)普拉克索的日剂量。
优选地，所述AEsI至少选自下组中的一种：昂丹司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于2mg至32mg的昂丹司琼碱，和多拉司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于25mg至200mg的甲磺酸多拉司琼；阿瑞匹坦及其药学上可接受盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦碱，以及罗拉匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于15mg至270mg罗拉匹坦碱；并且所述组合物中的所述DA激动剂为普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以相当于0.375mg至45mg，通常1.5mg至45mg，优选大于4.5mg至45mg，通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量给药。
有利地，对于所述用途，所述AEsI和所述普拉克索分别配制成药物组合物，并与药物载体或赋形剂混合，其中所述AEsI选自至少以下一种：多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物中，每单位剂量相当于2mg至120mg，通常为2mg至40mg的多潘立酮碱；昂丹司琼及其药学上可接受盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于2mg至32mg的昂丹司琼碱；和多拉司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于25mg至200mg的甲磺酸多拉司琼；阿瑞匹坦及其药学上可接受盐、溶剂合物和前药，每单位剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦碱，以及罗拉匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于15mg至270mg罗拉匹坦碱；并且所述DA激动剂是普拉克索或其药学上可接受的盐，每单位剂量相当于0.125mg至45mg，疗效好地为1.5mg至45mg，特别是1.5mg至25mg或1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
将由此得到的药物组合物同时或依次给予患有MSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP或CBD的患者。
优选地，本发明提供了用于治疗患者PD的选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的外周DA拮抗剂，其与选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂联合应用，所述普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物日剂量相当于0.375mg至45mg、大于4.5mg至45mg、通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
所述多潘立酮DA拮抗剂以包含多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物形式与所述普拉克索DA激动剂组合同时或依次给予所述患者，所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的单位剂量相当于2mg至120mg，通常2mg至40mg的多潘立酮碱，日剂量相当于4mg至120mg，通常4mg至40mg的多潘立酮碱，所述普拉克索DA激动剂同样包含在普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，日剂量如前所述。
具体而言，本发明提供了一种治疗患者的蛋白质错误折叠性神经退行性疾病(PMND)的药物组合物，其包含药物载体或赋形剂与DA激动剂不良反应(或事件)抑制剂(AEsI)和DA激动剂的固定剂量组合，所述AEsI选自至少一种单位剂量相当于2mg至120mg的多潘立酮碱的多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的，所述DA激动剂选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。所述组合物允许多潘立酮和普拉克索联合、安全地同时施用于患有PMND如PD和PD相关疾病的患者。
普拉克索的单位剂量和每日剂量参见“DA激动剂组分(b)”部分。具体地，普拉克索的单位剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)选自0.125mg至45mg、0.375mg至45mg、1.5mg至45mg、1.6mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg，6.5mg至45mg、7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg和15mg至45mg。
上述每单位剂量包括滴定期间应用的低剂量。在例如PD的有效治疗期间，优选的组合物包含大于4.5mg至45mg，通常大于4.5mg至35mg，大于4.5mg至25mg，15mg至25mg或大于20mg至25mg。所述组合物可用于至少阻止或延缓疾病的进展。
在所述组合物(包括固定剂量组合)中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物通常以每单位剂量相当于0.125mg至10mg、最高达7.5mg至10mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在于所述药物组合物中，与用于速释制剂的药物载体或赋形剂混合。对于较高剂量的普拉克索给药，所述每速释单位剂量通常相当于1.5mg至22.5mg、1.6mg至22.5mg、大于4.5mg至22.5mg和7.5mg至22.5mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述药物组合物中通常以每单位剂量相当于1.5mg至45mg或大于4.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的量与用于缓释制剂的药物载体或赋形剂混合。对于较高剂量的普拉克索给药，所述每缓释单位剂量相当于15mg至45mg或20.25mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据本发明第二方面的上述第二和第三实施方案，普拉克索的每单位剂量和日剂量如“DA激动剂组分(b)”部分所述。具体而言，在本部分的第二和第三实施方案中，普拉克索的每单位剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)选自0.125mg至45mg、0.375mg至45mg、1.5mg至45mg、1.6mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg，大于6mg至45mg、6.5mg至45mg、7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg和15mg至45mg。通常，所述范围为15mg至25mg或大于20mg至25mg。
上述的每单位剂量包括滴定期间应用的低剂量单位。在PMND(如选自MSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP和CBD的PD或PD相关疾病)的有效治疗期间，包含大于4.5mg至45mg，通常大于4.5mg至35mg或大于4.5mg至30mg，通常为15mg至25mg的组合物可用于至少阻止或延缓疾病的进展。
具体地，对于其用于治疗MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD的用途，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.125mg至45mg，通常0.375mg至45mg，大于4.5mg至45mg，4.8mg至45mg，大于6mg至45mg，6.5mg至45mg、7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg；和15mg至45mg，通常15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物给药。
在所述组合中，其包括与单位剂量存在于药物组合物中的所述AEsI(特别是与上述(A)-(C)AEsI之一)、普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量组合，，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述药物组合物中通常以每单位剂量相当于0.125mg至10mg至最高7.5mg至10mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量与用于速释制剂的药物载体或赋形剂混合存在。对于较高剂量的普拉克索给药，所述每速释单位剂量将相当于1.5mg至22.5mg、1.6mg至22.5mg、大于4.5mg至22.5mg或7.5mg至22.5mg，通常为1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
在所述药物组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每单位剂量相当于1.5mg至45mg或大于4.5mg至20mg直至15mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在，与用于缓释制剂的药物载体或赋形剂混合。对于较高剂量的普拉克索给药，所述每缓释单位剂量将相当于大于4.5mg至45mg、最高达或从15mg至45mg、通常从15mg至25mg或从大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
在某些情况下，将单位剂量形式的药物组合物形式中的普拉克索以相当于0.375mg至20-21mg、1.6mg至20-21mg、1.625mg至20-21mg、3mg至20-21mg、大于4.5mg至20-21mg、4.8mg至20-21mg、大于6mg至20-21mg、6.5mg至20-21mg、10mg至20-21mg、13.5mg至20-21mg、14.5mg至45mg、15mg至20-21mg，特别是1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物日剂量施用于患有MSA、DLB病、LBD、DDS、FTLD病、PSP或CBD的患者。
根据第四实施方案，在本发明的组合中，所述AEsI被配制成单位剂量形式的药物组合物，并与选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂联合用于治疗RLS，也被配制成与药物载体或赋形剂混合的药物组合物。
因此，本发明还提供了一种用于治疗RLS的AEsI，特别是选自上述(A)-(B)AEsI，其以上述每单位剂量的形式包含在所述药物组合物中，与药物载体或赋形剂混合，与选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂联合用于治疗RLS。还提供了一种药物组合物，包含每单位剂量相当于0.125mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
具体地，所述组合物中的所述AEsI选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2mg至120mg，通常2mg至40mg多潘立酮碱，以相当于4mg至120mg，通常4mg至40mg多潘立酮碱的日剂量给药；昂丹司琼及其药学上可接受盐和溶剂化物及前药，每单位剂量相当于2mg至32mg昂丹司琼碱，以相当于6mg至64mg，通常6mg至32mg昂丹司琼碱的日剂量给药；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼，以相当于75mg至200mg甲磺酸多拉司琼的日剂量给药；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以相当于0.75mg至2mg帕洛诺司琼碱的日剂量给药；阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以每单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以每单位剂量，日剂量相当于10mg至250mg的福沙匹坦；罗拉匹坦和药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，以每单位剂量，日剂量相当于15mg至270mg的罗拉匹坦；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以每单位剂量，日剂量相当于300mg至600mg的奈妥匹坦；奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5；和福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25，每天一次；并且所述组合物中的所述DA激动剂分别选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.125mg至6mg、0.125mg至1mg、0.125mg至0.75mg和0.125mg至0.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以相当于0.125mg至6mg、0.125mg至1mg、0.125mg至0.75mg和0.125mg至0.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物给药。
根据一个具体实施方案，本发明中关于AEsI治疗患者的RLS的用途，所述AEsI/DA-激动剂组合物包含或由AEsI组成，所述AEsI选自多潘立酮碱、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1∶1)，其有效日剂量相当于4mg至40mg多潘立酮碱，与选自普拉克索碱和普拉克索二盐酸盐一水合物的DA激动剂联用，所述DA激动剂有效日剂量相当于0.125mg至6mg、0.125mg至1mg、0.125mg至0.75mg或0.125mg至0.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据本发明第二方面的用途是以每单位剂量形式、在AEsI和DA激动剂的维持剂量以及在上文所述用于实施本发明第一方面的治疗方法的条件下进行的。
本发明的第三方面
根据第三方面，本发明提供了AEsI组分(a)与有效日剂量的DA激动剂组分(b)联合在制备用于治疗PMND的药物中的用途，所述PMND尤其是所需治疗的患者的PD和PD相关疾病，例如MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD。所述DA激动剂的所述有效日剂量可能更高，甚至远高于PD治疗中所应用的最大推荐剂量。
本发明还提供了一种AEsI，特别是上述(A)-(C)AEsI中的一种，用于制备包括单位剂量形式的药物组合物的药物的用途，所述药物组合物包括作为活性成分的所述AEsI，特别是上述(A)-(C)AEsI中的一种，其单位剂量形式如“AEsI组分(a)”部分所示，与药物载体或赋形剂混合，与有效日剂量的上述DA激动剂联合用于治疗PMND，例如PD和PD相关疾病，所述DA激动剂的有效日剂量如上文“DA激动剂成分(b)”部分中所述。
具体而言，本发明提供了至少一种AEsI组分(a)与有效剂量的选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂联合用于制备治疗选自RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD的PD相关疾病的药物的用途。所述DA激动剂的所述有效日剂量可能更高，甚至远高于PD治疗中应用的最大推荐剂量。
所述药物通常是单位剂量形式的药物组合物，其包含与药物载体或赋形剂混合的每单位剂量为1μg至600mg的至少一种所述(A)-(C)AEsI作为活性成分。所述药物用于治疗所需患者的PD和PD相关疾病，每日剂量为1μg至600mg，与每日剂量为0.025mg至1000mgDA激动剂联合施用。
本发明的所述药物组合物可包含至少一种AEsI，所述AEsI选自：
(A)5HT3-拮抗剂，5HT3-拮抗剂，选自阿扎司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于5mg至10mg的盐酸阿扎司琼，以相当于15mg至40mg的盐酸阿扎司琼的日剂量给药；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼，以相当于75mg至200mg甲磺酸多拉司琼的日剂量给药；格拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至2mg格拉司琼碱，以相当于1.5mg至8mg格拉司琼碱的日剂量给药；昂丹司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至16mg，通常2mg至8mg昂丹司琼碱，以相当于6mg至64mg，通常6mg至32mg昂丹司琼碱的日剂量给药；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以相当于0.75mg至2mg帕洛诺司琼碱的日剂量给药；雷莫司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.05mg至0.2mg盐酸雷莫司琼，以相当于0.05mg至0.2mg盐酸雷莫司琼的日剂量给药；和托烷司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至5mg托烷司琼碱，以相当于7.5mg至20mg托烷司琼碱的日剂量给药；
(B)NK1-拮抗剂，选自阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以单位剂量形式，相当于10mg至250mg阿瑞匹坦的日剂量给药；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以单位剂量形式，相当于10mg至250mg的福沙匹坦的日剂量给药；罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以单位剂量形式，相当于15mg至270mg罗拉匹坦的日剂量给药；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以单位剂量形式，相当于300mg至600mg奈妥匹坦的日剂量给药；奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5，每天一次；和福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25，每天给药一次；和
(C)选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的外周DA拮抗剂，每单位剂量相当于2mg至120mg，通常2mg至40mg多潘立酮碱，以相当于4mg至120mg，通常4mg至40mg多潘立酮碱的日剂量给药。
所述组合物与DA激动剂联合给药用于治疗选自PD和PD相关疾病的疾病。
有利地，所述(A)-(C)AEsI选自：
-多潘立酮及其药学上可接受盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2mg至40mg多潘立酮碱，以相当于4mg至40mg多潘立酮碱的日剂量给药；
-昂丹司琼及其药学上可接受盐和溶剂化物及前药，每单位剂量相当于2mg至32mg昂丹司琼碱，以相当于6mg至64mg，通常6mg至32mg昂丹司琼碱的日剂量给药；
-多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼，以相当于75mg至200mg甲磺酸多拉司琼的日剂量给药；
-帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以相当于0.75mg至2mg帕洛诺司琼碱的日剂量给药；
-阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；
-福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg的福沙匹坦；
-罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于15mg至270mg的罗拉匹坦，
-奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以每单位剂量形式，日剂量相当于300mg至600mg；
-奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5；。
-福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25；和
-多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2mg至120mg，通常为2mg至40mg的多潘立酮碱，且以相当于4mg至120mg，通常为4mg至40mg的多潘立酮碱的日剂量给药。
上述每种AEsI均以各自的日剂量给药，治疗选自PD和PD相关疾病的PMND，日剂量为0.025mg至1000mg。
根据本发明第三方面的第一实施方案，将所述包含至少一种所述AEI的药物组合物与所述DA激动剂联合施用于患有PMND(例如PD或PD相关疾病)的患者，所述DA激动剂选自阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、西拉多巴二氢西汀、二氢西汀、二氢麦角隐亭、地那普林、多黄嘌呤、麦角乙脲、培高利特、吡贝地尔、丙基去甲阿朴吗啡、喹高利特、罗麦角林、罗匹尼罗、罗替戈汀、罗克吲哚、舒马尼罗，所述DA激动剂也在各自的药物组合物，以单位量形式作为活性成分与药物载体或赋形剂混合，所述所述DA激动剂的单位剂量为0.001mg至200mg。
特别地，根据所述第一实施方案，所述DA激动剂也在药物组合物中与上述组合物联用，用于治疗患有PMND的患者，所述PMND选自PD和PD相关疾病，特别是选自PD相关疾病，包括MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD。所述DA激动剂选自阿扑吗啡及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于1mg至2mg阿扑吗啡碱，以2mg至12mg的每日剂量(以阿扑吗啡碱计)给药；溴隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至200mg的溴隐亭碱，以2.5mg至200mg的日剂量(以溴隐亭碱计)给药；卡麦角林及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至1mg卡麦角林碱，以0.5mg至4mg的每周剂量(以卡麦角林碱计)给药；二氢麦角隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.3mg至40mg二氢麦角隐亭碱，以0.3mg至80mg的日剂量(以二氢麦角隐亭碱计)给药；麦角乙脲及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至10mg麦角乙脲碱，以0.5mg至10mg的日剂量(以麦角乙脲碱计)给药；培高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其甲磺酸盐，每单位剂量相当于0.05mg至2mg培高利特碱，以0.05mg至6mg的日剂量(培高利特碱形式)给药；吡贝地尔及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于20mg至200mg吡贝地尔碱，以150mg至1000mg的日剂量(以吡贝地尔碱计)给药；喹高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.025mg至0.5mg的喹高利特碱，以0.025mg至0.9mg的日剂量(以喹高利特碱计)给药；罗匹尼罗及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至75mg罗匹尼罗碱，以0.25mg至75mg的日剂量(以罗匹尼罗碱计)给药；和罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量释放2mg至24mg罗替戈汀碱，以相当于2mg至24mg罗替戈汀碱的日剂量给药。
根据第二实施方案，本发明提供了至少一种AEsI与DA激动剂联合用于制备治疗PMND的药物的用途，所述AEsI选自多潘立酮及其药学上可接受的盐，所述DA激动剂选自由阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、西拉多巴二氢西汀、二氢西汀、二氢麦角隐亭、地那普林、多黄嘌呤、麦角乙脲、培高利特、吡贝地尔、普拉克索、丙基去甲阿朴吗啡、喹高利特、罗麦角林、罗匹尼罗、罗替戈汀、罗克吲哚、舒马尼罗，所述DA激动剂也在各自的药物组合物，以单位量形式作为活性成分与药物载体或赋形剂混合，所述所述DA激动剂的单位剂量为0.001mg至200mg。
具体地，根据所述第二实施方案，与多潘立酮联用的所述DA激动剂选自阿扑吗啡及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于1mg至2mg阿扑吗啡碱；溴隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至200mg的溴隐亭碱，日剂量(以溴隐亭碱计)为2.5mg至200mg；卡麦角林及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至1mg卡麦角林碱，每周剂量(以卡麦角林碱计)为0.5mg至4mg；二氢麦角隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂合物，每单位剂量相当于0.3mg至40mg二氢麦角隐亭碱，日剂量(以二氢麦角隐亭碱计)为0.3mg至80mg；麦角乙脲及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至10mg麦角乙脲碱，日剂量(以麦角乙脲碱计)为0.5mg至10mg；培高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其甲磺酸盐，每单位剂量相当于0.05mg至2mg培高利特碱，日剂量(以培高利特碱计)为0.05mg至6mg；吡贝地尔及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于20mg至200mg吡贝地尔碱，以150mg至1000mg的日剂量(以吡贝地尔碱计)给药；普拉克索，每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以0.375mg至45mg的日剂量(在普拉克索二盐酸盐一水合物中)给药；喹高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.025mg至0.5mg的喹高利特碱，以0.025mg至0.9mg的日剂量(以喹那肽碱计)给药；罗匹尼罗及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至20mg的盐酸罗匹尼罗，以0.25mg至20mg的日剂量(以盐酸罗匹尼罗计)给药；和罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量释放2mg至24mg罗替戈汀碱，以相当于2mg至24mg罗替戈汀碱的日剂量给药。
更具体地，根据所述第三方面的第二实施方案，本发明提供了选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA拮抗剂与选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂组合在制备用于治疗患者的PMND(例如AD、PD或PD相关疾病如MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD)的药物中的用途，所述DA激动剂日剂量相当于0.125mg至45mg，通常为0.375mg至45mg，15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
作为包含每单位剂量相当于2mg至120mg，通常2mg至40mg的多潘立酮碱的量的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，所述的多潘立酮DA拮抗剂药物以相当于4mg至120mg，通常4mg至40mg的多潘立酮碱的日剂量与所述DA激动剂普拉克索组合同时或依次给予所述患者，所述DA激动剂普拉克索还在包含普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物中，其每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，其日剂量如前所述。
将由此得到的包含至少一种所述AEsI的药物组合物和包含所述DA激动剂的药物组合物同时或依次给予患有PMND例如PD和PD相关疾病的患者，特别是MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD的患者。
根据本发明所述第三方面的第三实施方案，将包含至少一种所述AEsI的所述药物(A)-(C)AEsI组合物与有效剂量的选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂联合施用于患有DDS、FTLD、PSP或CBD的患者。
具体地，所述药物是单位剂量形式的药物组合物，包含作为活性成分的所述至少一种AEsI，与药物载体或赋形剂混合，所述AEsI每单位剂量的1μg至600mg。本药物与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合施用于患有DDS、FTLD病、PSP和CBD的患者，日剂量相当于0.375mg至45mg，通常为1.5mg至25mg或1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。这些日剂量包括可用于滴定期间给药的普拉克索低日剂量。在所述滴定期间结束时，由此制备的药物使得能够安全地摄入迄今从未达到过的普拉克索的日剂量(不与AEsI联用)。
根据本发明第三方面的第三实施方案，所述药物组合物中所述至少一种AEsI选自昂丹司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于2mg至32mg昂丹司琼碱；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱；阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦碱；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，每单位剂量相当于10mg至250mg阿扑匹坦碱；罗拉匹坦和药学上可接受的盐和溶剂化物及其前体药物，每单位剂量相当于15mg至270mg的罗拉匹坦碱；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于300mg至600mg奈妥匹坦碱；奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5和福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25。
与所述药物组合物中的所述有效AEsIs组合，普拉克索或其药学上可接受的盐以“DA激动剂组分(b)”部分中所述的日剂量安全地施用于患有DDS、FTLD、PSP和CBD的患者，所述日剂量例如相当于0.375mg至45mg、1.6mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg，4.8mg至45mg、大于6mg至45mg、6.5mg至45mg、7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg、15mg至45mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg，通常在1.5mg至25mg或1.5mg至20mg的普拉克索一水合二盐酸盐。
对于用于治疗DDS、FTLD、PSP和CBD，将AEsI和普拉克索或其药学上可接受的盐或硫酸盐分别配制成与药物载体或赋形剂混合的药物组合物。
这些药物组合物同时联合使用，首次允许使用普拉克索对患有DDS、FTLD、PSP和CBD的患者进行实质性和有效的治疗。
有利的是，所述组合物中的所述至少一种AEsI选自昂丹司琼及其药学上可接受盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于2mg至32mg的昂丹司琼碱，以及多拉司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于25mg至200mg的甲磺酸多拉司琼；阿瑞匹坦及其药学上可接受盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦碱，以及罗拉匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于15mg至270mg罗拉匹坦碱；和
所述普拉克索或其药学上可接受的盐，每单位剂量(普拉克索二盐酸盐一水合物)0.125mg至45mg、0.375mg至45mg、大于4.5mg至45mg或15mg至45mg，通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg。
根据本发明第二方面的上述第二和第三实施方案，普拉克索的每单位剂量和日剂量如“DA激动剂组分(b)”部分中所述。具体而言，在本部分的第二和第三实施方案中，普拉克索的每单位剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)在选自0.125mg至45mg、0.375mg至45mg、1.5mg至45mg、1.6mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg，大于6mg至45mg、6.5mg至45mg、7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg和15mg至45mg。通常，所述范围为15mg至25mg或大于20mg至25mg。
上述每单位剂量包括滴定期间使用的低单位剂量。在PMND，如PD或PD相关疾病(选自MSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP和CBD)的有效治疗期间，包含大于4.5mg至45mg，通常大于4.5mg至35mg或大于4.5mg至30mg，通常为15mg至25mg的组合物可至少阻止或延缓疾病的进展。
特别地，对于其用于治疗MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD的用途，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.125mg至45mg，通常0.375mg至45mg，大于4.5mg至45mg，4.8mg至45mg，大于6mg至45mg，6.5mg至45mg、7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg；和15mg至45mg，通常15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物给予所需患者。
在所述组合中，其包括与单位剂量存在于药物组合物中的所述AEsI(尤其是与上述(A)-(C)AEsI中的至少一种)、普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量组合，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物通常以相当于0.125mg至10mg、最高达7.5mg至10mg普拉克索二盐酸盐一水合物的单位剂量存在于所述药物组合物中，与用于速释制剂的药物载体或赋形剂混合。对于以较高剂量给药的普拉克索，每速释单位剂量将相当于1.5mg至22.5mg、1.6mg至22.5mg、大于4.5mg至22.5mg或7.5mg至22.5mg，通常为1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
在所述药物组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于1.5mg至45mg或大于4.5mg至20mg直至15mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的单位剂量存在，与用于缓释制剂的药物载体或赋形剂混合。对于以较高剂量给药的普拉克索，每缓释单位剂量将相当于大于4.5mg至45mg、最多或从15mg至45mg、通常从15mg至25mg或从大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
在一些情况下，将单位剂量形式的药物组合物中的普拉克索以相当于0.375mg至20-21mg、1.6mg至20-21mg、1.625mg至20-21mg、3mg至20-21mg、大于4.5mg至20-21mg、4.8mg至20-21mg、大于6mg至20-21mg、6.5mg至20-21mg、10mg至20-21mg、13.5mg至20-21mg、14.5mg至45mg；和15mg至20-21mg，特别是1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用于患有MSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP和CBD的患者。
根据本发明该第三方面的第四实施方案，包含至少一种选自5HT3-拮抗剂和NK1-拮抗剂的AEsI的药物组合物与选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂同时或依次联合给药，所述DA激动剂也是以药物组合物形式以有效日剂量施用于RLS患者。
具体地，所述药物组合物被配制成单位剂量形式，并与选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂联合施用给患有RLS的患者，所述DA激动剂也被配制成与药物载体或赋形剂混合的药物组合物。
因此，本发明还提供选自5HT3-拮抗剂和NK1-拮抗剂中的至少一种AEsI在制备用于治疗RLS的药物中的用途，所述药物包含或由包含与药物载体或赋形剂混合的所述选自5HT3-拮抗剂和NK1-拮抗剂的至少一种AEsI的药物组合物组成，所述AEsI的单位剂量形式为1μg至600mg，与选自由普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物组成的组的DA激动剂组合，所述DA激动剂还在包含所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位剂量相当于0.125mg至6mg或0.125mg至1mg，通常0.125mg至0.75mg或0.125mg至0.50mg的普拉克索二盐酸盐一水合物，并以相当于0.125mg至6mg或0.125mg至1mg，通常0.125mg至0.75mg或0.125mg至0.50mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量给予所述患者。
具体地，所述组合物中的所述至少一种AEsI选自昂丹司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于2mg至32mg，通常2mg至8mg的昂丹司琼碱，以相当于6mg至64mg，通常6mg至16mg的昂丹司琼碱的日剂量给药；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼，以相当于75mg至200mg甲磺酸多拉司琼的日剂量给药；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱，以相当于0.75mg至2mg帕洛诺司琼碱的日剂量给药；阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂合物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg的福沙匹坦；罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，以单位剂量形式，日剂量相当于15mg至270m罗拉匹坦；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以相当于300mg至600mg的单位剂量及日剂量给药；奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5；和福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25，每天一次；以及，分别地，
所述组合物中的所述DA激动剂选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.125mg至6mg、0.125mg至1mg、0.125mg至0.75mg和0.125mg至0.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以相当于0.125mg至6mg、0.125mg至1mg、0.125mg至0.75mg和0.125mg至0.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物给药。
根据本发明的第三方面，如果所述AEsI是昂丹司琼或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是盐酸昂丹司琼二水合物，则与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合给予患有PMND如DDS、FTLD、PSP、RLS和CBD的患者的每片剂量将在相当于2mg至32mg或2mg至16mg，通常为2mg至8mg或4mg至8mg的昂丹司琼碱的范围内。
昂丹司琼也可以存在于用于经皮给药、皮下给药、静脉内给药的组合物中，存在于缓释组合物中，例如缓释片剂或胶囊，或组合产品中，例如作为经皮给药系统(TDDS)，例如贴剂，优选类似于Cho J-R等人2016所述的基质贴剂；贴附泵、输液泵或微型泵；或快速溶解的颊膜剂，如KolandM等人2013所描述的。
根据所述第三实施方案，本发明提供了选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的多巴胺激动剂不良反应(或事件)抑制剂(AEsI)在制备与普拉克索或其药学上可接受的盐的以固定剂量联合用于治疗蛋白质错误折叠性神经退行性疾病(PMND)的药物中的用途。
具体地，所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，与所述普拉克索或其药学上可接受的盐或及其溶剂化物以相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的固定剂量组合。
更具体地，如果所述AEsI是多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述盐或溶剂化物选自多潘立酮碱、马来酸多潘立酮或琥珀酸多潘立酮(1∶1)，以每片剂量与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物联合施用于患有PMND的患者，所述PMND例如是AD、PD或患者的PD相关病症如MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD，所述AEsI的平均剂量相当于2mg至120mg或2mg至40mg、4mg至20mg或4mg至10mg多潘立酮碱，并以4mg至120mg、通常为4mg至40mg的日剂量(以多潘立酮碱计)给予所需治疗的患者。
优选地，根据所述第三方面，本发明提供了选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA拮抗剂与选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂在制备用于联合治疗患者的PD的药物中的用途，日剂量相当于0.125mg至45mg，通常为0.375mg至45mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
所述多潘立酮DA拮抗剂药物作为药物组合物，其包含多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述药物组合物的每单位剂量相当于2mg至120mg，通常2mg至40mg的多潘立酮碱，与所述普拉克索DA激动剂组合，以相当于4mg至120mg，通常4mg至40mg的多潘立酮碱的日剂量同时或依次给予所述患者，所述普拉克索DA激动剂还在包含普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，日剂量如前所述。
或者，本发明提供了选自由多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物组成的多巴胺-激动剂不良反应(或事件)抑制剂(AEsI)在制备包含治疗患者的蛋白质错误折叠性神经退行性疾病(PMND)的药物组合物或由所述药物组合物组成的药物中的用途，所述药物组合物包含所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于2mg至120mg，通常为2mg至40mg，与选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂以固定剂量组合，其量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。所述组合物允许多潘立酮和普拉克索安全地同时联合施用于患有所述PMND的患者。
普拉克索的单位剂量和日剂量参见“DA激动剂组分(b)”部分。具体而言，普拉克索的每单位剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)选自0.125mg至45mg、0.375mg至45mg、大于4.5mg至45mg、最高达15mg至45mg，通常为15mg至45mg或大于20mg至45mg。
上述每单位剂量包括滴定期间所使用的低剂量。在PD的有效治疗期间，包含大于4.5mg至45mg、通常大于4.5mg至35mg或大于4.5mg至30mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg的组合物可用于至少阻止或延缓疾病的进展。
根据本发明第二方面的上述第二和第三实施方案，普拉克索的每单位剂量和日剂量如“DA-激动剂组分(b)”部分中所述。具体而言，在本部分的第二和第三实施方案中，普拉克索的每单位剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)选自0.125mg至45mg、0.375mg至45mg、1.5mg至45mg、1.6mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg，大于6mg至45mg、6.5mg至45mg、7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg和15mg至45mg。通常，所述范围为15mg至25mg或大于20mg至25mg。
上述每单位剂量包括滴定期间使用的低剂量。在PMND，如PD或PD相关疾病(选自MSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP和CBD)的有效治疗期间，包含大于4.5mg至45mg，通常大于4.5mg至35mg或大于4.5mg至30mg，通常为15mg至25mg的组合物可用于至少阻止或延缓疾病的进展。
特别地，对于其用于治疗MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD的用途，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.125mg至45mg，通常0.375mg至45mg，大于4.5mg至45mg，4.8mg至45mg，大于6mg至45mg，6.5mg至45mg、7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg；和15mg至45mg，通常15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量给予所需患者。
在所述组合中，在以单位剂量的形式的药物组合物中，包括与所述AEsI(特别是与上述(A)-(C)AEsI之一)、普拉克索或其药学上可接受的盐的固定剂量组合，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述药物组合物中通常以每单位剂量相当于0.125mg至10mg至最高7.5mg至10mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量与用于速释制剂的药物载体或赋形剂混合存在。对于较高剂量的普拉克索给药，所述每速释单位剂量将相当于1.5mg至22.5mg、1.6mg至22.5mg、大于4.5mg至22.5mg或7.5mg至22.5mg，通常为1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
在所述药物组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每单位剂量相当于1.5mg至45mg或大于4.5mg至20mg直至15mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在，与用于缓释制剂的药物载体或赋形剂混合。对于较高剂量的普拉克索给药，所述每缓释单位剂量将相当于大于4.5mg至45mg、最高达或从15mg至45mg、通常从15mg至25mg或从大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
在某些情况下，将单位剂量形式的药物组合物形式的普拉克索以相当于0.375mg至20-21mg、1.6mg至20-21mg、1.625mg至20-21mg、3mg至20-21mg、大于4.5mg至20-21mg、4.8mg至20-21mg、大于6mg至20-21mg、6.5mg至20-21mg、10mg至20-21mg、13.5mg至20-21mg、14.5mg至45mg；和15mg至20-21mg，特别是1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物日剂量施用于患有MSA、DLB病、LBD、DDS、FTLD病、PSP或CBD的患者。
根据某个具体实施方案，在本发明用于治疗患者的RLS的方法(或用途)中，所述AEsI/DA-激动剂组合物包含选自多潘立酮碱、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1∶1)的AEsI或由所述AEsI组成，其有效日剂量相当于4mg至40mg多潘立酮碱，与选自普拉克索碱和普拉克索二盐酸盐一水合物的DA激动剂联用，所述DA激动剂的有效日剂量相当于0.125mg至6mg、0.125mg至1mg、0.125mg至0.75mg或0.125mg至0.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
AEsI组分(a)和DA激动剂组分(b)可以以任何常规的口服或胃肠外单位剂量形式单独或共同给药，例如胶囊剂、片剂、散剂、扁囊剂、混悬剂、溶液剂或透皮装置，以治疗PMND，例如PD和PD相关疾病，特别是选自RLS、MSA、DDS、FTLD、PSP和CBD的PD相关疾病。
在分别(同时或依次)施用每单位形式有效量的所述AEsI和每单位形式有效量的所述DA激动剂的情况下，它们各自可以包装在以下试剂盒中，所述试剂盒包含在容器中的与药物载体或赋形剂混合的所述AEsI和在另一个单独的容器中与药物载体或赋形剂混合的所述DA激动剂，优选普拉克索。
对于用于治疗PD和PD相关疾病的同时给药，所述AEsI和所述DA激动剂也可以一起配制成固定剂量组合，所述固定剂量组合由包含所述AEsI和所述DA激动剂的药物组合物与药物载体或赋形剂的混合而成。
在一个优选的实施方案中，本节中用于治疗PD和PD相关疾病的所述药物是单位剂量形式的药物组合物，包含与药物载体或赋形剂混合的所述选自外周DA-拮抗剂(特别是多潘立酮)、5HT3-拮抗剂和NK1-拮抗剂中的至少一种AEsI，与选自普拉克索及其药学上可接受的盐或溶剂化物的DA激动剂的固定剂量组合，并且所述相关疾病是RLS。通常，所述用于治疗RLS的组合物包含每单位剂量为1μg至600mg的所述AEsI和每单位剂量相当于0.125mg至6mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的所述DA激动剂。
固定剂量联合用药确保了AEsI和DA激动剂的安全、同时给药。
本发明的第四方面
因此，根据第四方面，本发明提供了一种药物固定剂量组合，包括药物组合物，所述药物组合物包含以每单位形式的有效剂量作为组分(a)的所述AEsI，特别是上述(A)-(C)AEsI中的至少一种，以及以每单位形式的有效剂量作为组分(b)的DA激动剂与药物载体或赋形剂混合。所述固定剂量组合用于治疗PMND，例如PD和PD相关疾病。
固定剂量联合用药确保了AEsI和DA激动剂的安全、同时给药
AEsI组分(a)每单位剂量范围为1μg至600mg；并且DA激动剂组分(b)的每单位剂量为0.001mg至200mg。
所述组分(a)可以是“AEsI组分(a)”部分和本发明第一方面的公开内容中所述的(A)-(C)AEsI中的任何一种，以所述部分和公开内容中所述的每单位剂量表示；并且所述组分(b)可以是“DA激动剂组分(b)”部分和本发明第一方面的公开内容中所述的任何DA激动剂，以所述部分和公开内容中所述的每单位剂量表示。
根据第一实施方案，所述DA激动剂组分(b)选自阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、西拉多巴、二氢西汀、二氢麦角隐亭、地那普林、多黄嘌呤、表隐亭、麦角乙脲、培高利特、吡贝地尔、丙基去甲阿朴吗啡、喹高利特、罗匹尼罗、罗替戈汀、罗克吲哚、舒马尼罗以及这些DA激动剂各自的药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
特别地，根据所述第一实施方案，本发明提供了单位剂量形式的药物组合物，包含：
(a)至少一种AEsI，选自昂丹司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的化合物，每单位剂量相当于2mg至32mg昂丹司琼碱；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱；阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg的福沙匹坦；罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，以单位剂量形式，日剂量相当于15mg至270mg的罗拉匹坦；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于300mg至600mg；和
(b)DA激动剂，选自阿扑吗啡及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于1mg至2mg阿扑吗啡碱；溴隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至200mg的溴隐亭碱，日剂量(以溴隐亭碱计)为2.5mg至200mg；卡麦角林及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至1mg卡麦角林碱，每周剂量(以卡麦角林碱计)为0.5mg至4mg；二氢麦角隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.3mg至40mg二氢麦角隐亭碱，日剂量(以二氢麦角隐亭碱计)为0.3mg至80mg；麦角乙脲及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至10mg麦角乙脲碱，日剂量(以麦角乙脲碱计)为0.5mg至10mg；培高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其甲磺酸盐，每单位剂量相当于0.05mg至2mg培高利特碱，日剂量(培高利特碱中)为0.05mg至6mg；吡贝地尔及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于20mg至200mg吡贝地尔碱；喹高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.025mg至0.5mg的喹高利特碱；罗匹尼罗及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至75mg的罗匹尼罗碱；和罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量(以罗替戈汀碱计)释放2mg至24mg的罗替戈汀碱，
与药物载体或赋形剂混合。所述组合物用于治疗所需患者的PMND，如PD和PD相关疾病，尤其是MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD。
根据该第四方面的第二个实施方案，本发明提供了一种包括药物组合物的药物固定剂量组合，所述药物组合物包含：
(a)选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的AEsI，每单位剂量相当于2mg至120mg，通常为2mg至40mg的多潘立酮碱；和
(b)DA激动剂，选自阿扑吗啡及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于1mg至2mg阿扑吗啡碱；溴隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2.5mg至200mg的溴隐亭碱，日剂量(以溴隐亭碱计)为2.5mg至200mg；卡麦角林及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至1mg卡麦角林碱，每周剂量(以卡麦角林碱计)为0.5mg至4mg；二氢麦角隐亭及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.3mg至40mg二氢麦角隐亭碱，日剂量(以二氢麦角隐碱计)为0.3mg至80mg；麦角乙脲及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.5mg至10mg麦角乙脲碱，日剂量(以麦角乙脲碱计)为0.5mg至10mg；培高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其甲磺酸盐，每单位剂量相当于0.05mg至2mg培高利特碱，日剂量(以培高利特碱计)为0.05mg至6mg；吡贝地尔及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于20mg至200mg吡贝地尔碱；普拉克索，每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物；喹高利特及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.025mg至0.5mg的喹高利特碱；罗匹尼罗及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于0.25mg至20mg的盐酸罗匹尼罗；和罗替戈汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量(以罗替戈汀碱计)释放2mg至24mg的罗替戈汀碱，
与药物载体或赋形剂混合。
特别地，根据所述第四方面的所述第二实施方案，本发明提供了单位剂量形式的药物组合物，其包含：
(a)选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的外周DA拮抗剂，每单位剂量相当于2mg至120mg，通常为2mg至40mg多潘立酮碱；和
(b)选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂，单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，
与药物载体或赋形剂混合。所述组合物可用于或用于治疗PMND。所述PMND可以是患者的AD、PD或PD相关疾病，选自MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD。
更具体地，根据所述第二实施方案，本发明提供了用于治疗患者PMND的药物组合物，所述药物组合物包含药物载体或赋形剂，以及固定剂量的相当于2mg至120mg的多潘立酮碱的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物和相当于0.125mg至45mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合。
有效的多潘立酮组分(a)选自多潘立酮碱、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1∶1)。
优选地，所述药物组合物包含所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，组分(a)每单位剂量相当于2mg至120mg，通常为2mg至40mg的多潘立酮碱和普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于0.125mg至45mg，大于4.5mg至45mg，至多15mg至45mg，通常大于4.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
所述包含多潘立酮和普拉克索的组合物以相当于4mg至120mg、通常4mg至40mg多潘立酮碱的多潘立酮日剂量和相当于4mg至120mg、通常4mg至40mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索日剂量，每天一次至三次，通常一次或两次，与DA激动剂联合施用于患有PD或PD相关疾病的患者。
根据所述第四方面的第三实施方案，本发明提供了一种药物固定剂量组合，包括药物组合物，所述药物组合物包含作为组分(a)的每单位有效剂量的所述AEsI，特别是上文“AE组分(a)”部分中所述的(A)-(C)中的至少一种AEsI，以及作为组分(b)的每单位有效剂量的选自普拉克索及其药学上可接受的盐的DA激动剂，与药物载体或赋形剂混合，用于治疗选自DDS、FTLD、PSP和CBD的PD相关疾病。
具体地，根据所述第四方面的第三实施方案，本发明提供了一种药物组合物，包含：
(a)至少一种AEsI，选自昂丹司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的化合物，每单位剂量相当于2mg至32mg昂丹司琼碱；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱；阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg的福沙匹坦；罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，以单位剂量形式，日剂量相当于15mg至270mg的罗拉匹坦；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于300mg至600mg；和
(b)选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂，每单位剂量相当于0.125mg至45mg，优选1.5mg至25mg或大于20mg至25mg，通常1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物，
与药物载体或赋形剂混合。所述组合物用于治疗所需治疗的患者的DDS、FTLD、PSP和CBD。
有利地，在所述组合物中，所述至少一种AEsI选自昂丹司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物及其前药，每单位剂量相当于2mg至32mg昂丹司琼碱，和多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物及其前药，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼；阿瑞匹坦及其药学上可接受盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦碱，以及罗拉匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于15mg至270mg罗拉匹坦碱；并且所述多巴胺激动剂是普拉克索或其药学上可接受的盐，每单位剂量相当于1.5mg至45mg、1.5mg至25mg或1.5mg至20mg、优选大于4.5mg至45mg、通常大于4.5mg至25mg或大于15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据本发明第四方面的上述第二和第三实施方案，普拉克索的单位剂量和日剂量如“DA-激动剂组分(b)”部分中所述。具体而言，在本部分的第二和第三实施方案中，普拉克索的单位剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)选自0.125mg至45mg、0.375mg至45mg、1.5mg至45mg、1.6mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg、6.5mg至45mg、7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg和15mg至45mg。通常，所述范围为15mg至25mg或大于20mg至25mg。
上述每单位剂量形式包括滴定期间使用的低单位剂量。在PMND，如PD或PD相关疾病(选自MSA、DLB、LBD、DDS、FTLD、PSP和CBD)的有效治疗期间，包含大于4.5mg至45mg，通常大于4.5mg至35mg或大于4.5mg至30mg，通常为15mg至25mg的组合物可用于至少阻止或延缓疾病的进展。
特别地，对于其用于治疗MSA、DLB、LBD、RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD的用途，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.125mg至45mg、通常0.375mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg、6.5mg至45mg、7.25mg至45mg、7.5mg至45mg、10mg至45mg、13mg至45mg、14.5mg至45mg；和15mg至45mg，通常15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
在所述组合中，在以单位剂量的药物组合物中，包括与所述AEsI(特别是与上述(A)-(C)AEsI的至少一种)、普拉克索或其药学上可接受的盐，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述药物组合物中通常以每单位剂量相当于0.125mg至10mg至最高7.5mg至10mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量与用于速释制剂的药物载体或赋形剂混合存在。对于较高剂量的普拉克索给药，所述每速释单位剂量将相当于1.5mg至22.5mg、1.6mg至22.5mg、大于4.5mg至22.5mg或7.5mg至22.5mg，通常为1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
在所述药物组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每单位剂量相当于1.5mg至45mg或大于4.5mg至20mg直至15mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在，与用于缓释制剂的药物载体或赋形剂混合。对于较高剂量的普拉克索给药，所述每缓释单位剂量将相当于大于4.5mg至45mg、最高达或从15mg至45mg、通常从15mg至25mg或从大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
在某些情况下，将单位剂量形式的药物组合物形式的普拉克索以相当于0.375mg至20-21mg、1.6mg至20-21mg、1.625mg至20-21mg、3mg至20-21mg、大于4.5mg至20-21mg、4.8mg至20-21mg、大于6mg至20-21mg、6.5mg至20-21mg、10mg至20-21mg、13.5mg至20-21mg、14.5mg至45mg；和15mg至20-21mg，特别是1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物日剂量施用于患有MSA、DLB病、LBD、DDS、FTLD病、PSP或CBD的患者。
根据所述第四方面的第四实施方案，本发明提供了用于治疗所需患者的RLS的药物组合物，包含药物载体或赋形剂和包含至少一种选自5HT3-拮抗剂和NK1-拮抗剂的AEsI以及选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的DA激动剂的固定剂量组合，其量相当于0.125mg至6mg或0.125mg至1mg，通常0.125mg至0.75mg或0.125mg至0.50mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
有利地，在所述组合物中，至少一种AEsI选自：昂丹司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药的化合物，每单位剂量相当于2mg至32mg昂丹司琼碱；多拉司琼及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，每单位剂量相当于25mg至200mg甲磺酸多拉司琼；帕洛诺司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于0.25mg至0.5mg帕洛诺司琼碱；阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于10mg至250mg的福沙匹坦；罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物及前药，以单位剂量形式，日剂量相当于15mg至270mg的罗拉匹坦；奈妥匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物和前药，以单位剂量形式，日剂量相当于300mg至600mg。
有利地，在所述组合物中，所述至少一种AEsI选自：昂丹司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于2mg至8mg昂丹司琼碱，和多拉司琼及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，每单位剂量相当于25mg至100mg甲磺酸多拉司琼；阿瑞匹坦及其药学上可接受盐和溶剂化物及其前体药物，每单位剂量相当于10mg至40mg阿瑞匹坦，以及罗拉匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物及其前体药物，每单位剂量相当于15mg至60mg罗拉匹坦碱。
处方
对于与DA激动剂联合治疗PD和PD相关疾病的预期用途，将AEsI配制成药物组合物，其中所述AEsI与药物载体或赋形剂混合。对于所述治疗，还将DA激动剂配制在药物组合物中，其中所述DA激动剂与药物载体或赋形剂混合。
剂量，即给予患者的单剂量(每单位剂量)的活性成分，可以根据患者的年龄、体重和健康状况而在很大范围内变化。所述剂量包括根据每种AEsI的效力和患者的年龄给予1μg至600mg的剂量，通常为1mg至600mg或1mg至300mg，以及根据患者的病情和年龄给予0.001mg至200mg的DA激动剂，根据每种活性成分的剂量强度，每天1至5次。药物组合物与药物载体或赋形剂混合配制成适于任何给药途径。
在用于口服、皮下、经皮、胃肠输注、舌下、鼻内、静脉内(包括输注)、透皮、直肠或局部给药的本发明药物组合物中，活性成分优选以剂量单位的形式与经典药物载体或赋形剂混合给药。
上述药物组合物通常以单位剂量形式与药物载体或赋形剂混合配制成适于任何给药途径。在用于口服、皮下、经皮、胃肠输注、舌下、鼻内、腹膜内、肌内、静脉内(包括输注)、经皮、直肠或局部给药的本发明药物组合物中，活性成分优选以剂量单位的形式与如上所述的经典药物载体或赋形剂混合给药。
这些单位剂型是根据传统技术制造的。特别有利的制剂形式是：片剂、多刻痕片剂、多层片剂、包衣片、口腔崩解片、缓释片、硬胶囊或软胶囊、多室胶囊、缓释胶囊、直肠栓剂、透皮贴剂、口服溶液、预定单位形式的糖浆剂或悬浮液、用于静脉内输注的设备以及用于静脉内或皮下给药的小瓶。掩味剂如蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、香料如甘草香料和香料混合物可加入到口服制剂中。
药物组合物可以配制成口服单位形式，例如片剂或明胶胶囊，其中AEsI或DA激动剂或两种活性成分与载体或赋形剂混合，所述载体或赋形剂可以包括稀释剂，例如纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或蔗糖；润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅或滑石粉；如果需要，粘合剂如硅酸镁铝、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮。
所述口服单位形式可以是用蔗糖或各种聚合物包衣的片剂，用于速释。
或者，可通过使用载体(如适当的材料)制备片剂，通过逐步释放预定量的AEsI或DA激动剂或两种活性成分来延长或延迟活性。口服制剂也可以是胶囊形式，允许延长AEsI或DA激动剂或两种活性成分的释放。缓释单元形式的载体和赋形剂包括阻滞材料，如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物；上述纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羧甲基纤维素钠；树脂；蜡；甘油酯或脂肪醇或其混合物。
用于口服途径的制剂包括糖浆剂、溶液剂或混悬剂(例如以滴剂形式给药)、口服分散片和咀嚼片，还可包含甜味剂、润滑剂、掩味剂、粘合剂和着色剂。
栓剂是通过将可可脂、泊洛沙姆等栓剂基质与溶剂等制成。根据常规技术，聚乙二醇(例如聚乙二醇400、聚乙二醇1000和聚乙二醇3350)、丙二醇、丁基羟基茴香醚、酒石酸、脱水山梨醇单油酸酯、甘油三酯或根据常规技术的半合成甘油酯。
为了与DA激动剂，特别是与普拉克索联合应用，昂丹司琼可以配制成包衣片剂、口服崩解片剂、糖浆剂、静脉内、皮下或肌内使用的注射溶液或直肠使用的栓剂。
为了与DA激动剂，特别是与普拉克索联合应用，多潘立酮可以制成用于口服给药的组合物，例如片剂、薄膜衣片剂、咀嚼片、口服分散片、泡腾颗粒，或制成以糖浆或滴剂形式给药的口服溶液或混悬液。可以在制剂中加入掩味剂，例如蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、香料如甘草香料和香料混合物。多潘立酮也可以配制成供直肠使用的栓剂。
如上所述，本发明的药物组合物是与适用于不同给药方式的典型的赋形剂一起配制的单位剂型。所述单位剂型根据常规技术制备，例如，允许以相同单位形式配制速释型的AEsI和缓释型的DA激动剂。特别有利的是片剂、多刻痕片剂、多层片剂、包衣片、口腔崩解片、缓释片、硬胶囊或软胶囊、多室胶囊、缓释胶囊、透皮贴剂剂、预定单位形式的口服溶液、糖浆或悬浮液以及静脉内或皮下给药的小瓶形式的制剂。
所述口服单位剂型也可以是片剂或胶囊，其中一种活性成分是速释制剂，另一种是缓释制剂。例如，所述单位剂型包括速释制剂中的阿瑞匹坦或罗拉匹坦和缓释制剂中的普拉克索二盐酸盐一水合物，每种剂型的量如上所述。
类似地，片剂或胶囊可以包括：
作为AEsI组分(a)，在速释配方中含量相当于0.5mg帕洛诺司琼碱的盐酸帕洛诺司琼和含量为300mg的奈妥匹坦的组合物；和
作为DA激动剂组分(b)，在缓释制剂中为0.375mg至45mg，通常为1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
药物组合物也可以配制成TDDS，例如贴剂，其中活性成分或活性成分的混合物可以包含佐剂，例如D-山梨醇、明胶、高岭土、对羟基苯甲酸甲酯、聚山梨酯80、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、酒石酸、二氧化钛和纯化水。贴剂还可以含有皮肤渗透增强剂，如乳酸酯(例如乳酸月桂酯)、三醋精或二甘醇单乙醚。
“经皮给药系统”通过使用透皮药物制剂和加入这种透皮药物制剂的透皮贴剂提供透皮药物递送。例如，经皮给药系统可以包括贴剂、乳膏、凝胶、洗剂或糊剂形式的包含5HT 3-拮抗剂(例如昂丹司琼)的组合物。透皮制剂的实例可包括但不限于US 6,562,368中的记载，US 7,029,694、US 7,179,48、US 8,241,662和US 2009/0018190中所述的透皮凝胶制剂；WO2005/039531、US2007/022379、US 2010/0216880、US 2014/0037713和US 8,652,491中公开了一种透皮或透粘膜药物制剂，其可用于局部或透皮应用，如其所述的溶液、霜剂、洗剂、喷雾剂、软膏剂、凝胶剂、气雾剂和药物递送贴剂。WO2013/061969和US 2014/0271796中公开了透皮吸收制剂，上述公开内容通过引用整体并入本文。透皮吸收贴剂还可以包括但不限于US 9,782,536中所述的具有柔性特征的内置刚性导管和/或柔性导管附件的贴片泵，US9,724,462中所述的可选择性激活的贴片泵，US 9,623,173中所述的附接到无线通信系统的贴片泵，US 9,616,171中所述的顺应性贴片泵，US 8,915,879中所述的输注泵，US 8,480,649中所述的便携式输液药物递送系统，US 8,282,366中记载的微型泵和US7,828,771中描述的贴附泵；其公开内容通过引用整体并入本文。其它透皮贴剂可包括但不限于在粘合剂层组合物中掺入奥昔布宁的贴剂，所述粘合剂层组合物包含丙烯酸基聚合物作为粘合剂基剂，并且丙烯酸基聚合物是如US 8,802,134中所述的聚甲基丙烯酸甲酯与聚丙烯酸酯的共聚物，US8,877,235中记载了由支撑层和布置在支撑层的至少一个表面上的粘合剂层组成的贴剂，US5，441,740和US 5,500,222中记载了的使用脂肪酸的单甘油酯或单甘油酯的混合物作为皮肤渗透增强剂的贴剂，US 5,686,097、US5,747,065、US 5,750,137和US 5,900,250中记载了使用单甘油酯或单甘油酯加乳酸酯的混合物作为皮肤渗透增强剂的贴剂；US 5,614,211和US5,635,203中记载了一种在贮库的皮肤近端表面上具有非速率控制粘结层的贴剂，且不影响药物释放，US 5,212,199、US 5,227,169、US 5,601,839和US 5,834,010中记载了使用三醋精作为渗透增强剂的贴剂，US 6,555,129、中记载了一种具有自粘层形式的基质物质的贴剂，其中基质物质由如上所述的含铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物组成，US 6,743,441、US7,081,249、US 7,081,250、US 7,081,251、US 7,081,252和US 7,087,241中记载了透皮贴剂，其公开内容通过引用整体并入本文。优选地，经皮给药系统是贴片、贴片泵、输注泵或微泵。
例如，用于治疗PD或相关疾病的TDDS片剂包含昂丹司琼碱，其释放量为4mg至16mg昂丹司琼；和罗替戈汀碱，其释放量为2mg至24mg的罗替戈汀碱。
例如，在治疗所需患者的PMND如AD、PD、MSA、DDS、FTLD、PSP或CBD的时，所述AEsI优选为至少以下一种：选自多潘立酮碱、马来酸多潘立酮或琥珀酸多潘立酮(1∶1)，其剂量(以多潘立酮碱计)为2mg至120mg，通常为2mg至40mg；盐酸昂丹司琼二水合物，剂量范围为2mg至32mg、4mg至32mg或4mg至16mg(以昂丹司琼碱计)；阿瑞匹坦，剂量范围为10mg至250mg；和罗拉匹坦，剂量范围为15mg至270mg。DA激动剂优选为普拉克索二盐酸盐一水合物，剂量范围为0.125mg至42mg，优选1.5mg至42mg，通常为1.5mg至20mg。
在上述药物组合物中，有效的NK1-拮抗剂活性成分是阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦-300/帕洛诺司琼-0.5，或福奈妥匹坦-235/帕洛诺司琼-0.25，DA激动剂优选普拉克索碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
对于儿童或肥胖患者，可根据体重确定NK1-拮抗剂的日剂量。因此，例如，阿瑞匹坦可以以0.16mg/kg至4.2mg/kg的日剂量给药，而罗拉匹坦可以以0.25mg/kg至4.5mg/kg的日剂量给药。
试剂盒
本发明还提供了一种试剂盒或包装，其包含本文所述的药物、药物组合或药物组合物，并附有将其用于治疗所需患者的PMND的使用说明书。
在一个实施方案中，本发明的试剂盒包含单位形式组分(a)的试剂盒，其中AEsI与药物载体或赋形剂混合；以及与普拉克索联合用于治疗所需患者的PMND的使用说明书。
在另一个实施方案中，本发明的试剂盒包含含有至少一种AESI的药物组合物(a)和含有普拉克索的药物组合物(b)；以及将其用于治疗所需患者的PMND的说明书。
实施例1
测试了5HT3-拮抗剂和NK1-拮抗剂在人体内预防DA激动剂不良反应的能力。
为参与本研究，参与者需符合以下纳入/排除关键标准：
关键纳入标准
1、纳入年龄在20-45岁之间的男性和女性受试者。
2、从筛选期到研究结束访视后14天，有生育能力的女性必须同意禁欲，否则从筛查期到研究结束访视后14天应使用以下任何两种医学上可接受的避孕形式：带杀精子胶的避孕套、带杀精子胶的横膈膜或宫颈帽或宫内节育器(IUD)。男性伴侣接受输精管结扎术的女性必须同意使用另一种医学上可接受的避孕方法。作为一项安全预防措施，受试者必须同意在最终访视后的14天内采用上述节育方法。
3、具有非生育能力的女性，定义为手术不育(子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎后的状态)或绝经至少12个月，在研究期间不需要避孕。原因必须记录在原始文档中。
4、从筛选期到研究结束访视后14天，有生育能力的女性伴侣的男性必须同意使用高效、医学上可接受的避孕形式。有生育能力的女性伴侣、且自身接受过手术不育(输精管结扎术后状态)的男性必须同意在同一时期内使用避孕套和杀精剂。作为一项安全预防措施，男性受试者必须同意在最终访视后的14天内实施上述节育方法。
5、受试者必须由疾病史，包括个人和家庭精神病史以及体检、心电图(ECG)、生命体征和实验室检查结果，确定其健康状况。只有当研究者或指定人员认为异常不会对受试者的健康带来严重的额外风险或干扰研究目标时，才有可能纳入出现医学异常的受试者。
6、受试者必须能够清晰可靠地传达其病情变化。
7、受试者体重指数(BMI)在19.0至32.0kg/m2(含两者)之间。
8、受试者能够同时吞咽多粒药丸或胶囊。
9、受试者必须签署知情同意书，表明他们了解研究目的和所需程序，愿意参与研究并遵守研究程序和限制条件。
关键排除标准:
将受试者从本研究中排除的标准如下：
1、任何与临床相关的急性或慢性疾病，这些疾病可能会干扰受试者在试验期间的安全，使他们面临不必要的风险，或干扰研究目标。
2、胃肠道、肝脏或肾脏疾病史或已知会干扰研究药物吸收、分布、代谢或排泄的其他疾病存在的情况。
3、药物滥用史、已知药物成瘾或药物滥用或酒精测试呈阳性。
4、药物史或其他严重过敏史。
5、已知对普拉克索、昂丹司琼或类似的5-羟色胺受体拮抗剂、阿瑞匹坦或类似的P/NK1物质受体拮抗剂过敏。
6、在筛选时、第-1天或给药前具有：既往和/或当前QT间期延长、先天性长QT综合征、电解质异常(例如，低钾血症或低镁血症)、充血性心力衰竭、缓慢型心律失常或导致QT延长或1度房室传导阻滞的其他药物治疗史，男性≥450QTcF，女性≥470QTcF。
7、进入研究后1个月内，使用中枢活性药物或止吐药进行治疗。
8、吸烟者或尼古丁使用者(参与本研究前1年或1年以上停用烟草或尼古丁的受试者除外)。
9、每天过量摄入含黄嘌呤的饮料(即，>500mg/天的咖啡因)。
10、在研究过程中(从筛选访视到研究药物最后剂量期间)，不愿减少长时间剧烈运动的受试者。
11、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体阳性。
12、HIV 1或HIV2血清学检测结果呈阳性。
13、在研究期间可能需要任何医疗或牙科治疗。
14、第1天入院的14天内使用任何处方药或非处方药。此外，如果具有中枢作用的药物半衰期超过14天，在入院前(第1天)的药物半衰期5倍时间内，禁止使用该药物。
15、受试者在研究期间不太可能合作，和/或研究者对受试者的依从性存疑。
16、紧急情况下无法联系到的受试者。
17、进入研究后30天内摄入研究药物。
18、在筛查时显示由C-SSRS(哥伦比亚自杀严重性等级量表)评估的过去6个月内有自杀意念的证据。
纳入本研究后，受试者每天早上接受一次普拉克索递增的单次口服给药(本研究的第1阶段)。普拉克索的起始剂量为0.5mg，并且每天以0.5mg为增量增加剂量，直至达到最大方案允许剂量(6mg)(如耐受)。一旦受试者达到他/她的首次不可耐受剂量(FID-1)，就停止增加剂量。首次不耐受剂量(FID)定义为：
-呕吐一(1)次；或
-干呕两(2)次，或
-一(1)次严重恶心发作(3级；定义为干扰日常生活活动的恶心或口腔热量或液体摄入不足；管饲、完全胃肠外营养或住院治疗)持续1小时以上，或
-每4小时发生三(3)次连续发作的中度恶心(2级；定义为主观症状，但不干扰日常生活活动)，或
-中度腹泻一(1)次(2级；定义为比基线多4～6次大便)。
当受试者单独服用普拉克索达到FID-1时，将其洗出至少5天，然后进入研究的第2阶段，在此期间，他们接受普拉克索的每日单次口服剂量(使用与研究的第1阶段相同的滴定方案，即，从0.5mg开始，每天以0.5mg的增量增加至最大6mg)联用口服止吐药，在第2阶段使用昂丹司琼(8mg)或在第3阶段使用阿瑞匹坦(80mg)，直至受试者再次达到如上定义的不可耐受剂量。口服普拉克索+口服昂丹司琼或阿瑞匹坦的FID称为FID-2。
在每个研究日，受试者在给药后接受长达8小时的不良反应、生命体征和ECG随访。此外，在筛选时和研究结束时进行了实验室小组讨论。
四名受试者被纳入本研究。下表1总结了他们的人口学特征。
表1.纳入本研究的受试者的人口学特征
受试者ID 性别 年龄(岁) 初始体重(kg)
1001(019) Female 40 76.4kg
1006(001) Male 41 99.1kg
1007(004) Male 38 64.9kg
1008(008) Male 39 81.8kg
在研究期间，所有受试者均达到FID-1(仅普拉克索单用)。在所有4名受试者中，剂量限制性毒性是胃肠道不良反应。
在研究的第2阶段，4名受试者中有3名可耐受任一方案允许的与昂丹司琼联合给药的普拉克索最高剂量，即6mg(表2)。一名受试者在普拉克索剂量为1.0mg时达到FID-2(由于严重恶心)，而普拉克索单独给药时的FID-1为0.5mg。在所评估的4名受试者中，普拉克索单独给药的平均MTD为2.1±0.66，而普拉克索与昂丹司琼联合给药的平均MTD为4.6±1.3(p<0.05)。
在第3阶段中，所有4名受试者均耐受研究方案允许的最大普拉克索剂量6mg，因此没有任何受试者达到FID-3(普拉克索联合阿瑞匹坦)。换句话说，与普拉克索联合服用阿瑞匹坦可以防止与高剂量普拉克索有关的剂量限制性不良反应(在这些病情况下均为胃肠道不良反应)的发生。表2列出了每名受试者的FID-1(单独服用普拉克索)和FID-3(普拉克索+阿瑞匹坦)值。
表2.首次不可耐受剂量(FID)值列表
Figure BDA0003082163850000711
Figure BDA0003082163850000721
FID：首个不可耐受剂量
受试者1006普拉克索+昂丹司琼的剂量限制性不良反应为严重恶心
如下表3所示，在所有受试者中，第3阶段普拉克索(与阿瑞匹坦共同给药)的MTD高于第1阶段普拉克索(单独给药)的MTD；在4名受试者中有3名MTD-2增加了3倍以上。在这些受试者中，普拉克索单独给药的平均MTD为2.1±0.66，而普拉克索与阿瑞匹坦联合给药的平均MTD为6.0±0.0(p<0.05)。
综上所述，结果表明，昂丹司琼或阿瑞匹坦与普拉克索联合给药显著降低了普拉克索单独给药时出现的所有剂量限制性不良反应，因此表明5HT3-拮抗剂或NK1-拮抗剂类的AEsI能够使人接受高剂量的普拉克索给药，而当DA激动剂单独给药时，这些剂量是不耐受的。
表3.最大耐受剂量(MTD)列表
Figure BDA0003082163850000722
MTD＝最大耐受剂量
因此，5HT3-拮抗剂和/或NK1-拮抗剂与普拉克索的联合给药基本上阻断了普拉克索当单独给药时的剂量限制性不良反应，因此使得DA激动剂的剂量能够安全地和耐受性地增加几倍，并且由此能够充分实现更高激动剂剂量带来地更大的抗帕金森病功效。
因此，研究表明，与5HT3-拮抗剂和/或NK1-拮抗剂类别的AEsI联用比单独施用DA激动剂(如普拉克索)，使PD或RLS或类似患者能够安全且可耐受地接受更高剂量的DA激动剂，从而获得更大程度的症状缓解。所有PD患者以及接受此类药物治疗的其他疾病患者都成为使用特征性长效药物的受益者，这些药物降低诱导或加重MC的风险。这种风险降低与半衰期相对较长的DA激动剂所提供的脑多巴胺能传递的更持续且更符合生理正常化有关。例如，LD的血浆半衰期仅为约1.5小时，而许多DA激动剂的半衰期为约6～8小时(例如，罗匹尼罗和普拉克索速释制剂)，至9～12小时(普拉克索缓释制剂，每日给药一次)及更高(卡麦角林，约65小时)。据报道，半衰期超过左旋多巴的DA激动剂可为PD等疾病患者带来缓解和预防效果：它们似乎可改善现有MC，延缓MC的发作并降低其严重程度。因此，在PD型疾病(尤其是RLS、DDS、FTLD、PSP和CBD)的治疗中，使用相对高剂量的长效DA激动剂(如通过联合服用合适的止吐药物而实现的普拉克索缓释制剂)可能会使这些无法治愈且不可避免地进行性疾病的患者获得更高的疗效(更佳的症状缓解)和更高的安全性(降低MC风险)。
实施例2
测试了多潘立酮预防普拉克索对人体胃肠道(GI)不良反应(AE)的能力。
I期研究对象为接受单次口服普拉克索二盐酸盐一水合物(“普拉克索”)与单次口服多潘立酮碱(“多潘立酮”)联合或不联合给药的受试者。本研究为单中心研究。
本研究的目的是证明多潘立酮可安全地减轻普拉克索的胃肠道不良反应，普拉克索的给药剂量等于或高于帕金森病治疗中批准的剂量或临床试验中证明的针对抑郁症状的有效剂量。
为参与本研究，参与者需符合以下纳入/排除关键标准：
关键纳入标准
1、纳入年龄在20-45岁之间的男性和女性受试者。
2、从筛选期到研究结束访视后14天，有生育能力的女性必须同意禁欲，否则从筛查期到研究结束访视后14天应使用以下任何两种医学上可接受的避孕形式：带杀精子胶的避孕套、带杀精子胶的横膈膜或宫颈帽或宫内节育器(IUD)。男性伴侣接受输精管结扎术的女性必须同意使用另一种医学上可接受的避孕方法。作为一项安全预防措施，受试者必须同意在最终访视后的14天内采用上述节育方法。
3、具有非生育能力的女性，定义为手术不育(子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎后的状态)或绝经至少12个月，在研究期间不需要避孕。原因必须记录在原始文档中。
4、从筛选期到研究结束访视后14天，有生育能力的女性伴侣的男性必须同意使用高效、医学上可接受的避孕形式。有生育能力的女性伴侣、且自身接受过手术不育(输精管结扎术后状态)的男性必须同意在同一时期内使用避孕套和杀精剂。作为一项安全预防措施，男性受试者必须同意在最终访视后的14天内实施上述节育方法。
5、受试者必须由疾病史，包括个人和家庭精神病史以及体检、心电图(ECG)、生命体征和实验室检查结果，确定其健康状况。只有当研究者或指定人员认为异常不会对受试者的健康带来严重的额外风险或干扰研究目标时，才有可能纳入出现医学异常的受试者。
6、受试者必须能够清晰可靠地传达其病情变化。
7、受试者体重指数(BMI)在19.0至32.0kg/m2(含两者)之间。
8、受试者能够同时吞咽多粒药丸或胶囊。
9、受试者必须签署知情同意书，表明他们了解研究目的和所需程序，愿意参与研究并遵守研究程序和限制条件。
关键排除标准:
将受试者从本研究中排除的标准如下：
1、任何与临床相关的急性或慢性疾病，这些疾病可能会干扰受试者在试验期间的安全，使他们面临不必要的风险，或干扰研究目标。
2、胃肠道、肝脏或肾脏疾病史或已知会干扰研究药物吸收、分布、代谢或排泄的其他疾病存在的情况。
3、药物滥用史、已知药物成瘾或药物滥用或酒精测试呈阳性。
4、药物史或其他严重过敏史
5、已知对普拉克索、多潘立酮或多巴胺受体拮抗剂类似物过敏。
6、在筛选时、第-1天或给药前具有：既往和/或当前QT间期延长、先天性长QT综合征、电解质异常(例如，低钾血症或低镁血症)、充血性心力衰竭、缓慢型心律失常或导致QT延长或1度房室传导阻滞的其他药物治疗史，男性≥450QTcF，女性≥470QTcF。
7、进入研究后1个月内，使用中枢活性药物或止吐药进行治疗。
8、吸烟者或尼古丁使用者(参与本研究前1年或1年以上停用烟草或尼古丁的受试者除外)。
9、每天过量摄入含黄嘌呤的饮料(即，>500mg/天的咖啡因)。
10、在研究过程中(从筛选访视到研究药物最后剂量期间)，不愿减少长时间剧烈运动的受试者。
11、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体阳性。
12、HIV 1或HIV2血清学检测结果呈阳性。
13、在研究期间可能需要任何医疗或牙科治疗。
14、第1天入院的14天内使用任何处方药或非处方药。此外，如果具有中枢作用的药物半衰期超过14天，在入院前(第1天)的药物半衰期5倍时间内，禁止使用该药物。
15、受试者在研究期间不太可能合作，和/或研究者对受试者的依从性存疑。
16、紧急情况下无法联系到的受试者。
17、进入研究后30天内摄入研究药物。
18、在筛查时显示由C-SSRS(哥伦比亚自杀严重性等级量表)评估的过去6个月内有自杀意念的证据。
本研究纳入后，受试者每天早上接受一次普拉克索递增的单次口服给药(本研究的第1阶段)。普拉克索的起始剂量为0.5mg，每日递增0.5mg。一旦受试者达到其首次不可耐受剂量(FID-1)，则停止剂量递增。首次不耐受剂量(FID)定义为:
-呕吐一(1)次；或
-干呕两(2)次，或
-一(1)次严重恶心发作(3级；定义为干扰日常生活活动的恶心或口腔热量或液体摄入不足；管饲、完全胃肠外营养或住院治疗)持续1小时以上，或
-每4小时发生三(3)次连续发作的中度恶心(2级；定义为主观症状，但不干扰日常生活活动)，或
-中度腹泻一(1)次(2级；定义为比基线多4～6次大便)。
当受试者单独服用普拉克索达到FID-1时，将其洗出至少5天，然后进入研究的第2阶段，在此期间，受试者接受普拉克索单次日口服剂量给药(从0.5mg开始，以0.5mg为增量递增滴定)以及多潘立酮口服给药(5mg)，直至受试者再次达到上述不可耐受剂量。口服普拉克索+口服多潘立酮的FID称为FID-2。
如果受试者在第2阶段期间以与FID-1相同或更低的剂量达到FID-2，并且假设研究者判断不存在安全性问题并且受试者同意，则受试者在第二天接受与FID-2剂量相同剂量的普拉克索以及更高剂量的口服多潘立酮(10mg)，并且研究方案规定，所述受试者应继续以更高剂量的口服多潘立酮(10mg)进行剩余剂量滴定，直至达到不可耐受的剂量(FID2+)。治疗方案的所有其他条款保持不变。评估与为增加剂量日所计划进行的评估相同。
在每个研究日，受试者在给药后接受长达8小时的不良反应、生命体征和ECG随访。此外，在筛选时和研究结束时进行了实验室小组讨论。
结果表明多潘立酮与普拉克索联合给药减弱了单独使用普拉克索所报道地剂量限制性胃肠道不良反应，因此表明多潘立酮能够使得人类以单独使用普拉克索时不耐受的剂量应用用普拉克索。
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Claims (22)

1.用于治疗患者的蛋白质错误折叠性神经退行性疾病(PMND)的药物组合物，所述药物组合物包含药物载体或赋形剂以及多巴胺-激动剂不良反应(或事件)抑制剂(AEsI)与多巴胺激动剂的固定剂量组合，所述AEsI选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于2mg至120mg的多潘立酮碱，所述多巴胺激动剂选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述AEsI选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于2mg至40mg多潘立酮碱。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的组合物，其中所述AEsI选自多潘立酮碱、马来酸多潘立酮和琥珀酸多潘立酮(1∶1)。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中所述多巴胺激动剂为普拉克索或其药学上可接受的盐，其量相当于15mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述普拉克索或其药学上可接受的盐的量相当于大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中所述疾病是帕金森病。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中所述疾病是选自不安腿综合征、多巴反应性肌张力障碍综合征、进行性核上性麻痹、额颞叶痴呆和皮质基底节变性的帕金森相关疾病。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于2mg至40mg多潘立酮碱的量存在；所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.125mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在；并且所述疾病是不安腿综合征。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.125mg至1mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在。
10.多巴胺激动剂不良反应(或事件)抑制剂(AEsI)与普拉克索或其药学上可接受的盐的固定剂量组合在制备用于治疗蛋白质错误折叠性神经退行性疾病的药物中的用途，所述多巴胺激动剂不良反应(或事件)抑制剂(AEsI)选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，在所述固定剂量组合中，多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于2mg至120mg多潘立酮碱的量存在，并且所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在。
12.根据权利要求10所述的用途，其中，在所述固定剂量组合中，多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于2mg至120mg多潘立酮碱的量存在，并且所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在。
13.治疗患者的选自帕金森病和帕金森相关疾病的疾病方法，所述方法包括向所述患者施用至少一种选自外周DA拮抗剂、5HT3拮抗剂和NK-1拮抗剂的多巴胺-激动剂不良反应(或事件)抑制剂(AEsI)，以及治疗有效日剂量的多巴胺激动剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病是帕金森病，所述AEsI是选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物及其前药的外周DA拮抗剂，有效日剂量相当于4mg至120mg的多潘立酮碱，并且所述多巴胺激动剂选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，有效日剂量为0.125mg至45mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述AEsI选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，有效日剂量相当于4mg至120mg多潘立酮碱；并且所述多巴胺激动剂选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，有效日剂量相当于大于4.5mg至45mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述AEsI和所述多巴胺激动剂分别以单位剂量的形式配制在药物组合物中，分别与药物载体或赋形剂混合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述AEsI选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位剂量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；并且所述多巴胺激动剂为普拉克索或其药学上可接受的盐，每单位剂量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述AEsI和所述多巴胺激动剂均以固定剂量组合形式配制在药物组合物中，所述药物组合包含作为活性成分的相当于2mg至120mg多潘立酮碱的多潘立酮组分(a)；和作为第二活性成分的相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索组分(b)，与药物载体或赋形剂混合。
19.由药物组合物组成的固定剂量组合，所述药物组合物包含作为活性成分的相当于2mg至120mg多潘立酮碱的多潘立酮组分(a)；和作为第二活性成分的相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索组分(b)，与药物载体或赋形剂混合。
20.多巴胺不良反应抑制剂(AEsI)与多巴胺激动剂联合用于制备治疗选自帕金森病和帕金森相关疾病的药物的用途，所述多巴胺不良反应抑制剂选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
21.选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的多巴胺不良反应抑制剂(AEsI)，用于与多巴胺激动剂联合治疗选自帕金森病和帕金森相关疾病的疾病。
22.一种试剂盒，包含权利要求19所述的固定剂量组合和用于治疗帕金森病或帕金森病相关疾病的说明书。
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