相關申請案 本申請案主張2017年1月9日申請之美國臨時專利申請案序號62/443,904之權利，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。 定義 「MG」：重症肌無力。MG為慢性神經肌肉自體免疫性疾病，其特徵在於肌無力。MG之基本異常為由於自體抗體之作用引起之神經肌肉接點處之乙醯膽鹼菸鹼受體(AChR)之數量或功能減少。約85%之患有一般MG之患者具有對AchR之抗體。於MG之一些情況中存在於神經肌肉接點處對其他蛋白質之抗體，諸如對肌肉特異性激酶或對低密度脂蛋白4或對集聚蛋白之抗體。 「肌無力症候群」：係指與肌無力相關聯之病狀，其中因為突觸後菸鹼受體之數量減少及/或功能不良，或由於參與Ach之合成、貯存及釋放之突觸前蛋白質中之基因突變或支配肌肉之膽鹼能神經之退化引起之在神經肌肉接點處可獲得之乙醯膽鹼(「Ach」)之量減少，因而神經肌肉接點處之膽鹼能傳遞減少。已報告一種新興肌無力症候群(有或無對菸鹼受體之自體抗體)與用於治療某些惡性腫瘤之免疫療法相關聯。肌無力症候群有時於醫學文獻中泛稱作MG，但是本文中，將不涉及對菸鹼受體之自體抗體之所有類MG病狀稱作肌無力症候群。MG自身為肌無力症候群及雖然其在本文中本身被視為最顯著的肌無力症候群，但是其經常被特別提及(如於短語「MG及其他肌無力症候群」中)。 如本文中所用，「5HT3-拮抗劑之有效劑量」此表述係指至少與預防或治療哺乳動物個體之噁心及嘔吐之劑量一樣高之該5HT3-拮抗劑之單一劑量。該單一劑量係1 mcg至300 mg，通常0.01 mg/kg體重至1.8 mg/kg體重。 如本文中所用，「5HT3-拮抗劑之有效日劑量」：此表述係指至少與預防或治療經歷癌症化療之兒科或成人患者之噁心及嘔吐之劑量一樣高之該5HT3-拮抗劑之日劑量，該有效日劑量為0.03 mg/kg體重至3 mg/kg體重。 「吡啶斯的明」：如本文中所用，除非另有指明，否則此術語係指吡啶斯的明之醫藥上可接受之鹽(「吡啶斯的明醫藥上可接受之鹽」)，其日劑量及量/單位形式以溴化吡啶斯的明之當量表示。 「吡啶斯的明之有效日劑量」：如本文中所用，此表述係指相當於至少0.5 mg/kg體重之溴化吡啶斯的明之吡啶斯的明日劑量，包括於滴定週期中使用之劑量。 如本中所用，針對吡啶斯的明之「完全有效(日)劑量」係指允許表現全部吡啶斯的明功效(迄今為止受典型吡啶斯的明不良反應所阻礙)之任何吡啶斯的明日劑量。 指稱吡啶斯的明之「有效量/單位形式」為相當於至少0.5 mg溴化吡啶斯的明之吡啶斯的明量/單位形式。 如本文中所用，「哺乳動物」或「哺乳動物個體」係指用由乳腺分泌之奶哺育其幼仔之任何類別之溫血高等脊椎動物(諸如有胎盤哺乳動物、有袋類哺乳動物或單孔類動物)，其皮膚通常或多或少地由毛髮覆蓋；且包括(但不限於)人類、狗及貓。 根據其態樣，本發明提供： - 一種安全改善哺乳動物個體(及特定言之，人類、狗及貓)之與患有MG或其他肌無力症候群相關聯之肌無力之病狀或症狀之方法，其係藉由利用5HT3-拮抗劑與吡啶斯的明組合來治療該等個體； - 一種5HT3-拮抗劑，其與吡啶斯的明組合用於治療MG及其他肌無力症候群； - 5HT3-拮抗劑與吡啶斯的明組合用於製備用於治療與MG及其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之藥劑之用途；及 - 一種由呈單位劑型之醫藥組合物組成之固定劑量組合，該單位劑型包含作為活性成分之5HT3-拮抗劑組分(a)及吡啶斯的明組分(b)。
5HT3- 拮抗劑
可使用任何5HT3-拮抗劑於允許利用正常、但亦利用高及非常高完全有效吡啶斯的明劑量安全治療MG及其他肌無力症候群。根據本發明，經顯示有效用於預防或治療化療引起之噁心及嘔吐之5HT3受體之拮抗劑係特別有用。 較佳地，5HT3-拮抗劑係選自由以下組成之群：5-甲基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(阿洛司瓊(alosetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，揭示於US 5,360,800中；(±)-6-氯,3,4-二氫-4-甲基-3-側氧基-N-(
啶基)-2
H
-1,4-苯并噁嗪-8-甲醯胺(阿紮司瓊(azasetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，揭示於US 4,892,872中；3,5-二氯苯甲酸[(1S,5R)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基]酯(貝美司瓊(bemesetron)，CAS：40796-97-2)；(10R)-10-[(2-甲基-1
H
-咪唑-1-基)甲基]-5,6,9,10-四氫-4H-吡啶并(3,2,1-jk)咔唑-11-酮(西蘭司瓊(cilansetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其單水合鹽酸鹽，揭示於US 4,939,136中；1
H
-吲哚-3-甲酸(3R)-10-側氧基-8-氮雜三環[5.3.1.0
3,8
]十一烷-5-基酯(多拉司瓊)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其單水合單甲磺酸鹽，揭示於US 4,906755中；(+)-(R)-8,9-二氫-10-甲基-7-[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7
H
)-酮(法貝司瓊(fabesetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽或馬來酸鹽，揭示於US 5,141,945中；1-甲基-N-((1R,3r,5S)-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)-1
H
-吲唑-3-甲醯胺(格拉司瓊(granisetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，揭示於US 4,886,808中；2,3-二氫-N-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-側氧基-1
H
-苯并咪唑-1-甲醯胺(伊他司瓊(itasetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，揭示於US 5,223,511中；1-苯基甲基-2-(1-呱嗪基)-1
H
-苯并咪唑(來立司瓊(lerisetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，揭示於US 5,256,665中及於US 6,136,807中之穿皮製劑中；6-氟-5-甲基-2-[(5-甲基-1
H
-咪唑-4-基)甲基]-2,3,4,5-四氫-1
H
-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(盧羅司瓊(lurosetron)，CAS 128486-54-4)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其甲磺酸鹽(GR 87442 N)；(±) 1,2,3,9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1
H
-咪唑-1-基)甲基]-4
H
-咔唑-4-酮(昂丹司瓊)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其二水合鹽酸鹽，揭示於US 4,695,578中；(3aS)-2-[(S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氫-1-側氧基-1
H
-苯并[
de
]異喹啉(帕洛諾司瓊(palonosetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，揭示於US 5,202,333中；1-甲基吲哚-3-基)-[(5R)-4,5,6,7-四氫-3
H
-苯并咪唑-5-基]甲酮(雷莫司瓊(ramosetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其富馬酸鹽，揭示於US 5,344,927中；
內
-
N
-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,3-二氫-3,3-二甲基-吲哚-1-甲醯胺(3,3-二甲基-N-1α
H
,5α
H
-莨菪烷-3α-基-1-吲哚啉甲醯胺，利卡司瓊(ricasetron)，CAS 117086-68-7)及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽；1
H
-吲哚-3-甲酸之(3-
內
)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯(3-莨菪基吲哚-3-甲酸酯，托烷司瓊(tropisetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽，揭示於US 4,789,673中；及5-氯-2,2-二甲基-N-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲醯胺(紮托司瓊(zatosetron))及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其馬來酸鹽，揭示於US 5,563,148中；於此段落中引用之所有美國專利之揭示內容全部併入本文中以供參考。 該5HT3-拮抗劑之醫藥上可接受之鹽之說明性實例包括與諸如以下之無機或有機酸之加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、硬脂酸、乙醇酸、草酸、琥珀酸、乳酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、苯基乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、2-乙醯氧基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸(羥乙基磺酸)、對甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-胺基-苯磺酸(磺胺酸)(sulfanilic acid)、2,6-萘二磺酸、1,5-萘二磺酸及帕莫酸(pamoic acid)(撲酸)(embonic acid)。可將該鹽與溶劑溶合，該溶劑通常為水。 根據本發明，經批准用於預防或治療化療引起之噁心及嘔吐之5HT3受體之拮抗劑特別有用。特別地，鹽酸阿紮司瓊，可於市面上購得10-mg錠劑；單水合單甲磺酸多拉司瓊(亦稱作甲磺酸多拉司瓊)，可於市面上購得200-mg最大劑量錠劑；鹽酸格拉司瓊，可於市面上購得2.24-mg最大劑量錠劑；二水合鹽酸昂丹司瓊，可於市面上購得10-mg最大劑量(相當於8 mg昂丹司瓊鹼)錠劑，及可購得2 mg/ml (昂丹司瓊鹼)溶液之20-ml多劑量小瓶；鹽酸帕洛諾司瓊，可於市面上購得0.56-mg錠劑，及0.075 mg/1.5 ml或0.25 mg/5 ml (帕洛諾司瓊鹼)小瓶；及鹽酸托烷司瓊，可於市面上購得5.64-mg膠囊及2.265mg-小瓶(相當於2 mg托烷司瓊鹼)；為較佳的5HT3-拮抗劑。 針對藉由口服途徑治療與MG或其他肌無力病症相關之肌無力症狀，以0.001 mg/kg體重至1.8 mg/kg體重之單一劑量投與5HT3-拮抗劑，每天給與一至三次，最多300 mg/天。 根據本發明，該5HT3-拮抗劑係以醫藥或獸醫組合物使用，該組合物包含該5HT3-拮抗劑作為活性成分，以每單位形式1 mcg至300 mg之量。 因此，例如，待與吡啶斯的明組合長期投與之根據本發明之醫藥組合物可包含選自由以下組成之群之5HT3-拮抗劑：呈相當於5 mg至10 mg鹽酸阿紮司瓊之量/單位形式，欲以相當於15 mg至40 mg鹽酸阿紮司瓊之日劑量投與之阿紮司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；呈相當於25 mg至200 mg甲磺酸多拉司瓊之量/單位形式，欲以相當於75 mg至200 mg甲磺酸多拉司瓊之日劑量投與之多拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；呈相當於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼之量/單位形式，欲以相當於1.5 mg至8 mg格拉司瓊鹼之日劑量投與之格拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；呈相當於2 mg至16 mg、通常2 mg至8 mg昂丹司瓊鹼之量/單位形式，欲以相當於6 mg至64 mg、通常6 mg至32 mg昂丹司瓊鹼之日劑量投與之昂丹司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；呈相當於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼之量/單位形式，欲以相當於0.75至2 mg帕洛諾司瓊鹼之日劑量投與之帕洛諾司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；及呈相當於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼之量/單位形式，欲以相當於7.5 mg至20 mg托烷司瓊鹼之日劑量投與之托烷司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物。 於兒科或肥胖患者之情況下，或亦於哺乳動物(諸如貓及狗)之情況下，可基於體重決定日劑量。因此，例如，可以0.4至0.5 mg/kg之日劑量(以體重之kg計)投與鹽酸阿紮司瓊，可以1.8 mg/kg、上至100 mg之最大劑量、通常9至9.5 mg/kg之日劑量投與甲磺酸多拉司瓊，可以0.09至0.11 mg/kg之日劑量投與鹽酸格拉斯瓊，可以0.45至0.55 mg/kg之日劑量投與二水合鹽酸昂丹司瓊，可以0.03 mg/kg之日劑量投與鹽酸帕洛諾司瓊及可以0.5至0.6 mg/kg之日劑量投與鹽酸托烷司瓊。 更特定言之，於兒科患者中，正常單一二水合鹽酸昂丹司瓊口服劑量(以昂丹司瓊鹼及以體重之kg計)為針對新生兒及嬰兒0.3 mg至0.5 mg/kg，每三個小時給與；針對3-kg嬰兒0.9 mg/kg；針對8至15 kg小孩4 mg；針對15至30 kg小孩6 mg至8 mg；及同樣針對重量30 kg以上之成人及兒童。
吡啶斯的明
目前使用溴化吡啶斯的明來口服治療患有MG之患者，特定言之針對IR投與以60-mg錠劑，以60 mg/5 ml糖漿及以含有90 mg溴化吡啶斯的明之ER-單位形式。 根據FDA針對吡啶斯的明之批准標籤，為了對吡啶斯的明治療有更完全反應，應投與高吡啶斯的明劑量，使用60 mg IR-錠劑，上至1500 mg/天，或使用180mg ER-錠劑，上至1080 mg/天，可伴隨補充IR-錠劑。然而，如上所述，該等劑量於大多數患者中無法耐受。較目前建議劑量更高的劑量可提供進一步改善及甚至接近完全反應，即，症狀之完全減輕。 根據本發明，藉由恒定地組合(同時投與)溴化吡啶斯的明與5HT3-拮抗劑，該治療變得安全，且在無明顯不良反應下達到非常高的完全有效劑量，因此改善患者之病狀。 此外，本發明亦允許治療其他哺乳動物，特定言之貓及狗。 通常，根據本發明，以根據此等哺乳動物之體重計算之單一劑量投與吡啶斯的明及以包含或遞送預定量之該吡啶斯的明之單位形式投與該等哺乳動物。 特定言之，以相當於0.05 mg/kg體重至6 mg/kg體重之溴化吡啶斯的明之單一劑量(包括滴定劑量)，以包含或遞送相當於2 mg至800 mg溴化吡啶斯的明之吡啶斯的明量之單位形式對此等哺乳動物投與吡啶斯的明。 例如，以相當於0.5 mg/kg體重至6 mg/kg體重之溴化吡啶斯的明的單一口服劑量對哺乳動物投與吡啶斯的明，以包含或遞送相當於2 mg至800 mg之量/單位形式之單位形式給與，該單位形式係經投與3次/天至6次/天。 亦可以相當於0.1 mg/kg至1.2 mg/kg體重之溴化吡啶斯的明的單一劑量對此等哺乳動物投與吡啶斯的明，以包含相當於0.4 mg至200 mg溴化吡啶斯的明之量/單位形式之用於皮下投與之單位形式給與，該單位形式係經投與每天一次或每天兩次。 因此，例如，可對患有MG或其他肌無力症候群之患者安全投與180 mg至2400 mg (於疾病之嚴重形式中，1650 mg至2400 mg及甚至更多)，通常180 mg至1200 mg之有效口服日劑量之溴化吡啶斯的明。 本發明提供由醫藥或獸醫組合物組成之適宜單位形式，該組合物包含相當於0.4 mg至800 mg、通常15 mg至800 mg或30 mg至800 mg溴化吡啶斯的明之量/單位形式之吡啶斯的明之醫藥上可接受之鹽。待安全投與用於治療MG或其他肌無力症候群之此等係恒定且同時地與5HT3-拮抗劑組合。 藉由於相同單位形式中組合以下項來確保更安全的投與：1 mcg至300 mg之量/單位形式之5HT3-拮抗劑；及相當於0.4 mg至800 mg、通常15 mg至800 mg溴化吡啶斯的明之量/單位形式之吡啶斯的明。 較佳地，該5HT3-拮抗劑為於「5HT3-拮抗劑」部分中說明之經批准5HT3-拮抗劑中之一者，以如於相同部分中所說明之量/單位形式，且該吡啶斯的明為溴化吡啶斯的明。
本發明之第一態樣
根據第一態樣，本發明提供安全改善患有與MG或另一肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之哺乳動物(特定言之，人類或諸如貓或狗之另一哺乳動物)之病狀之方法，其係藉由對該哺乳動物長期投與5HT3-拮抗劑與吡啶斯的明之恒定組合。 更特定言之，本發明提出安全改善患有MG或另一肌無力症候群且利用吡啶斯的明治療之患者之肌無力病狀或症狀之方法，其係藉由對該等患者長期投與5HT3-拮抗劑。更特定言之，本發明提供用於治療與MG及其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之方法，其包括對需要該治療之患者投與有效日劑量之5HT3-拮抗劑與有效日劑量之吡啶斯的明之組合。 於實施本發明之方法中，此等5HT3-拮抗劑之日劑量係至少與預防或治療處於根據該治療之目前協定之癌症化療下之兒科或成人患者之噁心及嘔吐之日劑量一樣高。特定言之，該日劑量為1 µg至300 mg。 通常，於治療哺乳動物個體(及特定言之，人類、狗及貓)中與MG及其他肌無力病症相關聯之肌無力症狀中， - 以0.001 mg/kg體重至1.8 mg/kg體重之單一口服或皮下劑量對該哺乳動物個體投與5HT3-拮抗劑，每天給與一至三次，最多300 mg/天；及 -對該哺乳動物個體投與吡啶斯的明； 以相當於0.5 mg/kg體重至6 mg/kg體重之溴化吡啶斯的明的單一口服劑量，以包含相當於2 mg至800 mg溴化吡啶斯的明之量/單位形式之單位形式給與，該單位形式係經投與每天三次至每天六次； 或以相當於0.1 mg/kg體重至1.2 mg/kg體重之溴化吡啶斯的明之單一皮下劑量，該皮下劑量係呈包含相當於0.4 mg至200 mg溴化吡啶斯的明之量之吡啶斯的明之單位形式，該單位形式係經投與每天一次或每天兩次。 較佳地，利用選自由以下組成之群之5HT3-拮抗劑治療患有與MG或其他肌無力病症相關聯之肌無力症狀之人類患者：以相當於15 mg至20 mg鹽酸阿紮司瓊之日劑量之阿紮司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽；以相當於75 mg至200 mg甲磺酸多拉司瓊之日劑量之多拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其單水合甲磺酸鹽；以相當於1.5 mg至8 mg格拉司瓊鹼之日劑量之格拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽；以相當於6 mg至32 mg昂丹司瓊鹼之日劑量之昂丹司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其二水合鹽酸鹽；以相當於0.1 mg至2 mg、較佳0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼之日劑量之帕洛諾司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽；以相當於75 mcg至100 mcg鹽酸雷莫司瓊之日劑量之雷莫司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽；及以相當於7.5 mg至20 mg托烷司瓊鹼之日劑量之托烷司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，尤其其鹽酸鹽。 以上5HT3-拮抗劑之以上日劑量允許安全投與高吡啶斯的明日劑量。 更特定言之，以上5HT3-拮抗劑之以上日劑量允許對患有與MG或其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之患者安全投與相當於1080 mg/天至2400 mg/天、1200 mg/天至2400 mg/天或1500 mg/天以上至2400 mg/天、及甚至更多之溴化吡啶斯的明的吡啶斯的明完全有效劑量。 於待與吡啶斯的明一起使用於組合(包含固定劑量組合)中之以上5HT3-拮抗劑中，昂丹司瓊及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、多拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、帕洛諾司瓊及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、雷莫司瓊及其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物、及托烷司瓊及其醫藥上可接受之鹽係特別有利的。
本發明之第二態樣
根據第二態樣，本發明提供與吡啶斯的明組合用於治療與MG及其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀的5HT3-拮抗劑。 可在根據本發明之此態樣與吡啶斯的明之組合(例如，固定劑量組合)中使用任何5HT3-拮抗劑，尤其係經顯示有效用於預防或治療化療引起之噁心及嘔吐之彼等。較佳地，該等5HT3-拮抗劑為經批准用於預防或治療化療引起之噁心及嘔吐之彼等。 特定言之，以0.001 mg/kg體重至1.8 mg/kg體重之單一口服或皮下劑量對哺乳動物個體投與5HT3-拮抗劑，每天給與一至三次，最多300 mg/天。 針對該治療，該5HT3-拮抗劑單一劑量係經調配成呈單位劑型的醫藥組合物，該單位劑型包含有效量/單位形式之該5HT3-拮抗劑與醫藥載劑或媒劑混合。 欲對患有與MG或另一肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之哺乳動物(諸如貓或狗、或人類)患者投與之與吡啶斯的明組合之該5HT3-拮抗劑的量/單位形式及日劑量說明於「5HT3-拮抗劑」部分中。更特定言之，該組合物中之該5HT3-拮抗劑係選自由以下組成之群：呈相當於5 mg至10 mg鹽酸阿紮司瓊之量/單位形式，待以相當於15 mg至40 mg鹽酸阿紮司瓊之日劑量投與之阿紮司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；呈相當於25 mg至200 mg甲磺酸多拉司瓊之量/單位形式，待以相當於75 mg至200 mg甲磺酸多拉司瓊之日劑量投與之多拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；呈相當於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼之量/單位形式，待以相當於1.5 mg至8 mg格拉司瓊鹼之日劑量投與之格拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；呈相當於2 mg至16 mg、通常2 mg至8 mg昂丹司瓊鹼之量/單位形式，待以相當於6 mg至64 mg、通常6 mg至32 mg昂丹司瓊鹼之日劑量投與之昂丹司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；呈相當於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼之量/單位形式，待以相當於0.75至2 mg帕洛諾司瓊鹼之日劑量投與之帕洛諾司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；及呈相當於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼之量/單位形式，待以相當於7.5 mg至20 mg托烷司瓊鹼之日劑量投與之托烷司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物，及其與吡啶斯的明醫藥上可接受之鹽組合用於治療與MG及其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀。 昂丹司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、多拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑化物、帕洛諾司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、雷莫司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、及托烷司瓊及其醫藥上可接受之鹽於該組合物中係特別佳。 該組合物允許與吡啶斯的明組合來安全治療與MG及其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀。於該組合中，可以相當於0.5 mg/kg體重至6 mg/kg體重之溴化吡啶斯的明之單一口服劑量對哺乳動物個體投與吡啶斯的明。該單一劑量係經調配成包含2 mg至800 mg溴化吡啶斯的明之量的單位形式，該單位形式經投與每天三次至每天六次。 該組合物亦允許投與相當於0.1 mg/kg體重至1.2 mg/kg體重之溴化吡啶斯的明之單一皮下劑量，該皮下劑量係呈包含相當於0.4 mg至200 mg溴化吡啶斯的明之量之吡啶斯的明的單位形式，該單位形式經投與每天一次或每天兩次。 特定言之，該組合物允許與相當於180 mg至2400 mg (及甚至更多)、通常180 mg至1500 mg、180 mg至1200 mg、180 mg至1080 mg或180 mg至720 mg溴化吡啶斯的明之吡啶斯的明口服日劑量組合來安全治療患有與MG或其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之患者。 更特定言之，該組合物允許對患有與MG或其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之人類患者投與相當於1080 mg/天至2400 mg/天、1200 mg/天至2400 mg/天或1500以上至2400 mg/天、及甚至更多溴化吡啶斯的明之吡啶斯的明完全有效口服劑量。
本發明之第三態樣
根據第三態樣，本發明提供5HT3-拮抗劑於製備與吡啶斯的明組合用於治療患有與MG或其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之哺乳動物(諸如貓或狗、或人類患者)之藥劑的用途。 該5HT3-拮抗劑係以0.001 mg/kg體重至1.8 mg/kg體重之單一劑量投與該哺乳動物，每天給與一至三次，最多300 mg/天，並與如下對該哺乳動物投與之吡啶斯的明組合： 以相當於0.5 mg/kg體重至6 mg/kg體重之溴化吡啶斯的明的單一口服劑量，以包含相當於15 mg至800 mg溴化吡啶斯的明之量/單位形式之單位形式給與，該單位形式經投與每天三次至每天六次； 或以相當於0.1 mg/kg體重至1.2 mg/kg體重之溴化吡啶斯的明之單一皮下劑量，該皮下劑量係呈包含相當於0.4 mg至200 mg溴化吡啶斯的明之吡啶斯的明量之單位形式，該單位形式經投與每天一次或每天兩次。 針對在與吡啶斯的明之該組合中於治療與MG及其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之用途， 5HT3-拮抗劑係經調配成醫藥或獸醫組合物，其中該5HT3-拮抗劑係與醫藥載劑或媒劑混合。 於某些較佳實施例中，本發明提供醫藥組合物，該等醫藥組合物包含作為其活性成分中之一者之藥理學活性量之如上所示之5HT3-拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽中之一者與醫藥載劑或媒劑混合。 於用於口服、皮下、靜脈內、經皮或局部投與之本發明之醫藥組合物中，5HT3-拮抗劑活性成分較佳地與吡啶斯的明組合，呈劑量單位形式且與典型醫藥載劑或媒劑混合投與。 劑量學可取決於患者之年齡、體重及健康狀況廣泛地變化。此劑量學包含根據各類5HT3-拮抗劑之效能及患者之年齡投與1 mcg至300 mg劑量之特定5HT3-拮抗劑，每天經靜脈內、皮下、口服或經皮投與一至三次。 本發明之醫藥組合物係利用適於不同投與方式之典型賦形劑來調配。特別有利者為呈以下形式之調配物：錠劑、多刻痕錠劑、包衣錠劑、口服崩解錠劑、延長釋放錠劑、硬或軟膠囊、延長釋放膠囊、用於經皮投與之貼片、呈預定單位形式之液體口服溶液、糖漿或懸浮液、及用於靜脈內或皮下投與之小瓶。 包含上述量/單位形式之該5HT3-拮抗劑之上述醫藥組合物係與吡啶斯的明組合，亦以呈單位劑型之醫藥組合物投與患有MG或另一肌無力症候群之患者，該單位劑型包含相當於0.4 mg至800 mg、通常15 mg至800 mg、30 mg至800 mg、30 mg至400 mg、30 mg至360 mg、30 mg至270 mg、或30 mg至240 mg溴化吡啶斯的明之量/成人或兒科單位形式，與醫藥載劑或媒劑混合。 於該組合中，吡啶斯的明之量/兒科或成人單位形式將有利地相當於0.4 mg至800 mg、通常15 mg至800 mg、30 mg至800 mg、30 mg至600 mg、30 mg至400 mg、30 mg至200 mg、30 mg至180 mg或30 mg至90 mg範圍之溴化吡啶斯的明，取決於安全性及耐受性而定(每天劑量相當於30 mg至2400 mg (於嚴重MG形式中1650 mg 至2400 mg及甚至更多)、通常30 mg至1200 mg、30 mg至1080 mg或30 mg至720 mg範圍之溴化吡啶斯的明)。 更特定言之，於該組合中，以上5HT3-拮抗劑之以上日劑量允許對患有與MG或其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之人類患者投與相當於1080 mg/天至2400 mg/天、1200 mg/天至2400 mg/天或1500以上至2400 mg/天及甚至更多溴化吡啶斯的明之吡啶斯的明完全有效劑量。 昂丹司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、多拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、帕洛諾司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、雷莫司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物、及托烷司瓊及其醫藥上可接受之鹽於該組合物中係特別佳。 若5HT3-拮抗劑為昂丹司瓊，則與吡啶斯的明組合對患者投與之劑量/錠劑範圍將為2 mg至16 mg、通常2 mg至8 mg或4 mg至8 mg。 待投與成人患者之呈ER-調配物之吡啶斯的明之量/單位形式將相當於每天投與3次之由90 mg至800 mg、通常90 mg至500 mg、90 mg至400 mg、90 mg至360 mg、90 mg至270 mg及90至240 mg組成之範圍之溴化吡啶斯的明/錠劑。如5-HT3拮抗劑為多拉司瓊，則與吡啶斯的明組合之劑量/錠劑範圍將為100 mg至200 mg多拉司瓊。若5HT3-拮抗劑為呈IR-調配物之鹽酸帕洛諾司瓊，則與吡啶斯的明組合使用之劑量/錠劑相當於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼。該錠劑係經指定每天投與一次或每兩天投與一次。 較佳地，該吡啶斯的明為溴化吡啶斯的明。 昂丹司瓊亦可以下列形式存在：用於經皮投與、皮下投與、靜脈內投與之組合物，緩慢釋放組合物(諸如延長釋放錠劑或膠囊)，或例如， 作為經皮藥物遞送系統(TDDS)之組合產品，諸如貼片，較佳地如由Cho J-R 等人2016描述之基質貼片；貼片泵、輸注泵或微型泵；或諸如由Koland M等人2013描述之快速溶解頰膜。 「經皮藥物遞送系統」使用經皮藥物調配物及併入此等經皮藥物調配物之經皮貼片提供經皮遞送。例如，該經皮藥物遞送系統可包含呈貼片、乳霜、凝膠、洗液或膏劑形式之包含5HT3-拮抗劑(諸如昂丹司瓊)之組合物。經皮調配物之實例可包括(但不限於)如於US 6,562,368中所述者，如於US 7,029,694、US 7, 179,483、US 8,241,662及US 2009/0018190中所述之經皮凝膠調配物，可用於局部或經皮應用之經皮或經黏膜醫藥調配物(諸如於WO 2005/039531、US2007/022379、US 2010/0216880、US 2014/0037713及US 8,652,491中所述之溶液、乳霜、洗液、噴霧劑、軟膏、凝膠、氣溶膠及貼片藥物遞送)，如於WO2013/061969及US 2014/0271796中所述之經皮吸收製劑，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。經皮貼片亦可包括(但不限於)如於US 9,782,536中所述之具有柔性特徵之留置剛性導管及/或柔性導管附件的貼片泵，如於US 9,724,462中所述之選擇性可啟動貼片泵，如於US 9,623,173中所述之連接於無線通訊系統之貼片泵，如於US 9,616,171中所述之適型貼片泵，如於US 8,915,879中所述之輸注泵，如於US 8,480,649中所述之可擕式輸注藥物遞送，如於US 8,282,366中所述之微型泵，及如於US 7,828,771中所述之貼片泵；其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。其他經皮貼片可包括(但不限於)於US 8,802,134中所述之貼片，其中將奧昔布寧(oxybutynin)併入包含基於丙烯酸之聚合物作為黏合基劑之黏合劑層組合物中，且該基於丙烯酸之聚合物為聚甲基丙烯酸甲酯與聚丙烯酸酯之共聚物；如於US 8,877,235中所述之由支撐層及安置在該支撐層之至少一個表面上之黏合劑層組成的貼片，如於US 5,441,740及US 5,500,222中所述之使用脂肪酸之單甘油酯或單甘油酯混合物作為皮膚滲透增強劑之貼片，如於US 5,686,097、US 5,747,065、US 5,750,137及US 5,900,250中所述之使用單甘油酯或單甘油酯混合物加上乳酸酯作為皮膚滲透增強劑之貼片，如於US 5,614,211及US 5,635,203中所述之於儲器之接近皮膚表面上具有不影響藥物釋放之非速率控制連結層之貼片，如於US 5,212,199、US 5,227,169、US 5,601,839及US 5,834,010中所述之使用三乙酸甘油酯作為滲透增強劑之貼片，如於US 6,555,129中所述之具有基質呈自黏層形式且其中該基質由含銨基之(甲基)丙烯酸酯共聚物組成的貼片，如於US 6,743,441、7,081,249、US 7,081,250、US 7,081,251、US 7,081,252及US 7,087,241中所述之經皮貼片；其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。較佳地，該經皮藥物遞送系統為貼片、貼片泵、輸注泵或微型泵。 於治療與MG及其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀中，組合使用5HT3-拮抗劑及吡啶斯的明且該兩種活性組分可同時或依序地、或以包含醫藥組合物之固定劑量組合共同投與，該醫藥組合物包含5HT3-拮抗劑及吡啶斯的明與醫藥上可接受之載劑或媒劑混合。 可以任何習知口服或非經腸單位劑型(諸如膠囊、錠劑、粉末、扁囊劑、懸浮液、溶液或經皮裝置)分開或一起投與5HT3-拮抗劑組分(a)及吡啶斯的明組分(b)。於較佳實施例中，5HT3-拮抗劑之量/單位形式將係於1 µg至300 mg之範圍內。於較佳實施例中，吡啶斯的明之量/單位形式將係於30 mg至400 mg、通常30 mg至240 mg之範圍內。 於分開(同時或依序)投與有效量/單位形式之該5HT3-拮抗劑及有效量/單位形式之該吡啶斯的明之情況下，可以套組包裝其各者，該套組包含存於一容器中，與醫藥載劑或媒劑混合之該5HT3-拮抗劑；及存於另一分開容器中，與醫藥載劑或媒劑混合之該吡啶斯的明。 針對同時投與該5HT3-拮抗劑及該吡啶斯的明，可將該兩種活性成分一起及與醫藥載劑或媒劑調配於醫藥或獸醫組合物中。 因此，本發明提供5-HT3拮抗劑與吡啶斯的明組合用來製備用於治療與MG及其他肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之藥劑的用途，該藥劑包含呈單位劑型之醫藥組合物，該單位劑型包含與醫藥載劑或媒劑混合之該5HT3-拮抗劑及該吡啶斯的明醫藥上可接受之鹽。
本發明之第四態樣
根據本發明之第四態樣，包含5HT3-拮抗劑之醫藥組合物可包含另一活性成分，特定言之，與醫藥載劑或媒劑混合之與該5HT3-拮抗劑共同調配之吡啶斯的明。 因此，本發明另外提供包含呈單位劑型之醫藥或獸醫組合物之固定劑量組合，該單位劑型包含作為活性成分之 組分(a) 5HT3-拮抗劑；及 組分(b) 吡啶斯的明， 與醫藥載劑或媒劑混合。 通常，於該組合物中，5HT3-拮抗劑組分(a)以1 µg至300 mg之量/單位形式存在及吡啶斯的明組分(b)以相當於0.4 mg至800 mg、通常15 mg至800 mg或30 mg至800 mg溴化吡啶斯的明之量存在。 該固定劑量組合可用於治療哺乳動物(諸如貓、狗或人類)之MG及其他肌無力病症。該治療對該哺乳動物安全提供1-mcg至300 mg之5HT3-拮抗劑劑量及相當於0.4 mg至800 mg溴化吡啶斯的明之單一吡啶斯的明劑量。 若該哺乳動物為人類，則以上固定劑量組合可安全用於治療嬰兒(包括新生兒)，及亦包括用於滴定之吡啶斯的明劑量。 根據一實施例， 該5HT3-拮抗劑組分(a)活性成分係選自由以下組成之群：相當於5 mg至10 mg鹽酸阿紮司瓊之量/單位形式之阿紮司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；相當於25 mg至200 mg甲磺酸多拉司瓊之量/單位形式之多拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；相當於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼之量/單位形式之格拉司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；相當於2 mg至16 mg、較佳地2 mg至8 mg昂丹司瓊鹼之量/單位形式之昂丹司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；相當於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼之量/單位形式之帕洛諾司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；及相當於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼之量/單位形式之托烷司瓊及其醫藥上可接受之鹽及溶劑合物；及 該吡啶斯的明醫藥上可接受之鹽組分(b)係呈相當於選自由以下組成之群之範圍的量/單位形式：15 mg至800 mg、30 mg至800 mg、30 mg至600 mg、30 mg至400 mg、30 mg至360 mg、30 mg至270 mg、30 mg至240 mg、30 mg至180 mg及30 mg至90 mg之溴化吡啶斯的明； 及該等組分一起及與醫藥載劑或媒劑混合。 特定言之，根據此實施例， 該5HT3-拮抗劑組分(a)係選自由以下組成之群：5 mg至10 mg之量/單位形式之鹽酸阿紮司瓊；25 mg至200 mg之量/單位形式之甲磺酸多拉司瓊；相當於0.5 mg至2 mg格拉司瓊鹼之量/單位形式之鹽酸格拉司瓊；相當於2 mg至8 mg昂丹司瓊鹼之量/單位形式之二水合鹽酸昂丹司瓊；相當於0.25 mg至0.5 mg帕洛諾司瓊鹼之量/單位形式之鹽酸帕洛諾司瓊；及相當於2.5 mg至5 mg托烷司瓊鹼之量/單位形式之鹽酸托烷司瓊；及 該吡啶斯的明之醫藥上可接受之鹽為15 mg至800 mg、30 mg至800 mg、30 mg至600 mg、30 mg至400 mg或30 mg至240 mg之量/單位形式之溴化吡啶斯的明。 於以上5HT3-拮抗劑/吡啶斯的明固定劑量組合中，較佳地對患有與MG或另一肌無力症候群相關聯之肌無力症狀之兒科或成人患者投與以上說明之呈單位劑型之醫藥組合物以提供相當於30 mg至2400 mg、及甚至更多、通常270 mg至1500 mg (於嚴重形式中，上至1650至2250 mg)、270 mg至1200 mg、270 mg至1080 mg或270 mg至720 mg溴化吡啶斯的明之吡啶斯的明日劑量。 如上所述，該等醫藥組合物係與醫藥載劑或媒劑混合調配用於任何投與途徑。例如，該等醫藥組合物係以醫藥單位劑型用於口服、靜脈內、肌肉內、鼻內、腹膜內、皮下、經皮或直腸投與。 可以口服形式(諸如錠劑或明膠膠囊)調配該等醫藥組合物，其中5HT3-拮抗劑或吡啶斯的明或兩種活性成分與可包括以下項之載劑或媒劑混合：稀釋劑，諸如纖維素、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或蔗糖；潤滑劑，諸如硬脂酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂、聚乙二醇、矽石或滑石；及若需要，黏合劑，諸如矽酸鎂鋁、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯啶酮。 該等口服形式可為利用蔗糖或利用各種聚合物塗覆之錠劑；或，替代地，可藉由使用載劑(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚物；纖維素衍生物(諸如羥丙基乙基纖維素)；或其他適宜物質)製造該等錠劑，以藉由逐步釋放預定量之5HT3-拮抗劑或吡啶斯的明或兩種活性成分而具有延長或延遲活性。該等口服調配物亦可呈允許延長釋放5HT3-拮抗劑或吡啶斯的明或兩種活性成分之膠囊形式。 可以錠劑調配該等單位形式，其中組分(a)或組分(b)或兩種組分二者係呈延長釋放(「ER」)-調配物，例如，與羥丙基甲基纖維素混合，或呈膜包衣微顆粒。用於ER錠劑之載劑及媒劑包括延遲物質，諸如丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚物；上述纖維素衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素或羧甲基纖維素鈉；樹膠；蠟；甘油酯或脂族醇或其混合物。 當5HT3-拮抗劑及吡啶斯的明係呈固定劑量組合時，該單位形式可為分層雙層錠劑，其中利用醫藥載劑調配之5HT3-拮抗劑係於該等層中之一者中及利用醫藥載劑調配之吡啶斯的明為另一層。類似地，5HT3-拮抗劑及吡啶斯的明活性成分係呈丸劑，該丸劑含有於核心中與醫藥載劑混合之活性成分中之一者，及與醫藥載劑混合之另一活性成分係於丸劑之外部，該核心及該外部視情況地藉由惰性膜或載劑分離。類似地，可製造由兩個分離部分(一個含有呈IR-或ER-調配物之組分(a)及另一個含有呈IR-或ER-調配物之組分(b))製得之膠囊。 固定劑量組合亦可為經調配為口服崩解錠劑之醫藥組合物，其中將組分(a)及組分(b)一起及與疏水劑及稀釋劑混合以形成經口有效遞送該等組分之快速釋放組合物，例如，如單獨針對昂丹司瓊組分(a) 揭示於GB 1548022、GB 2111423、GB 2119246、GB 2114440、GB 2111184、GB 2120370及US 5,046,618、US 5,188,825、US 5,955,488、US 7,390,503及於WO 2004/096214中，其內容全部併入本文中用於參考，及單獨針對吡啶斯的明組分(b)揭示於WO 2006/005017中，其內容以全文引用方式併入本文中。 以液體調配物(諸如糖漿)調配根據本發明之有用醫藥組合物，其中將與醫藥載劑混合之組分(a)及組分(b)溶解，例如，單獨針對昂丹司瓊組分(a)，如於US 5,854,270中所述，其內容全部併入本文中用於參考，及單獨針對吡啶斯的明組分(b)，如於其市售液體調配物中。 呈經口崩解錠劑或糖漿形式之該等組合物亦可包括甜味劑、潤滑劑、味覺掩蔽劑、黏合劑、著色劑，及於經口崩解錠劑之情況下，包含唾液刺激劑。 典型經口崩解錠劑將含有相當於2 mg至16 mg昂丹司瓊鹼之量之二水合鹽酸昂丹司瓊，較佳地相當於4 mg、6 mg或8 mg昂丹司瓊鹼之量之二水合鹽酸昂丹司瓊，作為組分(a)；及800 mg、通常400 mg或200 mg溴化吡啶斯的明，作為組分(b)。 典型糖漿將含有2 mg/5 ml至8 mg/5 ml之量之昂丹司瓊鹼或相當於2 mg/ml至8 mg/ml昂丹司瓊鹼之量之二水合鹽酸昂丹司瓊組分(a)；及30 mg/5 ml至60 mg/5 ml之溴化吡啶斯的明組分(b)。 用於兒科患者之糖漿將包含相當於0.5 mg/ml至2 mg/ml昂丹司瓊鹼之量之二水合鹽酸昂丹司瓊組分(a)及2 mg/ml至15 mg/ml之量之溴化吡啶斯的明。 亦可以經皮藥物遞送系統(TDDS)(諸如貼片調配物)調配該等醫藥組合物，其中活性成分或活性成分之混合物可包括佐劑，諸如D-山梨醇、明膠、 高嶺土、對羥基苯甲酸甲酯、聚山梨醇酯80、丙二醇、對羥基苯甲酸丙酯、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、酒石酸、二氧化鈦及純水。貼片調配物亦可含有皮膚滲透增強劑，諸如乳酸酯(諸如乳酸月桂酯)、三乙酸甘油酯或二乙二醇單乙醚。 於以上醫藥組合物之實施例中，較佳5HT3-拮抗劑組分(a)活性成分係選自由以下組成之群：昂丹司瓊鹼、二水合鹽酸昂丹司瓊、帕洛諾司瓊鹼、鹽酸帕洛諾司瓊、多拉司瓊鹼及單水合甲磺酸多拉司瓊；及較佳吡啶斯的明之醫藥上可接受之鹽為溴化吡啶斯的明。此等活性成分各者係以上文中說明之量/單位形式存在於該等組合物中。 根據一實施例，藉由將組分(a)及組分(b)混合在一起，並與用於立即釋放之醫藥載劑混合來調配本發明之組合物。根據此實施例之一有利組合物包含相當於2 mg至8 mg昂丹司瓊鹼之量之二水合鹽酸昂丹司瓊作為組分(a)；及800 mg溴化吡啶斯的明作為組分(b)。將組分(a)及(b)混合在一起並與IR-或ER-調配物中之醫藥載劑混合。該組合物係經指定每天投與一至三次。 根據此實施例之另一組合物包含相當於2 mg至4 mg昂丹司瓊鹼之量之二水合鹽酸昂丹司瓊作為組分(a)；及400 mg溴化吡啶斯的明作為組分(b)。將組分(a)及(b)混合在一起並與IR-調配物中之醫藥載劑混合。此組合物可每天投與二至四次。 實例1 測試5HT3-拮抗劑於預防溴化吡啶斯的明於人類中之胃腸不良反應之能力。 於接受單一口服劑量之溴化吡啶斯的明且有或無單一口服劑量之二水合鹽酸昂丹司瓊(「昂丹司瓊」)(作為代表性5HT3-拮抗劑)之人類個體中進行階段I研究。該研究為單一中心、單盲研究。 該研究之目標為證實昂丹司瓊可安全減弱以經顯示可有效治療MG之劑量(Mestinon
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處方資訊)給與之吡啶斯的明的胃腸不良反應。 為加入該研究，參與者必須滿足下列納入/排除標準：
關鍵納入標準
1. 18歲至50歲(包含)之間年齡之健康男性或女性志願者。 2.要求有生育潛力之女性同意禁欲或者自篩選期至研究退出訪問後14天使用下列醫藥上可接受之避孕形式中的任兩者：激素避孕、含殺精膠之保險套、含殺精膠之隔膜或子宮頸帽或IUD。要求男性伴侶做過輸精管切除術之女性同意使用一種額外形式之醫藥上可接受之避孕。作為安全預防，要求個體同意於最後訪問後實行以上生育控制方法14天。 3.無生育潛力之女性，定義為手術不育(子宮切除術後狀態、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管結紮)或絕經後至少12個月，在研究期間不要求避孕。絕經後必須於篩選時由血清FSH試驗確認及於來源文件中作書面記錄。 4.個體必須處於良好健康狀況，如由其醫療史(包括個人及家族精神病史、身體檢查、ECG、生命徵象)及實驗室試驗確定。只有在研究者或被指派者認為醫學異常不會對個體之健康狀況引起重大額外風險或干擾研究目標的情況才可包括具有該異常之個體。 5.個體必須具有介於19與30 kg/m
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(均包含)之間之身體質量指數。 6.要求個體簽署知情同意書，表明其瞭解該研究之目的及所需程序且願意參與該研究並遵從研究程序及限制。 個體必須可同時吞服多個丸劑。
關鍵排除標準：
加入該研究之個體之排除標準如下： 1.任何臨床相關的急性或慢性疾病，包括機械性腸梗阻或泌尿系梗阻及支氣管哮喘，其可在試驗期間干擾個體之安全，將個體暴露於不當風險或干擾研究目標。 2.胃腸、肝或腎病或其他已知會干擾藥物之吸收、分佈、代謝或排泄之病狀史或存在該等病狀。 3.已知藥物成癮或濫用藥物或酒精之陽性試驗之物質濫用史。 4.當前使用強效CYP 3A4抑制劑或阿樸嗎啡(apomorphine) (使用昂丹司瓊之禁忌)。 5.重症肌無力史或存在重症肌無力。 6.藥物或其他重大過敏史。 7.已知對吡啶斯的明或其他胺基甲酸鹽或對昂丹司瓊或類似的5-羥色胺受體拮抗劑過敏。 8.QT間期延長史及/或目前QT間期延長及先天性長QT症候群。電解質異常(例如，低鉀血症或低鎂血症)、充血性心臟衰竭、心動過緩或導致QT延長之其他醫藥產品。 9.於進入研究之3個月內利用中樞活性藥物或影響周邊膽鹼能傳遞之彼等藥物治療。 10.目前或以前吸煙(包括煙草產品)者(在加入該研究之前1年或以上停止吸煙之個體除外)。 11.每天過度消費含黃嘌呤之飲料(即，＞ 500 mg/天之咖啡因)。 12.在研究進行期間(自篩選訪問直至研究藥物之最後劑量)，不願意縮短長時間密集身體鍛煉之個體。 13. B型肝炎表面抗原、C型肝炎抗體之陽性測試結果。 14. HIV 1及2血清學之陽性測試結果。 15.在研究期間可能需要任何醫藥或牙科治療。 16.在第1天進入前之14天內使用任何處方或非處方藥劑。此外，在進入(第1天)之前等於藥物半衰期5倍之時期(萬一此時期為14天以上)禁止任何具有中樞作用之藥劑。 17.在該研究期間個體不可能合作及/或可疑地遵從研究者之意見。 18.在緊急情況下不能聯繫個體。 19.在研究進入之30天內服用研究藥物。 於進入該研究後，參與者接受單一漸增口服劑量之吡啶斯的明，每天早上給與一次。吡啶斯的明之起始劑量為30 mg及以30 mg增量每天增加劑量。一旦個體達到其之第一次不耐受劑量(「FID-1」)，就中止向上劑量增加。將FID定義為： -一(1)次嘔吐，或 -二(2)次乾嘔，或 -一(1)次嚴重噁心(等級3；定義為干擾日常生活活動之噁心或不適當的經口熱量或液體攝入；管進食，總腸胃外營養或指示之住院)持續1小時以上，或 -三(3)次連續每4小時的中度噁心定級(等級2；定義為主觀症狀，但不干擾日常生活活動)，或 -一(1)次中度腹瀉(等級2；定義為超過基線之4至6次排便)。 當個體達到單獨吡啶斯的明之FID-1時，使該個體停止2至7天，及然後接受單一日劑量之吡啶斯的明(以30 mg起始及以30 mg增量向上滴定)，並一起口服二水合鹽酸昂丹司瓊(10 mg，相當於8 mg昂丹司瓊鹼)直至個體再次達到不耐受劑量(FID-2)。 在各研究日，於藥物投與後針對AE、生命徵象、ECG隨訪個體上至8小時。此外，在篩選及研究結束時採用實驗小組。 三位個體加入該研究。下表概述該等個體之人口統計特徵。
加入該研究之個體之人口統計特徵
在該研究期間所有個體達到FID-1 (單獨吡啶斯的明)。於所有3位個體中之劑量限制毒性為嘔吐。無個體達到FID-2 (吡啶斯的明與昂丹司瓊)且所有個體耐受120 mg之由協定允許之最大吡啶斯的明劑量。換言之，伴隨吡啶斯的明投與昂丹司瓊預防胃腸不良反應之發生。下表列出各個體之FID-1 (單獨吡啶斯的明)及FID-2 (吡啶斯的明+昂丹司瓊)值。
第一次不耐受劑量 (FID) 值之列表
如下表所示，於2位個體中MTD-2增加超過4倍及於一位個體中MTD-2增加超過2倍。
最大耐受劑量(MTD) 之列表
MTD:最大耐受劑量 總言之，結果顯示共同投與昂丹司瓊與吡啶斯的明減弱利用單獨吡啶斯的明所報告之GI AE，因此顯示5HT3-拮抗劑使得能夠對人類投與原本當投與單獨的吡啶斯的明時不耐受的吡啶斯的明劑量。 綜上所述，共同投與高口服劑量昂丹司瓊與吡啶斯的明預防與以至少與目前建議用於MG之症狀治療之有效劑量一樣高或高得多之劑量給與之吡啶斯的明相關聯之GI AE的發生，因此表明藉由對患有MG或另一肌無力症候群之患者投與較(例如)約900至1,120 mg之最大目前建議ER-吡啶斯的明日劑量更高劑量來實現吡啶斯的明之完全功效的可能性。 實例2 使用3 kg溴化吡啶斯的明、0.5 kg二水合鹽酸昂丹司瓊、2.5 kg二氧化矽、13.6 kg乳糖、6 kg玉米澱粉、1.3 kg預糊化玉米澱粉及0.1 kg硬脂酸鎂來製備用於口服投與之立即釋放錠劑。將活性成分通過適宜篩子篩選並與二氧化矽、乳糖、澱粉及預糊化玉米澱粉摻合。添加適宜體積純水及將粉末顆粒化。於乾燥後，篩選顆粒並與硬脂酸鎂摻合。然後使用習知壓錠機將顆粒壓縮成100’000個錠劑，各者重270 mg，具有下列組成： 溴化吡啶斯的明 30 mg 昂丹司瓊HCl.2H
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O 5 mg 二氧化矽 25 mg 乳糖 136 mg 玉米澱粉 60 mg 預糊化玉米澱粉 13 mg 硬脂酸鎂 1 mg 實例3 藉由如實例2中所述之操作，藉由使用0.25 kg二水合鹽酸昂丹司瓊替代0.5 kg，及使用10.5 mg預糊化玉米澱粉替代13 mg，獲得用於口服投與之立即釋放錠劑，該等錠劑重265 mg，含有相當於2 mg昂丹司瓊鹼之量之二水合鹽酸昂丹司瓊。 實例4 藉由如實例2中所述之操作，藉由使用20 kg溴化吡啶斯的明、10 mg二水合鹽酸昂丹司瓊、3 kg二氧化矽、11 kg乳糖、4 kg玉米澱粉及0.9 kg預糊化玉米澱粉及0.1 mg硬脂酸鎂，製備用於口服投與之立即釋放錠劑，該等錠劑重400 mg，含有200 mg溴化吡啶斯的明及相當於8 mg昂丹司瓊鹼之量之二水合鹽酸昂丹司瓊。 實例5 製造含有30 mg溴化吡啶斯的明、5 mg二水合鹽酸昂丹司瓊、64 mg玉米澱粉及1 mg硬脂酸鎂之膠囊。將先前於混合器中混合之活性成分篩選並與賦形劑摻合。然後使用習知機器將如此獲得之混合物填充入尺寸2號硬明膠膠囊中。 先前詳細說明僅係出於說明目的，尤其出於清楚理解之目的給出。熟習此項技術者當明白可在不背離由隨附申請專利範圍描述之本發明之精神及範圍下實行某些改變及修改。 參考文獻 - Abicht A, Müller J S, Lochmüller H. Congenital Myasthenic Syndromes. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K，編輯。GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. 2003年5月9日[2016年7月14日更新]。 - Cho J-R等人 2016 : Cho J-R, Duong AV, Nguyen LTT, Chi S-C. 「
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