CN110300582A - 贴附剂及其包装体 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种贴附剂，其具备支持体层及粘着剂层，上述粘着剂层含有罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐与碳酸氢钾的混合物，上述混合物含有选自罗匹尼罗及其药学上可容许的酸加成盐中的至少1种、以及碳酸氢钾。

Description

贴附剂及其包装体
技术领域
本发明关于一种贴附剂，更详细而言，关于含有罗匹尼罗和/或其药学上可容许的盐的贴附剂、以及其包装体。
背景技术
罗匹尼罗作为对治疗帕金森症或不宁腿综合征等有用的药物而广为人知，近年来，就投予次数的减少、适应性的提高、投予及其中止的容易度的观点而言，对含有罗匹尼罗和/或其药学上可容许的盐的制剂进行关于经皮投予的研究。
例如，国际公开第2010/134433号(专利文献1)中记载有具备支持体及含有罗匹尼罗或其药学上可容许的酸加成盐的粘着剂层的经皮吸收制剂，国际公开第2012/165253号(专利文献2)及国际公开第2012/165254号(专利文献3)中记载有具备支持体层及含有罗匹尼罗和/或其药学上可容许的盐的粘着剂层的含罗匹尼罗的贴附剂。进而，在这些专利文献1～3中，作为罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐(酸加成物)的脱盐剂，可列举氢氧化钠等。
此外，国际公开第2009/107478号(专利文献4)及国际公开第2009/107479号(专利文献5)中记载有一种具备支持体及粘着剂层的贴附剂，其中上述粘着剂层含有通过罗匹尼罗的酸加成盐与脱盐剂的反应而产生的罗匹尼罗及金属盐。进而，在这些专利文献4～5中，也可列举氢氧化钠等作为上述脱盐剂。
此外，日本专利特开2015-10066号公报(专利文献6)中记载有一种含有罗匹尼罗的贴附剂的制造方法，其中，在特定条件下加热、冷却含有特定量的罗匹尼罗游离体的粘着剂层组合物，由此能够长期抑制罗匹尼罗游离体的晶体析出。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/134433号
专利文献2：国际公开第2012/165253号
专利文献3：国际公开第2012/165254号
专利文献4：国际公开第2009/107478号
专利文献5：国际公开第2009/107479号
专利文献6：日本专利特开2015-10066号公报
发明内容
发明所要解决的课题
本发明者们发现，如专利文献1～5所记载，在使用罗匹尼罗的酸加成盐与脱盐剂的混合物获得粘着剂层的贴附剂中，虽然罗匹尼罗的皮肤渗透性优异，但从制造经过长时间(例如20天以上)，则虽然较少发生但有时随时间上述粘着剂层发生晶体的析出，要求更加优异的长期保存性。再者，本发明者们也发现，在该情形时，所析出的晶体主要是罗匹尼罗的酸加成盐被上述脱盐剂脱盐而生成的罗匹尼罗游离体的晶体。
本发明鉴于上述现有技术所具有的课题而成，其目的在于提供一种罗匹尼罗的皮肤渗透性优异且长期充分抑制粘着剂层的晶体析出的贴附剂、以及其包装体。
用于解决课题的方法
本发明者们为了实现上述目的而反复进行深入研究，结果发现：具备支持体层及粘着剂层的贴附剂，作为上述粘着剂层含有选自罗匹尼罗及其药学上可容许的盐中的至少1种的贴附剂，使上述粘着剂层中含有包括罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐与碳酸氢钾的混合物即选自罗匹尼罗及其药学上可容许的酸加成盐中的至少1种、以及碳酸氢钾的组合物，由此自制造即便经过长时间也充分抑制上述晶体的析出。此外，发现即便未使用如专利文献6所记载的特定制造方法也取得此种抑制效果。
进而，本发明者们发现，一直以来用作罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐的脱盐剂的是氢氧化钠等强碱，与此相对，在使用罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐及碳酸氢钾而获得的贴附剂中，虽然碳酸氢钾是弱碱，但罗匹尼罗的皮肤渗透性优异，从而完成本发明。
即，本发明的贴附剂的特征在于，其具备支持体层及粘着剂层，且
上述粘着剂层含有罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐与碳酸氢钾的混合物，
上述混合物含有选自罗匹尼罗及其药学上可容许的酸加成盐中的至少1种、以及碳酸氢钾。
在本发明的贴附剂中，优选为上述混合物还含有来自碳酸氢钾的成分。此外，在本发明的贴附剂中，上述碳酸氢钾和/或上述来自碳酸氢钾的成分的以碳酸氢钾换算的含量相对于上述罗匹尼罗和/或其药学上可容许的酸加成盐的以罗匹尼罗游离体换算的含量1.0摩尔，优选为0.5～3.0摩尔。
进而，在本发明的贴附剂中，上述罗匹尼罗和/或其药学上可容许的酸加成盐的罗匹尼罗游离体换算的含量相对于上述粘着剂层的总质量，优选为7.7～20.0质量％。此外，本发明的包装体的特征在于，将本发明的贴附剂封入包装容器内而成。
发明的效果
根据本发明，可提供一种罗匹尼罗的皮肤渗透性优异且长期充分抑制粘着剂层的晶体析出的贴附剂、以及其包装体。
具体实施方式
以下，对本发明根据其优选实施方式进行详细说明。
本发明的贴附剂具备支持体层及粘着剂层，且
上述粘着剂层含有罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐与碳酸氢钾的混合物，
上述混合物含有选自罗匹尼罗及其药学上可容许的酸加成盐中的至少1种、以及碳酸氢钾。
本发明的贴附剂具备支持体层及粘着剂层。作为上述支持体层，若能够支持后述的粘着剂层则未特别限制，作为贴附剂的支持体层，可适当地采用公知的支持体层。作为本发明的支持体层的材质，例如可列举：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龙等聚酰胺；聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；纤维素衍生物；聚氨基甲酸酯等合成树脂、铝等金属。其中，就药物非吸附性、药物非渗透性的观点而言，优选为聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯。作为上述支持体层的形态，例如可列举：膜；片、片状多孔质体、片状发泡体等片类；织布、编织布、无纺布等布帛；箔；及它们的叠层体。此外，作为上述支持体层的厚度，虽未特别限制，但就贴附贴附剂时的操作容易性及制造容易性的观点而言，优选为在5～1000μm的范围内。
本发明的贴附剂也可以在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上进而具备脱模层。作为该脱模层，可列举：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龙等聚酰胺；聚对苯二甲酸乙二酯等聚酯；纤维素衍生物；聚氨基甲酸酯等合成树脂、包括铝、纸等材质的膜或片及它们的叠层体。作为这些脱模层，优选在与该粘着剂层接触侧的面实施含有机硅化合物涂层、含氟化合物涂层等脱模处理，以便易于自上述粘着剂层剥离。
本发明的粘着剂层含有罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐与碳酸氢钾的混合物。
在本发明中，作为罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐的酸，例如可列举：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、亚麻酸、富马酸。
在上述混合物中，通过罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐与碳酸氢钾的脱盐反应(中和反应)，能够由罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐产生罗匹尼罗(游离体，以下，有时称为“罗匹尼罗游离体”)。因此，本发明的混合物除碳酸氢钾以外，还含有作为罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐与碳酸氢钾的反应产物的罗匹尼罗游离体、及未反应而残存的罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐中的至少1种。罗匹尼罗游离体可以为在贴附剂的制造中成为游离体，也可以为在制造后的贴附剂中成为游离体，可以为它们中的1种，也可以混合2种以上。作为本发明的混合物，就罗匹尼罗的皮肤渗透性更加优异且更加长期抑制粘着剂层的晶体析出的观点而言，更优选为至少含有罗匹尼罗游离体及碳酸氢钾。
此外，在本发明的混合物中，通过罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐与碳酸氢钾的脱盐反应(中和反应)，作为罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐与碳酸氢钾的反应产物，可产生来自于碳酸氢钾的成分，即来自碳酸氢钾的成分。因此，本发明的混合物进而也可以含有上述来自碳酸氢钾的成分。再者，作为上述来自碳酸氢钾的成分，可以含有通过除罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐以外的酸(后述的视需要可以包含于上述粘着剂层的成分中的酸(有机酸、无机酸等))与碳酸氢钾的反应而生成的反应产物。
作为上述来自碳酸氢钾的成分，可列举二氧化碳(CO2)、碳酸根离子(CO3 2-)、碳酸氢根离子(HCO3 -)、钾离子(K+)、钾盐，可以为它们中的1种，也可混合2种以上。作为上述钾盐，虽然与上述罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐的酸、或上述视需要可以包含于粘着剂层的酸的种类有关，但例如可列举：氯化钾、硫酸钾、硝酸钾、磷酸钾、亚磷酸钾、溴化钾、马来酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾、酒石酸钾、月桂酸钾、硬脂酸钾、棕榈酸钾、油酸钾、肉豆蔻酸钾、月桂基硫酸钾、亚麻酸钾、富马酸钾、碳酸钾、焦亚硫酸钾、碘化钾、磷酸二钾、磷酸二氢钾、氢氧化钾、乙酸钾、酒石酸氢钾、硫氰酸钾等。在本发明的混合物还含有上述来自碳酸氢钾的成分的情形时，作为该来自碳酸氢钾的成分，更优选为至少含有上述钾盐中的至少1种。
在本发明的粘着剂层中，作为上述罗匹尼罗和/或其药学上可容许的酸加成盐的含量(罗匹尼罗游离体的含量或罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐的含量、或在均含有罗匹尼罗游离体及罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐的情形时为它们的合计含量，以下相同)，以罗匹尼罗游离体换算，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为7.7～20质量％，更优选为7.7～17.6质量％，进而优选为7.7～13.5质量％或8.8～17.6质量％，进而更优选为8.8～13.2质量％，特别优选为9.0～13.2质量％。若上述罗匹尼罗和/或其药学上可容许的酸加成盐的含量小于上述下限，则有罗匹尼罗的皮肤渗透性降低的趋势，另一方面，若超过上述上限，则有上述粘着剂层的晶体的析出抑制效果降低，或由于粘着剂层中的绝对量变多因而形成上述粘着剂层时难以延展粘着剂层组合物，难以获得均匀的制剂的倾向。
此外，在本发明的粘着剂层中，作为上述碳酸氢钾和/或上述来自碳酸氢钾的成分的含量(碳酸氢钾的含量、在均含有碳酸氢钾及上述来自碳酸氢钾的成分的情形时为它们的合计含量，以下相同)，即，制造贴附剂时的碳酸氢钾的调配量，以碳酸氢钾换算，相对于上述罗匹尼罗和/或其药学上可容许的酸加成盐的以罗匹尼罗游离体换算的含量1.0摩尔，优选为0.5～3.0，更优选为0.7～3.0摩尔，进而优选为1.0～3.0摩尔，进而更优选为1.0～2.5摩尔。若上述碳酸氢钾和/或上述来自碳酸氢钾的成分的含量小于上述下限，则有上述粘着剂层的晶体的析出抑制效果降低、或罗匹尼罗的皮肤渗透性降低的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有由于粘着剂层中的绝对量变多因而在形成上述粘着剂层时难以延展粘着剂层组合物，难以获得均匀的制剂的倾向。
此外，在本发明的粘着剂层中，作为相对于上述粘着剂层的总质量的上述碳酸氢钾和/或上述来自碳酸氢钾的成分的含量，优选为满足相对于上述罗匹尼罗和/或其药学上可容许的酸加成盐的以罗匹尼罗游离体换算的含量的摩尔比的条件，由于也根据相同含量，故而不能一概而言，但以碳酸氢钾换算，优选为1.5～21.0质量％，更优选为1.5～16.0质量％，进而优选为3.0～16.0质量％，进而更优选为3.5～15.0质量％。若上述碳酸氢钾和/或上述来自碳酸氢钾的成分的含量小于上述下限，则有由于相对于上述罗匹尼罗和/或其药学上可容许的酸加成盐的含量的相对量变少，因而上述粘着剂层的晶体的析出抑制效果降低，或罗匹尼罗的皮肤渗透性降低的倾向，另一方面，若超过上述上限，则有形成上述粘着剂层时难以延展粘着剂层组合物，难以获得均匀的制剂的倾向。
贴附剂的粘着剂层一般含有粘着剂。在本发明中，作为上述粘着剂，可列举橡胶系粘着剂、丙烯酸系粘着剂、有机硅系粘着剂等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。作为含于本发明的粘着剂层的粘着剂，虽未特别限制，但就凝聚力强、抑制利用罗匹尼罗游离体所得的粘着剂的塑化作用的观点而言，优选为含有选自橡胶系粘着剂及有机硅系粘着剂中的至少1种，更优选为至少含有橡胶系粘着剂。
作为上述橡胶系粘着剂，可列举天然橡胶、合成橡胶，就能够充分抑制上述粘着剂层中的罗匹尼罗类似物质的产生的观点而言，更优选为选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、异戊二烯橡胶、聚异丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR)、聚丁烯等不具有羟基及羧基的合成橡胶中的至少1种。
在含有上述橡胶系粘着剂的情形时，作为其含量，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为10～89.7质量％，更优选为15～87.5质量％。在上述橡胶系粘着剂的含量小于上述下限的情形时，有上述粘着剂层的凝聚力降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有上述粘着剂层变得过硬而贴附剂的粘着性降低的倾向。
在使用上述丙烯酸系粘着剂的情形时，作为上述丙烯酸系粘着剂，可列举在“医药品添加物辞典2016(日本医药品添加剂协会编辑)”中作为粘着剂而收录的丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚树脂、含于丙烯酸系树脂烷醇胺液的丙烯酸系高分子等，其中，优选为使用市售的DURO-TAK丙烯酸粘着剂系列(Henkel公司制造)、EUDRAGIT系列(Evonik公司制造)等。
在使用上述有机硅系粘着剂的情形时，作为上述有机硅系粘着剂，优选为使用具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物。在具有上述有机聚硅氧烷骨架的聚合物具有羟基(例如硅烷醇基)的情形时，优选为其羟基的至少一部分通过三甲基甲硅烷基而封端(capping)。此外，进而优选为具有上述有机聚硅氧烷骨架的聚合物具有粘着性。再者，作为利用上述三甲基甲硅烷基所进行的封端，包括通过三甲基甲硅烷基对具有有机聚硅氧烷骨架的聚合物的末端硅烷醇基进行封端的方式。作为具有此种有机聚硅氧烷骨架的聚合物，可列举：聚二甲基硅氧烷(在ASTMD-1418的显示中表示为MQ的聚合物等)、聚甲基乙烯基硅氧烷(在ASTMD-1418的显示中表示为VMQ的聚合物等)、聚甲基苯基硅氧烷(在ASTMD-1418的显示中表示为PVMQ的聚合物等)等。
在使用上述丙烯酸系粘着剂和/或上述有机硅系粘着剂的情形时，作为其含量(在混合物的情形时为合计含量)，就上述粘着剂层的形成性及有效成分的皮肤渗透性优异的观点而言，相对于上述粘着剂层的总质量，优选为10～89.7质量％，进而优选为15～80质量％。
作为本发明的粘着剂层，在不妨碍本发明的效果的范围内，进而可含有：除罗匹尼罗及其药学上可容许的酸加成盐以外的药物；吸收促进剂(经皮吸收促进剂)；吸附剂、增粘剂、增塑剂、用于药物的溶解剂、填充剂、稳定剂、保存剂等添加剂等。
作为除上述罗匹尼罗及其药学上可容许的酸加成盐以外的药物，例如可列举：非类固醇性消炎镇痛剂(双氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、联苯乙酸、洛索洛芬、布洛芬、氟比洛芬、噻洛芬、阿西美辛、舒林酸、依托度酸、托美汀、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、萘普生、阿扎丙宗、水杨酸甲酯、水杨酸乙二醇酯、伐地考昔、塞来考昔、罗非考昔、氨芬酸等)、抗组织胺剂(苯海拉明、氯苯那敏、美喹他嗪、高氯环嗪等)、降血压剂(地尔硫卓、尼卡地平、尼伐地平、美托洛尔、比索洛尔、群多普利等)、抗帕金森剂(培高利特、溴麦角环肽、司来吉兰等)、支气管扩张剂(妥洛特罗、异丙肾上腺素、沙丁胺醇等)、抗过敏剂(酮替芬、氯雷他定、氮卓斯汀、特非那定、西替利嗪、阿扎司特等)、局部麻醉剂(利多卡因、地布卡因等)、麻醉系镇痛剂(吗啡等)、泌尿器官用剂(奥昔布宁、坦索罗辛等)、精神神经用剂(丙嗪、氯丙嗪等)、类固醇激素剂(雌二醇、黄体酮、炔诺酮、可的松、氢化可的松等)、抗抑郁药(舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰等)、抗痴呆药(多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏等)、抗精神病药(利培酮、奥氮平等)、中枢神经兴奋剂(哌醋甲酯等)、骨质疏松症治疗药(雷洛昔芬、阿仑膦酸盐等)、乳癌预防药(他莫昔芬等)、抗肥胖药(马吲哚、西布曲明等)、失眠症改善药(褪黑素等)、抗风湿药(阿克他利等)及它们的药学上可容许的盐。可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。
作为上述吸收促进剂，例如可列举：肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂醇、月桂酸己酯、肉豆蔻醇、油醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇、苄醇、甘油单油酸酯(GMO)、单月桂酸丙二醇酯(PGML)、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯(Tween65)、聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯(Tween20)、二乙醇胺月桂酸(LADA)。可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。
作为上述吸附剂，可列举具有吸湿性的无机和/或有机物质，更具体而言，可列举：滑石、高岭土、膨润土等矿物；热解法二氧化硅(艾罗技，アエロジル(注册商标)等)、含水二氧化硅等硅化合物；氧化锌、干燥氢氧化铝凝胶等金属化合物；乳酸、乙酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、交联聚维酮、羧基乙烯基聚合物及甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等高分子聚合物。可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。
上述增粘剂主要以提高上述粘着剂的粘着性为目的而配合。作为此种增粘剂，例如可列举松香系树脂、萜烯系树脂、石油系树脂(脂环族饱和烃树脂等)、酚系树脂及二甲苯系树脂，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。在此种增粘剂进而包含于上述粘着剂层中的情形时，作为其含量，就提高上述粘着剂层的粘着力和/或缓解剥离时的局部刺激性的观点而言，相对于上述粘着剂层的总质量，更优选为10～79.7质量％，进而优选为15～70质量％。
上述增塑剂主要以调整上述粘着剂层的粘着物性、制造上述粘着剂层时的流动特性、上述药物的经皮吸收特性等为目的而调配。作为此种增塑剂，例如可列举：硅油；石蜡系加工处理油、环烷系加工处理油及芳香族系加工处理油等石油系油；角鲨烷、角鲨烯；橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油及花生油等植物系油；邻苯二甲酸二丁酯及邻苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯及液状异戊二烯橡胶等液状橡胶；二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等。可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。其中，作为上述增塑剂，优选为硅油、液态石蜡、液状聚丁烯。在此种增塑剂进而包含于上述粘着剂层中的情形时，作为其含量，就贴附剂的粘着力变更好的观点而言，相对于上述粘着剂层的总质量，更优选为5～60质量％，进而优选为5～50质量％。
上述溶解剂主要以促进上述药物的溶解为目的而调配。作为此种溶解剂，例如可列举乙酸等有机酸、脂肪族醇、表面活性剂，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。其中，作为上述溶解剂，优选为有机酸、脂肪族醇。
上述填充剂主要以调整上述粘着剂层的粘着力为目的而调配。作为此种填充剂，例如可列举：氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁；硅酸铝或硅酸镁等硅酸盐；硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛。可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。
作为本发明的粘着剂层的厚度，未特别限制，例如可列举：上述粘着剂层的每单位面积的质量成为25～250g/m2的厚度。
作为本发明的贴附剂，就进而能够有效抑制罗匹尼罗的晶体析出的观点而言，自制造后至使用时期间，优选为包装(优选为封入)于包装容器内。作为上述包装容器，未特别限制，可适当地使用通常能够用作贴附剂的包装容器的容器，例如，优选为使用塑料制包装袋、形成有金属层(例如铝层)的塑料制包装袋、金属制包装袋(例如铝性包装袋)等。
作为本发明的贴附剂包装于上述包装容器内的本发明的包装体，更优选为进而具有脱氧手段。作为上述脱氧手段，可列举：封入上述包装容器内的使用铁粉的脱氧剂、以维他命C为主要成分的脱氧剂(更具体而言，AGELESS系列(三菱瓦斯化学公司制造)、pharmakeep系列(三菱瓦斯化学公司制造)等)；具备具有脱氧功能的层(更具体而言，混合有铝、锌、锰、铜、铁、亚硫酸氢盐、活性碳等粉末的层等)的上述包装容器。
本发明的贴附剂例如可通过后续的制造方法而制造。首先，将上述罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐、碳酸氢钾、上述粘着剂、以及视需要的其他药物、上述吸收促进剂、上述添加剂及溶剂等按照常规方法混合而获得均匀的粘着剂层组合物。作为上述溶剂，例如可列举：无水乙醇、甲苯、己烷、乙酸乙酯、环己烷、庚烷、乙酸丁酯、乙醇、甲醇、二甲苯、异丙醇等。接着，将该粘着剂层组合物涂布于上述支持体层的面上(通常为一面上)后，视需要将上述溶剂干燥去除而形成粘着剂层，进而视需要裁剪为所需形状，由此可获得本发明的贴附剂。在本发明的贴附剂的制造方法中，无需特别加热上述粘着剂层组合物，但也可以加热。
此外，作为本发明的贴附剂的制造方法，进而可包括在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上贴合上述脱模层的工序，首先将上述粘着剂层组合物涂布于上述脱模层的一面上而形成上述粘着剂层，然后在上述粘着剂层的与上述脱模层相反的面上贴合上述支持体层，视需要裁剪为特定形状，由此可获得本发明的贴附剂。进而，可以将所获得的贴附剂视需要封入上述包装容器内，制成本发明的包装体。
[实施例]
以下，基于实施例及比较例更加具体地说明本发明，但本发明不限定于以下实施例。再者，对于各实施例及比较例所获得的贴附剂，皮肤渗透试验、晶体析出评价试验及制剂适应性评价试验分别通过以下所示的方法而进行。
＜皮肤渗透试验(体外(in vitro)无毛小鼠皮肤渗透试验)＞
首先，剥离无毛小鼠躯体部的皮肤并去除脂肪，在表皮侧贴附切割为2.5cm2的大小且去除脱模层的贴附剂。以真皮侧接触接收液的方式将其设置于流通型的Franz型渗透试验池，上述池中装满接收溶液(PBS)。接着，以接收溶液保温于32℃的方式，一面使热循环水循环于外周部一面以约2.5ml/hr的流速输送接收溶液，每4小时采取接收溶液直至24小时。通过高效液相色谱法测定所采取的接收溶液中的罗匹尼罗(罗匹尼罗游离体)的浓度，自开始贴附至24小时的累积皮肤渗透量设为24hr累积皮肤渗透量(μg/cm2)。此外，计算出作为基准的贴附剂(下述比较例1所获得的贴附剂)的24hr累积皮肤渗透量为100时的各贴附剂的24hr累积皮肤渗透量的相对值，将其设为相对累积渗透率(％)。再者，试验分别用3片贴附剂进行，各结果为它们的平均值。
＜晶体析出评价试验＞
首先，准备切割为6.25cm2的大小的贴附剂各3片，每次封入1片于装有干燥剂(Sud-CHEMIE公司制造，商品名“Sorb-It”)的铝性包装袋内，在4℃下保存21天。以目视观察保存21天后的各贴附剂的粘着剂层的表面，通过以下基准评价粘着剂层的晶体析出。
A：未确认到晶体析出
B：确认到晶体析出一部分
C：确认到晶体全面析出
＜制剂适应性评价试验＞
对于各贴附剂，从粘着剂层剥离脱模层，观察粘着剂层与脱模层之间的剥离状态，通过以下基准评价制剂适应性。
A：粘着剂层与脱模层快速剥离，作为制剂无问题
B：由于粘着剂层的凝聚破坏，一部分粘着剂层残留于脱模层上，作为制剂有问题
C：由于粘着剂层与支持体层之间的锚固破坏，粘着剂层与支持体层剥离，作为制剂有问题
(实施例1)
首先，将罗匹尼罗盐酸盐10质量份、碳酸氢钾10.11质量份(相对于罗匹尼罗盐酸盐的以罗匹尼罗游离体换算的摩尔数1.0摩尔，相当于3.0摩尔)、及橡胶系粘着基剂组合物79.89质量份添加于适量溶剂(无水乙醇及甲苯)并进行混合，获得粘着剂层组合物。作为上述橡胶系粘着基剂组合物，使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物100质量份、脂肪族饱和烃树脂200质量份、及液态石蜡80质量份的混合物。接着，以成为100g/m2的厚度的方式将所获得的粘着剂层组合物涂布于脱模层(实施了脱模处理的聚对苯二甲酸乙二酯制膜)上，干燥去除溶剂，形成粘着剂层。在所获得的粘着剂层的与上述脱模层相反的面上叠层支持体层(聚对苯二甲酸乙二酯制膜)，获得以支持体层/粘着剂层/脱模层的顺序叠层的贴附剂。
(实施例2～14)
将粘着剂层组合物的组成设为下述表3、5～7所示的组成，除此以外，以与实施例1相同的方式，获得各贴附剂。
(比较例1～13)
代替碳酸氢钾，按照下述表1、2、4、7所记载的组成，分别使用氢氧化钠、碳酸氢钠、乳酸钠、氢氧化钾，将粘着剂层组合物的组成设为各表所示的组成，除此以外，以与实施例1相同的方式，获得各贴附剂。
对实施例及比较例所获得的贴附剂，分别进行上述皮肤渗透试验、晶体析出评价试验及制剂适应性评价试验。对比较例1～5及实施例1所获得的贴附剂进行皮肤渗透试验而获得的结果(24hr累积皮肤渗透量)与各粘着剂层组合物的组成(溶剂除外)一并示于表1。再者，在以下的表中，罗匹尼罗盐酸盐的栏内的括号内的数值表示罗匹尼罗游离体换算的质量份，碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、乳酸钠及氢氧化钾的栏内的括号内的数值分别表示它们相对于各组成中的罗匹尼罗酸加成盐的以罗匹尼罗游离体换算的摩尔数1.0摩尔的摩尔数。
[表1]
根据表1所示的结果可知，在使用碳酸氢钾而获得的本发明的贴附剂(实施例1)中，确认到与一直以来用作脱盐剂的氢氧化钠的情形(比较例1)相同，24hr累积皮肤渗透量充分多，皮肤渗透性优异。再者，对除将有机硅系粘着剂代替橡胶系粘着基剂组合物以外以与实施例1相同的方式而获得的贴附剂，也进行上述皮肤渗透试验，确认到同等的结果。另一方面，确认在使用了乳酸钠的情形(比较例4～5)时，24hr累积皮肤渗透量显著降低。
接着，对比较例2、6～9及实施例2～6所获得的贴附剂进行皮肤渗透试验而获得的结果(以比较例1所获得的贴附剂的24hr累积皮肤渗透量为基准的相对累积渗透率)与各粘着剂层组合物的组成(除溶剂)一并示于表2～3。
[表2]
[表3]
根据表2～3所示的结果可知，在使用碳酸氢钾而获得的本发明的贴附剂(实施例2～6)中，确认到与使用了氢氧化钠的情形(比较例1)或使用了碳酸氢钠的情形(比较例2、6～9)相同或比其更加优异的皮肤渗透性。再者，对除将有机硅系粘着剂代替橡胶系粘着基剂组合物以外分别以与实施例2～6相同的方式而获得的贴附剂，也进行皮肤渗透试验，确认到同等的结果。
接着，对比较例1、2、8～11及实施例4～13所获得的贴附剂进行晶体析出评价试验而获得的结果与各粘着剂层组合物的组成(溶剂除外)一并示于表4～6。
[表4]
[表5]
[表6]
根据表4～6所示的结果可知，在使用了氢氧化钠的情形(比较例1)、或使用作为与碳酸氢钾同样为碱金属的碳酸氢盐的碳酸氢钠的情形(比较例2、8～11)时，如果自制造经过长时间，则确认有晶体的析出，与此相对，在使用碳酸氢钾而获得的本发明的贴附剂(实施例4～13)中，确认到抑制该晶体的析出。再者，在晶体析出评价试验中，对各个比较例1、2、8～11及实施例4～13分别准备的3片贴附剂之间，保存21天后的各贴附剂的粘着剂层的表面状态无差别，为表4～6所示的评价结果。此外，对确认晶体析出的比较例1的贴附剂进行拉曼光谱测定，确认所析出的晶体为罗匹尼罗游离体的晶体。对除将有机硅系粘着剂代替橡胶系粘着基剂组合物以外以与实施例4～13分别相同的方式而获得的贴附剂也进行晶体析出评价试验，确认到同等的结果。
接着，对比较例12、13及实施例14所获得的贴附剂进行制剂适应性评价试验而获得的结果与各粘着剂层组合物的组成(溶剂除外)一并示于表7。
[表7]
根据表7所示的结果可知，在使用碳酸氢钾而获得的本发明的贴附剂(实施例14)中，确认到制剂适应性优异。另一方面，确认到在使用了与碳酸氢钾同样为钾化合物的氢氧化钾的情形(比较例13)时，粘着剂层与支持体层之间发生锚固破坏，制剂适应性评价为C，难以用作制剂。
产业上的可利用性
如上所述，根据本发明，可提供一种罗匹尼罗的皮肤渗透性优异且长期充分抑制粘着剂层的晶体析出的贴附剂、以及其包装体。

Claims (6)

1.一种贴附剂，其具备支持体层及粘着剂层，且
所述粘着剂层含有罗匹尼罗的药学上可容许的酸加成盐与碳酸氢钾的混合物，
所述混合物含有选自罗匹尼罗及其药学上可容许的酸加成盐中的至少1种、以及碳酸氢钾。
2.如权利要求1所述的贴附剂，所述混合物还含有来自碳酸氢钾的成分。
3.如权利要求1或2所述的贴附剂，所述碳酸氢钾和/或所述来自碳酸氢钾的成分的以碳酸氢钾换算的含量相对于所述罗匹尼罗和/或其药学上可容许的酸加成盐的以罗匹尼罗游离体换算的含量1.0摩尔，为0.5～3.0摩尔。
4.如权利要求1至3中任一项所述的贴附剂，所述罗匹尼罗和/或其药学上可容许的酸加成盐的以罗匹尼罗游离体换算的含量相对于所述粘着剂层的总质量为7.7～20.0质量％。
5.如权利要求1至4中任一项所述的贴附剂，所述粘着剂层含有选自橡胶系粘着剂及有机硅系粘着剂中的至少1种。
6.一种包装体，其是权利要求1至5中任一项所述的贴附剂被封入包装容器内而成的。
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