TWI700103B - 貼附劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之貼附劑係具備支持體層及黏著劑層者，並且 上述黏著劑層含有選自由布托啡諾及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種、黏著基劑、及於分子內具有硫原子之抗氧化劑。

Description

貼附劑
本發明係關於一種貼附劑，更詳細而言，本發明係關於一種含有布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽之貼附劑。
布托啡諾係具有嗎啡喃骨架分子結構之17-(環丁基甲基)嗎啡喃-3,14-二醇(17-(Cyclobutylmethyl)morphinan-3,14-diol)之非專有名。布托啡諾係被分類為類鴉片系鎮痛藥之藥物，通常係以含有作為其酒石酸加成鹽之酒石酸布托啡諾之注射劑之形式使用。又，布托啡諾例如於美國專利第3775414號說明書(專利文獻1)中被揭示為N-環丁基甲基-3,14-二羥基嗎啡喃(N-cyclobutylmethyl-3,14-dihydroxymorphinan)。
進而，例如，於M. Svozil等人、Drug Development and Industrial Pharmacy、2007年、33 (5)、p. 559-67(非專利文獻1)中記載有使用布托啡諾作為經皮吸收製劑之藥物。又，於國際公開第2016/060122號(專利文獻2)中記載有如下貼附劑，其具備支持體層與黏著劑層，且於上述黏著劑層中含有選自由布托啡諾及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種、高級脂肪族醇、及為非交聯型且不含乙酸乙烯酯作為構成單體之聚乙烯吡咯啶酮。進而，作為此種貼附劑之黏著劑層中所含之黏著基劑，已知有橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑、聚矽氧系黏著基劑、及胺基甲酸酯系黏著基劑等。 [先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：美國專利第3775414號說明書 專利文獻2：國際公開第2016/060122號 [非專利文獻]
非專利文獻1：M. Svozil等人、Drug Development and Industrial Pharmacy、2007年、33、p. 559-567
[發明所欲解決之問題]
然而，本發明者等人進行進一步之研究，結果發現，於具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽與黏著基劑之貼附劑中，根據製造方法或保存方法，生成作為布托啡諾之分解產物之布托啡諾氧化體而含有於上述黏著劑層中。關於醫藥品，除必須滿足與藥效或製劑特性相關之要求以外，亦必須滿足為了確認安全性而設置之各種基準。作為此種基準，例如於醫藥品限制協調國際會議(ICH：International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use)上，設定有「與含新有效成分之醫藥品中之製劑之雜質相關之準則(ICH Q3B(R2))」，但上述布托啡諾氧化體於該準則下有可能屬於有報告義務之分解產物。因此，產生了欲更確實地防止此種布托啡諾氧化體之生成之醫藥品開發上之新要求。
本發明係鑒於上述要求而成者，其目的在於提供一種與先前之貼附劑相比顯著地抑制布托啡諾氧化體之生成之貼附劑。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人為了達成上述目的而反覆進行努力研究，結果發現，藉由在具備支持體層及黏著劑層，且上述黏著劑層含有選自由布托啡諾及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種(以下，有時稱為「布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽」)、以及黏著基劑之貼附劑中，向上述黏著劑層中進而調配尤其於分子內具有硫原子之抗氧化劑作為抗氧化劑，幾乎未生成布托啡諾氧化體，進而，即便長時間保存亦可顯著地抑制其生成。並且，發現於此種貼附劑中，亦更充分地抑制上述黏著劑層(尤其是含有橡膠系黏著基劑之黏著劑層)中之結晶析出(布托啡諾游離體之結晶析出)，從而完成本發明。
即，本發明之貼附劑係具備支持體層及黏著劑層者，並且上述黏著劑層含有選自由布托啡諾及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種、黏著基劑、及於分子內具有硫原子之抗氧化劑。
於本發明之貼附劑中，較佳為上述於分子內具有硫原子之抗氧化劑為2-巰基苯并咪唑。
又，於本發明之貼附劑中，較佳為上述於分子內具有硫原子之抗氧化劑之含量相對於上述黏著劑層之總質量為0.01～2.0質量%。
進而，於本發明之貼附劑中，較佳為上述黏著基劑係選自由橡膠系黏著基劑及聚矽氧系黏著基劑所組成之群中之至少1種。
又，於本發明之貼附劑中，較佳為上述黏著劑層中之布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽之含量以布托啡諾酒石酸加成鹽換算計，相對於上述黏著劑層之總質量為3～20質量%。
進而，於本發明之貼附劑中，較佳為上述黏著劑層進而含有選自由黏著賦予劑及塑化劑所組成之群中之至少1種。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種與先前之貼附劑相比顯著地抑制布托啡諾氧化體之生成之貼附劑。進而，根據本發明，可提供一種由於亦更充分地抑制黏著劑層中之結晶析出，故而經時穩定性尤其優異之貼附劑。
以下，對本發明根據其較佳之實施形態而詳細地進行說明。
本發明之貼附劑係具備支持體層及黏著劑層者，並且上述黏著劑層含有選自由布托啡諾及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種、黏著基劑、及於分子內具有硫原子之抗氧化劑。
本發明之貼附劑具備支持體層及黏著劑層。作為本發明之貼附劑，較佳為具備上述支持體層及積層於該支持體層之至少一面之上述黏著劑層。作為上述支持體層，只要係可支持上述黏著劑層者，則並無特別限制，可適宜地採用作為貼附劑之支持體層而公知者。作為本發明之支持體層之材質，例如可列舉：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龍等聚醯胺；聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；纖維素衍生物；聚胺基甲酸酯等合成樹脂、或鋁等金屬。該等之中，就藥物非吸附性或藥物非透過性之觀點而言，較佳為聚酯、聚對苯二甲酸乙二酯。作為上述支持體層之形態，例如可列舉：膜；片、片狀多孔質體、片狀發泡體等片類；織布、針織布、不織布等布帛；箔；及該等之積層體。又，作為上述支持體層之厚度，並無特別限制，就貼附貼附劑時之作業容易性及製造容易性之觀點而言，較佳為5～1000 μm之範圍內。
作為本發明之貼附劑，亦可為於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上進而具備脫模襯墊者。作為該脫模襯墊，可列舉：包含聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龍等聚醯胺；聚對苯二甲酸乙二酯等聚酯；纖維素衍生物；聚胺基甲酸酯等合成樹脂、或鋁、紙等材質之膜或片及該等之積層體。作為該等脫模襯墊，較佳為為了可自上述黏著劑層容易地剝離而對與該黏著劑層接觸之側之面實施有含聚矽氧化合物塗佈或含氟化合物塗佈等脫模處理者。
＜藥物＞ 本發明之黏著劑層含有選自由布托啡諾及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少一種作為藥物。於本發明中，所謂布托啡諾(Butorphanol)係指分子式C21 H29 NO2 所表示之17-(環丁基甲基)嗎啡喃-3,14-二醇(17-(Cyclobutylmethyl)morphinan-3,14-diol)。
於本發明中，作為上述黏著劑層中所含之布托啡諾之形態，可為游離體(free cartilage bodies)亦可為其藥學上所容許之鹽，亦可為於製造中及/或所製造之製劑中布托啡諾之藥學上所容許之鹽經脫鹽而成為游離體者，可為該等中之1種亦可為2種以上之混合物。作為布托啡諾之藥學上所容許之鹽，就有藥物之穩定性進一步提高之傾向之觀點而言，較佳為酸加成鹽。作為上述酸加成鹽之酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸、順丁烯二酸、蘋果酸、抗壞血酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、次亞麻油酸、反丁烯二酸。該等之中，作為布托啡諾之藥學上所容許之鹽，較佳為下述結構式(1)所表示之酒石酸加成鹽(酒石酸布托啡諾)。
[化1]
Figure 02_image001
於本發明中，作為上述黏著劑層中所含之布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽之含量(布托啡諾之含量或布托啡諾之藥學上所容許之鹽之含量，或於兩者均含有之情形時為該等之合計含量，下同)，以布托啡諾酒石酸加成鹽換算計，相對於上述黏著劑層之總質量較佳為3～20質量%，更佳為3～15質量%，進而較佳為3～12質量%。若布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽之含量未達上述下限，則有布托啡諾之皮膚透過性降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有布托啡諾之結晶容易析出，或黏著劑層之黏著力降低之傾向。
又，於本發明中，作為上述黏著劑層中所含之布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽之含量，以布托啡諾酒石酸加成鹽換算且上述黏著劑層之每單位面積之含量計，較佳為0.2～2.0 mg/cm2 ，更佳為0.2～1.5 mg/cm2 ，進而較佳為0.2～1.2 mg/cm2 。若布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽之每單位面積含量未達上述下限，則有布托啡諾之最大皮膚透過速度減小之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有布托啡諾之結晶容易析出，或黏著劑層之黏著力降低之傾向。
作為本發明之黏著劑層，亦可於不阻礙本發明之效果之範圍內，進而含有布托啡諾及其藥學上所容許之鹽以外之其他藥物。作為上述其他藥物，例如可列舉：非類固醇性消炎鎮痛劑(雙氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、聯苯乙酸、氯索洛芬、布洛芬、氟比洛芬、噻洛芬、阿西美辛、舒林酸、依託度酸、托美汀、吡羅昔康、美洛昔康、安吡昔康、萘普生、阿紮丙宗、水楊酸甲酯、乙二醇水楊酸酯、伐地昔布、塞來昔布、羅非昔布、氨芬酸等)、解熱鎮痛藥(乙醯胺酚等)、抗組織胺劑(苯海拉明、氯苯那敏、過敏美奎錠、高氯環𠯤等)、降壓劑(地爾硫卓、尼卡地平、尼伐地平、美托洛爾、比索洛爾、群多普利等)、抗帕金森劑(培高利特、羅匹尼洛、溴麥角環肽、希利治林等)、支氣管擴張劑(妥洛特羅、異丙腎上腺素、沙丁胺醇等)、抗過敏劑(可多替芬、氯雷他定、氮卓斯汀、特非那定、西替利𠯤、阿紮司特等)、局部麻醉劑(利多卡因、狄布卡因等)、神經障礙性疼痛治療藥(普瑞巴林等)、非麻醉藥性鎮痛藥(丁基原啡因、曲馬多、鎮痛新)、麻醉系鎮痛劑(嗎啡、羥考酮、芬太尼等)、泌尿器官用劑(奧昔布寧、他蘇洛辛等)、精神神經用劑(丙𠯤、氯丙𠯤等)、類固醇激素劑(雌二醇、黃體素、炔諾酮、可體松、氫化可體松等)、抗抑鬱劑(舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭等)、抗癡呆藥(多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏等)、抗精神病藥(利培酮、奧氮平等)、中樞神經興奮劑(哌醋甲酯等)、骨質疏鬆症治療藥(雷洛昔芬、阿侖膦酸鹽等)、乳癌預防藥(他莫昔芬等)、抗肥胖藥(馬吲哚、西布曲明等)、失眠症改善藥(抑黑素等)、抗風濕藥(阿他利特等)，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。於在上述黏著劑層中進而含有此種其他藥物之情形時，作為其含量，較佳為合計相對於上述黏著劑層之總質量為50質量%以下。
＜黏著基劑＞ 本發明之黏著劑層含有黏著基劑。作為上述黏著基劑，可列舉：橡膠系黏著基劑、聚矽氧系黏著基劑及丙烯酸系黏著基劑，其中，較佳為選自由橡膠系黏著基劑及聚矽氧系黏著基劑所組成之群中之至少1種，就有尤其可發揮出結晶析出抑制效果之傾向之觀點而言，更佳為橡膠系黏著基劑、或橡膠系黏著基劑與聚矽氧系黏著基劑之組合，就布托啡諾之皮膚透過性更優異，且可發揮出更高水準之對肌膚之附著性(於本發明中，所謂貼附劑之附著性係指貼附劑之與肌膚接觸之面緊貼肌膚而不會剝離之性質)之觀點而言，進而較佳為橡膠系黏著基劑與聚矽氧系黏著基劑之組合。
作為上述橡膠系黏著基劑，可列舉天然橡膠、合成橡膠，就有作為貼附劑之黏著劑層可維持更充分之黏著力之傾向之觀點而言，更佳為選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、異戊二烯橡膠、聚異丁烯(PIB)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-丁二烯橡膠(SBR)、聚丁烯等不具有極性官能基(羥基、羧基、胺基等)之合成橡膠所組成之群中之至少1種。又，作為該等橡膠系黏著基劑，可單獨使用1種亦可組合2種以上而使用，就有作為貼附劑之黏著劑層可維持更充分之黏著力之傾向之觀點而言，尤佳為分別單獨使用SIS或PIB，或以質量比(SIS之質量：PIB之質量)成為9：1～1：9之範圍(進而較佳為9：1～1：3之範圍)之方式組合SIS與PIB而使用。
於本發明中，所謂聚矽氧系黏著基劑係指包含下述結構式(2)所表示之矽氧烷單元，且以矽氧烷鍵(-Si-O-)作為主鏈之聚合物(聚矽氧烷)。
[化2]
Figure 02_image003
於式(2)所表示之矽氧烷單元中，n表示2以上之數。又，R1 及R2 分別獨立地表示鍵結於各Si原子之基。作為R1 及R2 ，並無特別限定，較佳為分別獨立地為氫原子、羥基、烷基、烯基、芳基、或烷氧基。又，作為上述聚合物，可為直鏈狀、支鏈狀、環狀中之任一者，亦可為將該等複合而成者。作為上述聚合物之末端，亦並無特別限定，較佳為分別獨立地為氫原子、羥基、烷基、烯基、芳基、烷氧基、三甲基矽烷基、或三甲基矽烷氧基。
作為上述聚矽氧系黏著基劑，可列舉：於ASTM(American Society for Testing and Materials，美國材料與試驗協會)標準(ASTM D 1418)中，表示為MQ(聚二甲基矽氧烷，式(2)中之R1 及R2 為甲基)、VMQ(聚甲基乙烯基矽氧烷)、PMQ(聚甲基苯基矽氧烷)、PVMQ(聚苯基乙烯基甲基矽氧烷)之聚矽氧橡膠；或該等中之至少1種與聚二-三甲基矽烷基矽氧烷等聚矽氧橡膠以外之聚矽氧樹脂之混合物等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。再者，於混合上述聚矽氧橡膠以外之聚矽氧樹脂之情形時，相對於聚矽氧系黏著基劑之總質量較佳為0.1～20質量%。作為本發明之聚矽氧系黏著基劑，較佳為含有選自由聚二甲基矽氧烷、聚甲基乙烯基矽氧烷、聚甲基苯基矽氧烷、及聚苯基乙烯基甲基矽氧烷所組成之群中之至少1種聚矽氧橡膠。又，作為本發明之聚矽氧系黏著基劑，更佳為上述聚矽氧橡膠所具有之矽烷醇基分別獨立地經烷基、烯基、芳基、烷氧基、三甲基矽烷基、或三甲基矽烷氧基封端(末端封端)而成者。
又，作為該等聚矽氧系黏著基劑，可使用市售者，例如可使用以來自Dow Corning公司之以下之型號：BIO-PSA7-410X、BIO-PSA7-420X、BIO-PSA7-430X、BIO-PSA7-440X、BIO-PSA7-450X、BIO-PSA7-460X(上述各X分別獨立地為1或2)、BIO-PSA AC7-4201、BIO-PSA AC7-4301、BIO-PSA AC7-4302、MD7-4502、MD7-4602、7-9700、MG7-9800、MG7-9850、BIO-PSA 7-4560(熱熔聚矽氧黏著劑)等所提供之聚矽氧黏著劑，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。
進而，作為上述聚矽氧系黏著基劑，為了提高黏著劑層之凝聚性，例如可為於具有甲基之情形時，藉由調配過氧化物使該甲基之氫原子脫氫而使相同甲基間交聯而成者；於具有乙烯基之情形時，使包含含SiH基之矽氧烷化合物之交聯劑鍵結而使相同乙烯基間交聯而成者；於具有羥基之情形時(即於具有矽烷醇基之情形時)，藉由脫水縮合使相同矽烷醇基間交聯而成者等。
作為上述丙烯酸系黏著基劑，除於「醫藥品添加物辭典2016(日本醫藥品添加劑協會編輯)」中作為黏著劑而收錄之丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚樹脂、丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸甲酯-丙烯酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羥基乙酯-甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-二丙酮丙烯醯胺-甲基丙烯酸乙醯乙醯氧基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸系樹脂烷醇胺液中所含之丙烯酸系高分子以外，可列舉：丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸丁酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸丁酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸2-羥基乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸丁酯共聚物、(甲基)丙烯酸4-羥基丁酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸丁酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸共聚物等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。
於本發明中，作為上述黏著劑層中所含之上述黏著基劑之含量(於2種以上之組合之情形時，為該等之合計含量)，相對於上述黏著劑層之總質量較佳為15～96質量%，更佳為20～90質量%。若上述黏著基劑之含量未達上述下限，則有黏著劑層之黏著力降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有布托啡諾之皮膚透過性降低之傾向。
又，於本發明中，於在上述黏著劑層中含有上述橡膠系黏著基劑作為上述黏著基劑之情形時，作為其含量，相對於上述黏著劑層之總質量較佳為5～95質量%，更佳為15～95質量%，進而較佳為20～95質量%。若上述橡膠系黏著基劑之含量未達上述下限，則有黏著劑層之黏著力降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有布托啡諾之皮膚透過性降低之傾向。
又，於含有上述橡膠系黏著基劑及上述聚矽氧系黏著基劑作為上述黏著基劑之情形時，作為上述橡膠系黏著基劑之含量，相對於上述黏著劑層之總質量較佳為5～95質量%，更佳為5～85質量%，進而較佳為5～50質量%，尤佳為7～40質量%。若上述橡膠系黏著基劑之含量未達上述下限，則有未充分地發揮出黏著劑層對肌膚之附著性提高效果之傾向，又，有於製造時橡膠系黏著基劑與聚矽氧系黏著基劑難以均勻地混合之傾向。另一方面，若超過上述上限，則上述聚矽氧系黏著基劑之含量相對減少，故而有未充分地發揮出黏著劑層對肌膚之附著性、尤其是溫冷水條件下或高濕條件下之附著性提高效果之傾向。
又，於本發明中，於在上述黏著劑層中含有上述聚矽氧系黏著基劑作為上述黏著基劑之情形時，作為其含量，相對於上述黏著劑層之總質量較佳為1～95質量%，較佳為5～95質量%，更佳為5～85質量%。若上述聚矽氧系黏著基劑之含量未達上述下限，則有黏著劑層之黏著力降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有布托啡諾之皮膚透過性降低之傾向。
又，於含有上述橡膠系黏著基劑及上述聚矽氧系黏著基劑作為上述黏著基劑之情形時，作為上述聚矽氧系黏著基劑之含量，相對於上述黏著劑層之總質量較佳為1～47質量%，更佳為1～45質量%，進而較佳為1～42質量%，進而更佳為1～38質量%，尤佳為1～36質量%。若上述聚矽氧系黏著基劑之含量未達上述下限，則有未充分地發揮出黏著劑層對肌膚之附著性、尤其是溫冷水條件下或高濕條件下之附著性提高效果之傾向。另一方面，若超過上述上限，則上述橡膠系黏著基劑之含量相對減少，故而有黏著劑層之黏著力降低之傾向，又，有於製造時橡膠系黏著基劑與聚矽氧系黏著基劑難以均勻地混合之傾向。
進而，於本發明中，於在上述黏著劑層中含有上述橡膠系黏著基劑及上述聚矽氧系黏著基劑作為上述黏著基劑之情形時，作為上述橡膠系黏著基劑與上述聚矽氧系黏著基劑之質量比(橡膠系黏著基劑之質量：聚矽氧系黏著基劑之質量)，較佳為9.5：0.5～1.9：8.1，更佳為9.5：0.5～2.5：7.5，進而較佳為9.5：0.5～3.0：7.0，尤佳為9.5：0.5～4.0：6.0。又，亦較佳為9.0：1.0～1.9：8.1，亦更佳為8.0：2.0～1.9：8.1，亦進而較佳為7.6：2.4～1.9：8.1，亦尤佳為5.0：5.0～2.5：7.5。若上述聚矽氧系黏著基劑相對於上述橡膠系黏著基劑之含量未達上述下限，則有未充分地發揮出黏著劑層對肌膚之附著性、尤其是溫冷水條件下或高濕條件下之附著性提高效果之傾向。另一方面，若超過上述上限，則有未充分地發揮出黏著劑層對肌膚之附著性提高效果，或於製造時橡膠系黏著基劑與聚矽氧系黏著基劑難以均勻地混合之傾向。
＜抗氧化劑＞ 本發明之黏著劑層含有於分子內具有硫原子之抗氧化劑作為抗氧化劑。藉由進而含有上述於分子內具有硫原子之抗氧化劑，不會降低藥物之皮膚透過性等基本性能，可顯著地抑制布托啡諾氧化體之生成。
作為本發明之於分子內具有硫原子之抗氧化劑，例如可列舉咪唑系抗氧化劑(2-巰基苯并咪唑(2-MBI)等)、焦亞硫酸鈉、硫代乙醇酸鈉、N-乙醯半胱胺酸、及硫甘油作為較佳之例，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。該等之中，作為本發明之於分子內具有硫原子之抗氧化劑，就有布托啡諾氧化體之生成抑制效果變得尤其高之傾向之觀點而言，更佳為選自咪唑系抗氧化劑中之至少1種，尤佳為2-巰基苯并咪唑。
於本發明中，作為上述黏著劑層中所含之於分子內具有硫原子之抗氧化劑之含量(於2種以上之組合之情形時，為該等之合計含量，下同)，相對於上述黏著劑層之總質量較佳為0.01～2.0質量%，更佳為0.01～1.0質量%，進而較佳為0.04～1.0質量%，進而更佳為0.05～1.0質量%，尤佳為0.1～1.0質量%，進而較佳為0.1～0.5質量%。若上述於分子內具有硫原子之抗氧化劑之含量未達上述下限，則有布托啡諾氧化體之生成抑制效果降低之傾向，另一方面，即便超過上述上限而含有，亦有無法期待其以上之布托啡諾氧化體之生成抑制效果之傾向。
作為本發明之黏著劑層，亦可於不阻礙本發明之效果之範圍內，進而含有上述於分子內具有硫原子之抗氧化劑以外之其他抗氧化劑。作為上述其他抗氧化劑，例如可列舉：二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)等酚系抗氧化劑；維生素E及其酯衍生物；抗壞血酸、檸檬酸等有機酸；抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯等脂肪酸酯；對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯等對羥基苯甲酸酯系化合物；檸檬酸鈉、EDTA(Ethylenediamine Tetraacetic Acid，四乙酸乙二胺)鈉、EDTA等有機酸鹽，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。於在上述黏著劑層中進而含有此種其他抗氧化劑之情形時，作為其含量，較佳為合計相對於上述黏著劑層之總質量為5.0質量%以下。
＜吸收促進劑＞ 作為本發明之黏著劑層，亦可於不阻礙本發明之效果之範圍內，進而含有吸收促進劑(經皮吸收促進劑)。作為上述吸收促進劑，例如可列舉選自由脂肪族醇、脂肪酸酯、脂肪醯胺及脂肪族醇醚所組成之群中之至少1種，該等之中，就有布托啡諾之最大皮膚透過速度(Jmax)變得尤其大之傾向之觀點而言，較佳為選自由脂肪族醇及脂肪酸酯所組成之群中之至少1種。
(脂肪族醇) 作為本發明之脂肪族醇，較佳為碳數為6～20之一元脂肪族醇。於脂肪族醇之碳數未達上述下限之情形時，有皮膚刺激性增強之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，有於製劑中產生蠟狀之塊狀物之虞。作為碳數為6～20之脂肪族醇，例如可列舉：月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、油醇、次亞麻醇、辛基十二烷醇、及該等之混合物。該等之中，就有布托啡諾之皮膚透過性變得更良好之傾向之觀點而言，尤佳為選自由異硬脂醇、油醇、及辛基十二烷醇所組成之群中之至少1種。
(脂肪酸酯) 作為本發明之脂肪酸酯，較佳為選自由碳數為6～20之脂肪酸之烷基酯(脂肪酸烷基酯)、碳數為6～20之脂肪酸與甘油或聚甘油之酯(甘油脂肪酸酯)、碳數為6～20之脂肪酸與聚氧伸烷基之酯(聚氧伸烷基脂肪酸酯)、及碳數為6～20之脂肪酸與糖類之酯(糖類之脂肪酸酯)所組成之群中之至少1種。
於本發明中，上述脂肪酸烷基酯係碳數為6～20之脂肪酸與低級烷基醇之酯化合物。作為此種脂肪酸烷基酯，例如可列舉：肉豆蔻酸異丙酯、油酸油酯、棕櫚酸異丙酯、檸檬酸三乙酯、亞麻油酸乙酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、油酸癸酯、油酸辛基十二烷基酯、新癸酸辛基十二烷基酯、乙基己酸鯨蠟酯、棕櫚酸鯨蠟酯、硬脂酸硬脂酯、及該等之混合物。該等之中，就有布托啡諾之皮膚透過性變得更良好之傾向之觀點而言，較佳為選自由肉豆蔻酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯所組成之群中之至少1種。
於本發明中，作為上述甘油脂肪酸酯，例如可列舉：甘油單月桂酸酯(單月桂酸甘油酯)、聚甘油單月桂酸酯、甘油單硬脂酸酯(單硬脂酸甘油酯)、聚甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯(單油酸甘油酯)、聚甘油單油酸酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯、三異硬脂酸甘油酯、三辛酸甘油酯。作為上述聚甘油之聚合度，較佳為50以下。該等之中，作為上述甘油脂肪酸酯，較佳為選自由甘油單月桂酸酯、聚甘油單月桂酸酯、甘油單硬脂酸酯、聚甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、及聚甘油單油酸酯所組成之群中之至少1種。
又，作為上述甘油脂肪酸酯，亦可為於甘油之OH基上進而加成有聚氧乙烯(POE)基者。作為上述聚氧乙烯基中之氧乙烯之聚合度，較佳為50以下。
於本發明中，上述聚氧伸烷基脂肪酸酯係乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、氧乙烯與氧丙烯之共聚化合物等聚氧伸烷基於碳數為6～20之脂肪酸之羧基部分進行酯鍵結而成之化合物。作為此種聚氧伸烷基脂肪酸酯，可列舉：乙二醇單月桂酸酯、聚氧乙烯單月桂酸酯(以下，有時將聚氧乙烯記載為「POE」，將氧乙烯記載為「OE」)、丙二醇單月桂酸酯(PGML)、聚氧丙烯單月桂酸酯(以下，有時將聚氧丙烯記載為「POP」，將氧丙烯記載為「OP」)、乙二醇單棕櫚酸酯、POE單棕櫚酸酯、丙二醇單棕櫚酸酯、POP單棕櫚酸酯、乙二醇單硬脂酸酯、POE單硬脂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、POP單硬脂酸酯、乙二醇單油酸酯、POE單油酸酯、丙二醇單油酸酯、POP單油酸酯、丙二醇二油酸酯、聚乙二醇二硬脂酸酯。於POE、POP、OE與OP之共聚物中，作為各聚合度，較佳為分別獨立地為50以下。該等之中，作為上述聚氧伸烷基脂肪酸酯，就有布托啡諾之最大皮膚透過速度(Jmax)變得尤其大之傾向之觀點而言，尤佳為丙二醇單月桂酸酯。
於本發明中，上述糖類之脂肪酸酯係糖類於碳數為6～20之脂肪酸之羧基部分進行酯鍵結而成之化合物。作為上述糖類，可列舉：4單糖(赤藻糖、蘇糖)、5單糖(木糖、阿拉伯糖)、6單糖(葡萄糖、半乳糖)、糖醇(木糖醇、山梨糖醇)、2糖類(蔗糖、乳糖、麥芽糖)等。作為此種糖類之脂肪酸酯，可列舉：山梨糖醇酐單月桂酸酯(Span 20)、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯(Span 40)、山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Span 60)、山梨糖醇酐三硬脂酸酯(Span 65)、山梨糖醇酐單油酸酯(Span 80)、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯(Span 83)。
又，作為上述糖類之脂肪酸酯，亦可為於糖殘基中之OH基上進而加成有聚氧乙烯(POE)基者。作為上述聚氧乙烯基中之氧乙烯之聚合度，較佳為50以下。作為此種化合物，可列舉：聚山梨糖醇酯20(Tween 20)、聚山梨糖醇酯40(Tween 40)、聚山梨糖醇酯60(Tween 60)、聚山梨糖醇酯65(Tween 65)、聚山梨糖醇酯80(Tween 80)等。
(脂肪醯胺) 作為本發明之脂肪醯胺，可列舉碳數為6～20之脂肪酸之醯胺，例如可列舉：月桂酸二乙醇醯胺、油酸二乙醇醯胺、硬脂酸二乙醇醯胺、伸乙基雙硬脂醯胺、硬脂酸單醯胺、油酸單醯胺、伸乙基雙油醯胺、芥子酸單醯胺、及該等之混合物。
(脂肪族醇醚) 於本發明中，上述脂肪族醇醚係於碳數為6～20之脂肪族醇之OH基部分經醚鍵結乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、氧乙烯與氧丙烯之共聚化合物、甘油、聚甘油等聚氧伸烷基而成之化合物。作為此種脂肪族醇醚，例如可列舉：POE油醚、POE月桂醚、POE鯨蠟醚、POE硬脂醚、POE辛基十二烷基醚、POE棕櫚醚、及該等之混合物。
作為本發明之黏著劑層中可含有之上述吸收促進劑，此外可列舉：POE氫化蓖麻油類、卵磷脂類、磷脂質、大豆油衍生物、甘油三乙酸酯等。
又，作為本發明之黏著劑層，亦較佳為上述吸收促進劑為作為界面活性劑發揮功能之界面活性化合物。作為此種界面活性化合物，上述之中，例如，較佳為選自由丙二醇單月桂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、聚山梨糖醇酯60及聚山梨糖醇酯80所組成之群中之至少1種。又，作為上述界面活性化合物，較佳為非離子性。
於本發明中，於在上述黏著劑層中進而含有此種吸收促進劑之情形時，作為其含量(於2種以上之組合之情形時，為該等之合計含量)，較佳為與布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽之質量比(布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽之酒石酸加成鹽換算質量：吸收促進劑之質量)成為20：1～1：10，更佳為成為15：1～1：7之量。又，於該情形時，作為上述吸收促進劑相對於黏著劑層總質量之含量，較佳為1～30質量%，更佳為1～20質量%。若上述吸收促進劑之含量處於上述範圍內，則有可進一步增大布托啡諾之皮膚透過速度之傾向。
＜添加劑＞ 作為本發明之黏著劑層，亦可於不阻礙本發明之效果之範圍內，進而含有吸附劑、脫鹽劑、黏著賦予劑、塑化劑、用於藥物之溶解劑、填充劑、穩定劑、保存劑等添加劑。
(吸附劑) 作為上述吸附劑，可列舉具有吸濕性之無機及/或有機之物質，更具體而言，可列舉：滑石、高嶺土、膨潤土等礦物；薰製二氧化矽(Aerosil(註冊商標)等)、含水二氧化矽等矽化合物；氧化鋅、乾燥氫氧化鋁凝膠等金屬化合物；乳酸、乙酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯吡咯啶酮、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、交聯聚維酮、羧基乙烯基聚合物及甲基丙烯酸丁酯甲基丙烯酸甲酯共聚物等高分子聚合物，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。該等之中，作為本發明之黏著劑層，就可進一步抑制布托啡諾之結晶之析出之觀點而言，較佳為進而含有聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
於在上述黏著劑層中進而含有上述吸附劑(較佳為聚乙烯吡咯啶酮)之情形時，作為其含量，以上述黏著劑層之每單位面積之含量計，較佳為0.05～2 mg/cm2 ，又，以相對於上述黏著劑層之總質量之含量計，較佳為1～20質量%。進而，以與布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽之質量比(布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽之酒石酸加成鹽換算質量：聚乙烯吡咯啶酮之質量)計，較佳為成為20：1～1：10之量。於上述聚乙烯吡咯啶酮之含量未達上述下限之情形時，有不易發揮出布托啡諾之進一步之結晶析出抑制效果之傾向，另一方面，於超過上述上限之情形時，有布托啡諾之皮膚透過性降低，或黏著劑層之黏著力降低之傾向。
(脫鹽劑) 上述脫鹽劑主要係為了將鹼性藥物之全部或一部分轉換為游離體(free cartilage bodies)而調配。作為此種脫鹽劑，並無特別限定，例如，於調配布托啡諾之酸加成鹽作為上述藥物而獲得含有布托啡諾游離體之製劑之情形時，較佳為鹼性物質，更佳為含金屬離子之脫鹽劑、含鹼性氮原子之脫鹽劑。作為上述含金屬離子之脫鹽劑，可列舉：乙酸鈉(包含無水乙酸鈉)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、檸檬酸鈉、乳酸鈉等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。該等之中，作為上述脫鹽劑，尤佳為乙酸鈉、氫氧化鈉。再者，作為本發明之黏著劑層，亦可進而含有來自上述鹼性藥物及上述脫鹽劑之化合物(例如於組合有酒石酸布托啡諾與乙酸鈉之情形時為酒石酸鈉)。於在上述黏著劑層中進而含有此種脫鹽劑、以及來自鹼性藥物及脫鹽劑之化合物之情形時，作為其含量，就抑制藥物之分解之觀點而言，相對於布托啡諾之酒石酸加成鹽換算之酸鹼1當量，以脫鹽劑換算之酸鹼當量計較佳為0.5～5當量，更佳為0.5～4當量。
(黏著賦予劑) 上述黏著賦予劑主要係為了提高上述黏著基劑、較佳為上述橡膠系黏著基劑之黏著性而調配。作為此種黏著賦予劑，例如可列舉：松脂系樹脂、萜烯系樹脂、石油系樹脂、酚系樹脂及二甲苯系樹脂等黏著賦予樹脂，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。於在上述黏著劑層中進而含有此種黏著賦予劑之情形時，作為其含量(於2種以上之組合之情形時，為該等之合計含量)，就黏著劑層之黏著力之提高及/或剝離時之局部刺激性之緩和之觀點而言，相對於上述黏著劑層之總質量較佳為0.5～60質量%，更佳為0.5～50質量%，進而較佳為3～50質量%，尤佳為3～40質量%。
(塑化劑) 上述塑化劑主要係為了調整上述黏著劑層之黏著物性、上述黏著劑層之製造中之流動特性、上述藥物之經皮吸收特性等而調配。作為此種塑化劑，例如可列舉：聚矽氧油；鏈烷系加工處理油、環烷系加工處理油及芳香族系加工處理油等石油系油；角鯊烷、角鯊烯；橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油及花生油等植物系油；鄰苯二甲酸二丁酯及鄰苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯及液狀異戊二烯橡膠等液狀橡膠；二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。該等之中，作為上述塑化劑，較佳為聚矽氧油、液態石蠟、液狀聚丁烯。於在上述黏著劑層中進而含有此種塑化劑之情形時，作為其含量(於2種以上之組合之情形時，為該等之合計含量)，就黏著劑層之黏著力之提高及/或剝離時之局部刺激性之緩和之觀點而言，相對於上述黏著劑層之總質量較佳為0.1～60質量%，更佳為0.5～25質量%、3～50質量%，進而較佳為3～20質量%。
(溶解劑) 上述溶解劑主要係為了促進上述藥物之溶解而調配。作為此種溶解劑，例如可列舉：乙酸等有機酸、脂肪族醇、界面活性劑，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。該等之中，作為上述溶解劑，較佳為有機酸、脂肪族醇。
(填充劑) 上述填充劑主要係為了調整上述黏著劑層之黏著力而調配。作為此種填充劑，例如可列舉：氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂；矽酸鋁或矽酸鎂等矽酸鹽；矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦，可單獨使用該等中之1種，亦可組合2種以上而使用。
於在上述黏著劑層中進而含有上述添加劑之情形時，作為其含量，較佳為合計相對於上述黏著劑層之總質量為70質量%以下。
作為本發明之黏著劑層，每單位面積(貼附面之面積)之總質量較佳為25～250 g/m2 ，更佳為40～200 g/m2 。若上述每單位面積之質量未達上述下限，則有布托啡諾之皮膚透過性降低，或黏著劑層之黏著力降低，或於製造時難以控制黏著劑層之厚度之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有作為以長時間之貼附為目標之貼附劑而布托啡諾之皮膚透過性過度上升，或於製造時難以控制黏著劑層之厚度之傾向。
又，作為本發明之黏著劑層之貼附面之面積，可根據治療之目的或應用對象而適宜地調整，通常為0.5～200 cm2 之範圍。
作為本發明之貼附劑，可於製造後至使用時為止之期間，製成包裝(較佳為封入)至包裝容器內而成之包裝體。作為上述包裝容器，並無特別限制，可適宜地使用通常可用作貼附劑之包裝容器者，例如，較佳為使用塑膠(例如聚乙烯)製包裝袋、形成有金屬層(例如鋁層)之塑膠製包裝袋、金屬製包裝袋(例如鋁製包裝袋)等。
又，作為於上述包裝容器內包裝有上述貼附劑之包裝體，亦可進而具備脫氧機構。作為上述脫氧機構，可列舉：封入至上述包裝容器內之使用鐵粉之脫氧劑或以維生素C作為主成分之脫氧劑(更具體而言，AGELESS系列(三菱瓦斯化學股份有限公司製造)、Pharmakeep系列(三菱瓦斯化學股份有限公司製造)等)；具備具有脫氧功能之層(更具體而言，混合有鋁、鋅、錳、銅、鐵、亞硫酸氫鹽、活性碳等粉末之層等)之上述包裝容器。
本發明之貼附劑並無特別限制，可藉由適宜地採用公知之貼附劑之製造方法而製造。例如，首先，根據常法混練布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽、上述黏著基劑、上述於分子內具有硫原子之抗氧化劑、及視需要之上述吸收促進劑、溶劑或上述添加劑等而獲得均勻之黏著劑層組合物。作為上述溶劑，可列舉：無水乙醇、甲苯、庚烷、甲醇等。繼而，以成為所需之每單位面積質量之方式將該黏著劑層組合物塗佈於上述支持體層之面上(通常為一面上)，其後視需要進行加熱而將上述溶劑乾燥去除形成黏著劑層，進而視需要裁切為所需之形狀，藉此可獲得本發明之貼附劑。
又，作為本發明之貼附劑之製造方法，亦可進而包括於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上貼合上述脫模襯墊之步驟，首先，以成為所需之每單位面積質量之方式將上述黏著劑層組合物塗佈於上述脫模襯墊之一面上而形成黏著劑層，其後於上述黏著劑層之與上述脫模襯墊相反之面上貼合上述支持體層，並視需要裁切為特定之形狀，藉此亦可獲得本發明之貼附劑。進而，所獲得之貼附劑視需要可封入至上述包裝容器內而製成包裝體。 [實施例]
以下，基於實施例及比較例更具體地說明本發明，但本發明並不限定於以下之實施例。再者，於各實施例及比較例中，氧化體量測定試驗、結晶析出評價試驗及皮膚透過試驗分別係藉由如下所示之方法而進行。
＜氧化體量測定試驗＞ 對剛製造後、於封入至聚乙烯製之包裝袋中之狀態下於60℃下保存1週後、及於封入至聚乙烯製之包裝袋中之狀態下於40℃、75%RH下保存3個月後之至少任一種貼附劑(黏著劑層之貼附面之面積：2.5 cm2 )，分別測定黏著劑層中之氧化體量。關於氧化體量之測定，首先，自各貼附劑去除脫模襯墊而放入至玻璃製之離心管中，添加四氫呋喃0.5 ml並進行振盪，使黏著劑層溶解。於向其中進而添加乙腈與水之混合液(乙腈：水＝1：1(體積比))5 ml並進行振盪後，採集溶液之一部分，利用薄膜過濾器進行過濾。繼而，將所獲得之過濾液設為試樣溶液，藉由高速液相層析法，求出試樣溶液中之布托啡諾及/或其鹽、以及布托啡諾氧化體之峰值區域面積。高速液相層析儀係使用檢測器：紫外吸光光度計(測定波長：280 nm)、管柱：ODS(octadecylsilane，十八烷基矽烷)管柱，於試樣注入後之時間：0～38.5分鐘內，以流動相A(12.6 mM碳酸氫銨緩衝液(pH值9.0))及流動相B(甲醇)之混合比(流動相A/流動相B(體積比))成為55/45～35/65之方式控制濃度梯度而進行。繼而，藉由下述式： 氧化體量[質量%]＝AT /As ×100 [式中，AT 表示布托啡諾氧化體之峰值區域面積，As 表示布托啡諾及/或其鹽之峰值區域面積] 算出各貼附劑之黏著劑層中之氧化體量[質量%]。再者，布托啡諾氧化體之峰值區域係將於相對於布托啡諾之保持時間之相對保持時間(RRT)為0.24附近之位置出現之峰值區域設為布托啡諾氧化體之峰值區域。
＜結晶析出評價試驗＞ 對剛製造後、於未包裝之狀態下於40℃、75%RH下保存1天後、於未包裝之狀態下於40℃、75%RH下保存10天後、及於未包裝之狀態下於40℃、75%RH下保存1個月後之至少任一種貼附劑(黏著劑層之貼附面之面積：2.5 cm2 )，分別進行黏著劑層中之結晶析出之評價。評價係對3片貼附劑藉由目測觀察各黏著劑層之表面，並藉由以下之基準： A：未確認到結晶析出 B：雖然可用作製劑，但於一部分中確認到結晶析出 C：於整個面確認到結晶析出，而不適合作為製劑 評價各貼附劑之黏著劑層中之結晶析出。
＜皮膚透過試驗(體外(in vitro)無毛小鼠皮膚透過試驗)＞ 首先，剝離無毛小鼠軀體部之皮膚並去除脂肪，於表皮側貼附切斷為2.5 cm2 之大小並去除了脫模襯墊之貼附劑。以真皮側與受體液接觸之方式將其設置於流通型之弗蘭茨(Franz)型透過試驗槽，並使上述槽中盛滿受體溶液(PBS(Phosphate Buffer Solution，磷酸鹽緩衝液))。繼而，一面以受體溶液保溫為32℃之方式使加熱後之循環水於外周部循環，一面以約2.5 ml/hr之流速輸送受體溶液，且每4小時採集受體溶液直至24小時。藉由高速液相層析法測定所採集之受體溶液中之布托啡諾之濃度(酒石酸換算)，於各時間下，算出黏著劑層之單位面積中之每1小時之布托啡諾皮膚透過量(酒石酸換算，單位：μg/cm2 /hr)，並將該最大值設為最大皮膚透過速度(Jmax)。
(實施例1) 首先，將酒石酸布托啡諾6.0質量份、聚矽氧系黏著基劑(聚矽氧黏著劑、型號：BIO-PSA7-4201、Dow Corning公司製造)22.6質量份、橡膠系黏著基劑(SIS：PIB＝4：6(質量比))19.1質量份、黏著賦予劑(黏著賦予樹脂)22.0質量份、塑化劑(液態石蠟)11.7質量份、2-巰基苯并咪唑(2-MBI)0.5質量份、及其他成分(脫鹽劑、吸收促進劑及吸附劑)18.1質量份添加至適量之溶劑(無水乙醇及甲苯)中並進行混合，而獲得黏著劑層組合物。繼而，將所獲得之黏著劑層組合物塗佈於脫模襯墊(實施有脫模處理之聚對苯二甲酸乙二酯製膜)上，將溶劑乾燥去除，而以每單位面積質量成為80 g/m2 之方式形成黏著劑層。於所獲得之黏著劑層之與上述脫模襯墊相反之面上積層支持體層(聚對苯二甲酸乙二酯製膜)，而獲得依序積層有支持體層/黏著劑層/脫模襯墊之貼附劑。
(比較例1～6) 調配各種抗氧化劑(比較例1：二丁基羥基甲苯、比較例2：二丁基羥基苯甲醚、比較例3：抗壞血酸、比較例4：沒食子酸丙酯、比較例5：維生素E乙酸酯、比較例6：EDTA-2鈉)代替2-巰基苯并咪唑(2-MBI)，並使黏著劑層組合物之調配組成成為下述表1所示之組成，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得各貼附劑。
(比較例7) 未調配2-巰基苯并咪唑(2-MBI)，並使黏著劑層組合物之調配組成成為下述表1所示之組成，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得貼附劑。
(比較例8) 未調配橡膠系黏著基劑、黏著賦予劑及塑化劑，並使黏著劑層組合物之調配組成成為下述表1所示之組成，除此以外，以與比較例7同樣之方式獲得貼附劑。
(比較例9) 調配丙烯酸系黏著基劑(商品名：MAS811、CosMED製藥股份有限公司製造)代替聚矽氧系黏著基劑、橡膠系黏著基劑、黏著賦予劑及塑化劑，並使黏著劑層組合物之調配組成成為下述表1所示之組成，除此以外，以與比較例7同樣之方式獲得貼附劑。
(實施例2～10) 使黏著劑層組合物之調配組成成為下述表2所示之組成，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得各貼附劑。
對實施例1～10及比較例1～9中所獲得之貼附劑，分別進行上述氧化體量測定試驗、結晶析出評價試驗、及皮膚透過試驗。表1中分別表示實施例1及比較例1～9中所獲得之貼附劑之各黏著劑層組合物之調配組成(溶劑除外)、以及剛製造後、於60℃下保存1週後、及於40℃(75%RH)下保存3個月後之氧化體量，表2中分別表示實施例1～10及比較例7中所獲得之貼附劑之各黏著劑層組合物之調配組成(溶劑除外)、以及剛製造後、及於60℃下保存1週後之氧化體量。又，表3中分別表示對實施例3、4、6、7及比較例7中所獲得之貼附劑進行結晶析出評價試驗而得之結果。再者，於實施例3、4、6、7及比較例7之各者中，於進行了結晶析出評價試驗之3片貼附劑間黏著劑層之表面狀態並無差異，分別為表3所示之評價結果。
[表1]
Figure 107113989-A0304-0001
[表2]
Figure 107113989-A0304-0002
[表3]
Figure 107113989-A0304-0003
根據表1～2所示之結果明確地確認到，於調配有作為於分子內具有硫原子之抗氧化劑之2-巰基苯并咪唑(2-MBI)作為抗氧化劑之本發明之貼附劑(實施例1～10)中，於長時間保存後亦幾乎或完全未生成布托啡諾氧化體，可顯著地抑制其生成。又，根據表3所示之結果明確地確認到，於本發明之貼附劑中，黏著劑層中之結晶析出亦尤其被抑制。再者，於實施例1～10中所獲得之貼附劑中，上述皮膚透過試驗之結果為確認到於任一種貼附劑中均發揮出充分之皮膚透過性，藥物之皮膚透過性未降低。
又，根據表1所示之結果可明確，即便調配先前一般之其他抗氧化劑作為貼附劑之抗氧化劑(比較例1～6)，亦與未調配抗氧化劑之貼附劑(比較例7)同樣地，自剛製造後生成布托啡諾氧化體。再者，關於比較例1，亦製作將二丁基羥基甲苯之含量設為2倍(1.0質量份)之貼附劑，並同樣地進行氧化體量測定試驗，但即便增加含量亦未確認到布托啡諾氧化體之生成抑制效果。
(比較例10～13) 將比較例7中所獲得之貼附劑切斷為2.5 cm2 之大小並與各脫氧劑(比較例10：AGELESS ZJ-15PT(三菱瓦斯化學股份有限公司製造)、比較例11：Pharmakeep KC(三菱瓦斯化學股份有限公司製造)、比較例12：Pharmakeep KD(三菱瓦斯化學股份有限公司製造))一併，或於無脫氧劑(比較例13)下分別加入至聚乙烯製之包裝袋中進行密封，而獲得各包裝體。
於將比較例10～13中所獲得之包裝體於60℃下保存5天後，對各包裝體中之貼附劑，分別藉由上述氧化體量測定試驗中所記載之方法測定黏著劑層中之氧化體量。表4中分別表示比較例10～13中所獲得之包裝體之各黏著劑層組合物之調配組成(溶劑除外)、脫氧劑、及於60℃下保存5天後之氧化體量。
[表4]
Figure 107113989-A0304-0004
即便與表4所示之作為抗氧化方法僅使用脫氧劑之情形(比較例10～12)及不使用脫氧劑之情形(比較例13)間之比較相比，調配有本發明之於分子內具有硫原子之抗氧化劑之貼附劑中之布托啡諾氧化體之生成抑制效果亦較顯著。
(實施例11～12、比較例14～15) 使黏著劑層組合物之調配組成成為下述表5所示之組成，除此以外，以與實施例1同樣之方式獲得各貼附劑。
對實施例11～12及比較例14～15中所獲得之貼附劑，分別進行上述氧化體量測定試驗及結晶析出評價試驗。表5中分別表示實施例11～12及比較例14～15中所獲得之貼附劑之各黏著劑層組合物之調配組成(溶劑除外)、以及剛製造後、及於60℃下保存1週後之氧化體量。又，表6中分別表示對實施例11～12及比較例14～15中所獲得之貼附劑進行結晶析出評價試驗而得之結果。再者，於實施例11～12及比較例14～15之各者中，於進行了結晶析出評價試驗之3片貼附劑間黏著劑層之表面狀態並無差異，分別為表6所示之評價結果。
[表5]
Figure 107113989-A0304-0005
[表6]
Figure 107113989-A0304-0006
根據表5所示之結果明確地確認到，於調配有作為於分子內具有硫原子之抗氧化劑之2-巰基苯并咪唑(2-MBI)作為抗氧化劑之本發明之貼附劑中，即便為布托啡諾及/或其藥學上所容許之鹽之含量較多之情形時(實施例11)、或於黏著劑層中不含橡膠系黏著基劑之情形時(實施例12)，於長時間保存後亦幾乎或完全未生成布托啡諾氧化體，可顯著地抑制其生成。 [產業上之可利用性]
如以上所說明般，根據本發明，可提供一種與先前之貼附劑相比顯著地抑制布托啡諾氧化體之生成之貼附劑。又，根據本發明，可提供一種由於亦更充分地抑制黏著劑層中之結晶析出，故而經時穩定性尤其優異之貼附劑。

Claims (5)

  1. 一種貼附劑，其係具備支持體層及黏著劑層者，並且上述黏著劑層含有選自由布托啡諾及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種、黏著基劑、及於分子內具有硫原子之抗氧化劑，上述選自由布托啡諾及其藥學上所容許之鹽所組成之群中之至少1種之含量以布托啡諾酒石酸加成鹽換算計，相對於上述黏著劑層之總質量為3~20質量%，上述黏著基劑之含量相對於上述黏著劑層之總質量為15~96質量%，上述於分子內具有硫原子之抗氧化劑之含量相對於上述黏著劑層之總質量為0.01~2.0質量%。
  2. 如請求項1之貼附劑，其中上述於分子內具有硫原子之抗氧化劑為2-巰基苯并咪唑。
  3. 如請求項1之貼附劑，其中上述黏著基劑係選自由橡膠系黏著基劑及聚矽氧系黏著基劑所組成之群中之至少1種。
  4. 如請求項2之貼附劑，其中上述黏著基劑係選自由橡膠系黏著基劑及聚矽氧系黏著基劑所組成之群中之至少1種。
  5. 如請求項1至4中任一項之貼附劑，其中上述黏著劑層進而含有選自由黏著賦予劑及塑化劑所組成之群中之至少1種。
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