DE10137082A1

DE10137082A1 - Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol

Info

Publication number: DE10137082A1
Application number: DE10137082A
Authority: DE
Inventors: Cornelia Beier; Martina Wilhelm
Original assignee: Hexal AG
Current assignee: Hexal AG
Priority date: 2001-07-28
Filing date: 2001-07-28
Publication date: 2003-02-13
Also published as: US20040247656A1; CA2455822A1; US7344733B2; WO2003015779A2; EP1411937A2; WO2003015779A3

Abstract

Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges, matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Derivate.

Description

Pramipexol und Ropinirol werden zur Behandlung von Morbus Parkinson eingesetzt. Pramipexol [2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol] bindet als Dopamin- Agonist mit hoher Selektivität und Spezifität an die D₂- und D₃-Rezeptoren. Aufgrund seiner stimulierenden Wirkung auf die Dopaminrezeptoren im Corpus striatum bewirkt Pramipexol eine Verringerung des parkinsonschen Tremors. Bei oralen Applikation beträgt die Tagesdosis ca. 1,5-4,5 mg mit einer Bioverfügbarkeit von 90%. Jedoch ist bereits eine Applikation geringer Mengen an Pramipexol mit erheblichen Nebenwirkungen beim Patienten verbunden. - Ropinirol [4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)-indolon] wirkt als Dopamin-Agonist mit hoher Selektivität auf die D₂-Rezeptoren. Die Tagesdosis liegt zwischen 0,3 und 30 mg bei oraler Gabe. Die Bioverfligbarkeit ist 50%.

Mit Hilfe eines transdermalen therapeutischen Systems können die Nebenwirkungen, die bei oraler Gabe von Pramipexol oder Ropinirol auftreten, umgangen werden. Eine transdermale Applikation hat zudem den Vorteil, daß der Wirkstoff nach der Permeation durch die Haut direkt systemisch zur Wirkung kommt, wodurch ein konstanter Blutplasmaspiegel garantiert werden kann. Auch wird eine hepatische Metabolisierung des Wirkstoffes umgangen, d. h. die Leber wird entlastet. Gastrointestinale Nebenwirkungen werden vermieden. Die, im Gegensatz zur oralen Darreichung, einfache und bequeme Anwendung von Pflastern, die über mehrere Tage ihre volle Wirksamkeit beibehalten, ist ein Gewinn für den Patienten. Da das System extern appliziert wird, kann es ohne Wechsel sehr lange seine ihm zugedachte Funktion erfüllen.

Aus EP-B1-0 428 038 ist bereits ein transdermales System mit einem Gehalt an Pramipexol und

a) einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht (Backing Layer), die gleichzeitig als Deckpflaster ausgebildet ist,
b) einem wirkstoffhaltigem Reservoir (bevorzugtes Trägermaterial für den Wirkstoff ist ein emulsionspolymersiertes Polyacrylat des Typs Eudragit NE 30 DR der Firma Röhm GmbH Darmstadt) und
c) einer abziehbaren Schutzfolie (Release Liner)

bekannt.

Ein gemäß EP-B1-0 428-038 hergestelltes TTS besitzt, aufgrund der Tenside, die bei einem emulsionsstabilisierten Polyacrylat verwendet werden, keine ausreichende Stabilität des Wirkstoffs. In dieser Matrix zersetzt sich Pramipexol sehr rasch unter Verfärbung. Zudem kristallisiert der Wirkstoff aus. Damit hat dieses Pflaster keine ausreichende Lagerstabilität.

Mit WO 99/49853 wird ein feuchtigkeitsaktivierbares transdermales therapeutisches System vorgeschlagen, bei dem Ropinirol Hydrochlorid zusammen mit einem, in Wasser basisch reagierenden Aktivator, wie beispielsweise hydratisiertes Natriumsilikat, in eine Matrix eingearbeitet wird. Aus dem stabilen, schlecht permeierenden Ropinirol Hydrochlorid wird die instabile Ropinirol Base, die gute Permeationseigenschaften aufweist, erst auf der Haut durch den Zutritt von Feuchtigkeit freigesetzt. Die Wirkstofffreisetzung und somit auch die Wirkstoffpermeation ist also abhängig von der Hautfeuchtigkeit, was unter Umständen zu unregelmäßigen Permeationraten und damit zu schwankenden Blutspiegel führen kann.

Matrix-TTS mit einem Gehalt an Ropinirol werden in WO 96/39136 und WO 97/11696 beschrieben.

In WO 96/39136 wird ein TTS mit einem Reservoir bestehend aus Ropinirol Base und Lactose in einem Hydrogel (Wasser, Glycerin, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon) verwendet.

WO 97/11696 beschreibt ein Pflaster mit einer Matrix bestehend aus Ropinirol Base, Propylenglycolmonolaurat und Silikonkleber.

Da Ropinirol Base instabil ist, dürften die beiden oben erwähnten Systeme auf Dauer nicht lagerstabil sein.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Matrix-TTS mit einem Gehalt an Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen oder Derivaten, dessen Stabilität bezüglich des Abbaus des Wirkstoffes den zulassungstechnischen Anforderungen entspricht. Der Wirkstoffgehalt soll über einen längeren Zeitraum stabil sein und praktisch keinen Zersetzungsvorgängen unterworfen sein.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß ein Matrix-TTS mit Pramipexol, Ropinirol, deren Salzen oder Derivaten als Wirkstoff weitgehend stabil gegen Zersetzung ist, falls eine selbstklebende Matrix basierend auf lösungsmittelhaltigen Polyacrylaten oder Polyisobutylen verwendet wird.

Das Matrixpflaster besteht aus einer undurchlässigen Deckschicht, aus einer oder mehreren den Wirkstoff und ggf. Permeationsförderer/Lösungsvermittler enthaltenden, selbstklebenden Matrixschicht(en) oder einer oder mehreren Matrixschicht(en), die mit einem Haftkleber beschichtet sind und einer abziehbaren Schutzschicht. Bei dem in der Matrix enthaltenen Wirkstoff handelt es sich um Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Derivate.

Unter pharmazeutisch unbedenklichen Salzen von Pramipexol, Ropinirol oder deren Derivaten werden Säureadditionssalze verstanden. Diese erhält man durch die Reaktion des in der freien Basenform vorliegenden Wirkstoffes mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren. Pharmazeutisch unbedenkliche Säuren sind anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure) oder organische Säuren (z. B. Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malein-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p- Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- und Pamoatsäure). Ebenso als Säureadditionssalze werden Solvate mit dem Wirkstoff bezeichnet. Derartige Solvate sind z. B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.

Die in dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System eingesetzte Menge an Pramipexol, Ropinirol, deren Salzen oder Derivaten reicht von 2 bis 15 Gew.-% des Matrixgewichts.

Als undurchlässige Deckschicht kommen Folien aus Acetal, Acrylat, Acrylonitril-Butadien- Styrol, Acrylonitril (Methyl Methacrylat) Copolymer, Acrylonitril Copolymer, Ethylen Ethyl Acrylat, Ethylen Methyl Acrylat, Ethylen Vinyl Acetat, Ethylen Vinyl Acetat Copolymer, Ethylen Vinylalkohol Polymer, Ionomere, Nylon (Polyamid), Nylon (Polyamid) Copolymer, Polybutylen, Polycarbonat, Polyester, Polyethylenterephthalat, thermoplastisches Polyester Copolymer, Polyethylen Copolymer (high density), Polyethylen (high-molecular-weight, highdensity), Polyethylen (intermediate-molecular-weight, highdensity), Polyethylen(linear low density), Polyethylen (low density), Polyethylen (medium density), Polyethylenoxid, Polyimid, Polypropylen, Polypropylen (coated), Polypropylen (oriented), Polystyrol, Polyurethan, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid undl oder Styrol- Acrylonitril in Frage, die bei Bedarf metallisiert oder pigmentiert werden können. Als für den Wirkstoff undurchlässige Deckschicht wird Polyethylenterephthalat bevorzugt.

Für die Haftklebeschicht kann man ein druckempfindliches Klebemittel, beispielsweise auf Polyurethan-, Polyisobutylen-, Polyvinylether-, Polyacrylat- oder Silikonbasis oder ein Gemisch aus diesen, wählen.

Für die Matrix werden die medizinisch üblichen Matrixbildner wie Polyacrylate oder Polyisobutylen eingesetzt. Bevorzugt wird eine selbstklebende Matrix basierend auf lösungsmittelhaltigen Polyacrylaten, ggf. Enhancer resistent, verwendet, wobei Matrixbildner und Klebemittel eins sind.

Bei den Matrixbildnern auf Polyacrylatbasis kann es sich um ein beliebiges Homopolymer, Copolymer oder Terpolymer, bestehend aus verschiedenen Acrylsäurederivaten, ggf. mit Vinylacetat, handeln.

So können die Polyacrylate Polymere eines oder mehrerer Monomere von Acrylsäuren und anderen copolymerisierbaren Monomeren sein. Außerdem können die Polyacrylate Copolymere von Alkylacrylaten und/oder -methacrylaten und/oder copolymerisierbaren sekundären Monomeren oder Monomeren mit funktionellen Gruppen umfassen. Verändert man den Betrag jeder Sorte, die als Monomer hinzugefügt ist, können die kohäsiven Eigenschaften der daraus resultierenden Acrylatpolymere verändert werden. Im allgemeinen besteht das Acrylatpolymer aus mindestens 50 Gew.-% eines Acrylat-, Methacrylat-, Alkylacrylat- oder Alkylmethacrylat-Monomers, 0 bis 20% eines funktionellen Monomers, copolymerisierbar mit Acrylat, und 0 bis 50% eines anderen Monomeren.

Im folgenden sind verschiedene Acrylatmonomere, wie z. B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Butylacrylat, Butylmethacrylat, Hexylacrylat, Hexylmethacrylat, Isooctylacrylat, Isooctylmethacrylat, Glycidylmethacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat, Methylacrylat, Methylmethacrylat, 2-Ethylhexylacrylat und 2-Ethylhexylmethacrylat aufgeführt, die alleine oder in Mischungen polymerisiert sein können.

Zusätzlich können funktionelle Monomere, die mit den oben genannten Acrylaten, copolymerisierbar sind, wie beispielsweise Acrylsäure, Methacrylsäure, Hydroxyethylacrylat, Vinylacetat, Hydroxypropylacrylat, Acrylamid, Dimethylacrylamid, Acrylnitril, Dimethylaminoethylacrylat, Dimethylaminoethylmethacrylat, tert.-Butylaminoethylacrylat, tert.-Butylaminoethylmethacrylat, Methoxyethylacrylat und Methoxyethylmethacrylat, zur Copolymerisierung eingesetzt werden.

Der Gehalt an Klebemitteln der selbstklebenden Matrix kann 50-90 Gew.-%, insbesondere 70-80 Gew.-%, bezogen auf das Matrixgewicht, betragen.

Für die abziehbare Schutzschicht kommen Polyethylenterephthalat, Polyester, Polyethylen, Polypropylen, Polysiloxan, Ethylenvinylacetat, Polyurethan oder Papier, oder ein Gemisch aus diesen in Betracht, meistens mit einer Silikon-, Fluorosilikon- oder Fluorocarbonbeschichtung.

Als Permeationsförderer und/oder Lösungsvermittler lassen sich gegebenenfalls gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8-18 C-Atomen; Teebaumöl; gesättigte und/ oder ungesättigte cyclische Ketone; Alkyl- Methylsulfoxide; gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8-18 C-Atomen; deren Ester und Salze; natürliches Vitamin E (Copherol® F1300); synthetisches Vitamin E und/oder Vitamin E-Derivate;

Sorbitanfettsäureester und ethoxylierte Sorbitanfettsäureester; Azone (Laurocapram); 1- Alkylpyrrolidon; Polyvinylpyrrolidon; Blockcopolymere von Polyethylenglykol und Dimethylsiloxan mit kationischer Gruppe an einem Ende; Polysiloxane; Polyoxyethylen-10- stearylether; Gemisch aus Polyoxyethylen-10-stearylether und Glyceryldilaurat; Dodecyl-2- (N,N-dimethylamino)-propanoltetradecanoat undl oder Dodecyl-2-(N,N-dimethylamino)- propianat; N-Acetylprolinatester mit > 8 C-Atomen; nichtionische Tenside, z. B. Laurylether, Ester von Polyoxyethylen; Dimethyl(arylimino)sulfuran; Gemisch aus Ölsäureanaloga und Propylenglykol; Gemisch aus Padimat O, Octylsalicylat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Octylmethoxycinnimat, Laurocapram; Phospholipide; hochdisperses Siliziumdioxid (Aerosil®); Polyoxyethylen-7-glycerol-monococoat (Cetiol® HE); 2-Octyldodecanol (Eutanol® G) oder ein Gemisch aus verschiedenen Einzelkomponenten verwenden. Es wird in dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System natürliches Vitamin E (Copherol® F1300) als Permeationsförderer und/oder Lösungsvermittler bevorzugt.

Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken. Beispiel 1 Zusammensetzung einer erfindunggemäßen selbstklebenden Matrix für ein Pramipexol-TTS

Die Gewichtsprozente beziehen sich auf das Matrixgewicht.

Herstellungsprozeß

Pramipexol, Isopropanol und Ethylacetat werden in ein geeignetes Rührgefäß eingewogen und homogenisiert (Wirkstofflösung). In einem anderen geeigneten Rührgefäß werden Durotak® und Copherol® eingewogen, mit der Wirkstofflösung versetzt und homogenisiert. Diese Mischung wird auf eine Folie für die abziehbare Schutzschicht, z. B. transparentes PET aufgetragen und im Trockenkanal getrocknet. Auf diese Matrix wird dann eine PET-Folie (z. B. Hostaphan RN 19) für die wirkstoffundurchlässige Deckschicht aufgebracht. Anschließend werden die Pflaster gestanzt.

Bestimmung der Permeation von Pramipexol in vitro durch Mäusehaut Apparatur für die Hautpermeation

Zellen: modifizierte Durchflußzelle

Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen

Akzeptormedium: 0,9% Natriumchlorid + 0,05% Natriumazid, 60 ml pro Zelle

Permeationstemp.: 32°C ± 0,5°C

Die Wirkstoffkonzentrationen werden dann nach dem Probenzug mittels HPLC bestimmt.

Stabilität

Nach einer Lagerzeit von 12 Monaten zeigt das Pramipexol-TTS mit einem Matrixkleber aus Durotak® 387-2287 keine Verfärbung oder Bildung von Kristallen. Beispiel 2 Zusammensetzung einer erfindungsgemäßen selbstklebenden Matrix für ein Pramipexol-TTS

Die Gewichtsprozente beziehen sich auf das Matrixgewicht.

Herstellungsprozeß

Pramipexol, Isopropanol und Ethylacetat werden in ein geeignetes Rührgefäß eingewogen und homogenisiert (Wirkstofflösung). In einem anderen geeigneten Rührgefäß werden Durotak® und Copherol® eingewogen, mit der Wirkstofflösung versetzt und homogenisiert. Die weitere Verarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.

Zellen: modifizierte Durchflußzelle

Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen

Akzeptormedium: 0,9% Natriumchlorid + 0,05% Natriumazid, 60 ml pro Zelle

Permeationstemp.: 32°C ± 0,5°C

Stabilität

Nach einer Lagerzeit von 4 Monaten zeigt das Pramipexol-TTS mit einem Matrixkleber aus Durotak® 87-4287 keine Verfärbung oder Bildung von Kristallen. Beispiel 3 Zusammensetzung einer erfindungsgemäßen selbstklebenden Matrix für ein Pramipexol-TTS

Die Gewichtsprozente beziehen sich auf das Matrixgewicht.

Herstellungsprozeß

Pramipexol, Isopropanol und Ethylacetat werden in ein geeignetes Rührgefäß eingewogen und homogenisiert (Wirkstofflösung). In einem anderen geeigneten Rührgefäß werden Durotak®, Aerosil® und Copherol® eingewogen, mit der Wirkstofflösung versetzt und homogenisiert. Die weitere Verarbeitung erfolgt analog Beispiel 1.

Zellen: modifizierte Durchflußzelle

Haut: Hairless mouse von weiblichen Mäusen

Akzeptormedium: 0,9% Natriumchlorid + 0,05% Natriumazid, 60 ml pro Zelle

Permeationstemp.: 32°C ± 0,5°C

Stabilität

Nach einer Lagerzeit von 5 Monaten zeigt das Pramipexol-TTS mit einem Matrixkleber aus Durotak® 387-2287 mit Aerosil® keine Verfärbung oder Bildung von Kristallen.

Claims

1. Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Pramipexol, Ropinirol, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Derivate umfassend (i) eine wirkstoffundurchlässige Deckschicht, (ii) eine selbstklebende, wirkstofthaltige Matrixschicht oder mehrere wirkstofthaltige Matrixschichten von denen mindestens die bei Applikation des Systems freiliegende Matrixschicht selbstklebend ist und (iii) eine abziehbare Schutzschicht.

2. System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Salz, das durch eine Reaktion von Pramipexol, Ropinirol oder deren Derivaten mit einer Säure aus folgender Gruppe erhältlich ist: anorganische Säuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure oder organische Carbonsäuren, insbesondere Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malein-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- und Pamoatsäure.

3. System nach Anspruch 1 und/oder 2, gekennzeichnet durch ein Solvat, das durch eine Reaktion von Pramipexol, Ropinirol, deren Salzen oder Derivaten mit einem Solvatbildner, beispielsweise Wasser oder Alkohol, gebildet wird.

4. System nach mindestens einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die selbstklebene(n) Matrixschicht(en) auf lösungsmittelhaltigen Polyacrylaten basiert.

5. System nach mindestens einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrixschicht(en) einen oder mehrere Permeationsförderer und/oder Lösungsvermittler enthält.

6. System nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch natürliches Vitamin E (Copherol® F1300) als Permeationsförderer und/oder Lösungsvermittler.