CN1460476A - 可调释药速率的阿扑吗啡舌下滴丸制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗男性勃起功能障碍、女性性功能障碍及帕金森氏综合征的可调释药速率的阿扑吗啡舌下滴丸制剂，主要包含阿扑吗啡、滴丸基质、包衣材料和/或药用添加剂。阿扑吗啡的释药速率可通过选用不同的滴丸基质及其组成或包衣材料来调节。该滴丸可为单方或复方，可包衣或不包衣。滴丸包衣可糖衣或薄膜衣。全部溶散时限可为4～30分种。本发明提供的制剂制备工艺简单、质量易控、稳定性好。

Description

可调释药速率的阿扑吗啡舌下滴丸制剂

技术领域

本发明属药物制剂，涉及阿扑吗啡制剂，尤其涉及一种新型的可调释药速率的阿扑吗啡舌下滴丸制剂，以及该阿扑吗啡舌下滴丸制剂在用于治疗男性勃起功能障碍、女性性功能障碍及帕金森氏综合征中的应用。

背景技术

阿扑吗啡是多巴胺受体激动剂，是作用于中枢的药物，其作用部位在下丘脑。阿扑吗啡治疗阳痿或性功能障碍也已有广泛的研究和报道，对帕金森氏综合征也有良好的效果。美国专利第5,888,534和5,994,363号等已公开用于改善男性勃起障碍。美国专利第5,945,117号也已公开阿扑吗啡用于改善女性性功能障碍。中国专利CN1248441A已公开将阿扑吗啡制成口含片或栓剂。中国专利CN1271276A已公开了阿扑吗啡经舌下或含服给药的缓释、控释片剂。已知舌下含服阿扑吗啡片(通常含有2.5-10mg的阿扑吗啡)对患有性勃起功能障碍的男性患者可有效诱发并维持足以性交的勃起；同样对女性性功能障碍也有效。

目前所有有关阿扑吗啡舌下制剂均为片剂，本发明的特征为滴丸剂。滴丸剂与片剂相比，在生产方面有优越性，如工艺设备简单，生产方便，成本低，易于控制质量。由于阿扑吗啡遇光、湿和空气不稳定，易分解变色，如制成滴丸，能将药物包裹于其中，增加了药物的稳定性。滴丸包衣后，可进一步增强阿扑吗啡的稳定性。另外，阿扑吗啡在高剂量时会有恶心、呕吐等副作用，采用滴丸外包衣的方法可控制药物缓慢地释放，能显著降低药物的不良副反应，提高患者的顺应性。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗男性勃起功能障碍、女性性功能障碍及帕金森氏综合征的阿扑吗啡舌下滴丸制剂。

本发明提供的阿扑吗啡舌下滴丸制剂，主要包含阿扑吗啡、滴丸基质、包衣材料和/或药用添加剂，每丸含阿扑吗啡0.1～10mg，优选为0.5～5mg，最优选为2～3mg。

本发明的阿扑吗啡包括该化合物的游离碱及其药学上可接受的盐。除盐酸盐外，其它盐是枸橼酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、硫酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐及甘氨酸盐等。

本发明选用的滴丸基质，主要为脂溶性或水溶性，脂溶性基质主要为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡等，水溶性基质主要为聚乙二醇(PEG4000、PEG6000)、硬脂酸钠、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、聚醚、Poloxamer188等，上述滴丸基质可一种或一种以上混用。

为进一步增强阿扑吗啡的稳定性，减少药物的副作用和调节药物的释放速率，滴丸外可包衣。包衣主要为糖衣或薄膜衣，包衣材料可为明胶、阿拉伯胶、虫胶、玉米朊、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物(聚丙烯酸树脂)、聚乙烯醇缩乙醛二乙胺乙酯、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素等，以上包衣材料可一种或一种以上混用。

药用添加剂主要包含止吐剂、稳定剂、矫味剂、致孔剂、崩解剂、促透剂、增溶剂、芳香剂、增塑剂、着色剂、掩蔽剂、抗粘剂、淀粉的衍生物、纤维素、表面活性剂、泡腾混合物等，以上药用添加剂可一种或几种合并使用。

阿扑吗啡在高剂量时有恶心、呕吐等副作用，加入止吐剂可防止或减少此反应。可与阿扑吗啡联合使用的止吐剂包括格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼、昂丹司琼、多潘立酮、胃复安、尼古丁、洛贝林硫酸盐、盐酸布克力嗪、盐酸塞克力嗪、茶苯海拉明、东莨菪碱、氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、匹哌马嗪、硫乙拉嗪、盐酸奥昔喷地、苯甲酰胺、美托哌丙嗪、曲美苄胺、盐酸苯喹胺、地芬尼多、薄荷脑、薄荷油或冰片等。阿扑吗啡与止吐剂的重量比例因药而易。如阿扑吗啡和尼古丁的优选重量比大约10-2∶1，特别优选为5∶1。上述止吐剂可以单独使用或合用。

阿扑吗啡对光、湿和空气不稳定，易分解变色，对此可在制剂中加入稳定剂或采用包衣的方法解决。制剂中所加入的稳定剂有抗氧化剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂等。上述稳定剂用量的优选为制剂的0.01％-5％(w/v)。

另外，高分子化合物环糊精及其衍生物可增加药物的稳定性并可适当掩盖阿扑吗啡的苦味，优选β-环糊精及其多种衍生物，包括羟丙基-β-环糊精、乙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二单糖基-β-环糊精、二双糖基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精、三乙基-β-环糊精等。

本发明的阿扑吗啡舌下滴丸制剂，其阿扑吗啡的释药速率可通过选用不同的滴丸基质及其组成或包衣材料来调节，全部溶散时限可为4～30分钟。

对速释滴丸，为了使药物能较快地从滴丸中溶出，可采用致孔剂(如甘露醇、山梨醇等)和崩解剂等。常用有淀粉的衍生物(如羧甲基淀粉、改良淀粉等)、纤维素(如微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等)、表面活性剂(如吐温80、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠等)泡腾混合物(如枸橼酸、酒石酸混合物加碳酸氢钠或碳酸钠等)。

包衣液中可用致孔剂、增塑剂、着色剂、掩蔽剂、抗粘剂、稳定剂等。其中致孔剂主要为聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、盐类及其它水溶性成膜材料，包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素等。调节致孔剂的种类和用量也可改变药物的释放速率。

本发明提供的阿扑吗啡舌下滴丸制剂，可在治疗男性性勃起功能障碍、女性性功能障碍及帕金森氏综合征中的应用。

本发明具有以下优点：该制剂制备工艺简单、质量易控、稳定性好。

具体实施方式

下面结合具体实施方案对本发明作进一步的说明，这些实例应被理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：盐酸阿扑吗啡              15g聚乙二醇4000              150g聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)  150g聚乙二醇400               30g薄荷                      10g亚硫酸氢钠                6g吐温80                    15ml

取聚乙二醇6000与S-40置化料锅中，于油浴中加热至90-100℃熔融，搅匀。另取盐酸阿扑吗啡、亚硫酸氢钠、聚乙二醇400、吐温80搅匀，超声10min，加入上述熔融液中，搅匀，再加入薄荷搅匀。转移至储液瓶中，密闭并80-90℃保温，调节滴液定量阀门，由上往下，滴入盐冰浴的甲基硅油中，收集滴丸，置石灰缸里干燥，即得。每丸重约50mg，每丸含药2mg。全部溶散时间为5min。

实施例2：盐酸阿扑吗啡    12g聚乙二醇6000    300g焦亚硫酸钠      6g羟丙基-β-环糊精  100g水                少量

取聚乙二醇6000置化料锅中于水浴80℃熔融，另取盐酸阿扑吗啡和羟丙基-β-环糊精，加少量水超声，待全溶后，加入上述熔融液中，再加入焦亚硫酸钠溶解，搅匀，放置去气泡，密闭并保温在80℃，调节滴液定量阀门，滴入5-10℃的液体石蜡中，收集滴丸，置有硅胶的干燥器中干燥，即得。每丸重约40mg，每丸含药1mg。全部溶散时间为10min。

实施例3：盐酸阿扑吗啡    12g单硬脂酸甘油酯  200g格拉司琼        10g抗坏血酸        5g

取单硬脂酸甘油酯在水浴中加热熔融，加入阿扑吗啡和抗坏血酸，搅拌均匀，再加入格拉司琼。用滴口内径为5mm的滴管，滴入65％的乙醇冷却液中成丸。每丸重约40mg，每丸含药2mg。全部溶散时间为20min。

实施例4：滴丸外包衣(1)制备滴丸丸芯：盐酸阿扑吗啡    12g聚乙二醇6000    300g薄荷脑          8g亚硫酸氢钠      6g滴丸制法：取聚乙二醇6000于水浴熔融，加入阿扑吗啡、亚硫酸氢钠溶解，最后加入薄荷脑，搅匀，放置去气泡，密闭并保温在80℃，调节滴液定量阀门，滴入冰浴的甲基硅油中，将成形的滴丸吸去表面的甲基硅油，置干燥器中干燥，此为丸芯。(2)包衣材料：Eudragit L30D-55    125g柠檬酸三乙酯         3.5g滑石粉               19g水                   15g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)  2.5g包衣液配制：将Eudragit L30D-55加水约60g稀释搅拌，将柠檬酸三乙酯和滑石粉加剩余水，用高剪切匀浆机匀化5-10分钟，将滑石粉混悬液倒入上述水分散体稀释液中，搅拌30分钟，在包衣过程中持续搅拌。(3)包衣条件包衣设备：流化床包衣机输液设备：蠕动泵包衣操作时间：预热2分钟，包衣10分钟，干燥5分钟进风温度：32℃小丸温度：30℃喷气压力：0.15μPa喷液速率：3g/分钟最后干燥：放在浅盘中，置于38℃烘箱中2小时。即得。

每丸重约40mg，每丸含药1mg。全部溶散时间为30min。

实施例5：包衣滴丸滴丸丸芯制备同例4。包衣液：乙基纤维素        3g聚乙二醇6000      1.5g邻苯二甲酸二乙酯  0.3g丙酮/乙醇(1∶1)   100ml包衣：称取一定量干燥后的药芯(滴丸)置包衣锅内滚动，并吹热风预热，喷入包衣液，控制喷速和喷量，使滴丸表面保持湿润但不粘结为度，吹热风干燥，反复操作直至包衣增重30％。即得。

每丸重约40mg，每丸含药1mg。全部溶散时间为25min。实施例6：包衣滴丸药液：盐酸阿扑吗啡  10g昂丹司琼      12g聚乙二醇4000  300g亚硫酸钠      6g胶液：明胶          100g甘油          20g水            50g制法：取聚乙二醇4000加热熔融，将阿扑吗啡、昂丹司琼、亚硫酸钠加入上述熔融液中，搅匀，为药液；另取明胶加水溶胀，水浴溶解，加入甘油，搅匀，为胶液。采用多层膜软胶囊的滴制装置制备。温度：胶液、药液保持60℃，滴头处为75-80℃，冷却液甲基硅油为5℃，胶丸干燥温度为20℃，并配合鼓风条件。干燥，即得。

每丸重约40mg，每丸含药2mg。全部溶散时间为15min。

本发明通过以上描述和实施例进行了说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

Claims (11)

1.可调释药速率的阿扑吗啡舌下滴丸制剂，其特征是：主要包含阿扑吗啡、滴丸基质、包衣材料和/或药用添加剂，每丸含阿扑吗啡0.1～10mg，优选为0.5～5mg，最优选为2～3mg。

2.如权利要求1所述的制剂，其特征是：本发明的阿扑吗啡包含该化合物的游离碱及其药学上可接受的盐，主要包括枸橼酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、硫酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐及甘氨酸盐等。

3.如权利要求1所述的制剂，其特征是：滴丸基质可为脂溶性或水溶性，脂溶性基质主要为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡等，水溶性基质主要为如聚乙二醇(PEG4000、PEG6000)、硬脂酸钠、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40)、聚醚、Poloxamer188等，上述滴丸基质可一种或一种以上混用。

4.如权利要求1所述的制剂，其特征是：滴制成丸后可包糖衣或薄膜衣，包衣材料主要为明胶、阿拉伯胶、虫胶、玉米朊、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物(聚丙烯酸树脂)、聚乙烯醇缩乙醛二乙胺乙酯、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素等，以上包衣材料可一种或一种以上混用。

5.如权利要求1所述的制剂，其特征是：滴丸可为单方或含药用添加剂的复方制剂。

6.如权利要求1和5所述的制剂，其特征是：药用添加剂主要包含止吐剂、稳定剂、矫味剂、致孔剂、崩解剂、促透剂、增溶剂、芳香剂、增塑剂、着色剂、掩蔽剂、抗粘剂、淀粉的衍生物、纤维素、表面活性剂、泡腾混合物等，以上药用添加剂可一种或几种合并使用。

7.如权利要求6所述的制剂，其特征是：止吐剂主要包括格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼、昂丹司琼、多潘立酮、胃复安、尼古丁、洛贝林硫酸盐、盐酸布克力嗪、盐酸塞克力嗪、茶苯海拉明、东莨菪碱、氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、匹哌马嗪、硫乙拉嗪、盐酸奥昔喷地、苯甲酰胺、美托哌丙嗪、曲美苄胺、盐酸苯喹胺、地芬尼多、薄荷脑、薄荷油或冰片等，以上止吐剂可一种或几种合并使用。

8.如权利要求6所述的制剂，其特征是：稳定剂主要包括焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚、卵磷脂、棕榈酸酯、二丁基甲苯酚、酒石酸、柠檬酸、依地酸二钠、依地酸钙钠、二乙基三胺五醋酸、二巯基丙醇等，以上稳定剂可一种或多种混用，稳定剂用量优选为制剂的0.01％-5％(w/v)。

9.如权利要求6所述的制剂，其特征是：矫味剂主要为高分子化合物环糊精及其衍生物，优选β-环糊精及其衍生物。

10.如权利要求1所述的滴丸制剂，其特征是：滴丸中的药物可速释或缓释，释药速率可通过选用不同的滴丸基质及其组成或包衣材料、致孔剂的种类和用量来调节，全部溶散时限可为4～30分种。

11.如权利要求1所述的滴丸制剂，其特征是：在治疗男性勃起功能障碍、女性性功能障碍及帕金森氏综合征中应用。