KR20240019293A - 습기 감응성 약학 조성물용 보호 코팅 - Google Patents
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Abstract
왁스 코팅된 정제를 포함하는 약학 조성물 및 이 약학 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 구체적으로, 왁스 코팅은 필름 코팅 공정 전에 약학 정제에 적용될 수 있다.
Description
[1] 본 출원은 2021년 6월 7일자 미국 가출원 번호 63/197,880의 이익과 우선권을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 본 출원에 참조 삼아 통합된다.
[2] 본 출원은 코팅을 포함하는 약학 조성물 및 약학 조성물을 코팅하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 출원은 약학 조성물용 왁스 코팅 및 이 왁스 코팅을 약학 조성물에 적용하는 방법에 관한 것이다.
[3] 약학 조성물은 전형적으로 원료 의약품 (API: active pharmaceutcal ingredient)뿐만 아니라 한 가지 이상의 비활성 성분의 양성분을 모두 포함한다. 원료 의약품 (API)은 생물학적으로 활성일 수 있으며 환자의 증상, 질병, 장애 및/또는 질환에 직접 영향을 주도록 설계될 수 있다. 반면에, 상기 약학 조성물의 불활성 성분(들)은 약학적으로 불활성이며, 장기(長期) 안정화의 개선, 고체 제제의 충전(充塡) 또는 희석, 약물의 체내 흡수의 촉진, 액체 제제의 점도 변경, 용해도의 향상 및/또는 약학 조성물의 생산 보조를 비롯한 여러 가지 목적에 사용될 수 있다.
[4] 다수의 약학 조성물 (예컨대, 정제 등의 투여형)은 제약 공정 도중에 수성 필름 코팅에 의하여 코팅된다. 그러나, 수성 필름 코팅은 특정의 API뿐만 아니라 약학 조성물의 전체 제형에 따른 문제를 일으킬 수 있다.
발명의 개요
[5] 일부의 약학 조성물에는 습기에 감응성 물질이 포함되어 있다. 예를 들면, 수분에 민감하고 필름 코팅 공정 도중에 발생할 수 있는 물을 도입할 때에 분해를 일르키기 시작할 수 있는 각종의 API가 있다. 이러한 API 분해로 인해 효능이 약해지고, 저장 수명을 단축시키고 또는 의약품의 주요 품질 속성 (CQA)을 손상시키는 투여형이 생성될 수 있다.
[6] 그밖에, 상기 약학 조성물의 일부 성분들은 용해성이 매우 높을 수 있다. 따라서, 약학 조성물 (예컨대, 정제)에 코팅을 적용할 경우, 상기 약학 조성물은 녹기 시작할 수 있다. 이로 인해 시장에서 허용될 수 없는 필름 코팅 결함이 발생할 수 있다.
[7] 본 발명자들은 수성 필름 코팅을 개시하기 전에 우선 약학 조성물 (예컨대, 정제)을 왁스 코팅에 의하여 코팅시킬 수 있다는 사실을 발견하기에 이르렀다. 본 발명자들은 이러한 초기 왁스 코팅이 약학 조성물 정제의 용해 프로파일에 영향을 미치기에는 충분하지 않지만, 코어 정제의 안정성 또는 일체성을 손상시키는 일이 없이 필름 코팅에 대한 베이스 코팅을 적용하기에 충분한 보호 장벽을 제공하기에는 충분하다는 사실을 발견하기에 이르렀다.
[8] 역사적으로, 필름 코팅 공정에 카르나우바 (carnauba) 왁스가 사용되어 왔었는데, 상기 왁스는 상기 필름 코팅을 정제에 적용한 후 코팅의 광택/윤기를 높이는 데 사용되었다. 이와 같이, 왁스는 기능적 용도가 아닌 심미적 선택으로서 사용되었다.
[9] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물은 원료 의약품 (API)을 포함하는 정제, 왁스를 포함하는 정제 표면의 제1 코팅, 그리고 상기 제1 코팅의 표면 위에 제2 코팅을 포함하는데, 여기서 상기 제2 코팅은 폴리비닐 알코올을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 왁스는 카르나우바 왁스를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물은 0.5-1.0% w/w의 왁스를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 제1 코팅은 왁스로 구성된다. 일부 구현예에 있어서, 상기 제2 코팅은 OPADRY® 방습 필름 코팅이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물은 제2 코팅의 표면에 제3 코팅을 포함하는데, 여기서 상기 제3 코팅은 아크릴산 및/또는 아크릴레이트를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 제3 코팅은 ACRYL-EZE® 장용 코팅이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 API는 ALXN1840 또는 AKST4290을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 정제는 중탄산나트륨을 포함한다.
[10] 일부 구현예에 있어서, 약학 조성물의 제조 방법은 원료 의약품(API)을 포함하는 정제를 압축하는 단계와, 왁스를 포함하는 제1 코팅에 의하여 정제의 표면을 코팅하는 단계와, 상기 제1 코팅의 표면을 폴리비닐 알코올을 포함하는 제2 코팅에 의하여 코팅하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 제1 코팅에 의한 정제의 표면을 코팅하는 단계는 상기 제1 코팅에 의한 정제의 중량 증가율이 상기 제1 코팅에 비하여 0.5-1.0% 증가되도록 정제의 표면을 코팅하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 제1 코팅의 표면을 코팅하는 단계는 상기 제2 코팅으로부터의 상기 정제와 제1 코팅의 중량 증가율이 1-30%가 되도록 제1 코팅의 표면을 코팅하는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 제2 코팅으로부터의 상기 정제 및 제1 코팅의 중량 증가율은 15-25%이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 왁스는 카르나우바 왁스를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 제1 코팅은 왁스로 구성된다. 일부 구현예에 있어서, 상기 제2 코팅은 OPADRY® 방습 필름 코팅이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 조성물의 제조 방법은 상기 제2 코팅의 표면을 아크릴산 및/또는 아크릴레이트를 포함하는 제3 코팅으로 코팅하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 제3 코팅은 ACRYL-EZE® 장용 코팅이다. 일부 구현예에 있어서, API는 ALXN1840 또는 AKST4290을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 정제는 중탄산나트륨을 포함한다.
[11] 추가적인 이점은 이하의 상세한 설명으로부터 당업자에게 쉽게 명백하게 될 것이다. 본 명세서의 실시예와 설명은 사실상 예시적인 것으로서, 제한적인 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다.
[12] 본 출원에서 언급된 특허 문서, 학술 논문 및 데이터베이스를 비롯한 모든 간행물은 각 개별 간행물이 개별적으로 참고로 통합되었던 것처럼 동일한 정도로 모든 목적을 위해 이들 간행물 전체가 참조로 통합된다. 본 출원에 기재된 정의가 본 출원에 참조로 통합시킨 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물에 제시된 정의와 상반되거나 일치하지 않을 경우, 본 출원에 기재된 정의가 본 출원에 참조로 통합시킨 간행물에 의한 정의에 우선한다.
[13] 도 1A는 본 출원에 개시된 일부 구현예에 따라, 왁스 코팅 없이 필름 코팅에 의하여 코팅된 정제들을 예시한 사진도이다.
[14] 도 1B는 본 출원에 개시된 일부 구현예에 따라, 왁스 코팅 없이 필름 코팅으로 코팅된 추가의 정제들을 예시한 사진도이다.
[15] 도 2A는 본 출원에 개시된 일부 구현에에 따라, 미코팅된 정제와 필름 및 장용 코팅으로 코팅된 정제의 측면도를 예시한 사진도이다.
[16] 도 2B는 본 출원에 개시된 일부 구현예에 따라, 미코팅된 정제와 필름 및 장용 코팅으로 코팅된 정제의 평면도를 예시한 사진도이다.
[14] 도 1B는 본 출원에 개시된 일부 구현예에 따라, 왁스 코팅 없이 필름 코팅으로 코팅된 추가의 정제들을 예시한 사진도이다.
[15] 도 2A는 본 출원에 개시된 일부 구현에에 따라, 미코팅된 정제와 필름 및 장용 코팅으로 코팅된 정제의 측면도를 예시한 사진도이다.
[16] 도 2B는 본 출원에 개시된 일부 구현예에 따라, 미코팅된 정제와 필름 및 장용 코팅으로 코팅된 정제의 평면도를 예시한 사진도이다.
[17] 본 출원에 기재된 사항들은 약학 조성물과 이 약학 조성물 및/또는 API에 보호 장벽을 제공하기 위하여 상기 약학 조성물을 코팅하는 방법에 대한 예시적인 구현예들이다. 수성 필름 코팅 전에, 약학 조성물은 이 약학 조성물의 안정성 또는 일체성을 손상시키지 않는 왁스 코팅에 의하여 코팅될 수 있다.
[18] 상기 약학 조성물로서는 활성 약학 성분뿐만 아니라 정제를 구성하는 다수의 기타 성분들을 포함하는 정제와 같은 투여형을 들 수 있다. 상기 약학 조성물은 또한 정제 표면에 왁스 코팅 및 정제에 대한 임의의 후속 코팅을 포함할 수 있다. 따라서, 이하에서 사용된 바와 같이, 본 출원에 있어서 약학 조성물은 정제 및 정제에 적용되는 모든 코팅을 언급하는 것일 수 있다.
[19] 상기 정제는 습식 과립, 건식 과립 또는 직접 압착과 같은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 습식 과립화 공정에는 일반적으로 다음 단계들, 즉 (1) API를 다른 성분들과 혼합하여 분말을 형성하는 단계, (2) 결합제 용액을 조제하는 단계, (3) 결합제 용액을 상기 분말과 혼합하는 단계, (4) 습식 분말을 스크리닝하여 펠릿/과립으로 만드는 단계, (5) 상기 펠릿/과립을 건조하는 단계, (6) 건식 스크리닝에 의하여 정립 (整粒) 단계, (7) 건조된 펠릿/과립을 윤활제 및 붕해제와 혼합하는 단계 및/또는 (8) 펠릿/과립을 압착하여 정제를 얻는 단계가 포함된다. 건식 과립화 공정에는 일반적으로 다음의 단계들, 즉 (1) API를 다른 성분과 혼합하여 분말을 형성하는 단계, (2) 상기 분말을 압착하여 슬러그로 만드는 단계, (3) 상기 슬러그를 분쇄/체질하는 단계, (4) 상기 슬러그를 윤활제 및 붕해제와 혼합하는 단계 및/또는 (5) 압착하여 정제를 얻는 단계가 포함된다. 직접 압축 공정에는 일반적으로 다음의 단계들, 즉 (1) API를 다른 성분 (붕해제 및 윤활제 포함)과 혼합하는 단계와 (2) 분말을 압착하여 정제를 얻는 단계가 포함된다.
[20] 어떠한 API라도 본 출원에 개시된 약학 조성물에 사용될 수 있다. 이 기술 분야에 통상의 기술을 가진 사람이라면, 안정성, 다른 성분과의 상용성, 추구하는 약물 방출 프로파일과 같은 여러 가지 이유 때문에, 제형을 투여형으로 만드는 데에 특정의 유효 성분 및 또는 API가 더 요망된다는 사실을 이해하게 될 것이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 API는 인간 또는 동물의 질병을 치료하기 위한 원료 의약품일 수 있다. 상기 API는 (약물을) 전달하기 의하여 고체 투여형이 사용되는 성분일 수 있다. 상기 API는 항생제, 항진균제, 항원충제, 항바이러스제, 분만 유도제, 살정자제, 프로스타글라딘, 스테로리드 및 살균제, 프로테인/펩티드 및 백신 항원 중 1종 이상일 수 있다.
[21] API로서는 약학 성분들뿐만 아니라 비타민 및 다이어트 보조제와 같은 기타 종류의 활성 성분들을 들 수 있다. 적절한 API로서는 진통 소염제 (예컨대, 이부프로펜), 제산제, 구충제, 항부정맥제, 항균제, 항응고제, 항불안제, 항우울제, 당료병 치료제, 지사제, 항전강성제, 항진균제, 통풍 치료제, 항고혈압제, 항말라리아제, 편두통 치료제, 항무스카린제, 항종양제 및 면역 억제제, 항원충제, 항류마티스제, 항갑상선제, 항바이러스제, 불안 완화제, 진정제, 최면제 및 신경 이완제, 베타 차단제, 심방 이방성 작용제, 코르티코이드 (corticosterroid), 기침 억제제, 세포 독성제, 충혈 완화제, 항이뇨제, 효소, 항파킨손 증후군제, 위장 작용제, 히스타민 수용체 길항제, 지질 조절제, 국부 마취제, 신경근제, 질산염 및 협심증약, 영양제, 마약성 진통제, 경구용 백신, 단백질, 펩티드 및 재조합 약물, 성호르몬 및 피임약, 살정자제, 각성제, 금연 제품 및 이들의 조합물이 있는데, 여기에만 국한되는 것은 아니다.
[22] 상기 API는 단일한 화학 물질과 같은 단일한 원료 의약품이어도 좋고, 또는 수종의 원료 의약품이어도 좋다.상기 원료 으약품은 여러 가지 종류의 원료 의약품들 중 임의의 것일 수 있다. 상기 원료 의약품은 아시클로버, 플루코나졸,프로제스테론 및 이것의 유도체, 논옥시레놀-9, 테르부탈린, 리도카인, 테스토스테론 및 이것의 유도체, 디노프로스톤, 락토바실루스, 에스트로겐 및 이것의 유도체, 나프탈렌2-슬포네이트,레시미티단, 옥시사이클린, 독시도파, 사프로테린, 부토코나졸, 클린다마이신 질산염/인산염, 네오마이신 황산염, 폴리믹신 황산염, 니스타틴, 클로트리마졸, 덱스트린 황산염,글리미녹스, 미코나졸 질산염, 벤잘코늄 염화물, 라우릴 황산나트륨, 테노포버,인슐린, 칼시토닌, 다나졸, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 세프포독심 프록세틸, 데스로라타딘, 덱스트로메토르판, 디페닐아민 염산염, 비타민 및 또는 무기질, 아디프산, 아스코르브산, 마크롤라이드계 항생제, NS-AIDS, 세프록신 악세틸, 아모바르비탈, 사이프로플록사신 염산염, 실데나필 시트르산염, 피나베륨 브롬화물, 프로판텔린 브롬화물, 트리폴리딘 HCl, 디멘히드리네이트, 세피넬 달록스산 염산염 (cefeanel daloxate HCl), 에녹사신, 스파플록사신, 아스피린, 파모티딘, 아목시실린 삼수화물, 모르핀 HCL, 아미프릴로즈 HCl, 데르페나딘, 베클라미드, 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 니자티딘,세트락세이트 HCL, 시프로플록사신, 비페멜렌 HCL, 세프록심 악세틸, 피리엔제핀 및/또는 옥시부리닌, 디클로페낙, 니코란딜, 레보플록사신, 아크리플라빈, 류프로렐린 아세트산염, 메트로니다졸, 벤지다민 염산염, 클로람페니콜, 옥시부티닌, 에티닐 에스트라디올, 프로스타글라딘, 인슐린, 칼시토닌 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는데, 이들 성분에만 국한되는 것은 아니다. 또한, 상기 원료 의약품들은 B형 간염, HIV, HPV, 클라미디아 (Chlamydia), 임균 감염증의 치료용 항원과 같은 백신 항원들이어도 좋다. 일부 구현예에 있어서, 상기 API는 ALXN11840 또는 AKST4290일 수 있다.
[23] API로서는 전술한 활성 성분들 중 임의 성분의 염류, 에스테르류, 수화물류, 용매화물류 및 이들의 유도체를 들 수 있다. 적당한 유도체로서는. 활성 수준이 더 낮거나 더 높을 수는 있으나, 상기 활성 성분들과 동일한 활성을 갖는 것이라고 이 기술 분야의 숙련자들에게 알려져 있는 것들이다. API로서는 경구 전달법 및 조성물과 양립할 수 없는 임의의 유효 성분을 들 수 있다.
[24] 존재하는 경우, API는 임상 연구에 의하여 확립된 바와 같이적어도 한 가지 생리학적 효과를 나타내기 위하여 일반적으로 요구되는 투여량을 제공하는 데 필요한 유효량으로 제형에 사용된다. 이 기술 분야의 통상의 기술자에게는 본 출원에 따라 제조된 투여형 (예컨대, 정제)에 함유시키기 위한 활성 성분의 적량(適量)을 쉽게 결정하는 것이 어렵지 않다.
[25] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 1-20 중량%, 약 1-15 중량%, 약 5-10 중량%, 약 7-9 중량%, 또는 약 8-9 중량%의 API를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 적어도 약 1 중량%, 적어도 약 5 중량%, 적어도 약 8 중량%, 약 10 중량% 이상, 약 15 중량% 이상 또는 약 20 중량% 이상의 API를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 30 중량%, 최대 약 25 중량%, 최대 약 20 중량%, 최대 약 15 중량%, 최대 약 10 중량%, 또는 최대 약 9 중량%의 API를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있에서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 1-20 중량%, 약 1-15 중량%, 약 2-8 중량%, 약 3-8 중량%, 또는 약 4-6 중량%의 API를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 1 중량% 이상의 API, 2 중량% 이상의 API, 3 중량% 이상의 API, 4 중량% 이상의 API, 또는 최소 5중량%의 API를 포함할 수 있다. 일부 구현에에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 20 중량%, 최대 약 15 중량%, 또는 최대 약 10 중량%의 API를 포함할 수 있다.
[26] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 50-90 중량%, 약 60-80 중량%, 약 60-75 중량%, 약 60-70 중량%, 또는 약 65-70 중량%의 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 50 중량% 이상, 55 중량% 이상, 60 중량% 이상, 또는 65 중량% 이상의 API를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 90 중량%, 최대 85 중량%, 최대 80 중량%, 최대 75 중량%, 또는 최대 70 중량%의 API를 포함한다. 일부 구현에에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 50-90 중량%, 약 60-80 중량%, 약 60-75 중량%, 약 60-70 중량%, 또는 약 63-67 중량%의 API를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 50중량% 이상 , 55중량% 이상, 60중량% 이상, 또는 64중량% 이상의 API를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 90 중량%, 최대 85 중량%, 최대 80 중량%, 최대 75 중량%, 또는 최대 70 중량%의 API를 포함한다.
[27] 일부 구현예에 있어서, 상기 정제는 상기 약학 조성물의 약 50-99 중량 %, 약 55-99 중량%, 또는 약 60-99 중량%를 구성한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 정제는 상기 약학 조성물의 50 중량% 이상, 55 중량% 이상, 60 중량% 이상, 65 중량% 이상, 70 중량% 이상, 75 중량%, 80 중량% 이상, 85 중량% 이상, 90 중량% 이상, 또는 95 중량% 이상을 구성한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 정제는 상기 조성물의 최대 99 중량%, 최대 98 중량%, 최대 97 중량%, 최대 95 중량%, 최대 90 중량%, 최대 85 중량%, 최대 80 중량%, 최대 75 중량%, 최대 70 중량%, 또는 최대 65 중량%를 구성한다.
[28] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 API 안정화제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 API 안정화제는 pH를 특정 수준으로 유지함으로써 API를 안정화할 수 있다. 예를 들면, API 안정제는 API가 산성화하는 것을 방지할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 API 안정화제는 중탄산나트륨, 시트르산, 푸마르산, 말산, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 탈수화물 및/또는 타르타르산일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 15-35 중량%, 약 20-30 중량%, 또는 약 23-27 중량%의 API 안정화제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 15 중량% 이상, 약 20 중량% 이상, 또는 약 25 중량% 이상의 API 안정화제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 40 중량%, 최대 약 35 중량%, 또는 최대 약 30 중량%의 API 안정화제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 5-25 중량%, 약 10-20 중량%, 또는 약 13-17 중량%의 API 안정화제를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 5 중량% 이상, 약 10 중량% 이상, 또는 약 15 중량% 이상의 API 안정화제를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 30 중량%, 최대 약 25 중량%, 또는 최대 약 20 중량%의 API 안정화제를 포함한다.
[29] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 결합제를 포함한다. 일부 구현에에 있어서, 상기 결합제는 희석제일 수도 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 결합제는 셀룰로오스 (예컨대, 미정질 셀룰로오스 (예컨대, Avicel PH 112)), 덱스트레이트, 전분, 탄산칼슘 및/또는 덱스트로스일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 55-75 중량% , 약 60-70 중량%, 또는 약 63-67 중량% 결합제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제약 조성물의 정제는 약 55 중량 % 이상, 약 60 중량% 이상, 또는 약 65 중량% 이상의 결합제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 80 중량%, 최대 약 75 중량%, 또는 최대 약 70 중량%의 결합제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 30-50 중량%, 약 35-45 중량%, 또는 약 38-42 중량%의 결합제를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 30 중량% 이상, 약 35 중량% 이상, 또는 약 40 중량% 이상의 결합제를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 55 중량%, 최대 약 50 중량%, 또는 최대 약 45 중량%의 결합제를 포함한다.
[30] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 1-10 중량% , 약 2-8 중량%, 또는 약 4-8 중량%의 결합제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 1 중량% 이상, 약 2 중량% 이상, 또는 약 5 중량% 이상의 결합제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 15 중량%, 최대 약 10 중량%, 또는 최대 약 8 중량%의 결합제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 1-10 중량%, 약 2-8 중량%, 또는 약 4-8 중량% 결합제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약학적 조성물(모든 코팅 포함)은 약 1 중량% 이상, 약 3 중량% 이상, 또는 약 5 중량% 이상의 결합제를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 15 중량%, 최대 약 10 중량%, 또는 최대 약 8 중량%의 결합제를 포함한다.
[31] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 제약 조성물의 정제는 약 1-25 중량%, 약 5-20 중량%, 또는 약 10-15 중량%의 희석제를 포함할 수 있다. 일부 구현에에 있어서, 상기 약학 희석제는 수용성 희석제이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 희석제는 락토스 (예컨대, 무수 락토스), 만니톨, 말토스, 소르비톨, 각종 등급의 MCC, 인산이칼슘 및/또는 전분 (예컨대, 전호화 전분)일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 1 중량% 이상, 약 5 중량% 이상, 또는 약 10 중량% 이상의 희석제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 25 중량% , 최대 약 20 중량%, 또는 최대 약 15 중량%의 희석제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 1-25 중량%, 약 5-20 중량%, 또는 약 10-15 중량%의 희석제를 포함한다. 일부 구현에에 있어서, 상기 약학조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 1 중량% 이상, 약 5 중량% 이상, 또는 약 10 중량% 이상의 희석제를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 25 중량%, 최대 약 20 중량%, 또는 최대 약 15 중량%의 희석제를 포함한다.
[32] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1-1 중량%, 약 0.1-0.5 중량%, 또는 약 0.2-0.3 중량%의 유동화제를 포함할 수 있다. 일부 구현에에 있어서, 상기 유동화제는 콜로이드성 이산화규소, 탄산마그네슘, 활석 및/또는 규산칼슘일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 콜로이드성 이산화규소는 에어로실 (aerosil) 200일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1 중량% 이상, 약 0.15 중량% 이상, 또는 약 0.2 중량% 이상의 유동화제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 1 중량%, 최대 약 0.5 중량%, 또는 최대 약 0.3 중량%의 유동화제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 0.1-1 중량%, 약 0.1-0.5 중량%, 또는 약 0.2-0.3 중량%의 유동화제를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 0.1 중량% 이상, 약 0.15 중량% 이상, 또는 약 0.2 중량% 이상의 유동화제를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 1 중량%, 최대 약 0.5 중량%, 또는 최대 약 0.3 중량%의 유동화제를 포함한다 .
[33] 일부 구현예에 있어서, 상기 정제는 과립외 성분뿐만 아니라 과립내 성분도 포함할 수 있다. 과립내 성분은 롤러 압착 및/또는 습식 압착된 성분일 수 있다. 과립외 성분은 과립화 후에 첨가되는 성분일 수 있다.
[34] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 1-10 중량%, 약 2-8 중량%, 또는 약 3-7 중량%의 초붕해제 (과립내)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 초붕해제 (과립내)는 크로스카르멜로스 나트륨 (과립내) (예컨대, Croscarmellose Sodium NF. Ph. Eur., JP(Ac-Di-Sol)), 전분 글리콜산 나트륨 (과립내) 및 /또는 크로스포비돈 (과립내)일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 1 중량% 이상, 약 2 중량% 이상, 또는 약 3 중량% 이상의 초붕해제 (과립내)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 10 중량%, 최대 약 8 중량%, 또는 최대 약 6 중량%의 초붕해제 (과립내)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 1-10 중량%, 약 2-8 중량%, 또는 약 3-7 중량% 초붕해제 (과립내)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 1 중량% 이상, 약 2 중량% 이상, 또는 약 3 중량% 이상의 초붕해제 (과립내)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 10 중량%, 최대 약 7 중량%, 또는 최대 약 5 중량%의 초붕해제 (과립내)를 포함한다.
[35] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 1-10 중량%, 약 2-8 중량%, 또는 약 3-7 중량%의 초붕해제 (과립외)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 초붕해제 (과립외)는 크로스카르멜로스 나트륨 (과립외) (예컨대, Croscarmellose Sodium NF. Ph. Eur., JP(Ac-Di-Sol)), 전분 글리콜산나트륨 (과립외) 또는 크로스포비돈 (과립외)일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 1 중량% 이상, 약 2 중량% 이상, 또는 약 3 중량% 이상의 초붕해제 (과립외)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 10 중량%, 최대 약 8 중량%, 또는 최대 약 6 중량%의 초붕해제 (과립외)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 1-10 중량%, 약 2-8 중량%, 또는 약 3-7 중량% 초붕해제 (과립외)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 1 중량% 이상, 약 2 중량% 이상, 또는 약 3 중량% 이상의 초붕해제 (과립외)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 10 중량%, 최대 약 7 중량%, 또는 최대 약 5 중량%의 초붕해제 (과립외)를 포함한다.
[36] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1-3 중량%, 약 0.2-2.5 중량%, 또는 약 0.25-1.5 중량% 활택제(과립내)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 활택제는 스테아릴 푸마르산나트륨(과립내), 스테아르산(과립내), 콤프리톨(과립내), 스테아르산칼슘(과립내) 및/또는 스테아르산마그네슘 (과립내)일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1 중량% 이상, 약 0.2 중량% 이상, 약 0.25 중량% 이상, 약 0.5 중량% 이상, 약 1 중량% 이상, 또는 적어도 약 1.5 중량%의 활택제 (과립내)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 3 중량%, 최대 약 2 중량%, 최대 약 1.5 중량%, 최대 약 1 중량%, 또는 최대 약 0.5 중량%의 활택제 (과립내)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물(모든 코팅을 포함하여)은 약 0.1-3 중량%, 약 0.1-2.5 중량%, 또는 약 0.15-1.5 중량%의 활택제 (과립내)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포하하여)은 약 0.1 중량% 이상, 약 0.15 중량% 이상, 약 0.2 중량% 이상, 약 0.3 중량% 이상, 약 0.5 중량% 이상, 또는 약 1 중량% 이상의 활택제 (과립내)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 3 중량%, 최대 약 2 중량%, 최대 약 1.5 중량%, 최대 약 1 중량%, 또는 최대 약 0.5 중량%의 활택제 (과립내)를 포함한다.
[37] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1-3 중량%, 약 0.2-2.5 중량%, 또는 약 0.25-1.5 중량% 활택제 (과립외)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 활택제 (과립외)는 스테아릴 푸마르산나트륨 (과립외), 스테아르산 (과립외), 콤프리톨 (과립외), 스테아르산칼슘 (과립내) 및/또는 스테아르산마그네슘 (과립외)일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1 중량% 이상, 약 0.2 중량% 이상, 약 0.25 중량% 이상, 약 0.5 중량% 이상, 약 1 중량%, 또는 적어도 약 1.5 중량% 이상의 활택제 (과립외)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 3 중량%, 최대 약 2 중량%, 최대 약 1.5 중량%, 최대 약 1 중량%, 또는 최대 약 0.5 중량%의 활택제 (과립외)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 0.1-3 중량%, 약 0.1-2.5 중량%, 또는 약 0.15-1.5 중량%의 활택제 (과립외)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 적어도 약 0.1 중량%, 적어도 약 0.15 중량%, 약 0.2 중량% 이상, 약 0.3 중량% 이상, 약 0.5 중량% 이상, 또는 \약 1 중량% 이상의 활택제 (과립외)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 3 중량%, 최대 약 2 중량%, 최대 약 1.5 중량%, 최대 약 1 중량%, 또는 최대 약 0.5 중량%의 활택제 (과립외)를 포함한다.
[38] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1-2 중량%, 약 0.3-1.5 중량%, 또는 약 0.5-1 중량%의 계면 활성제 (과립내)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 계면 활성제 (과립내)는 라우릴 황산나트륨 (과립 내), 카르보왁스 PEG 3350 Sentry 분말 (또는 기타의 PEG 변종)(과립내), 폴락사머 (각종 등급)(과립내) 및/또는 폴리소르베이트 (각종 등급)(과립내)일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1 중량% 이상, 약 0.2 중량% 이상, 약 0.3 중량% 이상, 약 0.5 중량% 이상, 약 0.7 중량% 이상, 또는 적어도 약 0.75 중량%의 계면 활성제 (과립내)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 2 중량%, 최대 약 1.5 중량%, 최대 약 1 중량%, 최대 약 0.9 중량%, 또는 최대 약 0.8 중량%의 계면 활성제 (과립내)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물(모든 코팅을 포함하여)은 약 0.1-2 중량%, 약 0.3-1.5 중량%, 또는 약 0.5-1 중량%의 계면 활성제 (과립내)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 0.1 중량% 이상, 약 0.2 중량% 이상, 약 0.3 중량% 이상, 약 0.5 중량% 이상, 약 0.7 중량% 이상, 또는 약 0.75 중량% 이상의 계면 활성제 (과립내)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 2 중량%, 최대 약 1.5 중량%, 최대 약 1 중량%, 최대 약 0.9 중량%, 또는 최대 약 0.8 중량%의 계면 활성제(과립내)를 포함한다.
[39] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1-2 중량%, 약 0.3-1.5 중량%, 또는 약 0.5-1 중량%의 계면 활성제 (과립외)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 계면 활성제 (과립외)는 라우릴황산나트륨(과립외), 카르보왁스 PEG 3350 Sentry 분말 (또는 기타 PEG 변종)(과립외), 폴락사머 (각종 등급)(과립외) 및/또는 폴리소르베이트 (각종 등급)(과립외)일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1 중량% 이상, 약 0.2 중량% 이상, 약 0.3 중량% 이상, 약 0.5 중량% 이상, 약 0.7 중량% 이상, 또는 적어도 약 0.75 중량%의 계면 활성제 (과립외)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 2 중량%, 최대 약 1.5 중량%, 최대 약 1 중량%, 최대 약 0.9 중량%, 또는 최대 약 0.8 중량%의 계면 활성제 (과립외)를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약학적 조성물(모든 코팅 포함)은 약 0.1-2 중량%, 약 0.3-1.5 중량%, 또는 약 0.5-1 중량%의 계면 활성제 (과립외)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 0.1 중량% 이상, 약 0.2 중량% 이상, 약 0.3 중량% 이상, 약 0.5 중량% 이상, 약 0.7 중량% 이상, 또는 약 0.75 중량% 이상의 계면 활성제 (과립외)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 2 중량%, 최대 약 1.5 중량%, 최대 약 1 중량%, 최대 약 0.9 중량%, 또는 최대 약 0.8 중량%의 계면 활성제 (과립외)를 포함한다.
[40] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1-1 중량%, 약 0.1-0.5 중량%, 또는 약 0.2-0.3 중량%의 제2 활택제 (과립내)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 제2 활택제 (과립내)는 본 출원에 개시된 임의의 활택제일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1 중량% 이상, 약 0.15 중량% 이상, 또는 약 0.2 중량% 이상의 제2 활택제 (과립내)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 1 중량%, 최대 약 0.5 중량%, 또는 최대 약 0.3 중량%의 제2 활택제 (과립내)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 0.1-1 중량%, 약 0.1-0.5 중량%, 또는 약 0.2-0.3 중량%의 제2 활택제 (과립내)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 적어도 약 0.1 중량 % , 적어도 약 0.15 중량%, 또는 적어도 약 0.2 중량%의 제2 활택제 (과립내)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 1 중량%, 최대 약 0.5 중량%, 또는 최대 약 0.3 중량%의 제2 활택제 (과립내)를 포함한다.
[41] 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1-1 중량%, 약 0.1-0.5 중량%, 또는 약 0.2-0.3 중량%의 제2 활택제 (과립외)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 제2 활택제 (과립외)는 본 출원에 개시된 임의의 활택제일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 약 0.1 중량 % 이상, 약 0.15 중량% 이상, 또는 약 0.2 중량% 이상의 제2 활택제 (과립외)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 정제는 최대 약 1 중량%, 최대 약 0.5 중량%, 또는 최대 약 0.3 중량%의 제2 활택제 (과립외)를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 0.1-1 중량%, 약 0.1-0.5 중량%, 또는 약 0.2-0.3 중량%의 제2 활택제 (과립외)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 약 0.1 중량 % 이상, 약 0.15 중량% 이상, 또는 약 0.2 중량% 이상의 제2 활택제 (과립외)를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)은 최대 약 1 중량%, 최대 약 0.5 중량%, 또는 최대 약 0.3 중량%의 제2 활택제 (과립외)를 포함한다.
[42] 이상에서 설명한 바와 같이, 앞서 개시된 조성물로 이루지는 정제는 습식 과립화, 건식 과립화 또는 직접 압착에 의하여 성형될 수 있다. 상기 정제가 성형되고 나면, 그 정제의 표면을 직접 덮는 제1 코팅에 의하여 정제를 코팅할 수 있다. 이 제1 코팅은 왁스 코팅일 수 있다. 왁스 코팅을 이루는 왁스는 카나우바 왁스, 비왁스 (beewax), 기타 왁스일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 코팅은 다양한 규격의 팬 (pan)(예컨대, 15", 19" 규격의 팬)들이 장착된 벡터 코팅기, Compu-Lab 24, Compu-Lab 35 및/또는 Accela Cota 코팅기에 의하여 달성될 수 있다.
[43] 위에서 언급한 바와 같이, 본 발명자들은 소량의 왁스가 정제의 용해 프로파일에 영향을 주거나 정제의 안정성/일체성을 손상시키는 일이 없이 필름 코팅을 도포하기에 충분한 보호 장벽을 제공할 수 있다는 사실을 알아내었다. 일부 구현예에 있어서, 왁스 코팅은 정제 자체에 대하여 0.5-1.0%의 중량 증가만큼 적용될 수 있다. 예를 들면, 정제의 무게가 15 mg인 경우, 1%의 중량 증가는 정제에 왁스 0.15 mg이 추가된 것이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 왁스 코팅은 정제에 약 0.1-2% 중량 증가, 약 0.3-1.5% 중량 증가, 또는 약 0.5-1.0% 중량 증가로서 적용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 정제 내의 왁스와 왁스 코팅의 양은 약 0.1-2 중량%, 약 0.3-1.5 중량%, 또는 약 0.5-1 중량%일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 정제 내의 왁스와 왁스 코팅의 양은 최소 약 0.1 중량%, 최소 약 0.2 중량%, 최소 약 0.3 중량%, 최소 약 0.4 중량%, 적어도 약 0.5 중량%, 적어도 약 0.6 중량%, 적어도 약 0.7 중량%, 또는 적어도 약 0.8 중량%일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 정제 내의 왁스와 왁스 코팅의 양은 최대 약 2 중량%, 최대 약 1.5 중량%, 최대 약 1 중량%, 최대 약 0.9 중량%, 최대 약 2 중량%, 또는 최대 약 0.8 중량%일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여) 중의 왁스의 양은 약 0.1-2 중량%, 약 0.3-1.5 중량%, 또는 약 0.5-1 중량%일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여) 중의 왁스의 양은 약 0.1 중량% 이상, 약 0.2 중량% 이상, 약 0.3 중량% 이상, 약 0.4 중량% 이상, 약 0.5 중량% 이상, 약 0.6 중량% 이상, 약 0.7 중량% 이상, 또는 약 0.8 중량% 이상일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여) 중의 왁스의 양은 최대 약 2 중량%, 최대 약 1.5 중량%, 최대 약 1 중량%, 최대 약 0.9 중량%, 또는 최대 약 0.8 중량%일 수 있다.
[44] 일부 구현예에 있어서, 상기 왁스 코팅은 다음의 공정에 의해 정제에 적용될 수 있다. 정제가 충분히 가열된 후 (예컨대, 베드 팬 (bed pan)이 약 20℃ 초과, 약 25℃ 촉가, 약 30℃ 초과, 약 35℃ 초과, 약 40℃ 초과의 온도, 약 45℃ 초과, 그리고 약 50℃ 미만, 45℃ 미만, 40℃ 미만, 35℃ 미만, 30℃ 미만, 25℃ 미만에 도달 후), 유입 및 배기 팬을 끌 수 있으며, 상기 팬을 회전시키면서 미리 측정해둔 적절한 부분 표본 (aliquot)의 왁스를 코어 정제 (core tablet)의 상부에 살포(撒布)하여 서서히 (예컨대, 약 2~5분에 걸쳐) 추가할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 왁스가 도포된 종이 시트를 상기 팬 아래에 배치할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 왁스가 도포된 종이 시트로부터 왁스를 회수하여 코어 정제의 상부에 살포할 수 있다. 팬 속도는 태블릿 베드의 육안 관찰에 기반하여 조절할 수 있다. 상기 정제는 약 3 RPM에서 약 5-10분간 왁스와 함께 구르게 할 수 있다. 5~10분 후 배기 팬을 켜서 3~7분 더 진행할 수 있다. 흡입 팬을 켜고 추가로 3~7분 동안 작동할 수도 있다. 다음에, 상기 왁스 코팅된 정제를 꺼내어 추가 처리를 할 수 있다.
[45] 상기 정제를 왁스층에 의하여 코팅한 후에, 필름 코팅을 행할 수 있다. 상기 필름 코팅은 상기 왁스 코팅 위에 필름 형성 중합체의 침착을 수반할 수 있다. 전형적으로, 필름 코팅 제형은 가소제 및 안료/착색제와 같은 다른 첨가제와 함께, 적합한 용매 중에 가용화한 중합체 (예컨대, 폴리비닐 알코올)를 포함할 수 있다. 필름 코팅의 예로서는 OPADRY® AMBII, OPADRY® 200, OPADRY® II 및/또는 OPADRY® QX (모두 Opadry 계열)와 같은 OPADRY® 수분 차단 필름 코팅을 들 수 있다. 필름 코팅 제형은 회전식 또는 유동화 정제층 위에 분무될 수 있다. 상기 필름 코팅 공정의 건조 조건은 용매를 제거하여 왁스 정제 주위에 박층(薄層)의 코팅 재료를 남길 수 있다.
[46] 일부 구현예에 있어서, 상기 필름 코팅은 고체 현탁액 상태로 제조되어 왁스 코팅 정제에 적용될 있으며, 약 1-30%, 약 3-25%, 또는 약 3-20%의 중량 증가가 일어난다. 구현예에 있어서, 상기 필름 코팅용 고체 현탁액은 10-30% 고체 현탁액, 15-25% 고체 현탁액 또는 15-20% 고체 현탁액일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)의 필름 코팅의 양은 약 1 중량% 이상, 2 중량% 이상, 약 3 중량% 이상, 약 5 중량% 이상, 약 8 중량% 이상, 약 10 중량% 이상, 또는 약 12 중량% 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)의 필름 코팅의 양은 최대 약 25 중량%, 최대 약 20 줄량%, 최대 약 15 중량%, 최대 약 10 중량%, 최대 약 8 중량%, 최대 약 5 중량%, 또는 최대 약 3 중량%이다.
[47] 상기 정제가 필름 코팅에 의한 코팅이 완성되고 나면, 그 필름 코팅층은 ACRYLEZE® 장용 코팅과 같은 장용 코팅에 의하여 코팅될 수 있다. 상기 장용 코팅은 아크릴산 및/또는 아크릴레이트를 포함할 수 있다. 장용 코팅 제형은 회전식 또는 유동화 정제층 위에 분무될 수 있다. 장용 코팅 공정의 건조 조건은 용매를 제거하여 왁스 정제 주위에 박층의 코팅 재료를 남길 수 있다.
[48] 일부 구현예에 있어서, 상기 장용 코팅은 고체 현탁액 상태로 제조되어 왁스 코팅 정제에 적용될 있으며, 약 20-50%, 약 25-45%, 또는 약 30-40%의 중량 증가가 일어난다. 일부 구현예에 있어서, 상기 고체 현탁액은 장용 코팅용의 10-30% 고체 현탁액, 15-25% 고체 현탁액 또는 15-20% 고체 현탁액일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)의 장용 코팅의 양은 약 10 중량% 이상, 약 15 중량% 이상, 약 20 중량% 이상, 또는 약 25 중량% 이상이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물 (모든 코팅을 포함하여)의 장용 코팅의 양은 최대 약 50wt중량%, 최대 약 45 중량%, 최대 약 40 중량%, 최대 약 35wt중량%, 최대 약 35 중량%, 또는 최대 약 30중량%이다. .
[49] 본 출원에 기재된 보호 왁스 코팅은 다수의 수분 감응성 API 또는 용해성이 높고 신속하게 용해되는 발포성 정제 전반에 걸쳐 사용될 수 있다. 이러한 보호 왁스 코팅층을 제공하려면, 왁스 코팅은 수성 필름 코팅을 적용하기 전에 정제에 적용할 수 있다.
실시예
실시예 1: API인 AKST-4290.
[50] 알카헤스트 (Alkahest) 화합물인 AKST-2490은 습기에 의하여 열화(劣化)될 수 있는 가용성이 높은API이다. 본 발명자는 본 출원에 기재된 왁스 코팅 공정을 이용하여 그러한 열화를 방지할 수 있었다. 이 기술은 코팅 시간을 줄이고 코어 정제의 수분 흡수를 제한하여 T-0에서 불순물 프로파일을 개선해 주었다.
[51] 구체적으로 말하자면, 왁스를 코어 정제에 보조 코팅 상태로 도포하였다. AKST-4290의 경우, 이 왁스 코팅의 목적 중 하나는 정제의 API를 습기로부터 보호하는 것이었다. 이 API는 흡습성이 매우 높고, 상대 습도 40% 이상 (수분간이라도)에 노출되면 이화학적 변화를 모두 겪게 된다. 상기 상대 습도는 정제를 생성하는 상류 공정에서도중에 제어할 수 있지만, 수용액을 사용하는 코팅 공정에서는 이를 달성할 수 없다.
[52] 이 실시예를 위하여, 적용된 필름 코팅은 산소 및 습도 장벽을 제공하기 위하여 제제한 OPADRY AMBII 시리즈이었다. 그러나, 상기 필름 코팅 제형은 15% 고형분 수용액 상태로 적용되므로, 코어 정제는 필름 코팅 공정 도중에 습기에 노출된다. 그런데, 본 발명자들은 왁스 박층이 필름 코팅 도중에 코어 정제를 충분히 보호할 수 있다는 것응 발견하였다. 다음 표 1은 정제, 제1 왁스 코팅 및 제2 필름 코팅의 성분들을 보여주고 있다.
| 성분명 | ||
| 과립내 조성 |
AKST-4290 | 66.50 |
| 아비셀 PH-112 | 6.75 | |
| 무수 유당 | 12.50 | |
| 전분 1500 | ||
| 크로스카멜로스 나트륨 NF. Ph. Eur., JP (Ac-Di-Sol) | 4.00 | |
| 에어로실 200 | 0.25 | |
| 라우릴황산나트륨 | 0.75 | |
| 스테아르산마그네슘 NF/EP(non-Bovine #5712) | 0.25 | |
| 스테아릴푸마르산나트륨 | 1.50 | |
| 추출 | 크로스카멜로스 나트륨 NF. Ph. Eur., JP (Ac-Di-Sol) | 5.00 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.75 | |
| 스테아르산마그네슘 NF/EP(non-Bovine #5712) | 0.25 | |
| 스테아릴푸마르산나트륨염 | 1.50 | |
| 합계 [%] | 100.00 | |
| 코어 정제 중량 [mg] | 687.12mg | |
| 코팅 | 카르누아바 왁스 NF#1 | 0.5% |
| Opadry AMB II 핑크 | 3.0% | |
| 총코팅 정제 [mg] | 711.25 g |
[53] 왁스의 0.5% 첨가는 코어 정제의 0.5% 중량 증가에 해당한다. [1] OPADRY® 코팅의 3.0% 첨가는 왁스 코팅 정제의 3% 중량 증가에 해당한다.
[54] 왁스 코팅 과정은 다음과같다. 즉, 정제를 충분히 가열한 후, 유입구와 배기 배출구를 끄고, 왁스가 도포된 종이를 팬 (pan) 아래에 놓아 상기 팬을 회전시키면서 코어 정제의 상부에 카르나우바 왁스를 서서히 (약 2~5분에 걸쳐) 살포 첨가하였다. 상기 왁스가 도포된 종이로부터 카르나우바 왁스를 회수하여 코어 정제 위에 살포하였다. 팬 속도는 정제 베드의 육안 관찰을 기반으로 하여 조절하였다. 상기 정제를 왁스와 함께 대략 3 RPM에서 5~10분간 구르게 하였다. 5~10분 후, 배출구를 켜고 3~5분간 더 진행하였다. 이때 정제를 제거할 수 있으나, 필름 코팅을 진행하기 전에 배출 온도가 46℃(±2℃)에 확실하게 도달하도록 하였다.
[55] 일차적인 결과는, 다음 표에 나타낸 바와 같이, 왁스와 OPADRY®AMBII을 사용하여 코팅한 정제가 OPADRY®를 단독 사용하여 코팅한 정제보다 수분 함량 (칼 피셔 수분 분석법으로 측정)이 더 낮다는 것을 보여준다.
| 출발시(%) | 40℃, 75% RH(%)에서 4W4주 | |||||
| Rep 1 | Rep 2 | 평균 | Rep 1 | Rep 2 | 평균 | |
| Opadry II | 2.5913 | 2.603 | 2.59715 | 3.1335 | 3.1346 | 3.13405 |
| Opadry II + 왁스 | 2.4369 | 2.4239 | 2.4304 | 2.8742 | 2.8369 | 2.85555 |
| Opadry II | 2.3485 | 2.3285 | 2.3385 | 2.8058 | 2.776 | 2.7909 |
| Opadry II + 왁스 | 2.2758 | 2.285 | 2.2804 | 2.6937 | 2.6768 | 2.68525 |
| Opadry AMB II | 2.2846 | 2.3045 | 2.29455 | 2.7431 | 2.7536 | 2.74835 |
| Opadry AMB II + 왁스 | 2.2771 | 2.3081 | 2.2926 | 2.7213 | 2.7407 | 2.731 |
실시예 2: API인 ALXN-1840.
[56] 아래의 표에 나타낸 바와 같이, ALXN-1840 정제 화합물은 일종의 킬레이트이며 반응성이 높은 API를 안정화하기 위한 제형 중의 중탄산나트륨 함량이 높다. 이 화합물을 코팅하려는 초기 시도에서, 정제는 코팅 공정 중에 코팅 팬에서 붕해되기 시작하였다. 본 발명자들은 왁스 코팅을 정제에 적용한 후에, 상기 정제에 필름 코팅을 성공적으로 적용할 수 있었다.
[57] 정제를 충분히 가열한 후에, 배출구를 끄고 팬을 회전시키면서 코어 정제 위에 카르나우바 왁스를 상기 팬에 서서히 (약 3~5분에 걸쳐) 살포 첨가하였다. 정제를 ~3 RPM에서 5 내지 10분간 왁스와 함께 구르도록하였다. 팬 속도는 정제 베드의 육안 관찰에 기반하여 조절하였다. 5~10분 후, 배출구를 켜고 5~7분간 동안 더 진행하였다. 이때 정제를 꺼내에 필름 코팅을 행할 수 있었다. OPADRY® 200 Clear 203A190001을 20% 고형분 현탁액 상태로 조제하고, 목표 정제에 적용하였다. 정제는 20%의 중량 증가를 나타내었다. 이어서, Acryl-EZE White를 20% 고형분 현탁액 상태로 조제하고 필름 코팅 및 왁스 코팅 정제에 적용하여 35%의 중량 증가를 확인하였다. 정제, 제1 왁스 코팅, 제2 필름 코팅의 조성은 다음과 같다.
| 성분명 | 제형 조성(%w/w) | 양 mg/정제 |
| WTX101 원료 의약품 (ALXN1840)(CSD AB)1 | 8.33 | 1.250 |
| 중탄산나트륨, USP 1등급 분말 | 24.99 | 3.749 |
| 미결정질 셀룰로오스 (Avicel PH 112) | 65.93 | 9.890 |
| 스테아릴푸마르산나트륨NF (과립내) | 0.25 | 0.038 |
| 스테아릴푸마르산나트륨NF (과립외) | 0.50 | 0.075 |
| 정제 코어 합계 | 100 | 15.000 |
| 카르나우바 왁스 분말 #1 NF | 1.0 | 0.1500 |
| Opadry 200 Clear 203A190001 | 20.0 | 3.0300 |
| 정제수 USP /EP | 해당사항 없음1 | 해당사항 없음1 |
| 서브코팅정 합계 | 121 | 18.180 |
| Acryl-EZE White | 35.0 | 6.3630 |
| 정제수 USP /EP | 해당사항 없음 | 해당사항 없음 |
| 장용성 코팅정 합계 | 156 | 24.543 |
1 정보 제공의 목적상, API는 색상이 빨간색으로서 분홍색 코어 미니 정제를 생성한다. 도면의 사진을 참도할 것.
[58] 도 1A-1B는 왁스를 첨가하지 않고 서브코팅된 미니 정제를 나타낸 사진도이다. 구체적으로 말하자면, 이들 사진은 왁스 없이 미니 정제를 코팅한 결과를 보여주고 있다. 사진에서 보는 바와 같이, 상기 미니 정제는 코팅 과정에서 물을 첨가하면 활성화한다. 상기 미니 정제 코어의 활성화는 이것이 코팅 공정 도중에 코팅 껍질 외부로 발포되어 나오게 한다.
[59] 도 2A-2B는 필름 및 장용성 코팅 전에 1% 왁스 첨가가 적용된 실시예 2의 미코팅 코어 미니 정제 및 장용성 코팅된 미니 정제를 나타낸 사진도이다. 구체적으로 말하자면, 이들 사진은 왁스 첨가 전의 미코팅 코어 미니 정제 (빨간색)와 완전히 코팅된 흰색 미니 정제를 보여주고 있다. 필름 코팅 및 장용 코팅 전에 왁스를 적용하면, 코팅 공정 중에 정제가 발포되는 것을 방지할 수 있다. 따라서, 본 발명자들은, 왁스 코팅이 방습 필름 코팅의 초기 적용 중에 미니 정제가 활성화하는 것을 방지하여 주는 초기 습기 방지를 제공할 수 있다는 것을 발견하였다.
추가 정의
[60] 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 모든 기술 용어, 표기법 및 기타 기술 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖도록 하려는 것이다. 일부의 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성 및/또는 용이한 참조용으로 본 출원에서 정의되며, 본 출원에 이러한 정의가 포함된다고 하여 반드시 당해 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 아니된다.
[61] 본 출원에서 값 또는 매개 변수에 대한 “약”이라는 언급은 해당하는 값 또는 매개 변수 자체에 대한 변형을 포함 (및 설명)한다. 예를 들면, “약 X”이라고 하는 설명은“X”에 대한 설명을 포함한다. 그밖에, “미만”, “이상”, “최대”, “최소”, “미만 또는 동등 ”, "이상 또는 동등"이라는 문구 또는 문자열이 뒤따르는 기타 유사한 문구에 대한 참조 값 또는 매개 변수는 값 또는 매개 변수 문자열의 각 값 또는 매개 변수에 문구를 적용하는 것을 의미한다. 예를 들면, 어떤 층이 약 5 cm 이상, 약 10 cm 이상, 또는 약 15 cm 이상의 두께를 갖는다는 표현은 그 층이 약 5 cm 이상, 약 10 cm 이상, 또는 약 15 cm 이상의의 두께를 갖는다는 것을 의미하기 위한 의미이다.
[62] 본 출원에서 사용된 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수형도 포함하도록 의도된다. 또한, 본 출원에 사용된 용어 "및/또는"은 관련된 나열 항목 중 하나 이상의 가능한 모든 조합을 나타내고 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 출원에 사용된 용어 "포함하다" 및/또는 "포함하는" 등은 언급된 특징, 정수, 단계, 동작, 요소, 성분 및/또는 단위의 존재를 명시하는 것이며, 단위를 포함하지만, 한 가지 이상의 기타의 특징, 정수, 단계, 동작, 요소, 성분, 단위 및/또는 이들의 조합의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 것이라고 이해되어야 한다.
[63] 본 출원은 본문과 도면에서 여러 가지 수치 범위들을 개시하고 있다. 이들 개시된 수치 범위는, 명세서에 정확한 범위 한정이 말 그대로 언급되어 있지 않더라도, 엔드포인트 (endpoinT)를 비롯하여 개시된 수치 범위 내의 임의의 범위 또는 값을 본질적으로 뒷받침한다. 이는 개시된 수치 범위를 통하여 본 출원의 개시가 실행될 수 있기 때문이다.
[64] 이상의 설명은 이 기술 분야에 숙련된 사람이 본 출원의 개시 내용을 실행하고 사용할 수 있도록 제시되었으며, 특정의 응용 및 그의 요건들과 관련하여 제공된다. 바람직한 구현예에 대한 다양한 수정은 이 분야의 숙련자에게 자명하게 될 것이며, 본 출원에서 정의된 일반적인 원리는 본 출원 발명의 개시의 정신과 범위를 벗어나는 일이 없이 다른 구현예 및 응용에 적용될 수 있다. 따라서, 본 출원 발명의 개시는 도시된 구현예에 국한되도록 하려는 목적이 아니며, 본 출원에 개시된 원리 및 특징과 일치하는 가장 넓은 범위에 부합되어야 한다.
Claims (20)
- 원료 의약품 (API)을 포함하는 정제와,
왁스를 포함하는 상기 정제 표면의 제1 코팅과,
상기 제1 코팅의 표면상의 제2 코팅을 포함하는 것을 특징으로 하고, 상기 제2 코팅은 폴리비닐 알코올을 포함하는 것인 약학 조성물. - 제1항에 있어서, 왁스는 카르나우바 왁스를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제2항 중 어느 하나의 항에 있어서, 0.5-1.0 중량%의 왁스를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 코팅은 왁스로 구성되는 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 코팅은 OPADRY® 방습 필름 코팅인 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제2 코팅의 표면상에 제3 코팅을 추가로 포함하고, 상기 제3 코팅은 아크릴산 및/또는 아크릴레이트를 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 제3 코팅은 ACRYL-EZE® 장용 코팅인 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, API는 ALXN1840 또는 AKST4290을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 정제는 중탄산나트륨을 포함하는 것인 약학 조성물.
- 원료 의약품 (API)을 포함하는 정제를 압축하는 단계와,
왁스를 포함하는 제1 코팅에 의하여 상기 정제의 표면을 코팅하는 단계와,
폴리비닐 알코올을 포함하는 제2 코팅에 의하여 상기 제1 코팅의 표면을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조 방법. - 제10항에 있어서, 상기 제1 코팅에 의하여 정제의 표면을 코팅하는 단계는 제1 코팅에 의한 정제의 중량 증가율이 제1 코팅에 비해 0.5~1.0%가 되도록 정제의 표면을 코팅하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제10항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 코팅의 표면을 코팅하는 단계는 상기 정제와 제1 코팅의 중량 증가율이 제2코팅에 비해 1~30%가 되도록 제1 코팅의 표면을 코팅하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 제2 코팅으로부터 정제 및 1차 코팅의 중량 증가율이 15-25%인 것인 방법.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 왁스는 카르나우바 왁스를 포함하는 것인 방법.
- 제10항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 코팅은 왁스로 구성되는 것인 방법.
- 제10항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어, 제2 코팅은 OPADRY® 방습 필름 코팅인 것인 방법.
- 제10항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 아크릴산 및/또는 아크릴레이트를 포함하는 제3 코팅에 의하여 제2 코팅의 표면을 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 제3 코팅은 ACRYL-EZE® 장용 코팅인 것인 방법 .
- 제10항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, API는 ALXN1840 또는 AKST4290을 포함하는 것인 방법.
- 제10항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 정제는 중탄산나트륨을 포함하는 것인 방법.
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