CN107028968A - 一种含有葡萄糖醛酸吗啡或其可药用盐的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有葡萄糖醛酸吗啡或其可药用盐的药物组合物。具体而言，所述组合物含有葡萄糖醛酸吗啡或其可药用盐作为活性成分，且还包含至少一种稳定剂，所述的组合物稳定性良好。

Description

一种含有葡萄糖醛酸吗啡或其可药用盐的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，该组合物以葡萄糖醛酸吗啡或其可药用盐为活性成分，具有镇痛的效果。

背景技术

M6G化学名为吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷，其结构式如下：

葡萄糖醛酸吗啡(M6G)是吗啡的主要代谢产物，其作用机制与其他的阿片类药物类似，为中枢神经系统μ-受体阿片激动剂。与吗啡相比，M6G止痛作用起效较慢但是持续时间更长，而且副作用更轻，尤其是恶心、呕吐和呼吸抑制的发生率更低。另外由于葡萄糖醛酸吗啡不通过肝脏代谢，因此与其他阿片类药物比较，对于肝功能不全患者来说具有明显优势。

M6G本身较稳定，但在水溶液中易被氧化，该氧化反应为自由基反应，空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子均可促进此反应。M6G中的主要杂质为伪吗啡-6,6′-双-β-D-葡萄糖醛酸苷(杂质E)及7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6-二醇(杂质G)，前者为M6G碱氧化降解产生，后者为反应过程的中间体，其结构分别如下：

WO9505831公开了一种M6G的口服药物组合物，但是由于该结构的亲水性，其口服生物利用度很低，只有大约11％。

WO9520966公开了一种经皮贴剂，包含防渗衬层、压力敏感性粘性聚合物基质储层和一层可选的可移除的保护层，其中基质储层包含M6G作为活性成分，但是经皮贴剂在临床用药时往往起效较慢，且对于某些皮肤敏感的患者不可用。

WO9713775A公开了M6G的A晶型，该晶型可以采用肌肉或者皮下注射的方式来达到治疗效果，治疗剂型也可以是口服固体片剂或者胶囊等。

由于M6G不稳定，因此可在处方中加入一定量的稳定剂来抑制自由基反应，同时在制剂制备时，为了尽量减少空气中的氧分子与药物直接发生作用，有必要在整个制剂的制备过程做好隔氧措施。

发明内容

本发明的目的在于提供一种在能稳定保存的药物组合物及其制备工艺。

本发明提供了一种药物组合物，该组合物以葡萄糖醛酸吗啡或其药学上可接受的盐或溶剂合物为活性成分。

本发明涉及的药物组合物中葡萄糖醛酸吗啡药学上可接受的盐可以是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、马来酸盐及氢溴酸盐，优选氢溴酸盐，其结构如下式所示：

本发明提供的药物组合物中所述的稳定剂选自依地酸钙钠、依地酸二钠、二巯基丙醇、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸或它们的混合物，优选选自依地酸钙钠、依地酸二钠、二巯基丙醇或它们的混合物，最优选为依地酸钙钠。

本发明提供的药物组合物中稳定剂的含量为0.001％～0.5％，优选0.005％～0.2％，最优选0.01～0.1％(本发明中提及到的含量的表示方法为该组分相当于药物组合物的总重量的质量百分比)。

本发明提供的药物组合物选用合适的pH调节剂达到调节pH值的效果，合适的pH调节剂可选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它们的混合物，优选为氢氧化钠。

本发明提供的药物组合物的pH范围控制在3.5～6.5，优选范围为4.0～6.0。

本发明提供的药物组合物还可以包含合适的渗透压调节剂，所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖，优选氯化钠。

本发明提供的药物组合物的剂型为注射剂。

本发明提供的药物组合物在使用时还可以加入水性稀释剂，所述的水性稀释剂选自注射用水、生理盐水、5％的葡萄糖溶液或它们的混合物。

本发明同时提供了一种上述药物组合物的制备方法。

本发明提供的制备方法考虑到活性成份易发生氧化反应，在制备的整个过程中提供了除氧的保护措施。

本发明提供的制备方法所提供的除氧保护措施主要体现在四个方面：1)对组合物配制过程所用到的注射用水以及所配溶液进行连续的惰性气体鼓泡处理；2)对配制完的溶液进行惰性气体除氧保护；3)灌装时惰性气体保护；4)将溶液灌装入输液瓶后进行手工顶空填充惰性气体。

本发明体提供的制备方法中涉及到的惰性气体为氮气、二氧化碳或它们的混合物，优选氮气。

本发明提供的制备方法在灌装后填充惰性气体使得顶空氧控制在0～10％，优选0～5.0％。

本发明提供的制备药物组合物的方法，具体包括下列步骤：

1)将至少一种稳定剂溶解在至少一种用惰性气体充分鼓泡除氧的水性稀释剂中，以形成溶液；

2)加入葡萄糖醛酸吗啡或其可药用盐；

3)加入渗透压调节剂；

4)加入pH调节剂；

5)过滤；

6)灌装

7)填充惰性气体，加塞。在本发明的具体实施方案中，所述制备方法还包括将步骤5)得到的溶液进行灭菌，以得到一种无菌注射液。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明，凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。

实施例1

将注射用水冷却至常温，同时用氮气充分鼓泡除氧保护。按照表1中处方，将M6G氢溴酸盐(表中以M6G碱的量计)、稳定剂、渗透压调节剂溶解至适量注射用水中。加注射用水定容后，用pH调节剂调节pH值至4.0～6.0。对药液进行充氮鼓泡除氧保护，所配制药液通过微孔滤膜过滤。灌装及顶空充氮加塞，控制顶空氧≤5.0％，灭菌，灭菌完成后取出样品进行检验和包装。

表1

处方的稳定性考察如下表2所示

表2

由表中结果可以看出，处方中加入稳定剂，优选自依地酸钙钠、依地酸二钠、二巯基丙醇或它们的混合物，药液的有关物质总杂更低，杂质E和杂质G的增长最小，更好的提高了药液的稳定性。

实施例2

选实施例1中的总杂质含量较小的样品，即稳定剂为依地酸钙钠、依地酸二钠、二巯基丙醇的样品进行影响因素试验，分别考察在光照(4500lx±500lx)、高温(40℃、60℃)条件下放置5天、10天后的杂质E、杂质G、最大未知单杂、M6G总含量的变化，测试结果分别如下表所示

表3

试验结果显示，稳定剂为依地酸钙钠、依地酸二钠时，在影响因素试验中，总杂含量变化较小,但是选用依地酸钙钠时，稳定效果最好。

实施例3

将注射用水冷却至常温，同时用氮气充分鼓泡除氧保护。按照表4及表5中处方，将M6G氢溴酸盐(表中以M6G碱的量计)、稳定剂、渗透压调节剂溶解至适量注射用水中。加注射用水定容后，用pH调节剂调节pH值至4.0～6.0。对药液是进行充氮鼓泡除氧保护，所配制药液通过微孔滤膜过滤。灌装及顶空充氮加塞，控制顶空氧≤5.0％，灭菌，灭菌完成后取出样品进行检验和包装。

表4

表5

选取部分处方进行了稳定性对比研究，考察了稳定剂用量药液溶液稳定性的影响，考察结果见下表：

表6

由表中结果可知，M6G注射液加入依地酸钙钠灭菌后，pH变化较小，有关物质增加的幅度较小，且加入0.02％、0.05％依地酸钙钠的处方外观、pH值、含量和有关物质基本相似，故在处方中优选作为稳定剂的依地酸钙钠含量为0.02％。

实施例4

以依地酸钙钠作为稳定剂，制备三批样品进行加速稳定性试验。批量为400瓶，规格为2mg/Ml，温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下，考察杂质E、杂质G、最大单杂、总杂及M6G碱含量变化，考察结果如下表7、表8、表9。

表7

表8

表9

由表中结果可知，以依地酸钙钠作为稳定剂，经过加速稳定性试验后，总杂含量变化不大，由此可见，稳定剂为依地酸钙钠时稳定效果显著。

Claims (9)

1.一种药物组合物，所述组合物含有葡萄糖醛酸吗啡或其可药用盐作为活性成分，其特征在于还包含至少一种稳定剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述稳定剂选自依地酸钙钠、依地酸二钠、二巯基丙醇、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸或它们的混合物，优选自依地酸钙钠、依地酸二钠、二巯基丙醇或它们的混合物，最优选为依地酸钙钠。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述稳定剂含量为0.001％～0.5％，优选0.005％～0.2％，最优选0.01％～0.1％。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述组合物的pH为3.5～6.5，优选4.0～6.0。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述活性成分为葡萄糖醛酸吗啡氢溴酸盐。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述组合物为注射剂。

7.一种制备权利要求1-6任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包含将活性成分与水性稀释剂混合成溶液的步骤，还包括灌装的步骤，其特征在于对水性稀释剂和混合所得溶液进行惰性气体鼓泡除氧处理。

8.根据权利要求7所述的方法，所述方法还包括灌装后填充惰性气体的步骤，其特征在于灌装后顶空氧含量为0～10％，优选0～5.0％。

9.根据权利要求8所述的方法，所述惰性气体选自氮气、二氧化碳或它们的混合物，优选为氮气。