ES2941771T3

ES2941771T3 - Derivados de dihidrocromeno

Info

Publication number: ES2941771T3
Application number: ES19770755T
Authority: ES
Inventors: Hitoshi Ban; Seiji Kamioka; Yusuke Sawayama; Miki Hashizume
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd; Sumitomo Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd; Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2018-03-20
Filing date: 2019-03-19
Publication date: 2023-05-25
Anticipated expiration: 2039-03-19
Also published as: PT3770162T; JP2020180140A; EP3770162A4; FI3770162T3; EA202092206A1; TW201941774A; CN111886237A; JP6733072B2; KR20200135401A; US10807993B2; JPWO2019181939A1; PL3770162T3; WO2019181939A1; CY1126034T1; AU2019239481A1; EP3770162A1; PH12020551497A1; EP3770162B1; CA3092255A1; DK3770162T3

Abstract

La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula (I) o una de sus sales farmacológicamente aceptables, siendo útil el compuesto o la sal como un agente antitumoral novedoso dirigido a la CSC, que se sugiere que participa significativamente en el crecimiento sostenido de tumores malignos, metástasis de cáncer , recurrencia y resistencia a los agentes antitumorales. [En la fórmula, R1A, R1B, R1C y R1D son átomos de hidrógeno, etc.; R2A y R2B son átomos de hidrógeno, etc.; R3A, R3B, R3C y R3D son átomos de hidrógeno, etc.; L representa un enlace, etc.; V representa un alquileno C1-6 y Q representa un imidazol opcionalmente sustituido.] (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de dihidrocromeno

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de dihidrocromeno y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es útil como medicamento, y se refiere a un agente antitumoral que comprende el derivado como principio activo.

Técnica anterior

A veces, no se prevé que los tratamientos convencionales para el cáncer produzcan efectos significativos en la supervivencia, aunque puedan inducir la regresión de tumores, en parte porque, en la actualidad, se ha sugerido que las células madre del cáncer (en lo sucesivo denominadas "CMC", en caso necesario) están muy implicadas en la proliferación persistente de tumores malignos, la metástasis o las recidivas de cánceres y en la resistencia a agentes antitumorales. Se han identificado CMC en casi todos los tipos de los cánceres principales, tales como en cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón y neoplasias hemáticas (bibliografía que no es patente 1). Además, las CMC pueden tener características biológicas muy distintas de las células cancerosas normales obtenidas de la diferenciación de las CMC y, por tanto, se prevé que el desarrollo de un agente antitumoral que se dirija a las CMC conduzca a una nueva estrategia para los tratamientos contra el cáncer (bibliografía que no es patente2 ).

Una de las características de las CMC es la capacidad de autorrenovación (bibliografía que no es patente 3). Los procedimientos fiables establecidos para medir la capacidad de autorrenovación de las células incluyen, por ejemplo, un procedimiento para medir la capacidad de formación de esferas de las células cancerosas en un estado en que no son adherentes y no hay suero presente (bibliografía que no es patente 4). La bibliografía que no es patente 1, 2 y 3 divulga derivados de imidazol para su uso en la inhibición/modulación de las CMC.

No existe bibliografía que divulgue que los presentes compuestos de fórmula (1) que aparecen a continuación presentan acción anticancerosa ni acción inhibidora de la capacidad de formación de esferas de las células cancerosas hasta la fecha.

Técnica anterior

Referencias de patentes

Bibliografía de patente WO2017/146128

Bibliografía de patente WO2016/208592

Bibliografía de patente WO2016/208591

Bibliografía que no es patente

Bibliografía que no es patente 1: Boman et al., Journal of Clinical Oncology, 26(17): 2795-2799, 2008 Bibliografía que no es patente 2: Lobo et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 23: 675-699, 2007 Bibliografía que no es patente 3: Al-Hajj et al., Oncogene, 23(43): 7274-7282, 2004

Bibliografía que no es patente 4: Ponti et al., Cancer Res., 65(13): 5506-5511, 2005

Sumario de la invención

Problema técnico

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos útiles como nuevo agente antitumoral que se dirigen a CMC que se cree que están muy implicadas en la proliferación persistente de tumores malignos, la metástasis o las recidivas de cánceres y en la resistencia a agentes antitumorales.

Solución al problema

Los presentes inventores han realizado un estudio exhaustivo para alcanzar el anterior objetivo y, después, han descubierto que un compuesto con la siguiente fórmula (1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (denominado en lo sucesivo "el presente compuesto", en caso necesario) tiene un potente efecto inhibidor sobre la capacidad de formación de esferas de células cancerosas y es muy útil como nuevo agente antitumoral. Basándose en los hallazgos, se ha conseguido la presente invención.

Cualquier referencia a procedimientos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción debe interpretarse como referencia a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).

La presente invención se describe a continuación.

(Punto 1) Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

^{R 1A , R 1R , R 1C y R 1D son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno} _{zida o ciano,} J _{con la condición de que} ' _{todos los R}1A _{, R}1 ^, _aR _{, R}1C _{y R}1D _{no son un átomo de hidrógeno,}R2A y R2R son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo Ci-6,

3A 3R 3C 3D

R , R , R y R son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -CO2R4, -NR5R6 o -NR'COR8, o dos cualesquiera de R , R , R y R3D pueden tomarse conjuntamente en el átomo de carbono común al que están unidos para formar =O,

L es un enlace o -C(O)-,

V es alquileno Ci-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de flúor, hidroxi, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, un heterociclilo saturado de 3 a 7 miembros, ciano y azida,

Q es un grupo imidazol opcionalmente sustituido,

R4 y R8 son cada uno independientemente alquilo Ci-3, y

R5, R6 y R7 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo Ci-3, o cuando R5 y R6 son ambos alquilo C1-3, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros,

con la condición de que los siguientes compuestos de fórmulas (Z-1) y (Z-2):

(Punto 2) El compuesto del punto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Q es un grupo imidazol que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, alquilo C-i-6 (que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-6, -NR R y -NR COR ), alquenilo C2-6 (que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi), -CO2R4a y -CONR9R10,

R ^5a, R ^6a, R ^7a, R ⁹y R ¹⁰son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3, o cuando R5a y R6a son ambos alquilo C1-3, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros, y cuando R9 y R10 son ambos alquilo C1-3, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros, y

R4a y R8a son independientemente alquilo C1-3.

(Punto 3) El compuesto del punto 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3A, R3B, R3C y R3D son un átomo de hidrógeno.

(Punto 4) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2A y R2B son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3.

(Punto 5) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2A y R2B son cada uno independientemente alquilo C1-3.

(Punto 6) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2A y R2B son metilo.

(Punto 7) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es un enlace.

(Punto 8) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es -CO-.

(Punto 9) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es alquileno C1-6.

(Punto 10) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es alquileno C1-3.

(Punto 11) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es etileno.

(Punto 12) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es metileno.

(Punto 13) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable ^{del mismo, en donde R1A, R1B, R1C y R1D son cada uno independientemente un átomo}

_{mo de cloro, con la condición de que todos los R}1A _{, R}1B _{, R}1C ^{de hidrógeno, un} _{átomo de flúor o un áto y R}1D _{no son un átomo}de hidrógeno.

(Punto 14) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q tiene la fórmula (Q-1) o (Q-2):

en donde:

R ^11A, R ^11R, R ^lie, R ^iidy R ^11Fson cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, alquilo (que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C ^, -NR5aR6a y -NR7aCOR8a), alquenilo C2-6 (que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi), -CO2R4a o -CONR9R10,

R5a, R6a, R7a, R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C^3, o cuando R5a y R6a son ambos alquilo C^3, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros, y

cuando R9 y R10 son ambos alquilo C1-3, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros,

R4a y R8a son independientemente alquilo C1-3,

R12 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6, y

el asterisco (*) es el punto de unión a V.

^{( o 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11A,} _R'^P1^u1B^{nto 15) El compuesto del punt}

_{, R}11C _{, R}11D _{y R}11E _{son cada uno independientemente un átomo de h}1_{idrógeno, ciano, alquilo C1-6 (que}puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de flúor, hidroxi y -NR7aCOR8a), alquenilo C2-6 (que puede estar sustituido con un grupo hidroxi) o -CO2R4a.

^(P1^u1B^{nto 1}11⁶C^{) El}1 ^c1D^ompue11^sE^{to del punto 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11A,} _{R , R , R y R son c}1_{ada uno independientemente un átomo de}1 _{hidrógeno, ciano, alquilo C1-3 o}alquenilo C2-6, en donde el alquilo y el alquenilo pueden estar cada uno sustituido independientemente con un grupo hidroxi.

(Punto 17) El compuesto del punto 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11A, R , R , R y R son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C ^.

(Punto 18) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 14 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es un átomo de hidrógeno.

(Punto 19) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (I) es la fórmula (1-A):

(Punto 20) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula I es la fórmula 1-B:

(Punto 21) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (I) es la fórmula (1-C):

(Punto 22) El compuesto del punto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de:

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 18)

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metiMH-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 18),

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metiMH-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 24),

(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 24),

(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 32),

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metiMH-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 32),

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-[(1-metiMH-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 33),

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 33),

(4'aS,10'bS)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 34),

(4'aR,10'bR)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 34),

(4'aR,10'bR)-8'-doro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 38),

(4'aS,10'bS)-8'-doro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 38),

(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-H2-(1H-imidazoM-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 39),

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-H2-(1H-imidazoM-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 39),

(4'aR,10'bR)-9'-doro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 40),

(4'aS,10'bS)-9'-doro-1-[2-(1H-imidazoM-N)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[pipendm-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 40),

(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 43),

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5',5'-dimetiM-[2-(2-metiMH-imidazoM-il)etilH'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 43),

(4'aR,10'bR)-9'-doro-5',5'-dimetiM-[2-(2-metN-1H-imidazoM-il)etilH'a,10'b-dihidro-2'H,4H5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 46),

(4'aS,10'bS)-9'-doro-5',5'-dimetiM-[2-(2-metN-1H-imidazoM-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 46),

(4'aS,10'bS)-8'-doro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 49),

(4'aR,10'bR)-8'-doro-5',5'-dimetiM-[2-(2-metN-1H-imidazoM-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 49),

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol (ejemplo 52),

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol (ejemplo 52),

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[pipendm-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol (ejemplo 53),

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidm-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol (ejemplo 53),

(1-[2-[(4'aR,10'bR)-8'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol (ejemplo 54),

(1-[2-[(4'aS,10'bS)-8'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol (ejemplo 54),

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[pipendm-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol (ejemplo 56),

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidm-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol (ejemplo 56),

(4'aS,10'bR)-8'-doro-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 64), y

(4'aR,10'bS)-8'-doro-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 64).

(Punto 23) El compuesto del punto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de:

(4'aS,10'bS)-8'-doro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 18),

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 18),

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 24),

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 32),

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 33),

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 33),

(4'aS,10'bS)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 34), y

(4'aR,10'bR)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 34).

(Punto 24) El compuesto del punto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de:

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 38),

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 38),

(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 39),

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-1-[2-(1H-imidazoM-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 39),

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 40),

(4'aS,10'bS)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 40),

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 43),

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 46),

(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 46),

(4'aS,10'bS)-8'-doro-5',5'-dimetiM-[2-(2-metil-1H-imidazoM-il)etilH'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 49),

(4'aR,10'bR)-8'-doro-5',5'-dimetil-H2-(2-metiMH-imidazoM-il)etilH'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 49),

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'--doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol (ejemplo 53),

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol (ejemplo 53),

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol (ejemplo 54),

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol (ejemplo 54),

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[pipendin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol (ejemplo 56), y

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol (ejemplo 56).

(Punto 25) El compuesto del punto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de:

(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 43), y

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5',5'-dimetiM-[2-(2-metiMH-imidazoM-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 43).

(Punto 26) El compuesto del punto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 18).

(Punto 27) El compuesto del punto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de: (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 18).

(Punto 28) El compuesto del punto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de: (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 38).

(Punto 29) El compuesto del punto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin 4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 38).

(Punto 30) El compuesto del punto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de: (4'aS,10'bS)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 43).

(Punto 31) El compuesto del punto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de: (4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 43).

(Punto 32) El compuesto del punto 1 o un fosfato del mismo, que se selecciona de:

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 18),

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 43).

(Punto 33) El compuesto del punto 1 o un fumarato del mismo, que se selecciona de:

(4'aR,5'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 18),

(Punto 34) El compuesto del punto 1 o un p-toluenosulfonato del mismo, que se selecciona de:

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5',5'-dimetiM-[2-(2-metiMH-imidazoM-il)etilH'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] (ejemplo 43).

(Punto 35) Un medicamento que comprende el compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

(Punto 36) Un medicamento antitumoral que comprende el compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

(Punto 37) El medicamento antitumoral del punto 36, en donde el tumor es leucemia aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, policitemia vera, linfoma maligno, mieloma, tumor cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer de glándula tiroidea, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar/vías biliares, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer ovárico, corioepitelioma, cáncer de cuerpo uterino, cáncer del cuello uterino, carcinoma urotelial, cáncer de células renales, cáncer de próstata, neoplasia testicular, tumor de Wilms, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing o sarcoma de tejidos blandos.

(Punto 38) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se usa combinado con otro agente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el otro agente es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un agente alquilante anticanceroso, un antimetabolito anticanceroso, un antibiótico anticanceroso, un medicamento anticanceroso de origen vegetal, un compuesto de complejo de platino anticanceroso, un derivado de la camptotecina anticanceroso, un inhibidor de tirosina cinasas anticanceroso, un inhibidor de serina/treonina cinasas anticanceroso, un inhibidor de fosfolípido cinasas anticanceroso, un anticuerpo monoclonal anticanceroso, interferón, un modificador de respuestas biológicas, un preparado de hormonas, un inhibidor angiogénico, un inhibidor de puntos de control inmunitarios, un inhibidor molecular asociado a la epigenética, un inhibidor de la modificación postraduccional de proteínas, un inhibidor del proteasoma y otros medicamentos antitumorales.

(Punto 39) El compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar el cáncer, que se usa combinado con otro agente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el otro agente es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un agente alquilante anticanceroso, un antimetabolito anticanceroso, un antibiótico anticanceroso, un medicamento anticanceroso de origen vegetal, un compuesto de complejo de platino anticanceroso, un derivado de la camptotecina anticanceroso, un inhibidor de tirosina cinasas anticanceroso, un inhibidor de serina/treonina cinasas anticanceroso, un inhibidor de fosfolípido cinasas anticanceroso, un anticuerpo monoclonal anticanceroso, interferón, un modificador de respuestas biológicas, un preparado de hormonas, un inhibidor angiogénico, un inhibidor de puntos de control inmunitarios, un inhibidor molecular asociado a la epigenética, un inhibidor de la modificación postraduccional de proteínas, un inhibidor del proteasoma y otros medicamentos antitumorales.

(Punto 40) Un método para tratar el cáncer que comprende administrar el compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que lo necesita.

(Punto 41) El uso del compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.

(Punto 42) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de uno cualquiera de los puntos 1 a 34 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer.

Efecto de la invención

El compuesto de la presente invención puede presentar un efecto inhibidor sobre la capacidad de formación de CMC y, por tanto, es útil como fármaco antitumoral. En otra realización preferida, se prevé que el compuesto de la invención sea muy seguro, puesto que existe una gran desviación entre la concentración de inhibición de la proliferación celular y la concentración de inhibición de la corriente de hERG.

Descripción de las realizaciones

A continuación, los términos y las expresiones usados en el presente documento se explican de la siguiente manera. En caso de utilizar "opcionalmente sustituido" o "sustituido" en la definición de grupos sustituyentes, el número de grupos sustituyentes no presenta limitaciones, con la condición de que estén disponibles las sustituciones, es decir, es uno o más.

A menos que se especifique lo contrario, la definición de cada grupo sustituyente también se extiende al caso de incluir parcialmente el grupo sustituyente o al caso de que el grupo sustituyente se encuentre sobre otro grupo sustituyente.

El "átomo de halógeno" incluye, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Preferentemente, es un átomo de flúor o un átomo de cloro.

El "alquilo CW' significa un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y esto también se aplica al caso de otros números de carbonos.

El "alquilo C-i-6" significa un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. El alquilo Ci-6 incluye preferentemente "alquilo CW y más preferentemente "alquilo C-i-3". El "alquilo C-i-3" incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo y similares. El "alquilo CW incluye, por ejemplo, butilo, 1,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo y similares, además de los ejemplos enumerados en dicho "alquilo CW. El "alquilo CW' incluye, por ejemplo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, hexilo y similares, además de los ejemplos enumerados en dicho "alquilo CW'.

El "alquenilo C2-6" significa un grupo hidrocarbonado insaturado de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 dobles enlaces. El "alquenilo C2-6" incluye preferentemente "alquenilo C2-4". El "alquenilo C2-4" incluye, por ejemplo, vinilo, propenilo, metilpropenilo, butenilo y similares. El "alquenilo C2-6" incluye, por ejemplo, pentenilo, hexenilo y similares, además de los ejemplos enumerados en dicho "alquenilo C2-4".

El "alcoxi CW' significa "alquiloxi CW', y la parte de "alquilo CW' es como se definió en dicho "alquilo CW'. El "alcoxi CW' incluye preferentemente "alcoxi CW' y más preferentemente "alcoxi CW'. El "alcoxi CW' incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi y similares. El "alcoxi CW' incluye, por ejemplo, butoxi, 1,1-dimetiletoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi y similares, además de los ejemplos enumerados en dicho "alcoxi CW'. El "alcoxi CW' incluye, por ejemplo, pentiloxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 4-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 1-metilpentiloxi, hexiloxi y similares, además de los ejemplos enumerados en dicho "alcoxi CW'.

El "alquileno CW' significa un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada divalente de 1 a 6 átomos de carbono. El "alquileno CW' incluye preferentemente "alquileno CW'. El "alquileno CW' incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno y similares.

El "cicloalquilo C3.7" significa un grupo hidrocarbonado saturado cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, que puede tener un enlace parcialmente insaturado o una estructura de puente. El "cicloalquilo C3.7" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.

El "heterociclilo saturado de 3 a 7 miembros" significa un heterociclo saturado formado por 3 a 7 átomos que comprenden átomos de carbono y de 1 a 2 átomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, que puede tener un enlace parcialmente insaturado y una estructura de puente. El "heterociclilo saturado de 3 a 7 miembros" en general incluye un "heterociclilo saturado monocíclico de 3 a 7 miembros", preferentemente un "heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros" y más preferentemente un "heterociclilo saturado monocíclico de 5 o 6 miembros". El "heterociclilo saturado monocíclico de 5 o 6 miembros" incluye, por ejemplo, tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, hexametileniminilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, oxoimidazolidinilo, dioxoimidazolidinilo, oxooxazolidinilo, dioxooxazolidinilo, dioxotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y similares. El "heterociclilo saturado monocíclico de 3 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, epoxi, aziridina, oxetanilo, azetidina y similares, además de los ejemplos enumerados en dicho "heterociclilo saturado monocíclico de 5 o 6 miembros".

El "grupo imidazol" significa un grupo de anillo de imidazol, que también puede denominarse grupo imidazolilo. El grupo imidazol no debería presentar limitaciones, con la condición de que la posición de unión directa sea un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno que forma parte del anillo de imidazol, que incluye las siguientes fórmulas. En las siguientes fórmulas, * indica la posición de unión. En las siguientes fórmulas, cuando la posición de unión es un átomo de carbono, se muestran como ejemplo estructuras en las que el grupo NH del anillo de imidazol está sustituido con un grupo metilo.

El "cáncer" y el "tumor" se utilizan indistintamente y ambos significan una neoplasia maligna, que incluye cáncer, sarcoma y neoplasias hemáticas. El "cáncer" y el "tumor" incluyen, por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos, policitemia vera, linfoma maligno, mieloma, tumor cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer de glándula tiroidea, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar/vías biliares, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer ovárico, corioepitelioma, cáncer de cuerpo uterino, cáncer del cuello uterino, carcinoma urotelial, cáncer de células renales, cáncer de próstata, neoplasia testicular, tumor de Wilms, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, condrosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de piel y similares.

El compuesto mostrado en el presente documento como la siguiente fórmula (Y):

puede incluir cuatro estereoisómeros que surgen de la estereoquímica de los dos átomos de carbono en las partes condensadas del anillo de tetrahidropiranocromeno (dos partes *). Es decir, el compuesto de fórmula (Y) incluye al menos un compuesto seleccionado de cuatro estereoisómeros con las siguientes fórmulas (Y-1), (Y-2), (Y-3) y (Y-4):

en donde la estereoquímica de los átomos de carbono en las partes condensadas de las fórmulas (Y-1), (Y-2), (Y-3) y (Y-4) se muestra en la configuración absoluta.

Los racematos del compuesto de fórmula (Y) incluyen las formas cis y trans de las siguientes fórmulas (Y-5) y (Y-6):

en donde la estereoquímica de los átomos de carbono en las partes condensadas de las fórmulas (Y-5) y (Y-6) se muestra en la configuración absoluta, es decir, se muestra uno de los estereoisómeros en cada configuración.

La estereoquímica de todos los compuestos mostrados en la presente descripción debe definirse en función de la estereoquímica de las estructuras químicas o los nombres químicos especificados. En el caso de que no se defina explícitamente la estereoquímica, esta puede incluir estereoisómeros plurales, como la anterior fórmula (Y).

En la presente descripción, la "barra de unión" que atraviesa un anillo, como en la siguiente fórmula (W), significa que el sustituyente "R" se une en cualquier sitio sustituible del anillo. Por ejemplo, la siguiente fórmula (W):

significa las siguientes fórmulas (W-1), (W-2), (W-3) o (W-4):

En el presente compuesto de fórmula (1), l ios R1A, R1b R' _r1d, _r2A, R2B, _r3 R^{3B r3C r3D r4}R4a, R5, R5a, R6, R6a R7 R7a R8 R8a R9 R10 R11A r11b R11C R11D R11E R , L, V y Q preferidos son los siguientes, pero el alcance técnico de la presente invención no se limita al alcance de los compuestos enumerados a continuación.

R1A incluye preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. Más preferentemente, es un átomo de hidrógeno.

R1B incluye preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. Más preferentemente, es un átomo de flúor o un átomo de cloro, aún más preferentemente es un átomo de cloro. R1C incluye preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. Más preferentemente, es un átomo de flúor o un átomo de cloro, aún más preferentemente es un átomo de cloro. R1D incluye preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. Más preferentemente, es un átomo de hidrógeno.

^{En una realización}1A ^{de R}1C^{1A, R1}1^BD^{, R1C y R1D, R1a, R1C y R1D son un átomo de hidrógeno y R1B es un átomo de flúor. En} _{otra realización, R , R y R son un átomo de hid} ^j _{rógeno y R}1B _{es un átomo d}w_{e c}/_loy_{ro. En una realización diferente} ^de1A ^R1A1^,B ^R1B,1 ^RD^{1C y R1D, R1A, R1B y} _j ^{R1D son un átomo de hidrógeno y R1C es un átomo de flúor. En otra realización,} _{R , R y R son un átomo de hidrógeno y R}1_c

_{es un átomo d}w_{e c}/_loy_ro.

R2A incluye preferentemente un átomo de hidrógeno y alquilo C1-3. Más preferentemente, es metilo.

R2B incluye preferentemente un átomo de hidrógeno y alquilo C-ⁱ^. Más preferentemente, es metilo.

En una realización, R2A y R2B son ambos metilo.

R3A, R3B, R3C y R3D son preferentemente un átomo de hidrógeno.

R4 y R4a incluyen preferentemente alquilo C1-3. Más preferentemente, es metilo.

R5 y R5a incluyen preferentemente un átomo de hidrógeno y alquilo C1-3.

R6 y R6a incluyen preferentemente un átomo de hidrógeno y alquilo C-i^.

R7 y R7a incluyen preferentemente un átomo de hidrógeno y alquilo C-i^.

R8 y R8a incluyen preferentemente alquilo C1-3.

R9 incluye preferentemente un átomo de hidrógeno y alquilo C-i^.

R10 incluye preferentemente un átomo de hidrógeno y alquilo C1-3.

R ^11A, R ^iiby R ^11cincluyen preferentemente un átomo de hidrógeno, ciano y alquilo C1-3 que puede estar sustituido con un hidroxi. Más preferentemente, es un átomo de hidrógeno o metilo, aún más preferentemente es un átomo de hidrógeno.

R11D incluye preferentemente un átomo de hidrógeno y alquilo C-i-3. Más preferentemente, es metilo.

R11E incluye preferentemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-3 y alquenilo C2-6 que pueden estar sustituidos con un hidroxi. Más preferentemente, es un átomo de hidrógeno.

R12 incluye preferentemente un átomo de hidrógeno y alquilo C1-3. Más preferentemente, es un átomo de hidrógeno. En una realización, L es un enlace. En otra realización, L es -C(O)-.

V incluye preferentemente alquileno C1-3. Más preferentemente, es metileno o etileno. En una realización, V es metileno. En otra realización, V es etileno.

Q incluye preferentemente un grupo imidazol que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano; alquilo C1-3 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi y -NR7aCOR8a; y alquenilo C2-6 que puede estar sustituido con un hidroxi. En una realización, Q tiene la fórmula (Q-1). En otra realización, Q tiene la fórmula (Q-2). ^{En una realización de R11A, R11B y R11C en la fórmula (Q-1), R11A, R11B y R11C son todos un átomo de hidrógeno. En}otra realización, R^11Aes meti ^{11B 11C}ización de R ^11D, R ^11E ₁₂y _{R en la fórmula (Q-2), R 11D}lo, y R y R _Eson ambos un átomo de hidrógeno. En una real

_{es metilo, y R 11 y R 12 son un átomo de hidrógeno.}

El compuesto de fórmula (1) puede incluir cuatro estereoisómeros que surgen de la estereoquímica de los dos átomos de carbono en las partes condensadas del anillo de tetrahidropiranocromeno (dos partes *).

Con más detalle, el compuesto de fórmula (1) incluye cuatro compuestos de anillo condensado con las fórmulas (Y-1), (Y-2), (Y-3) y (Y-4) mencionadas anteriormente.

Los compuestos de fórmulas (1-A) y (1-B) mostrados a continuación son anillos de tetrahidropiranocromeno condensados en trans, en donde la estereoquímica de los dos átomos de carbono en las partes condensadas en las fórmulas (1-A) y (1-B) se muestra en la configuración absoluta.

Los dos compuestos de fórmulas (1-A) y (1-B) son enantiómeros entre sí, es decir, la estereoquímica de los dos átomos de carbono en las partes condensadas en el anillo de tetrahidropiranocromeno están en posiciones opuestas, si no hay más carbonos quirales que los presentes en el anillo de tetrahidropiranocromeno.

El compuesto de fórmula (1-C) se muestra en la configuración relativa, en donde el anillo de tetrahidropiranocromeno es un anillo condensado en trans a través de la siguiente estructura de fórmula (1-C), que muestra una estereoquímica con una línea discontinua y una línea gruesa desde los dos átomos de carbono por comodidad.

El compuesto que contiene ambos estereoisómeros de las fórmulas (1-A) y (1-B) en cantidades iguales puede representarse con la fórmula (1-C).

En una realización, el presente compuesto de fórmula (1) incluye la siguiente (A).

(A) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R ^1A, R ^1B, R ^1Cy _J R ^1Dson cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o u _{ondición de que todo 1s los R 1A , R 1B , R 1C y R 1}n átomo _{de cloro, con la c D no son un w átomo de hidrógeno,}

R2A y R2B son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3,

^r3^{a r}3B ^r3C y ^r3D son todos un átomo de hidrógeno.

L es un enlace o -C(O)-,

V es alquileno C1-3, y

Q es un grupo imidazol que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano; alquilo C1-3 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi y -NR7aCOR8a; y alquenilo C2-6 que puede estar sustituido con un hidroxi.

En una realización, el presente compuesto de fórmula (1) incluye la siguiente (B).

(B) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R ^1A, R ^1B, R ^1Cy R ^1Dson cada uno independien rógeno, un átomo de flúor o un átomo _{de cloro, con la condición de que todos los R1}t_Aeme

_{, R 1}n_Bte u

_{, R 1C}n átomo de hid

_{y R 1D no son un átomo de hidrógeno,}

R2A y R2B son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o metilo,

R3A, R3B, R3C y R3D son todos un átomo de hidrógeno.

L es un enlace,

V es alquileno C1-3, y

En una realización, el presente compuesto de fórmula (1) incluye la siguiente (C).

(C) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R ^1A, R ^1B, R ^1Cy R ^1Dson cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, con la condición de que todos los R , R , R y R no son un átomo de hidrógeno,

R2A y R2B son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o metilo,

R3A, R3B, R3C y R3D son todos un átomo de hidrógeno.

L es un enlace,

V es metileno, y

Q es un grupo imidazol que puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 y alquenilo C2-6 que pueden estar sustituidos con un hidroxi.

En una realización, el presente compuesto de fórmula (1) incluye la siguiente (D).

(D) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

1A 1B 1C 1D

^{R , R , R y R son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de}

_{oro, con} J ^{flúor o un átomo} _{de cl la condición de que todo} ' _{s los R}1 A _{, R}1 B _{, R}1 C _y1 _RD _{no son un}^ _{átomo de hidrógeno,}

R2A y R2B son un átomo de hidrógeno o metilo,

R3A, R3B, R3C y R3D son todos un átomo de hidrógeno.

L es un enlace,

V es etileno, y

Q es un grupo imidazol que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano y alquilo C1-3 que puede estar sustituido con 1 a 2 hidroxi.

En una realización, el presente compuesto de fórmula (1) incluye la siguiente (E).

(E) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R2A y R2B son un átomo de hidrógeno o metilo,

R3A, R3B, R3C y R3D son todos un átomo de hidrógeno.

L es un enlace,

V es etileno,

Q tiene la fórmula (Q-1), y

R ^11A, R ^11By R ^11Cson cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, ciano, alquilo C1-3 o alquenilo C2-6, en donde el alquilo y el alquenilo pueden estar cada uno sustituido independientemente con un grupo hidroxi.

En una realización, el presente compuesto de fórmula (1) incluye la siguiente (F).

(F) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R2A y R2B son un átomo de hidrógeno o metilo,

R3A, R3B, R3C y R3D son todos un átomo de hidrógeno.

L es un enlace,

V es metileno,

Q tiene la fórmula (Q-2),

r -i-id y r11e son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, ciano, alquilo C1-3 o alquenilo C2-6, en donde el alquilo y el alquenilo pueden estar cada uno sustituido independientemente con un grupo hidroxi, y

R12 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6.

A veces, el compuesto de fórmula (1) puede existir como un tautómero del mismo. Por tanto, el compuesto de la presente invención incluye también un tautómero del compuesto (1 ).

A veces, el compuesto de fórmula (1) puede tener al menos un átomo de carbono quiral. Por tanto, el compuesto de la presente invención incluye también un compuesto (1 ) ópticamente activo, así como un racemato del compuesto (1 ).

El compuesto de fórmula (1) en el que uno cualquiera o más átomos de -H están reemplazados por átomos de 2H(D) también está dentro del alcance de la presente invención de fórmula (1 ).

El compuesto de fórmula (1) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también pueden estar en forma de un hidrato y/o solvato y, por tanto, el compuesto de la presente invención incluye dicho hidrato del mismo y dicho solvato del mismo, tal como etanolato. Además, el compuesto de la presente invención incluye también diversas realizaciones de su forma cristalina.

La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (1), cuando el compuesto tiene un grupo ácido, incluye, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como la sal de sodio y la sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como la sal de calcio y la sal de magnesio; sales de metales inorgánicos, tales como la sal de cinc; y sales de bases orgánicas, tales como trietilamina, trietanolamina, tri(hidroximetil)aminometano y aminoácidos básicos.

La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (1), cuando el compuesto tiene un grupo básico, incluye, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y nitrato; y sales de ácidos orgánicos, tales como acetato, propionato, succinato, lactato, malato, tartrato, citrato, maleato, fumarato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, ascorbato y aminoácidos ácidos.

Las sales preferidas de los materiales de partida y los intermedios y las sales aceptables como sustancias para medicamentos pueden ser sales convencionales. Estas sales incluyen, por ejemplo, sales por adición de ácidos, como sales de ácidos orgánicos (tales como acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, formiato y toluenosulfonato) y sales de ácidos inorgánicos (tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato), sales con aminoácidos (tales como arginina, aspartato y glutamato), sales metálicas, como sales de metales alcalinos (tales como la sal de sodio y la sal de potasio) y sales de metales alcalinotérreos (tales como la sal de calcio y la sal de magnesio), sales de amonio y sales de bases orgánicas (tales como la sal de trimetilamina, la sal de trietilamina, la sal de piridina, la sal de picolina, la sal de diciclohexilamina y la sal de N,N'-dibenciletilendiamina) o pueden ser seleccionadas de modo adecuado por los expertos en la materia.

PROCESOS

En lo sucesivo, se ilustran los procesos para preparar el compuesto de la presente invención de fórmula (1), junto con ejemplos, aunque los procesos para preparar el compuesto de la presente invención no deben limitarse a los ejemplos. Los compuestos utilizados en los siguientes procesos pueden existir en forma de sus sales, a menos que ello afecte a las reacciones.

El compuesto de la presente invención puede prepararse a partir de compuestos conocidos como materiales de partida, por ejemplo, mediante los siguientes procedimientos o procedimiento similares a los mismos u, opcionalmente, combinados con procedimientos sintéticos muy conocidos por los expertos en la materia.

En cada proceso ilustrado a continuación, cualquier grupo funcional que deba protegerse puede estar opcionalmente protegido y, después, puede desprotegerse tras finalizar una reacción o una serie de reacciones para producir un compuesto deseado, aunque el uso de grupos protectores no se describa específicamente. La introducción y la eliminación de grupos protectores puede llevarse a cabo mediante un procedimiento empleado habitualmente en la química sintética orgánica (por ejemplo, véase "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., John Wiley and Sons, nc., Nueva York (1999)) o un procedimiento similar.

Proceso 1

El presente compuesto de fórmula (1c) puede prepararse, por ejemplo, mediante el siguiente proceso:

grupo saliente que incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, e hidroxi.

El compuesto (1b) puede prepararse de una manera conocida descrita, por ejemplo, en Journal of Medicinal Chemistry, 60(15): 6678-6692 (2017), Journal of Medicinal Chemistry, 60(22): 9376-9392 (2017), etc., o de una manera similar a estas o está disponible en el mercado.

Etapa 1-1

El compuesto (1c) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (1a), preparado mediante el siguiente proceso, con el compuesto (1b), tal como un compuesto de ácido carboxílico y un compuesto de cloruro de ácido en presencia o en ausencia de un agente de condensación apropiado y/o una base apropiada en un disolvente apropiado.

La base empleada en este caso incluye aminas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio y bicarbonato de sodio; y similares. Incluye preferentemente trietilamina, diisopropiletilamina y piridina.

El agente de condensación empleado en este caso puede seleccionarse de modo adecuado de agentes de condensación que se utilizan muy a menudo en la química sintética orgánica, que incluyen, preferentemente, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol.

El disolvente utilizado en este caso no presenta limitaciones, a menos que el disolvente reaccione en la condición de reacción de la presente etapa, pero incluye, por ejemplo, disolventes etéreos, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, metil ciclopentil éter, anisol y 1,4-dioxano; disolventes de hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno y xileno; disolventes de ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de metilo; disolventes apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, acetonitrilo y dimetilsulfóxido; y una mezcla de los mismos. El disolvente incluye, preferentemente, tetrahidrofurano, tolueno, N,N-dimetilformamida y acetonitrilo.

El tiempo de reacción es, en general, de 5 minutos a 72 horas, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.

La temperatura de reacción es, en general, de -78 °C a 200 °C, preferentemente de -78 °C a 80 °C.

Proceso 2

El presente compuesto de fórmula (1c) también puede prepararse, por ejemplo, mediante el siguiente proceso:

metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi y trifluorometanosulfoniloxi.

El compuesto (2a) puede prepararse de una manera descrita, por ejemplo, en ACS Chemical Biology, 12(8): 2124 2131 (2017), etc., o de una manera similar a esta o está disponible en el mercado.

Etapa 2-1

El compuesto (2b) puede prepararse a partir del compuesto (1a), preparado mediante el siguiente proceso, y el compuesto (2a), de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1-1 en el proceso 1 o un método similar. Etapa 2-2

El compuesto (1c) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto (2b) y un derivado de imidazol (QH) en presencia o en ausencia de una base apropiada en un disolvente apropiado.

La base utilizada en este caso incluye, por ejemplo, bases orgánicas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1.5-diazabicuclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), piridina, dimetilaminopiridina, picolina y N-metilmorfolina (NMM), y bases inorgánicas, tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Preferentemente, incluye trietilamina, diisopropiletilamina y carbonato de potasio.

El disolvente utilizado en este caso no presenta limitaciones, a menos que el disolvente reaccione en la condición de reacción de la presente etapa, pero incluye, por ejemplo, disolvente etéreos, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, metil ciclopentil éter, anisol y 1,4-dioxano; disolventes de hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, clorobenceno y xileno; disolventes de ésteres, tales como acetato de etilo y acetato de metilo; disolventes apróticos, tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, acetonitrilo y dimetilsulfóxido; y una mezcla de los mismos. El disolvente incluye, preferentemente, tetrahidrofurano, tolueno, N,N-dimetilformamida y acetonitrilo.

La temperatura de reacción es, en general, de -80 °C a la temperatura de reflujo, preferentemente de 25 °C a 90 °C. El tiempo de reacción es, en general, de 30 minutos a 48 horas, preferentemente de 6 a 12 horas.

Proceso 3

El compuesto de fórmula (3b) puede prepararse, por ejemplo, mediante el siguiente proceso:

El compuesto (3a) puede prepararse de una manera conocida descrita, por ejemplo, en RSC Advances, 4(76): 40561-40568 (2014), Journal of the American Chemical Society, 117(43) : 10605-10613 (1995), etc., o de una manera similar a estas o está disponible en el mercado.

Etapa 3-1

El compuesto (3b) puede prepararse a partir del compuesto (1a) y el compuesto (3a) de una manera conocida descrita, por ejemplo, en Journal of the American Chemical Society, 93(12): 2897-2904 (1971), Journal of Organic Chemistry, 37(10): 1673-1674 (1972), Journal of Organic Chemistry, 61(11): 3849-3862 (1996), Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004), etc., o de una manera similar a estas.

Proceso 4

El compuesto de fórmula (4b) puede prepararse, por ejemplo, mediante el siguiente proceso:

definió en el proceso 2.

El compuesto (4a) puede prepararse de una manera conocida descrita, por ejemplo, en Journal of Medicinal Chemistry, 39(19): 3806-3813 (1996), Advanced Synthesis & Catalysis, 356(9), 1955-1961 (2014), etc., o de una manera similar a estas o está disponible en el mercado.

Etapa 4-1

El compuesto (4b) puede prepararse a partir del compuesto (1a), preparado mediante el siguiente proceso, y el compuesto (4a), de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2-2 en el proceso 2 o un método similar. Proceso 5

El compuesto de fórmula (5c) puede prepararse, por ejemplo, mediante el siguiente proceso:

independientemente como se definió en el proceso 2.

El compuesto (5a) puede prepararse de una manera conocida descrita, por ejemplo, en Journal of Organic Chemistry, 25: 24-26 (1960), etc., o de una manera similar a esta o está disponible en el mercado.

Etapa 5-1

El compuesto (5b) puede prepararse a partir del compuesto (1a), preparado mediante el siguiente proceso, y el compuesto (5a), de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2-1 en el proceso 2 o un método similar. Etapa 5-2

El compuesto (5c) puede prepararse a partir del compuesto (5b) y el compuesto Q, de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2-2 en el proceso 2 o un método similar.

Proceso 6

El intermedio de producción de fórmula (1a) puede prepararse, por ejemplo, mediante el siguiente proceso:

en donde R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C y R3D son como se definió en el punto 1, y P es un grupo protector de amino que incluye grupos protectores de amino descritos en Protective Groups in Organic Synthesis (editado por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, publicado por John Wiley & Sons, Inc. (1999).

Etapa 6-1

El compuesto (6c) puede prepararse a partir del compuesto (6a), disponible en el mercado, y el compuesto (6b), obtenido mediante el proceso mostrado a continuación de una manera conocida descrita, por ejemplo, en Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (11): 1401-1404 (2002), Chemistry Letters, (10): 889-890 (1996), Journal of Organic Chemistry, 64(26): 9507-9511 (1999), Synthesis, 44(23), 3579-3589 (2012), Tetrahedron Letters, 54(28), 3639-3642 (2013), Synlett, 26(15), 2151-2155 (2015), Organic Letters, 3(17), 2669-2672 (2001), etc., o de una manera similar a estas.

Etapa 6-2

El compuesto (1a) puede prepararse desprotegiendo el grupo protector P en el compuesto (6c). La presente etapa puede llevarse a cabo, por ejemplo, de acuerdo con Protective Groups in Organic Synthesis (editado por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1999).

Proceso 7

El intermedio de producción de fórmula (6b) puede prepararse, por ejemplo, mediante el siguiente proceso:

en donde R ^{2 a}, R ^2R, R ^3A, R ^3R, R ^3Cy R ^3Dson como se definió en el punto 1, P es como se definió en el proceso 6, y LG2 es como se definió en el proceso 2.

Etapa 7-1

El compuesto (7c) puede prepararse a partir del compuesto (7a), disponible en el mercado, y el compuesto (7b), disponible en el mercado, de una manera conocida descrita, por ejemplo, en Journal of the American Chemical Society, 137(46): 14590-14593 (2015), European Journal of Medicinal Chemistry, 45(7): 2827-2840 (2010), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(14): 3675-3678 (2004), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(13): 2167-2172 (2003), Synthesis, (20): 3241-3246 (2011), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(22): 6375-6378 (2010), etc., o de una manera similar a estas.

Etapa 7-2

El compuesto (6b) puede prepararse a partir del compuesto (7c) de una manera conocida descrita, por ejemplo, en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 25(22): 5032-5035 (2015), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(17): 4453-4459 (2004), Angewandte Chemie, International Edition, 56(4), 1152-1157 (2017), Tetrahedron Letters, 51 (49), 6415-6417 (2010), Organic Process Research & Development, 17(2): 257-264 (2013), etc., o de una manera similar a estas.

El compuesto de la presente invención que tiene los sustituyentes deseados en las posiciones deseadas puede obtenerse combinando de modo adecuado los anteriores procesos. Los intermedios y los compuestos deseados en los anteriores procesos pueden aislarse/purificarse por medio de una purificación que se emplee normalmente en la química orgánica, por ejemplo, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, cristalización, diversas cromatografías, etc., o una combinación de las mismas. Algunos intermedios pueden usarse en la siguiente etapa sin necesidad de purificación.

Los compuestos de partida o los intermedios en los anteriores procesos pueden existir en forma de sales, tales como el clorhidrato, o directamente en forma libre, en función de la condición de reacción, etc. Si es necesario utilizar la forma libre de un compuesto de partida o un intermedio en forma salina, esta puede disolverse o suspenderse en un disolvente apropiado y neutralizarse con una base, tal como bicarbonato de sodio acuoso, o un ácido para transformarse en su forma libre.

A veces, el compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede existir como tautómero, tal como una forma ceto-enol, regioisómero, isómero geométrico u isómero óptico. Todos estos posibles isómeros y sus mezclas en cualquier proporción de mezcla también se incluyen en la presente invención. Los isómeros ópticos pueden dividirse mediante una etapa de separación conocida, tal como un procedimiento con una columna ópticamente activa y un método de cristalización fraccionaria, en una etapa apropiada de los anteriores procesos. Además, puede emplearse un material de partida ópticamente activo.

Si el compuesto de fórmula (1) debe obtenerse como una sal o cuando el compuesto de fórmula (1) se obtiene como una sal, el compuesto puede purificarse sin una reacción posterior, y cuando se obtiene en forma libre, puede disolverse o suspenderse en un disolvente orgánico apropiado y se le puede añadir un ácido o una base para formar una sal. A veces, el compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede existir en forma de solvato con agua o diversos disolventes. Dichos solvatos también se incluyen en la presente invención.

El "tratamiento" usado en el presente documento significa la administración del principio activo de la presente invención a una persona diagnosticada con el desarrollo de una enfermedad por un médico (es decir, un paciente).

El compuesto de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral directamente o como una forma farmacéutica adecuada. La forma farmacéutica incluye, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, un polvo, un gránulo, un líquido, una suspensión, una inyección, un parche, un apósito y similares, entre otros. La forma farmacéutica se prepara mediante un procedimiento habitual empleando aditivos farmacéuticamente aceptables.

Como aditivo, puede usarse un excipiente, un disgregante, un aglutinante, un fluidificante, un lubricante, un agente de recubrimiento, un solubilizante, un adyuvante solubilizante, un espesante, un dispersante, un agente estabilizante, un agente edulcorante, un aroma y similares, dependiendo de la intención. El aditivo usado en el presente documento incluye, por ejemplo, lactosa, manitol, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo valor de sustitución, almidón de maíz, almidón parcialmente pregelatinizado, carmelosa calcio, croscarmelosa sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(alcohol vinílico), estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, polietilenglicol, propilenglicol, óxido de titano, talco y similares.

Debe elegirse la vía de administración más eficaz para el tratamiento, que incluye la administración oral y la administración parenteral, tal como inyección intravenosa, bastoncillo, inhalación y colirio. Se prefiere la administración oral. La forma farmacéutica incluye, por ejemplo, un comprimido y una inyección, preferentemente un comprimido. La dosis de la composición farmacéutica y la frecuencia con que se administra puede depender de la vía de administración y de la enfermedad, el síntoma, la edad, el peso corporal, etc., del paciente y, por tanto, es imposible definirlas de forma terminante. En general, el presente compuesto puede administrarse a un adulto de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 5000 mg/día, preferentemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/día, más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, en especial preferentemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, que pueden administrarse una vez al día o unas pocas veces al día, preferentemente de una a tres veces al día.

El compuesto de la presente invención puede usarse junto con otro fármaco diferente o combinado con este, para potenciar el efecto y/o reducir los efectos secundarios. El fármaco diferente que puede usarse junto con el compuesto de la presente invención o combinado con este incluye, por ejemplo, un agente alquilante anticanceroso, un antimetabolito anticanceroso, un antibiótico anticanceroso, un medicamento anticanceroso de origen vegetal, un compuesto de complejo de platino anticanceroso, un derivado de la camptotecina anticanceroso, un inhibidor de tirosina cinasas anticanceroso, un inhibidor de serina/treonina cinasas anticanceroso, un inhibidor de fosfolípido cinasas anticanceroso, un anticuerpo monoclonal anticanceroso, interferón, un modificador de respuestas biológicas, un preparado de hormonas, un inhibidor angiogénico, un inhibidor de puntos de control inmunitarios, un inhibidor molecular asociado a la epigenética, un inhibidor de la modificación postraduccional de proteínas, un inhibidor del proteasoma y otros medicamentos antitumorales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Más en concreto, incluye, por ejemplo, azacitidina, vorinostat, decitabina, romidepsina, idarubicina, daunorubicina, doxorubicina, enocitabina, citarabina, mitoxantrona, tioguanina, etopósido, ifosfamida, ciclofosfamida, dacarbazina, temozolomida, nimustina, busulfano, procarbazina, melfalán, ranimustina, ácido retinoico, tamibaroteno, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, irinotecán, bleomicina, mitomicina C, metotrexato, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, tamoxifeno, tiotepa, tegafur, fluorouracilo, everolimus, temsirolimus, gefitinib, erlotinib, imatinib, crizotinib, osimertinib, afatinib, dasatinib, bosutinib, vandetanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, lapatinib, nilotinib, ibrutinib, ceritinib, alectinib, tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, olaparib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, trametinib, palbociclib, bortezomib, carfilzomib, rituximab, cetuximab, trastuzumab, bevacizumab, panitumumab, nivolumab, atezolizumab, mogamulizumab, alemtuzumab, ofatumumab, ipilimumab, ramucirumab, brentuximab vedotina, gemtuzumab ozogamicina e inotuzumab ozogamicina. Además, el fármaco diferente mencionado anteriormente que puede usarse junto con el presente compuesto también puede ser una medicina celular. Las medicinas celulares usadas conjuntamente incluyen, por ejemplo, células CAR-T. Más en concreto, incluyen, por ejemplo, tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel.

El intervalo de administración del presente compuesto y del fármaco diferente usado conjuntamente no presenta limitaciones. Pueden administrarse simultáneamente a un sujeto que los necesite o pueden administrarse con un intervalo de tiempo. Además, el presente compuesto y el fármaco diferente pueden mezclarse como un fármaco combinado. La dosis del fármaco diferente usado conjuntamente puede definirse de modo adecuado en función de la dosis empleada en la clínica. La proporción de mezcla del presente compuesto y el fármaco diferente usado conjuntamente puede definirse de modo adecuado en función del sujeto que necesita el tratamiento, la vía de administración y la enfermedad y el síntoma del sujeto, la combinación, etc. Cuando el sujeto que necesita el tratamiento es un ser humano, el fármaco diferente usado conjuntamente puede emplearse, por ejemplo, en una dosis de 0,01 a 100 partes en peso por una parte del presente compuesto.

A veces, los grupos protectores, los agentes de condensación, etc., usados en el presente documento se muestran con abreviaturas basadas en IUPAC-IUB, que se emplean de modo habitual en este campo técnico. Sin embargo, los nombres de los compuestos en el presente documento no siempre se basan en el sistema de nomenclatura de la IUPAC.

Ejemplos

La presente invención se explica con más detalle a continuación, remitiéndose a los ejemplos de referencia, a los ejemplos y a los ensayos; sin embargo, el alcance técnico de la presente invención no se limita a estos. Los nombres de los compuestos usados en los ejemplos de referencia y en los ejemplos no siempre se basan en el sistema de nomenclatura de la IUPAC.

En la presente descripción, a veces se emplean las siguientes abreviaturas.

Hex: hexano

IPA: alcohol isopropílico

THF: tetrahidrofurano

TFA: ácido trifluoroacético

MeCN: acetonitrilo

Me: metilo

Et: etilo

Pr: propilo

Ph: fenilo

Boc: terc-butoxicarbonilo

Los datos de RMN usados para la identificación de los compuestos se obtuvieron con un JEOL JNM-AL serie AL400. Los signos usados en la RMN tienen los siguientes significados: s es singulete, d es doblete, dd es doblete doble, t es triplete, td es doblete triple, q es cuadruplete, m es multiplete, a es ancho, sa es singulete ancho, ma es multiplete ancho y J es la constante de acoplamiento.

Las condiciones analíticas de la LC/MS usadas para la identificación de los compuestos se muestran a continuación. Los valores de la espectrometría de masas [MS (m/z)] se muestran en [M+H]+ o [M+2H]2+, y el tiempo de retención se muestra como tR (minutos).

Método analítico de LC/MS (condición 1):

Aparato de detección: detector ACQUITY™ SQ (Waters Corporation)

HPLC: sistema ACQUITY™ UPLC

Columna: Waters ACQUITY™ UPLC BEH C18 (1,7 pm, 2,1 mm * 30 mm)

Disolvente: A: ácido fórmico al 0,06 %/H2O, B: ácido fórmico al 0,06 %/MeCN

Condición de gradiente: de 0,0 a 1,3 minutos gradiente lineal de B al 2 % a B al 96 %

Caudal: 0,8 ml/min

UV: 220 nm y 254 nm

Método analítico de LC/MS (condición 2):

Sistema LCMS-2020 (Shimadzu Corporation)

Columna: columna Kinetex™ 1,7 pm Minibore, C18 (30 mm * 2,1 mm)

Disolvente: A: TFA al 0,05 %/H2O, B: MeCN

Condición de gradiente: de 0,0 a 1,7 min gradiente lineal de B al 10 % a B al 99 %, 1,9 min B al 99 % Caudal: 0,50 ml/min

UV: 220 nm y 254 nm

Las actividades ópticas de los presentes compuestos y sus intermedios sintéticos se analizaron en las siguientes condiciones.

Sistema de HPLC para la resolución óptica

Bomba: LC-20AD (Shimadzu Corporation)

Detector: SPD-20A (Shimadzu Corporation)

Bomba: SIL-20A (Shimadzu Corporation)

Condición A

Columna: CHIRALPAK IE

Tamaño: 0,46 cm D.I. * 25 cm L

Fase móvil: n-hex/EtOH/i-PrNH2 = 90/10/0,1 v/v

Caudal: 1,0 ml/min

Temperatura: 40 °C

Longitud de onda: 287 nm

Condición B

Columna: CHIRALPAK IE

Tamaño: 0,46 cm D.I. * 25 cm L

Fase móvil: n-hex/IPA/i-PrNH2 = 80/20/0,1 v/v

Caudal: 1,0 ml/min

Temperatura: 40 °C

Longitud de onda: 285 nm

Condición C

Columna: CHIRALPAK IE

Tamaño: 0,46 cm D.I. * 25 cm L

Fase móvil: MeOH/i-PrNH = 100/0,1 v/v

Caudal: 1,0 ml/min

Temperatura: 40 °C

Longitud de onda: 280 nm

Condición D

Columna: CHIRALPAK AD-H

Tamaño: 0,46 cm D.I. * 25 cm L

Fase móvil: n-hex/IPA/EtOH/i-PrNH2 = 85/5/10/0,1 v/v

Caudal: 1,0 ml/min

Temperatura: 40 °C

Longitud de onda: 280 nm

Condición E

Columna: CHIRALPAK AD-H

Tamaño: 0,46 cm D.I. * 25 cm L

Fase móvil: MeOH/Et2NH = 100/0,1 v/v

Caudal: 1,0 ml/min

Temperatura: 40 °C

Longitud de onda: 280 nm

Ejemplo de referencia 1

4-(Hidroximetil)-4-(3-metilbut-2-en-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una disolución de piperidin-1,4-dicarboxilato de 4-metilo y 1 -terc-butilo (69,0 g) en tetrahidrofurano (700 ml) se le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de sodio 1 mol/l (326 ml) a -78 °C y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante una hora. La mezcla de reacción se calentó hasta -20 °C y se agitó a esta temperatura durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota 1-bromo-3-metil-2-buteno (42,6 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta -20 °C y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Tras completar la reacción, se añadió cloruro de amonio acuoso a la mezcla de reacción. Después se añadió agua y acetato de etilo. La mezcla se separó en una capa de acetato de etilo y una capa de agua en un embudo de separación. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (69,0 g). RMN de 'H (400 MHz, CDCls): 5,01 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,87-3,72 (2H, m), 3,68 (3H, s), 2,86 (2H, dd, J = 2,7, 11,4 Hz), 2,21 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,06 (2H, d, J = 14,2 Hz), 1,69 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,43-1,34 (2H, m). LC-MS (condición 1); [M+H]+ 312,3/tR (min) 1,24

b) Preparación de 4-(hidroximetil)-4-(3-metilbut-2-en-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo de referencia 1)

A una disolución de hidruro de litio y aluminio (9,25 g) en tetrahidrofurano (700 ml) se le añadió gota a gota una disolución de 4-(3-metilbut-2-en-1-il)piperidin-1,4-dicarboxilato de 4-metilo y 1 -terc-butilo (69,0 g) que se había obtenido en la etapa a) en tetrahidrofurano (300 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se agitó a -20 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Tras completar la reacción, se añadió sulfato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el disolvente del filtrado se eliminó al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el ejemplo de referencia 1 (58,0 g).

RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 5,17 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,48-3,41 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,38-3,31 (2H, m), 2,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 1,73 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,51-1,37 (4H, m), 1,46 (9H, s).

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 284,3/tR (min) 1,08

Ejemplo de referencia 2

Racemato de (4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzofurano] y (4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1 ]benzofurano]

A una disolución del ejemplo de referencia 1 (69,0 g) en diclorometano (1000 ml) se le añadió 5-cloro-2-hidroxibenzaldehído (48,0 g), ortoformiato de trimetilo (100 ml) y, después, ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1,90 g) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. El disolvente se eliminó al vacío y se añadió ácido clorhídrico 4 mol/l en acetato de etilo (300 ml) al residuo obtenido a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante una hora. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice y amina (cloroformo/metanol) para obtener un racemato del ejemplo de referencia 2 (61,5 g).

RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 7,38 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,12 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,08 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,31 (1H, d, J = 10,9 Hz), 2,90-2,86 (3H, m), 2,81-2,77 (1H, m), 1,91-1,80 (3H, m), 1,57-1,53 (1H, m), 1,39-1,37 (2H, m), 1,38 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,11-1,05 (1H, m).

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 322,2/tR (min) 0,77

El ejemplo de referencia 2 se resolvió ópticamente para obtener el ejemplo de referencia 3 y el ejemplo de referencia 4, que son compuestos ópticos activos del ejemplo de referencia 2.

Ejemplo de referencia 3:

Condición A; tR (min) = 10,35

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 322,2/tR (min) 0,77

Ejemplo de referencia 4:

Condición A; tR (min) = 12,07

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 322,2/tR (min) 0,77

Ejemplos de referencia 5 a 15

Los ejemplos de referencia 5 a 15 que aparecen en la siguiente tabla se prepararon a partir de cada compuesto de partida correspondiente de la manera del ejemplo de referencia 2.

Los datos de la RMN de los ejemplos de referencia 5, 6 , 7, 10, 11 y 14 que aparecen en la anterior tabla se muestran a continuación.

Ejemplo de referencia 5

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 7,28 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,27 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 7,3, 7,9 Hz), 4.17 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,94 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,34-3,27 (1H, m), 2,69-2,58 (4H, m), 1,82-1,74 (2H, m), 1,55 1,51 (1H, m), 1,41-1,37 (1H, m), 1,37 (3H, s), 1,24-1,22 (2H, m), 1,15 (3H, s), 1,10-1,06 (1H, m).

Ejemplo de referencia 6

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 7,42 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 7,6, 7,9 Hz), 4.18 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,94 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,29 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,65-2,60 (4H, m), 1,81-1,76 (2H, m), 1,54-1,51 (1H, m), 1,43-1,38 (1H, m), 1,37 (3H, s), 1,24-1,21 (2H, m), 1,15 (3H, s), 1,15-1,10 (1H, m).

Ejemplo de referencia 7

RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 7,33 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, s), 4,14-4,07 (2H, m), 3,32 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,90-2,80 (4H, m), 1,93-1,82 (2H, m), 1,58-1,51 (1H, m), 1,38-1,34 (1H, m), 1,36 (3H, s), 1,27 1,19 (2H, m), 1,24 (3H, s), 1,12-1,06 (1H, m).

Ejemplo de referencia 10

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,09 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,94 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,28 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,64-2,57 (4H, m), 1,80-1,69 (2H, m), 1,54-1,50 (1H, m), 1,40-1,35 (1H, m), 1,32 (3H, s), 1,22-1,21 (2H, m), 1,13 (3H, s), 1,11-1,04 (1H, m).

Ejemplo de referencia 11

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,03-6,94 (2H, m), 6,74-6,70 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,95 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,27 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,64-2,57 (4H, m), 1,80-1,69 (2H, m), 1,54-1,51 (1H, m), 1,41-1,37 (1H, m), 1,31 (3H, s), 1,22-1,21 (2H, m), 1,13 (3H, s), 1,07-1,04 (1H, m).

Ejemplo de referencia 14

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,14, (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,95 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,28 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,64-2,57 (4H, m), 1,80-1,68 (2H, m), 1,54 1,50 (1H, m), 1,40-1,35 (1H, m), 1,32 (3H, s), 1,22-1,21 (2H, m), 1,12 (3H, s), 1,11-1,04 (1H, m).

Ejemplo de referencia 16

Racemato de 1-[(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]-2-cloroetan-1-ona y 1-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]-2-cloroetan-1-ona

Ejemplo de referencia 2 Ejemplo de referencia 16 A una disolución del ejemplo de referencia 2 (2,00 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se le añadió carbonato de potasio (4,30 g) y después cloruro de cloroacetilo (0,7 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el ejemplo de referencia 16 (2,05 g).

RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 7,37 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,12-4,05 (4H, m), 3,85-3,76 (1H, m), 3,60-3,36 (4H, m), 1,90-1,84 (2H, m), 1,79-1,74 (1H, m), 1,66-1,57 (1H, m), 1,49-1,40 (2H, m), 1,36 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,15-1,10 (1H, m).

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 398,2/tR (min) 1,17

Ejemplo de referencia 17

4-(Hidroximetil)-4-(prop-2-in-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Ejemplo de referencia 17 a) Preparación de 4-(prop-2-in-1-il)piperidin-1,4-dicarboxilato de 4-metilo y 1-terc-butilo

Una disolución de piperidin-1,4-dicarboxilato de 4-metilo y 1-terc-butilo (1,00 g) en THF (24,0 ml) se enfrió hasta -78 °C. A una disolución enfriada se le añadió hexametildisilazida de sodio 1,0 mol/l en THF (8,22 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos y después a -18 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78 °C y se le añadió gota a gota bromuro de propargilo (0,62 ml). La mezcla de reacción se calentó gradualmente de -78°C a -20 °C y después se le añadió cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces y la capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y el disolvente del filtrado se eliminó al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el compuesto del título (982 mg).

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 282,3/tR (min) 1,02

b) Preparación de 4-(hidroximetil)-4-(prop-2-in-1-il)piperidin-1-carboxMato de terc-butilo (ejemplo de referencia 17) Una disolución del compuesto obtenido en la etapa a) (928 mg) en una mezcla de metanol (8,2 ml) y THF (8,2 ml) se calentó hasta 55 °C. A la disolución calentada se le añadió borohidruro de sodio (449 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. Se añadió más borohidruro de sodio (449 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La disolución de reacción se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces y la capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtró y el disolvente del filtrado se eliminó al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el ejemplo de referencia 17 (515 mg).

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 254,3/tR (min) 0,84

Ejemplo de referencia 18

Una mezcla de 4-(hidroximetil)-4-[(2E)-3-(fenilsulfanil)prop-2-en-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y 4-(hidroximetil)-4-[(2Z)-3-(fenilsulfanil)prop-2-en-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una disolución del ejemplo de referencia 17 (515 mg), azobisisobutironitrilo (100 mg) y bencenotiol (207 pl) en tolueno (10 ml) se agitó a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno durante una hora. La disolución de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el ejemplo de referencia 18 (498 mg).

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 364,3/tR (min) 1,17

Ejemplo de referencia 19

Racemato de (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5'-(fenilsulfanil)-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-carboxilato de terc-butilo y (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5'-(fenilsulfanil)-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-carboxilato de terc-butilo

Ejemplo de referencia 18 Ejemplo de referencia 19 Una disolución del ejemplo de referencia 18 (479 mg), ortoformiato de trimetilo (288 pl) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (12,5 mg) en diclorometano (6,6 ml) se agitó a 0 °C. Se añadió 4-cloro-2-hidroxibenzaldehído (411 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de amino (cloroformo) para obtener el ejemplo de referencia 19 (691 mg).

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 446,3/tR (min) 1,45

Ejemplo de referencia 20

Racemato de (4'aS,10'bR)-8'-cloro-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1 carboxilato de terc-butilo y (4’aR,10’bS)-8’-cloro-4’a,10’b-dihidro-2’H,4’H,5’H-spiro[piperidin-4,3’-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-carboxilato de terc-butilo

Ejemplo de referencia 19 Ejemplo de referencia 20 Una disolución del ejemplo de referencia 19 (309 mg), azobisisobutironitrilo (10 mg) e hidruro de tributilestaño (489 pl) en tolueno (6,2 ml) se agitó a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante una hora. La disolución de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el ejemplo de referencia 20 (167 mg).

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 338,3/tR (min) 1,35

Ejemplo de referencia 21

Racemato de (4’aR,10’bS)-8’-cloro-4’a,10’b-dihidro-2’H,4’H,5’H-spiro[piperidin-4,3’-pirano[3,2-c][1]benzopirano] y (4’aS,10’bR)-8’-cloro-4’a,10’b-dihidro-2’H,4’H,5’H-spiro[piperidin-4,3’-pirano[3,2-c][1]benzopirano]

Ejemplo de referencia 20 Ejemplo de referencia 21 Una disolución del ejemplo de referencia 20 (167 mg) en ácido clorhídrico 4 mol/l/dioxano (1,7 ml) se agitó a 70 °C durante 30 minutos. La disolución de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de amino (cloroformo/metanol) para obtener el ejemplo de referencia 21 (105 mg).

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 294,3/tR (min) 0,70

Ejemplo 1

Racemato de 1-[(4’aS,10’bS)-9’-cloro-5’,5’-dimetil-4’a,10’b-dihidro-2’H,4’H,5’H-spiro[piperidin-4,3’-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]-2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etan-1-ona y 1-[(4’aR,10’bR)-9’-cloro-5’,5’-dimetil-4’a,10’b-dihidro-2’H,4’H,5’H-spiro[piperidin-4,3’-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]-2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etan-1-ona

A una disolución del ejemplo de referencia 16 (2,0 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió carbonato de potasio (4,0 g) y 2-metil-1H-imidazol (1,53 g) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas. La disolución de reacción se filtró con Celite, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para obtener el ejemplo 1 (2,05 g).

RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 7,36 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97-6,90 (1H, m), 6,83-6,75 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,65 (2H, s), 4,11-4,06 (2H, m), 3,85-3,76 (1H, m), 3,47-3,36 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,90-1,70 (4H, m), 1,60-1,50 (1H, m), 1,43-1,37 (2H, m), 1,35 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,15-1,10 (1H, m).

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 443,9/tR (min) 0,79

Ejemplos 2 a 17

Los ejemplos 2 a 17 que aparecen en la siguiente tabla se prepararon a partir de cada compuesto de partida correspondiente de la manera del ejemplo de referencia 16 y del ejemplo 1.

(continuación)

Los datos de la RMN de los ejemplos 2 y 7 que aparecen en la anterior tabla se muestran a continuación.

Ejemplo 2

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 7,08-6,95 (2H, m), 6,90-6,86 (1H, m), 6,79-6,69 (1H, m), 6,66 (1H, m), 4,89 (2H, m), 4,18 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,00 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,50-3,30 (5H, m), 2,12 (3H, s), 1,86-1,83 (1H, m), 1,74-1,66 (2H, m), 1,64-1,50 (1H, m), 1,40-1,33 (2H, m), 1,35-1,30 (1H, m), 1,33 (3H, s), 1,17-1,13 (1H, m), 1,13 (3H, s).

Ejemplo 7

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,39 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,88 (1H, s), 6,72-6,66 (2H, m), 4,90-4,88 (2H, m), 4,19 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,01 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,50-3,36 (5H, m), 2,12 (3H, s), 1,86-1,83 (1H, m), 1,76 1,66 (2H, m), 1,64-1,53 (1H, m), 1,40-1,33 (2H, m), 1,36-1,31 (1H, m), 1,34 (3H, s), 1,18-1,13 (1H, m), 1,14 (3H, s). Ejemplo 18

Racemato de (4'aR,10'bR)-8'-doro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] y (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]

A una disolución del ejemplo de referencia 7 (200 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió 4-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído (137 mg) y, después, triacetoxiborohidruro de sodio (397 mg) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y carbonato de sodio saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el ejemplo 18 (49 mg).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,61 (1H, d, J = 17,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,77 (1H, s), 4,11 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,87 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,34-3,26 (3H, m), 2,49 (3H, s), 2,31-2,22 (4H, m), 2,11-2,03 (1H, m), 1,71-1,67 (2H, m), 1,60-1,56 (1H, m), 1,49-1,44 (1H, m), 1,31 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,13-1,08 (2H, m).

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 416,7/tR (min) 0,59

Ejemplos 19 a 37

Los ejemplos 19 a 37 que aparecen en la siguiente tabla se prepararon a partir de cada compuesto de partida correspondiente de la manera del ejemplo 18.

(continuación)

(continuación)

Los datos de la RMN de los ejemplos 20 y 33 que aparecen en la anterior tabla se muestran a continuación.

Ejemplo 20

Ejemplo 33

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,50 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,71 (1H, s), 4,12 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,88 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,58 (3H, m), 3,44-3,30 (2H, m), 2,39-2,20 (4H, m), 1,74 1,70 (2H, m), 1,60-1,51 (2H, m), 1,50-1,30 (2H, m), 1,32 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,13-1,10 (1H, m).

Ejemplo 38

Racemato de (4'aR,10'bR)-8'-doro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] y (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-( 1 H-imidazol-1-il)et^M]-5',5’-dimetil-4’a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]

A una disolución del ejemplo de referencia 7 (200 mg) en acetonitrilo (10,0 ml) se le añadió 2-bromoetanol (137 mg) y trietilamina (0,70 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C en una atmósfera de nitrógeno durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se concentró. Se le añadieron diclorometano (10,0 ml), trietilamina (0,57 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,09 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se le añadió imidazol (0,50 g) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C en una atmósfera de nitrógeno durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadió carbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado y después con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) para obtener el ejemplo 38 (49 mg).

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 7,59 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,83 (1H, s), 6,78 (1H, s), 4,12 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,04-4,01 (2H, m), 3,90 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,32-3,26 (3H, m), 2,59 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,52-2,46 (4H, m), 2,43-2,25 (4H, m), 1,73 (2H, d, J = 7,9 Hz), 1,60-1,56 (1H, m), 1,49-1,44 (1H, m), 1,32 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,13-1,08 (2H, m).

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 416,7/tR (min) 0,59

Ejemplos 39 a 63

Los ejemplos 39 a 63 que aparecen en la siguiente tabla se prepararon a partir de cada compuesto de partida correspondiente de la manera del ejemplo 38.

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Los datos de la RMN de los ejemplos 42, 60, 61 y 63 que aparecen en la anterior tabla se muestran a continuación. Ejemplo 42

Ejemplo 60

RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, s), 6,99-6,90 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1H, s), 4,11-4,07 (2H, m), 4,00-3,96 (2H, m), 3,76-3,72 (2H, m), 3,33 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,93-2,90 (2H, m), 2,67 2,66 (2H, m), 2,55-2,45 (3H, m), 2,39-2,32 (1H, m), 1,99 (3H, s), 1,91-1,87 (2H, m), 1,80-1,77 (1H, m), 1,65-1,55 (1H, m), 1,44-1,41 (2H, m), 1,41 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,21-1,12 (1H, m).

Ejemplo 61

RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 7,42 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,69-6,67 (2H, m), 6,54 (1H, s), 3,99-3,96 (2H, m), 3,91-3,88 (2H, m), 3,43-3,42 (2H, m), 3,21 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,67-2,64 (2H, m), 2,61-2,58 (2H, m), 2,45-2,35 (3H, m), 2,30-2,24 (1H, m), 1,87 (3H, s), 1,76-1,67 (2H, m), 1,53-1,49 (1H, m), 1,42-1,38 (1H, m), 1,35-1,30 (1H, m), 1,28 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,04-0,97 (1H, m).

Ejemplo 63

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,18 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,72 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,77 (1H, s), 4,37-4,33 (2H, m), 4,10 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,88 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,31-3,26 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,57-2,53 (2H, m), 2,37-2,29 (4H, m), 1,72-1,67 (2H, m), 1,60-1,55 (1H, m), 1,50-1,40 (1H, m), 1,32-1,23 (2H, m), 1,29 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,13-1,06 (1H, m).

Ejemplo 64

Racemato de (4'aS,10'bR)-8'-cloro-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] y (4'aR,10'bS)-8'-cloro-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]

A una disolución del ejemplo de referencia 21 (103 mg) y 4-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído (77 mg) en THF (3,5 ml) y metanol (1,0 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (223 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió más triacetoxiborohidruro de sodio (77 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más. La disolución de reacción se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para obtener el ejemplo 64 (97 mg). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 11,65 (0,5H, s), 11,60 (0,5H, s), 7,35 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 11,0, 3,7 Hz), 4,12 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,86-3,92 (2H, m), 3,26-3,38 (3H, m), 2,21-2,37 (4H, m), 2,11 (1,5H, s), 2,03 (1,5H, s), 1,86-1,95 (1H, m), 1,75 (1H, d, J = 12,2 Hz), 1,55 (2H, a), 1,27 (2H, a), 0,95 (1H, t, J = 12,5 Hz).

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 388,7/tR (min) 0,57

Ejemplos 62a y 64b

El ejemplo 64 obtenido se resolvió ópticamente para obtener el ejemplo 64a y el ejemplo 64b, que son compuestos ópticos activos del ejemplo 64.

Ejemplo 64a:

Condición D; tR (min) = 10,26

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 388,1/tR (min) 0,60

Ejemplo 64b:

Condición D; tR (min) = 14,02

LC-MS (condición 1); [M+H]+ 388,0/tR (min) 0,61

Ejemplo 65

A una disolución del ejemplo 51 (15 mg) en metanol (0,2 ml) se le añadió ácido fumárico (8,1 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante una hora. La mezcla de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche y se secó por evaporación. Al residuo se le añadió acetato de etilo (0,3 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 4 horas. El sólido precipitado se recogió sobre un filtro Kiriyama, se lavó con acetato de etilo y se secó a 50 °C al vacío para obtener el ejemplo 65 (15 mg) como un sólido blanco.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 7,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,88(1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 6,81 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,59 (4H, s), 4,12 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,90 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,30 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,46-2,39 (2H, m), 2,38-2,25 (2H, m), 2,32 (3H, s), 1,81-1,65 (2H, m), 1,65-1,55 (1H, m), 1,37-1,23 (1H, m), 1,32 (3H, s), 1,15-1,05 (1H, m), 1,13 (3H, s).

LC-MS (condición 2); [M+H]+ 430/tR (min) 1,519

Ejemplos 66 a 78

Los ejemplos 66 a 78 que aparecen en la siguiente tabla se prepararon a partir de cada compuesto de partida correspondiente por salificación de la manera del ejemplo 65.

(continuación)

Ensayos

A continuación, se muestran los resultados de los experimentos farmacológicos con los que se evaluó a los compuestos de la presente invención, que también explican la actividad farmacológica de los compuestos; sin embargo, el alcance técnico de la presente invención no se limita a estos.

Ensayo 1: Ensayo de inhibición de la formación de esferas de células cancerosas

Los procedimientos fiables establecidos para medir la capacidad de autorrenovación de las células, que es una de las propiedades de las CMC, incluyen un procedimiento para medir la capacidad de formación de esferas de las células cancerosas en un estado en que no son adherentes y no hay suero presente (Cancer Res., 65, 5506-5511 (2005)). Las células HT-29 están disponibles en the American Type Culture Collection (ATCC). Las células HT-29 se cultivaron a 37 °C en CO2 al 5 % con medio 5a de McCoy que contenía suero bovino fetal ("fetal bovine serum", FBS) al 10 % y penicilina/estreptomicina al 1 %. Las células HT-29 se sembraron en una microplaca de adhesión ultrabaja de fondo negro transparente de 384 pocillos (Corning n.° de catálogo 3827) en una cantidad de 350 a 800 células/pocillo con medio DMEM/F12 que contenía suplemento B27 al 2 % (GIBCO), factor de crecimiento epidérmico ("epidermal growth factor", EGF) 20 ng/ml (Peprotech), factor de crecimiento de fibroblastos básico ("basic fibroblast growth factor", bFGF) 10 ng/ml (Peprotech), insulina 5 pg/ml (Sigma) y penicilina/estreptomicina al 1 %. Cada compuesto de ensayo se añadió a cada pocillo para ajustar la concentración final de DMSO al 0,1 % y las células se cultivaron durante 4 días. Entonces se midió el número de células viables en cada pocillo con un ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo™ (Promega) para calcular la concentración de cada compuesto de ensayo para la inhibición del 50 % de la proliferación celular (valor de CI50 de esfera; pmol/l).

El experimento del ensayo 1 se realizó para cada compuesto de cada ejemplo. La concentración de cada compuesto de ensayo para la inhibición del 50 % de la proliferación celular (valor de CI50 de esfera; pmol/l) se muestra en la siguiente tabla.

(continuación)

Tal como se muestra en la anterior tabla, los ejemplos 20, 26, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 56 y 64a presentan una potente actividad para inhibir la proliferación celular en la condición de cultivo de esferas.

Ensayo 2: Ensayo para evaluar la inhibición de hERG

A una cepa de células CHO cultivadas que expresan hERG de forma estable se le añadió cada compuesto de ensayo para ajustar la concentración final de DMSO del 0,0135 % al 0,5 %. La corriente de hERG se midió con QPatch HT (Sophion Inc.) y se calculó la concentración en que el 50 % de la corriente de hERG fue inhibida por cada compuesto de ensayo (valor de CI50; pM).

Los compuestos de los ejemplos se ensayaron de acuerdo con el ensayo 2 y hERG/HT-29 se calculó dividiendo la concentración del compuesto obtenida en el ensayo 2 (el 50 % de la corriente de hERG es inhibida) por la concentración del compuesto obtenida en el ensayo 1 (el 50 % de la proliferación de las células HT-29 es inhibida). Los resultados se muestran en la siguiente tabla.

(continuación)

Tal como se muestra en la anterior tabla, los ejemplos 20, 26, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 56 y 64a presentan buena desviación entre la concentración que inhibe el 50 % de la proliferación celular y la concentración que inhibe el 50 % de la corriente de hERG.

Aplicabilidad industrial

Los compuestos de la presente invención tienen un potente efecto inhibidor sobre la capacidad de formación de esferas de las células cancerosas y, por tanto, son útiles como agente antitumoral.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R ^1A, R ^1B, R ^1Cy R ^1Dson cada uno independie₁n_Atem ₁e_Bnte _1Cun át ₁o_Dmo de hidrógeno, un átomo de halógeno, azida _{o ciano, con la condición de que todos los R , R , R y R no son un átomo de hidrógeno,}

R ^2Ay R ^2Bson cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-6,

R , R , R y R son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -CO2R4, -NR5R6 o -NR7COR8, o dos cualesquiera de R3A, R3B, R3C y R3D pueden tomarse conjuntamente en el átomo de carbono común al que están unidos para formar =O, L es un enlace o -C(O)-,

V es alquileno C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de flúor, hidroxi, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, un heterociclilo saturado de 3 a 7 miembros, ciano y azida,

Q es un grupo imidazol opcionalmente sustituido,

R4 y R8 son cada uno independientemente alquilo C1-3, y

R , R y R son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3, o cuando R y R son ambos alquilo C1-3, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros,

con la condición de que los siguientes compuestos de fórmulas (Z-1) y (Z-2):

2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

Q es un grupo imidazol que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-6 (que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-6, -NR5aR6a y -NR7aCOR8a), alquenilo C2-6 (que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi), -CO2R4a y - CONR9R10,

R5a, R6a, R7a, R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo Ci-3, o cuando R5a y R6a son ambos alquilo C1-3, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros, y

cuando R9 y R10 son ambos alquilo C1-3, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros, y

R4a y R8a son independientemente alquilo C1-3.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3A, R3B, r3C y r3D son un átomo de hidrógeno.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2A y R2B son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3, o

en donde R2A y R2B cada uno independientemente alquilo C1-3, o

en donde R2A y R2B son metilo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es un enlace, o en donde L es -CO-.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde V es alquileno C1-6, o

en donde V es alquileno C1-3, o

en donde V es etileno, o

en donde V es metileno.

^{7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicac na sal farmacéuticamente aceptable del mismo,}en donde^'R ^1A, R ^1B, R ^{1C iones 1 a 6, o u}

y R ^1Dson cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un áto ¹mo de flúo _{mo de cloro, con la coJndición de que todos los R 1A , R 1}r o un _{áto B , R 1C y R 1D no son un átomo de hidrógeno.}

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q tiene la fórmula (Q-1) o (Q-2):

en donde:

R ^11A, R ^11B, R ^11c, R ^11Dy R ^11Eson cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, alquilo C1-6 (que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-6, -NR5aR6a y -NR7aCOR8a), alquenilo C2-6 (que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi), -CO2R4a o - CONR9R10, R5a, R6a, R7a, R9 y R10 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3, o cuando R5a y R6a son ambos alquilo C1-3, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros, y

cuando R9 y R10 son ambos alquilo Ci-3, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo saturado que contiene nitrógeno de 3 a 6 miembros,

R4a y R8a son independientemente alquilo C1-3,

R12 es un átomo de hidrógeno o alquilo Ci-6, y

el asterisco (*) es el punto de unión a V.

^9.11D ^{El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R11A, R11B, R11C,} _{R y R}11E _{son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, c}1_{iano, alquilo C1-6 (que puede estar sustituido}con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de flúor, hidroxi y -NR7aCOR8a), alquenilo C2-6 (que puede estar sustituido con un grupo hidroxi) o -CO2R4a, o

en donde R11A, R11B, R11C, R11D y R11E son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, ciano, alquilo C1-3 o alquenilo C2-6, en donde el alquilo y el alquenilo pueden estar cada uno sustituido independientemente con un grupo hidroxi, o

en donde R ^11A, R ^11B, R ^11C, R ^11Dy R ^11Eson cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo C1-3.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R12 es un átomo de hidrógeno.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la fórmula (I) es la fórmula (1-A):

o,

en donde la fórmula (I) es la fórmula (1-B):

o,

en donde la fórmula (I) es la fórmula (1-C):

12. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de:

(4'aS,10'bS)-8'-doro-5',5'-dimetiM-[(4-metiMH-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidn>2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-doro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5\5'-dimetiM-[2-(2-metiMH-imidazoM-il)etilH'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-9'-doro-5\5'-dimetiM-[2-(2-metiMH-imidazoM-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-doro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-8'-doro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-doro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol,

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol,

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol,

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol,

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol,

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol,

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol,

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol,

(4'aS,10'bR)-8'-doro-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano], y

(4'aR,10'bS)-8'-doro-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano].

13. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de:

(4'aS,10'bS)-8'-doro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-doro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-8'-doro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-7'-doro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano], y

(4'aR,10'bR)-7'-doro-5',5'-dimetiM-[(1-iTietiMH-iiTiidazol-5-N)iTietN]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano].

14. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de:

(4'aR,10'bR)-8'-doro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-8'-doro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol,

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol,

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol,

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol,

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol,

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-1H-imidazol-2-il)metanol,

(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol, y

(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-doro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]etil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol.

15. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de:

(4'aS,10'bS)-8'-doro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-doro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano], y

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5\5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etilH'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano].

16. El compuesto de la reivindicación 1 o un fosfato del mismo, que se selecciona de:

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano], y

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano].

17. El compuesto de la reivindicación 1 o un fumarato del mismo, que se selecciona de:

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano], y

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano].

18. El compuesto de la reivindicación 1 o un p-toluenosulfonato del mismo, que se selecciona de:

(4'aS,10'bS)-8'-doro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano],

(4'aS,10'bS)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etil]-4'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano], y

(4'aR,10'bR)-9'-fluoro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etilH'a,10'b-dihidro-2'H,4'H,5'H-spiro[piperidin-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano].

19. Un medicamento que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

20. Un medicamento antitumoral que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.

21. El medicamento antitumoral de la reivindicación 20, en donde el tumor es leucemia aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, policitemia vera, linfoma maligno, mieloma, tumor cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer de glándula tiroidea, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar/vías biliares, cáncer hepático, cáncer pancreático, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer ovárico, corioepitelioma, cáncer de cuerpo uterino, cáncer del cuello uterino, carcinoma urotelial, cáncer de células renales, cáncer de próstata, neoplasia testicular, tumor de Wilms, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing o sarcoma de tejidos blandos.

22. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado con otro agente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el otro agente es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un agente alquilante anticanceroso, un antimetabolito anticanceroso, un antibiótico anticanceroso, un medicamento anticanceroso de origen vegetal, un compuesto de complejo de platino anticanceroso, un derivado de la camptotecina anticanceroso, un inhibidor de tirosina cinasas anticanceroso, un inhibidor de serina/treonina cinasas anticanceroso, un inhibidor de fosfolípido cinasas anticanceroso, un anticuerpo monoclonal anticanceroso, interferón, un modificador de respuestas biológicas, un preparado de hormonas, un inhibidor angiogénico, un inhibidor de puntos de control inmunitarios, un inhibidor molecular asociado a la epigenética, un inhibidor de la modificación postraduccional de proteínas, un inhibidor del proteasoma y otros medicamentos antitumorales.

23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer, combinado con otro agente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el otro agente es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un agente alquilante anticanceroso, un antimetabolito anticanceroso, un antibiótico anticanceroso, un medicamento anticanceroso de origen vegetal, un compuesto de complejo de platino anticanceroso, un derivado de la camptotecina anticanceroso, un inhibidor de tirosina cinasas anticanceroso, un inhibidor de serina/treonina cinasas anticanceroso, un inhibidor de fosfolípido cinasas anticanceroso, un anticuerpo monoclonal anticanceroso, interferón, un modificador de respuestas biológicas, un preparado de hormonas, un inhibidor angiogénico, un inhibidor de puntos de control inmunitarios, un inhibidor molecular asociado a la epigenética, un inhibidor de la modificación postraduccional de proteínas, un inhibidor del proteasoma y otros medicamentos antitumorales.

24. El uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.

25. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer.