JP2009510073A - カルボキシアミン化合物およびその使用方法 - Google Patents

カルボキシアミン化合物およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明はＨＤＡＣ依存性疾患の処置における、およびこの疾患の処置に使用する医薬製剤を製造するための、カルボキシアミン化合物およびその塩の使用に関する。

Description

使用の分野
本発明はカルボキシアミン組成物に関する。また、本発明はヒストンデアセチラーゼの作用を変調するための使用法を提供する。
技術的背景
ヒストンの可逆的アセチル化は、転写因子のＤＮＡへの接近しやすさを変化させて作用する遺伝子発現の主たる調節機構の一つである。正常な細胞では、ヒストンデアセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）およびヒストンアセチル転移酵素は共にヒストンのアセチル化水準を制御して染色体の活性領域および不活性領域を調節する。ヒストン蛋白質のリジン残基をアセチル化するとヌクレオソームが不安定化して立体配座の変化が誘導され、ＤＮＡの認識配列に転写因子が接近できるようになる。ＨＤＡＣ一種またはそれ以上の活性によるストンの脱アセチル化は、染色体の凝縮を密封して転写の抑制を導く。ＨＤＡＣの阻害は過アセチル化ヒストンの蓄積を齎し、それが細胞の様々な応答を起させる。
ＨＤＡＣの阻害剤は、癌細胞に関するおよびその他の増殖性疾患における治療的効果について研究されてきた。例えば、酪酸およびフェニル酪酸ナトリウムを含むその誘導体は、ヒトの大腸癌腫、白血病および網膜芽細胞腫の各細胞株では試験管内でアポトーシスを誘発することが報告されている。しかし、酪酸とその誘導体は化合物が急速に代謝される傾向があり、生体内半減期が非常に短いので、有用な薬理学的製剤ではない。抗増殖作用について広範に研究された他種のＨＤＡＣ阻害剤にはトリコスタチンＡおよびトラポキシンがある。トリコスタチンＡは抗カビ剤および抗生物質であって、哺乳類ＨＤＡＣの可逆的阻害剤である。トラポキシンは環状テトラペプチドであって、哺乳類ＨＤＡＣの不可逆的阻害剤である。トリコスタチンとトラポキシンはその抗癌作用について研究されたけれども、両化合物は生体内で不安定なため抗癌剤として適していない。サリドマイドは標的ＨＤＡＣであると最近報告されたが、サリドマイドには多面的作用を示し、催奇性を含む多重な副作用を示す免疫調節剤である。
ＨＤＡＣ阻害剤のある種のものはヒドロキサメート基、すなわち、ヒドロキシル基とカルボニル基とに結合する窒素原子、を有する化合物である。ＨＤＡＣは活性部位が亜鉛分子を持つポケットのある金属酵素である。ヒドロキサメート基は酵素の活性部位に中で亜鉛のような金属イオンと相互作用して酵素の機能を崩壊させる。しかし、ヒドロキサメートは一般に多数の金属イオンと反応する。それ故、ヒドロキサメートを含む治療性化合物は特異性の欠如に基づく望ましくない副作用を示すことが多い。癌腫を含む増殖性疾患の処置に適し、安定であり、有効性が高く、特異性があり、副作用の少ない活性化合物に対する必要性は存続している。
本発明の概要
本発明はある態様では医薬用薬剤として有用である有効な化合物を提供する。一般に、本発明の化合物は式Ｉ：
Figure 2009510073
 [式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、Ｏ、およびＯＲ６であることができる；
Ｒ２およびＲ３は、独立にＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６Ｒ７−アルキルまたはアルケニルから選択される。それらは何れも要すればヘテロ置換されていてもよく、また、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素である；
Ｘは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、およびポリヘテロ環から選択される。それらは何れもさらにヘテロ置換されていてもよい。また、ポリヘテロ環の特定的な例は基：
Figure 2009510073
 の中から選択してもよい。
Ｒ４は、ｎ個存在するが、ここにｎは整数０〜４であり、またＲ４は同一または相異なり、独立にＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アルキルアリール、ヘテロ置換アルキルアリール、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｎ(Ｒ１３)２、Ｓ−Ｒ１３、Ｏ−Ｒ１３、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環(たとえば、ベンズヒドリルまたは９Ｈ−フルオレニル)から選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
Ｒ５は、ｐ個存在するが、ここにｐは整数０〜４であり、Ｒ５は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルコキシ、および直鎖または分枝鎖の低級アルキルまたはヘテロ置換低級アルキルから選択される；
Ｒ６は、Ｈまたは直鎖または分枝鎖の低級アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、オキシアリール、アリールアルコン、およびシクロアルキルアリールから選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、酸アルキルエステル、アルコン(alkone)、アルコキシの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ９で置換されてもよい；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アリール、および低級アルコキシの１個またはそれ以上から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｏ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、および低級アルコキシから選択される；および
Ｒ１２は、ｑ個存在するが、ここにｑは整数０〜４であり、Ｒ１２は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、および低級アルコキシから選択される；および
Ｒ１３は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されてもよい]；
で示されるか、またはその医薬的に許容される塩である。
他の一態様では、本発明の化合物は式ＩＩ：
Figure 2009510073
 [式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、Ｏ、およびＯＲ６であることができる;
Ｒ２およびＲ３は、独立にＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６Ｒ７アルキルまたはアルケニルから選択される。それらは何れも要すればヘテロ置換されていてもよく、また、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素である；
Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択される。それらは何れもさらにＲ７で置換されていてもよい；
Ｒ５は、ｐ個存在するが、ここにｐは整数０〜３であり、Ｒ５は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルコキシ、および直鎖または分枝鎖の低級アルキルまたはヘテロ置換低級アルキルから選択される；
Ｒ６は、Ｈまたは直鎖または分枝鎖の低級アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、オキシアリール、アリールアルコン、およびシクロアルキルアリールから選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、酸アルキルエステル、アルコン、アルコキシ、Ｎ−(Ｒ１３)２、Ｓ−Ｒ１３、Ｏ−Ｒ１３から選択される。それらは何れもさらにＲ９で置換されていてもよい；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アリール、および低級アルコキシから選択される；および
Ｒ１３は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
で示される化合物であるか、またはその医薬的に許容される塩である。
他の態様では、本発明はＲ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１個が水素から選択される化合物を提供する。関連のある態様では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１個がＮＨＲ６またはＮＨ２からなる群から選択される化合物を提供する。好適な態様では、本発明はＲ１がＮＨ２であり、Ｒ２がＨである化合物を提供する。
特定的に記述していなければ、提供する何れの式における何れのＲ基に関する記載も、対掌性または立体特異性は、顧慮してはいない。
ある態様では、本発明の化合物は、特に哺乳類のＨＤＡＣ、特にヒトのＨＤＡＣポリペプチドを含むヒストンデアセチラーゼ(“ＨＤＡＣ”)の調整物質として特徴付けられる。好適な態様では、本発明のアミノアミン化合物はＨＤＡＣ阻害剤である。好適なＨＤＡＣ阻害剤は本発明の非ヒドロキサメート、非チオ含有化合物である。
好適な態様では、本発明はＨＤＡＣ依存性疾患の処置法を提供する。本方法はＨＤＡＣ依存性疾患に罹患した哺乳類に、本発明の好適な化合物を投与することを含む。関連する態様では、本方法の蛋白質ＨＤＡＣは：ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１からなる群から選択される。さらなる態様では、本方法の蛋白質ＨＤＡＣはＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ６、およびＨＤＡＣ８からなる群から選択される。
他の態様では、本発明はヒストンデアセチラーゼの阻害方法を提供する。本方法は本発明の化合物の何れかを細胞と接触させることを含む。関連する態様では、本方法はさらに細胞内ヒストンのアセチル化を選択的に阻害するに十分な濃度にするために十分な量で本化合物が存在することを提供する。
他の態様では、本発明は増殖性または過増殖性疾患を処置するための薬剤製造における本発明の化合物何れかの使用を提供する。
他の態様では、本発明は対象を処置するための本発明の化合物何れかの調剤を含む薬剤の製造法を提供する。
前記使用および方法に関連する態様では、前記疾患は増殖性疾患を含み、これには、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、腹部(例えば胃癌)、卵巣、食道、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺臓、膣、甲状腺、などの癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管腫瘍、例えば大腸癌または直腸(結腸)のアデノーマ、または頭頚部腫瘍、上皮過剰増殖、例えば乾癬、前立腺過形成、腫瘍形成、乳癌または白血病を含む上皮性新生組織形成を含む良性または悪性の腫瘍が含まれる。
なお別な態様では、本発明の使用および方法によって処置できる疾患は、たとえば血管形成たとえば乾癬；カポジ肉腫；再狭窄、たとえばステント誘発再狭窄；子宮内膜炎；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、たとえばリウマチ性関節炎；血管腫；血管繊維症；眼科疾患、たとえば糖尿病性網膜炎および新血管形成緑内障；腎臓疾患たとえば糸球体腎炎；糖尿病性腎症；悪性腎硬化症；血栓性微血管障害症候群；移植拒絶および糸球体症；繊維症、たとえば肝硬変；メサンギウム細胞増殖性疾患；動脈硬化症；神経組織の損傷；またバルーンカテーテル処置後の血管再閉塞阻止、血管内人工装置でまたは血管開通を維持する装置、たとえばステントの挿入後に使用するために、免疫抑制剤として、無瘢痕創傷治療での手段として、およびそばかすおよび接触皮膚炎を処置するための処置を含む、持続性増殖性病態に誘発されるものから選択される。
本使用および方法に関連する態様では、疾患には白血病、過剰形成症、繊維症(肺繊維症の他、別の繊維症、たとえば腎繊維症)、血管形成、乾癬、動脈硬化症および血管内平滑筋増殖、たとえば血管形成術後の狭窄または再狭窄を含む過剰増殖性疾患を含む。
ある態様では、本発明は本発明の化合物の何れかの医薬組成物を提供する。関連する態様では、本発明は本発明の化合物の何れかとこの化合物のための医薬的に許容される担体または添加剤との医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は本発明の化合物の何れかを含むキットを提供する。関連する態様では、このキットはさらにこの化合物の何れかの医薬的に許容される担体または添加剤を含む。関連する他の一態様では、キットに存在する本発明の化合物は単位用量剤である。なお別な関連態様では、このキットはさらに対象に投与する使用に対する指示書も含む。
当業者には明白であるが、本発明の化合物の多くは不斉炭素原子を含む。それ故、提供する化学式の個々の立体異性体は全てこの発明の範囲内に含めることが意図されていると解釈すべきである。
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患および／または制御異常下の遺伝子発現に関連する疾患を処置するために特に有効な医薬組成物の活性成分として適当である。様々な態様の医薬組成物は、本活性薬剤の医薬的有効量を他の医薬的に許容される添加剤、担体、充填剤、希釈剤などと共に有する。本明細書で使用する用語「医薬的有効量」は、宿主または宿主の細胞、組織、または器官に投与するため、治療効果、特に抗腫瘍効果、例えば悪性癌細胞、良性腫瘍細胞またはその他の増殖性細胞、またはその他のＨＤＡＣ依存性疾患の増殖阻害を達成するために必要な量を示す。
詳細な記載
本発明はアミノアルキル化合物を提供する。この化合物の機能には、例えばデアセチラーゼの阻害またはヒストンデアセチラーゼの阻害を含む。このアミノアルキル化合物は、例えば腫瘍、癌性腫瘍、および循環器病の処置に適する。ある態様では、本発明のアミノアルキル化合物は下記式Ｉおよび式ＩＩに示す構造を有する。
ある態様では、本発明は式Ｉ：
Figure 2009510073
 [式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、Ｏ、およびＯＲ６から選択される；
Ｒ２およびＲ３は、独立にＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６Ｒ７アルキルまたはアルケニルから選択される。それらは何れも要すればヘテロ置換されていてもよく、また、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素である；
Ｘは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、およびポリヘテロ環から選択される。それらは何れもさらにヘテロ置換されていてもよく、またポリヘテロ環の特定的な例は基：
Figure 2009510073
 から選択してもよい；
Ｒ４は、ｎ個存在するが、ここにｎは整数０〜４であり、Ｒ４は同一または相異なり、独立にＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルアリール、ヘテロ置換アルキルアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｎ−(Ｒ１３)２、Ｓ−Ｒ１３、Ｏ−Ｒ１３、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環(たとえば、ベンズヒドリルまたは９Ｈ−フルオレニル)から選択される。それらは何れもさらにＲ８によって置換されていてもよい；
Ｒ５は、ｐ個存在するが、ここにｐは整数０〜４であり、Ｒ５は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルコキシ、および直鎖または分枝鎖の低級アルキルまたはヘテロ置換低級アルキルから選択される；
Ｒ６は、Ｈおよび直鎖または分枝鎖の低級アルキルから選択される；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、オキシアリール、アリールアルコン、およびシクロアルキルアリールから選択される。それらは何れもさらにＲ８によって置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、酸アルキルエステル、アルコン、アルコキシ、Ｎ−(Ｒ１３)２、Ｓ−Ｒ１３、Ｏ−Ｒ１３から選択される。それらは何れもさらにＲ９によって置換されていてもよい；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アリール、および低級アルコキシの１個またはそれ以上から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｏ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、および低級アルコキシから選択される；
Ｒ１２は、ｑ個存在するが、ここにｑは整数０〜４であり、Ｒ１２は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、および低級アルコキシから選択される；および
Ｒ１３は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの１個またはそれ以上から選択される；それらは何れもさらにＲ８によって置換されていてもよい]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉで示される化合物の使用の一つは、例えば、医薬品として有用な効能の強いＨＤＡＣ阻害性化合物としてのものであることができる。
別な態様では、本発明は式ＩＩで示される化合物を提供する：
Figure 2009510073
 [式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、Ｏ、およびＯＲ６であることができる；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６Ｒ７アルキルまたはアルケニルから独立に選択される。それらは何れも要すればヘテロ置換されていてもよく、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素である；
Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択される。何れもさらにＲ７によって置換されていてもよい；
Ｒ５はｐ個存在するが、ここにｐは整数０〜３であり、Ｒ５は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルコキシ、および直鎖または分枝鎖の低級アルキルまたはヘテロ置換低級アルキルから選択される；
Ｒ６は、Ｈまたは直鎖または分枝鎖の低級アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、オキシアリール、アリールアルコン、およびシクロアルキルアリールから選択される。何れもさらにＲ８によって置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、酸アルキルエステル、アルコン、アルコキシ、Ｎ−(Ｒ１３)２、Ｓ−Ｒ１３、Ｏ−Ｒ１３から選択される。何れもさらにＲ９によって置換されていてもよい；
Ｒ９は：Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アリール、および低級アルコキシから選択される；および
Ｒ１３は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの１個またはそれ以上から選択される。何れもさらにＲ８によって置換されていてもよい]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
式ＩＩで示される化合物の使用の一つは、例えば、医薬品として有用な効能の強いＨＤＡＣ阻害性化合物としてのものであることができる。
別な態様では、本発明は下位式(subformula)ＩＩＩ〜下位式Ｖ：
Figure 2009510073
 [式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、Ｏ、およびＯＲ６であることができる；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６Ｒ７アルキルまたはアルケニルから独立に選択される。それらは何れも要すればヘテロ置換されていてもよく、また、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素である；
Ｒ４は、ｎ個存在するが、ここにｎは整数０〜４である。Ｒ４は同一または相異なり、独立にＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アルキルアリール、ヘテロ置換アルキルアリール、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｎ−(Ｒ１３)２、Ｓ−Ｒ１３、Ｏ−Ｒ１３、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環(たとえば、ベンズヒドリルまたは９Ｈ−フルオレニル)から選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
Ｒ５は、ｐ個存在するが、ここにｐは整数０〜４である。Ｒ５は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルコキシ、および直鎖または分枝鎖の低級アルキルまたはヘテロ置換低級アルキルから選択される；
Ｒ６は、Ｈまたは直鎖または分枝鎖の低級アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、オキシアリール、アリールアルコン、およびシクロアルキルアリールから選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、酸アルキルエステル、アルコン、アルコキシの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ９で置換されていてもよい；および
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アリール、および低級アルコキシの１個またはそれ以上から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｏ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、および低級アルコキシから選択される；および
Ｒ１２は、ｑ個存在するが、ここにｑは整数０〜４である。Ｒ１２は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、および低級アルコキシから選択される；および
Ｒ１３は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
の何れかで示される化合物またはその何れかの医薬的に許容される塩を提供する。
下位式ＩＩＩ、下位式ＩＶ、または下位式Ｖで示される化合物の使用の一つは、例えば、医薬品として有用な効能の強いＨＤＡＣ阻害性化合物としてのものであることができる。
さらに特定的な態様では、本発明は次の下位式の何れか：
Figure 2009510073
 [式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、Ｏ、およびＯＲ６であることができる；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６Ｒ７アルキルまたはアルケニルから独立に選択される。それらは何れも要すればヘテロ置換されていてもよく、また、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素である；
Ｒ４はｎ個存在するが、ここにｎは整数０〜４である。Ｒ４は同一または相異なり、独立にＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アルキルアリール、ヘテロ置換アルキルアリール、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｎ−(Ｒ１３)２、Ｓ−Ｒ１３、Ｏ−Ｒ１３、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環(たとえば、ベンズヒドリルまたは９Ｈ−フルオレニル)から選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい。
Ｒ５は、ｐ個存在するが、ここにｐは整数０〜４である。Ｒ５は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルコキシ、および直鎖または分枝鎖の低級アルキルまたはヘテロ置換低級アルキルから選択される；
Ｒ６は、Ｈまたは直鎖または分枝鎖の低級アルキルである；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、オキシアリール、アリールアルコン、およびシクロアルキルアリールから選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、酸アルキルエステル、アルコン、アルコキシの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ９で置換されていてもよい；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アリール、および低級アルコキシの１個またはそれ以上から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｏ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、および低級アルコキシから選択される；および
Ｒ１２はｑ個存在するが、ここにｑは整数０〜４である。Ｒ１２は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、および低級アルコキシから選択される；
Ｒ１３は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい]
で示される化合物、またはこれらの化合物の何れかの医薬的に許容される塩を提供する。
ある態様では、本発明はＸが窒素置換シクロアルキル、アリールまたはシクロアルカリールから選択されるポリヘテロ環である化合物を提供する。それらは何れもさらにヘテロ置換されていてもよく、これらは例えば次のもの：Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは部分不飽和シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル(たとえば、テトラヒドロピリジン)、モルホリン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６ポリヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６非芳香性ポリヘテロ環、または縮合および／またはスピロポリヘテロ環であってデカヒドロ(イソ)キノリン、テトラヒドロ(イソ)キノリン、ピペラジン、ピペリジン、インドール、(イソ)インドール、ベンジル、フランから選択してもよく、または下位式(Ｉａ)〜下位式(Ｉｆ)：
Figure 2009510073
 [式中、
Ｎ*は式Ｉのペプチド結合が付着するＮを示す(すなわち、さらに−Ｃ(Ｏ)−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３で置換される)、ここにＲ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである]
から選択される。
他の態様では本発明はＲ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１個が水素から選択される化合物を提供する。関連のある態様では、本発明はＲ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１個がＮＨＲ６またはＮＨ２から選択される化合物を提供する。好適な態様では、本発明はＲ１がＮＨ２であり、Ｒ２がＨである化合物を提供する。
特定的記載は別として、提供する化学式の何れにあるＲ基群への言及も対掌性または立体特異性を念頭に置くものではない。
ある態様では、本発明の化合物はさらに哺乳類のＨＤＡＣ、特にヒトのＨＤＡＣポリペプチドを含む、ヒストンデアセチラーゼ(「ＨＤＡＣ」)の変調剤として特徴付けられる。好適な態様では、本発明のアミノアミン化合物はＨＤＡＣ阻害剤である。好適なＨＤＡＣ阻害剤は本発明の非ヒドロキサメート、非チオ含有化合物である。
本使用および方法に関連する態様では、前記疾患は増殖性疾患を含み、これには良性または悪性の腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、腹部(例えば胃癌)、卵巣、食道、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺臓、膣、甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管癌、例えば大腸癌腫または結腸(直腸)のアデノーマ、または頭頚部腫瘍、上皮過剰増殖、例えば、乾癬、前立腺過形成、乳癌または白血病を含む上皮性新生組織形成を含む新組織形成が包含される。
なお別な関連する態様では、本発明の使用および方法によって処置される疾患は、たとえば血管形成、たとえば乾癬；カポジ肉腫；再狭窄たとえば、ステント誘発再狭窄；子宮内膜炎；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎たとえばリウマチ性関節炎；血管腫；血管繊維症；眼科疾患、たとえば糖尿病性網膜炎および新血管形成緑内障；腎臓疾患、たとえば糸球体腎炎；糖尿病性腎症；悪性腎硬化症；血栓性微血管障害症候群；移植拒絶および糸球体症；繊維症たとえば肝硬変；メサンギウム細胞増殖性疾患；動脈硬化症；神経組織の損傷；およびバルーンカテーテル処置後の血管再閉塞阻止、血管内人工装置でまたは血管開通を維持する装置たとえばステントの挿入後に使用するために、免疫抑制剤として、無瘢痕創傷治療での手段として、およびそばかすおよび接触皮膚炎、など持続的増殖性病状が誘発する疾患から選択される。
関連する態様では、本発明の使用および方法によって処置される疾患は遺伝子発現の制御異常に関連する病気および疾患を含む。用語「遺伝子発現の制御異常」には発現上昇、発現低下の何れかによる発現レベルの変化を含み、正常値と比べて一時的発現の変化もその組合せも含む。
本使用および方法に関連する態様では、この疾患には過剰増殖性疾患が含まれ、これには白血病、過剰形成、繊維症(肺繊維症の他、他の繊維症、たとえば腎繊維症も含む)、血管形成、乾癬、動脈硬化症および血管内平滑筋増殖、たとえば血管形成術後の狭窄または再狭窄も含む。
ある態様では、本発明は本発明の化合物の何れかの医薬組成物を提供する。関連する態様では、本発明は、本発明の化合物の何れかとその化合物のための医薬的に許容される担体または添加剤との医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、本発明の化合物の何れかを含むキットを提供する。関連する態様では、このキットはさらにこの化合物の何れかのための医薬的に許容される担体または添加剤を含む。関連する他の一態様では、キット内に存在する本発明の化合物は単位用量である。なおさらに関連する態様では、キットはさらに対象に投与する使用のための指示書を含む。
当業者には明白であるが、本発明の化合物の多くは不斉炭素原子を含む。それ故、提供する化学式の個々の立体異性体は全てこの発明の範囲内に含めることが意図されていると解釈すべきである。
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を処置するために特に有効な医薬組成物の活性成分として適切である。様々な態様のこの医薬組成物は本活性薬剤の医薬的有効量を医薬的に許容される添加剤、担体、充填剤、希釈剤などと共に含有する。本明細書で使用する語「医薬的有効量」は、治療効果、特に抗腫瘍効果、たとえば悪性癌細胞、良性腫瘍細胞またはその他の増殖性細胞の増殖阻害、またはその他のＨＤＡＣ依存性疾患の治療効果を達成するために、宿主、または宿主の細胞、組織、または器官に投与するために必要な量を示す。
当業者には明白であるが、本発明のカルボキシアミン化合物の多くは不斉炭素原子を含む。それ故、個々の立体異性体はこの発明の範囲内に含まれることが意図されていると解釈すべきである。
ＨＤＡＣ依存性疾患は、変異したＨＤＡＣポリペプチドに関連するか、ＨＤＡＣポリペプチドの制御異常に関連するか、またはＨＤＡＣポリペプチド少なくとも１種の阻害に応答することが発見された疾患である。ＨＤＡＣ依存性疾患は、たとえば、ＨＤＡＣ１(Online Mendelian Inheritance in Man(“OMIM”)accno.６０１２４１)、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３(OMIM accno.６０５１６６)、ＨＤＡＣ４(OMIM accno.６０５３１４)、ＨＤＡＣ５ (OMIM accno.６０５３１５)、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８(OMIM accno.３００２６９)、ＨＤＡＣ９(OMIM accno.６０６５４３)、ＨＤＡＣ１０(OMIM accno.６０８５４４)、ＨＤＡＣ１１(OMIM accno.６０７２２６)、およびＢＲＡＦ３５／ＨＤＡＣ複合体８０−ＫＤサブユニット(OMIM accno.６０８３２５)、またはＨＤＡＣ関連経路、の少なくとも１個に依存する活性または制御異常疾患または前記ＨＤＡＣ２種またはそれ以上に依存する疾患を含む。ＯＭＩＭはジョンズホプキンズ大学が維持する遺伝子関連疾患のデータベースであって、U.S. National Institutes of Healthのthe National Center for Biotechnology Information経由で一般に公開されている。
態様の一つでは、本発明の化合物によって処置される疾患は、例えば、増殖性疾患、好ましくは良性のまたは特に悪性の腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(各種胃癌を含む)、食道、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺臓、膣、または甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管癌、特に大腸癌または結腸(直腸)のアデノーマ、または頭頚部腫瘍、上皮過剰増殖、特に乾癬、前立腺過形成、例えば乳癌、または白血病を含む上皮性のものを含む新組織形成を包含する。
さらなる態様では、処置すべき疾患は持続性血管形成に誘発される疾患、たとえば乾癬；カポジ肉腫；再狭窄、たとえばステント誘発再狭窄；子宮内膜炎；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、たとえばリウマチ性関節炎；血管腫；血管繊維症；眼科疾患、たとえば糖尿病性網膜炎および新血管形成緑内障；腎臓疾患、たとえば糸球体腎炎；糖尿病性腎症；悪性腎硬化症；血栓性微血管障害症候群；移植拒絶および糸球体症；繊維症、たとえば肝硬変；メサンギウム細胞増殖性疾患；動脈硬化症；神経組織の損傷である。
本発明の化合物は、バルーンカテーテル処置後の血管再閉塞を阻止するために；血管内人工装置でまたは血管開通を維持する装置たとえばステントの挿入後に使用するために；免疫抑制剤として；無瘢痕創傷治療での補助用薬剤として；およびそばかすおよび接触皮膚炎を処置するために；も使用できる。
特定的な態様では、本発明は次の化合物を提供する：
４−ビフェニル−３−イル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン；[２−(４−ベンゾフラン−２−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；[２−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−アミノ−１−(４−ベンゾフラン−２−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−エタノン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−エタノン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−エタノン；２−アミノ−１−[４−(２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−エタノン；Ｎ−(２−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル)−ベンズアミド；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−ペント−４−エン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−５−フェニル−ペント−４−エン−１−オン；Ｎ−{２−[２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−{２−[２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−クロロ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；{１−(４−クロロ−ベンジル)−２−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；[２−(４−ベンゾフラン−２−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−１−(４−クロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；[２−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−１−(４−クロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾフラン−２−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−１−オン；１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−２−メチルアミノ−プロパン−１−オン；１−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−２−メチルアミノ−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−２−フェニル−エタノン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−２−フェニル−エタノン；２−アミノ−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−ナフタレン−１−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１−オン；４−[２−アミノ−３−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−オキソ−プロピル]−ベンゾニトリル；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−(４−ナフタレン−１−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−ビフェニル−４−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾフラン−２−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３−フルオロ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−[２−アミノ−３−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−オキソ−プロピル]−ベンゾニトリル；２−アミノ−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−フェニル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；４−{２−アミノ−３−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル；２−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−フェニル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；Ｎ−(３−{１−[２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−４−イル}−フェニル)−アセトアミド；Ｎ−(３−{１−[２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−４−イル}−フェニル)−ベンズアミド；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−３−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−フェニル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；Ｎ−(３−{１−[２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−４−イル}−フェニル)−ベンズアミド；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−チオフェン−３−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−３−イル−プロパン−１−オン；[２−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２,４−ジクロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；２−アミノ−１−(４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；チオ酢酸−[２−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−１−ベンジル−２−オキソ−エチル]エステル；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−{２−アミノ−３−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル；２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−フラン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−チアゾル−５−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−フラン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−ペント−４−エン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−チアゾル−４−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−チアゾル−４−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(４−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(３−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−３−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−フラン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(３−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−{４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メルカプト−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(３−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メルカプト−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−インダン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−インダン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３−チオフェン−２−イル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(３'−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−{４−[３−(３,５−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−ピペラジン−１−イル}−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−２−メルカプト−プロパン−１−オン；１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−クロロ−フェニル)−２−メルカプト−プロパン−１−オン；３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−２−メルカプト−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−シクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−{４−[ビス−(４−フルオロ−フェニル)−メチル]−ピペラジン−１−イル}−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−ピリミジン−５−イル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−ピリジン−４−イル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−フルオロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(４−インダン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン ２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
２−アミノ−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２,６−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[２,２']ビチオフェニル−５−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(３−ブロモ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(３'−クロロ−ビフェニル−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペラジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(４−インダン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３−ピリジン−３−イル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(５−フェニル−チオフェン−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−[４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−ピリジン−３−イル−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２−メチル−４−プロポキシ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[５−(４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
２−アミノ−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(４−ブロモ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２',４'−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(４−アミノ−フェニル)−１−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；(４−{２−アミノ−３−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−フェニルアミノ)−酢酸エチルエステル；Ｎ−{２−[２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンズアミド；Ｎ−{２−[２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンズアミド；Ｎ−{２−[２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンズアミド；Ｎ−{２−[２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２,５−ジフルオロ−ベンズアミド；２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；チオ酢酸{１−ベンジル−２−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}エステル；１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−２−メルカプト−３−フェニル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−ベンゾチアゾル−２−イル−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−２−チオフェン−３−イル−エタノン；２−アミノ−３−ベンゾチアゾル−２−イル−１−[４−(ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−[４−(ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−２−チオフェン−３−イル−エタノン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；および２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(４−プロピル−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｅ)−(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−５−フェニル−ペント−４−エン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；３−{４−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−シクロヘキシル−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−メチルスルファニル−ブタン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−メチルスルファニル−ブタン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−メチルスルファニル−ブタン−１−オン；
(Ｓ)−２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(４−ニトロ−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−４−アミノ−５−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−５−オキソ−ペンタン酸；２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン；(Ｒ)−４−アミノ−５−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル；(Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステル；{４−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル；２−アミノ−２−ビフェニル−４−イル−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタノン；(Ｒ)−３−アミノ−４−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−オキソ−酪酸ベンジルエステル；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−(４−メチル−ベンジルスルファニル)−ブタン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−２−(４−フルオロ−フェニル)−エタノン；２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−４−アミノ−５−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−５−オキソ−ペンタン酸シクロヘキシルエステル；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−[４−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−プロパン−１−オン；(Ｒ)−３−(４−アリルオキシ−フェニル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−フェニル}−アクリル酸；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(３−ニトロ−フェニル)−プロパン−１−オン；４'−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−ビフェニル−４−カルボン酸；(Ｒ)−２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−４−アミノ−５−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−５−オキソ−ペンタン酸アリルエステル；４'−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−ビフェニル−３−カルボン酸；(２Ｒ,３Ｓ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−ヒドロキシ−ブタン−１−オン；２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(４−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[２−クロロ−４−(５−フェニル−ペント−１−イニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−(２−ｐ−トリル−エチル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−((Ｅ)−２−ｐ−トリル−ビニル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(ベンズヒドリル−アミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−(２−クロロ−４−チオフェン−２−イル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−アセトアミド；２−アミノ−３−(１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；３−(５−アリル−ナフタレン−１−イル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−ナフタレン−１−イル−プロパン−１−オン；(Ｒ)−３−アミノ−４−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−オキソ−酪酸アリルエステル；(Ｒ)−３−アミノ−４−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−オキソ−酪酸シクロヘキシルエステル；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(５−フェニル−ナフタレン−１−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(４−フェニル−ナフタレン−１−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；４−[２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−３−クロロ−ベンゾニトリル；酢酸４−[２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−３−クロロ−フェニルエステル；２−アミノ−３−(３−クロロ−３'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[２−クロロ−４−((Ｅ)−スチリル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(２,６−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[２−クロロ−４−(４−フェニル−ブト−１−イニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[２−クロロ−４−(２−メチル−プロペニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３,３'−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；５−[２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−ナフタレン−１−カルボニトリル；２−アミノ−３−{２−クロロ−４−[(Ｅ)−２−(４−クロロ−フェニル)−ビニル]−フェニル}−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−{２−クロロ−４−[(Ｅ)−２−(４−メトキシ−フェニル)−ビニル]−フェニル}−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[２−クロロ−４−((Ｅ)−２−ｐ−トリル−ビニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(４−ブロモ−２−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−２'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[２−クロロ−４−(３−フェノキシ−プロプ−１−イニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−３−メチル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；４'−[２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−３'−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル；２−アミノ−３−(３−クロロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−２'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−２'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２；アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(３,２',４'−トリクロロ−ビフェニル−４−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−４−メチル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３,４'−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−４'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(２−クロロ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(６−クロロ−ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−５−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(２,４−ジクロロ−ベンジルアミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−{５−[(ピリジン−４−イルメチル)−アミノ]−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル}−プロパン−１−オン；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(３,５−ジクロロ−フェニル)−尿素；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−イソプロピル−尿素；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−尿素；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−ベンジル−尿素；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−ナフタレン−１−イル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−アセトアミド；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン；Ｎ−{４−[２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−３−クロロ−フェニル}−メタンスルホンアミド；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−プロピオンアミド；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−フェニル−尿素；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(３−ベンジル−フェニル)−尿素；
(Ｅ)−３−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−アクリル酸メチルエステル；(Ｅ)−４−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−ブト−２−エン酸メチルエステル；(Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(３−フェノキシ−フェニル)−尿素；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(４'−メチル−ビフェニル−４−イル)−尿素；(Ｒ)−２−アミノ−１−(５,６−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(３−クロロ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−(３−メトキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン；４−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−安息香酸メチルエステル；３−メチル−ブト−２−エン酸{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−アミド；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−尿素；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンズアミド；２−アミノ−３−(２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；３−(４−アリル−２−クロロ−フェニル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−キノリン−７−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３,２'−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−３'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−{２−クロロ−４−[(Ｅ)−２−(３−フルオロ−フェニル)−ビニル]−フェニル}−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−{２−クロロ−４−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−フェニル}−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[２−クロロ−４−((Ｅ)−２−シクロヘキシル−ビニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−６−ヒドロキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−４'−メトキシ−３'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−((Ｅ)−スチリル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(１−クロロ−ナフタレン−２−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−(３−クロロ−２',５'−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−ブロモ−２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ベンジルアミノ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−６−メトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−イソブチルアミド；(Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオンアミド；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−ｐ−トリル−尿素；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(４−フェノキシ−フェニル)−尿素；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−ビフェニル−４−イル−尿素；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−イソブチルアミド；({２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−メトキシオキサリル−アミノ)−オキソ−酢酸メチルエステル；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−尿素；２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル；(Ｒ)−２−アミノ−１−(５−アミノメチル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−アセトアミド；２−アミノ−３−(２,５−ジクロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；３−(４'−アセチル−３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；４'−[２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−３'−クロロ−ビフェニル−４−カルボニトリル；２−アミノ−３−(５−ブロモ−ナフタレン−１−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(４−ブロモ−ナフタレン−１−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−オキサルアミン酸メチルエステル；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−{５−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル}−プロパン−１−オン；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−尿素；(Ｓ)−２−アセチルアミノ−Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピオンアミド；２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(１Ｈ−インドール−６−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−[５−(２−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；
(Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ブロモ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−ニトロ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−メチル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；３−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンゾニトリル；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−２−メチル−ブチルアミド；３−(４−アリルオキシ−２−クロロ−フェニル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；３−(３'−アセチル−３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３,３'−ジクロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[５−(２−クロロ−フェニル)−ナフタレン−１−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[４−(２−クロロ−フェニル)−ナフタレン−１−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−[５−(４−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２−フェニル−ブチルアミド；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−メチル−ブチルアミド；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−ナフタレン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−(２−メトキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−オキサルアミン酸メチルエステル；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−３−イソプロピル−尿素；(Ｒ)−２−アミノ−３−[５−(３−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；３−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−安息香酸；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２−メチル−ブチルアミド；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(２,５−ジメトキシ−フェニル)−尿素；(Ｒ)−２−アミノ−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；
Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンズアミド；(Ｅ)−３−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−アクリル酸；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−アセトアミド；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−イソブチルアミノ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ジメチルスルホンアミル−アミド−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−尿素；２−アミノ−３−(２−クロロ−４−チオフェン−３−イルエチニル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−(４−ピリジン−４−イル−ベンジルアミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；３−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−安息香酸メチルエステル；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２,５−ジフルオロ−ベンズアミド；１−(４−アセチル−フェニル)−３−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−尿素；(Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ビス−メチルスルホン−アミド−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３,３−ジメチル−ブチルアミド；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３,３−ビス(３,５−ジメトキシ−フェニル)−尿素；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド；Ｃｙｃｌｏペンタンカルボン酸{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−アミド；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−ベンゾイル−尿素；(Ｒ)−３−(５−アリル−チオフェン−２−イル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(５−アミノ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−[５−(２−ブロモ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；モルホリン−４−カルボン酸{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−アミド；２−アミノ−３−(４−ベンジルアミノ−２−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−４−ジメチルアミノ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(３−クロロ−２',４'−ジメチル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；
２−アミノ−３−(３−クロロ−３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；４−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−安息香酸；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ニコチンアミド；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｆ]イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド；１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−尿素；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−フェニル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ビフェニル−３−イル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−{２−クロロ−４−[(Ｅ)−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−フェニル}−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ビス(４−メチル−ベンゼン)−スルホンアミド；(Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(１Ｈ−インドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(１−アミノ−インダン−１−イル)−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−メタノン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ベンジル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−メタンスルホンアミド；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；２−アミノ−３−(３−クロロ−４'−メトキシ−２'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−(２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−[５−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；(Ｓ)−２−アミノ−３−(２,５−ジブロモ−チオフェン−３−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；２−アミノ−３−[２−クロロ−４−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；(Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ブロモ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ビス(４−メトキシ−ベンゼン)スルホンアミド；
２−アミノ−３−(４−ベンゾフラン−２−イル−２−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；[(Ｓ)−１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルカルバモイル}−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル；(Ｒ)−２−アミノ−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンズアミド；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−メチル−ブタン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(２,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−５−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(２,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−５−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル)−プロパン−１−オン；(Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)−プロパン−１−オン；またはこの化合物の医薬的に許容される塩。
態様の一つは、医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用である。
他の一態様は、前記化合物を含む医薬組成物である。
ある態様では、医薬組成物は、前記化合物および許容される医薬担体を有する。
他の態様では、増殖性または過剰増殖性疾患、ＨＤＡＣ依存性疾患、またはＨＤＡＣ作用の阻害に応答する疾患を処置するための薬剤の製造における本組成物の使用を提供する。
もう一つの態様では、ＨＤＡＣ依存性疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造における前記化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、ＨＤＡＣ依存性疾患の処置において；この疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のために；この疾患の処置において本発明の化合物を使用する方法において；または、この疾患の処置のために本発明の化合物を含有する医薬製剤として；使用してもよい。
本発明はまた、本発明の化合物を例えばヒトを含む温血動物に投与することを含むＨＤＡＣ依存性疾患の処置方法に関する。本発明はまた、ＨＤＡＣ依存性疾患を処置するための本発明の化合物を有する医薬製剤；新規アミノアルキル化合物；本発明のアミノアルキル化合物の製法；およびその製法のための新規な出発原料および中間体；に関する。本発明はまた、ＨＤＡＣ依存性疾患を処置するための医薬製剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
適当であれば、非置換とは置換基がないか、または置換基が水素であることを意味する。
ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロから選択する。
ヘテロ修飾置換基(ヘテロ置換と呼称することもある)は、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)および酸素(Ｏ)から選択したヘテロ原子１個またはそれ以上を含む置換基である。
アルキル置換基は、別段の指摘がなければ、直鎖状および分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキルを含む。適当な直鎖状および分枝状Ｃ１〜Ｃ１０アルキル置換基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、などを含む。別段の指摘がなければ、アルキル置換基は、非置換アルキル基および、不飽和(すなわち、二重または三重のＣ−Ｃ結合１個またはそれ以上を持つ)、アシル、シクロアルキル、ハロ、オキシアルキル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノおよびアルコキシなどを含む適当な置換基１個またはそれ以上で置換されたアルキル基を含む。アルキル基の好適な置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
シクロアルキル置換基は、別段の指摘がなければ、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル基たとえば：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、などを含む。別段の指摘がなければ、シクロアルキル置換基は非置換シクロアルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノ、およびアルコキシ、を含む適当な置換基１個またはそれ以上で置換されたシクロアルキル基を含むか、またはヘテロ置換である。シクロアルキル基のためのその他の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノ、およびアミノアルキルを含む。
アルキルおよびシクロアルキルの置換基に関する前記記載はまた、他の置換基のアルキル部分、これに限定するものではないが、たとえばアルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基、などにも適用される。
ヘテロシクロアルキル置換基は、３〜９員脂肪族環、たとえば、４〜７員脂肪族環を含み、ヘテロ原子１個またはそれ以上、たとえば窒素、硫黄および酸素から選択したヘテロ原子１個〜３個を含む。ヘテロシクロアルキル置換基の適当な例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１,３−ジアザパン、１,４−ジアザパン、１,４−オキサゼパン、および１,４−オキサチアパンを含む。別段の指摘がなければ、この環は非置換であるか、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ４〜Ｃ９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル(たとえば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(たとえば、ピリジルメチル)、ハロ、アミノ、アルキルアミノおよびアルコキシを含む：適当な置換基１個またはそれ以上によって炭素上に置換されている。別段の指摘がなければ、窒素ヘテロ原子は非置換であるか、または：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリールアルキル(たとえば、ベンジル)、およびヘテロアリールアルキル(たとえば、ピリジルメチル)、アシル、アミノアシル、アルキルスルホニル、およびアリールスルホニルで置換されている。
シクロアルキルアルキル置換基は、式−(ＣＨ２)ｎ−シクロアルキルで示される化合物を含み、ここにｎは数値１〜６である。適当なシクロアルキルアルキル置換基は、シクロペンチルメチル−、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、などを含む。この置換基は非置換であるかまたはアルキル部分にまたはシクロアルキル部分にアルキルおよびシクロアルキルについて前記した置換基を含む適当な置換基で置換されている。
アリール置換基は、非置換フェニルおよび、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル(たとえば、シクロプロピルメチル)、Ｏ(ＣＯ)アルキル、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、およびアルコキシを含む適当な置換基１個またはそれ以上で置換されたフェニルを含む。好適な置換基はＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキル(たとえば、シクロプロピルメチル)、アルコキシ、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアミノスルホニルを含む。適当なアリール基の例はＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルベトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトルイルスルホニルフェニルを含む。
芳香族多環基は、ナフチルおよび、たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、シクロアルキルアルキル(たとえば、シクロプロピルメチル)、オキシアルキル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルケトン、ニトリル、カルボキシアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニルおよびアルコキシを含む適当な置換基１個またはそれ以上で置換されたナフチルを含む。
ヘテロアリール置換基は、ヘテロ原子１個またはそれ以上、例えばＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１個〜４個を含む５〜７員芳香環を持つ化合物を含む。典型的なヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジン、などを含む。別段の指摘がなければ、ヘテロアリール置換基は非置換であるかまたは炭素原子上にアルキル、前記のアルキル置換基、およびその他のヘテロアリール置換基を含む適当な置換基１個またはそれ以上で置換されている。窒素原子は、非置換であるかまたは置換されている。有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
アルキルアリール置換基は、アリールアルキル置換基とも呼称され、アルキル部分とアリール部分を含む。アルキルアリール基は、この置換基のアルキル部分またはアリール部分を経て化学的骨格に結合できる。アリールアルキル置換基は式−(ＣＨ２)ｎ−アリール、−(ＣＨ２)ｎ−１−(ＣＨアリール)−(ＣＨ２)ｎ−アリールまたは−(ＣＨ２)ｎ−１ＣＨ(アリール)(アリール)で示される基を含むが、ここにアリールおよびｎは前記の通りである。このようなアリールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トルイル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５、５−ジメチル−３−フェニルペンチル、その他を含む。アリールアルキル置換基は、非置換であるか、またはアルキル部分またはアリール部分または双方に、アルキルおよびアリール置換基について前記したようにして置換されており、アリール置換基に結合する直鎖状または分枝鎖状アルキル置換基を含み、これはさらにアルキルまたはシクロアルキル置換基で置換されていてもよい。
ヘテロアリールアルキル置換基は、ヘテロ置換アリールアルキル置換基とも呼称され、式−(ＣＨ２)ｎ−ヘテロアリールで示される基を含み、ここにヘテロアリールとｎとは前記定義の通りであり、結合基はヘテロアリール部分の炭素または窒素に結合しており、たとえば２−、３−または４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチル、およびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は、非置換であるか、またはヘテロアリールおよびアルキル置換基について前記したようにして置換されている。
アミノアシル置換基は、式：−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｈ)(ＮＲＲ’)−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ３で示される基を含み、式中、ｎは整数１〜５であり；Ｒ、Ｒ’、Ｒ３は前記の通りである。適当なアミノアシル置換基は天然および非天然のアミノ酸たとえばグリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リジニル、Ｄ−ホモセリニル、Ｌ−ホモセリニル、４−アミノ酪酸アシルを含み、何れも要すれば−３−アミン−４−へキセノイルを含んでいてもよい。
ＲおよびＲ’は同一であるか異なり、Ｈであるかまたは前記の脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはヘテロアルキルアリール基であってもよい。
非芳香性多環置換基は、双環および三環の縮合環系を含み、ここに各環は４〜９員環であることができ、各環は二重結合および／または三重結合を０個、１個またはそれ以上有することができる。非芳香性多環基の適当な例はデカリン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾ[ｆ]アズレンを含む。このような置換基は非置換であるか、またはシクロアルキル基について前記したようにして置換されている。
混合アリールおよび非アリール多環置換基は、双環および三環の縮合環系を含み、ここに各環は４〜９員環であることができ、その環の少なくとも１個は芳香環である。混合アリールおよび非アリール多環基の適当な例にはメチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセン、および９Ｈ−フルオレンを含む。この置換基は非置換であるか、またはニトロでまたはシクロアルキル基について記載した基で置換されている。
ポリヘテロアリール置換基は、双環および三環縮合環系を含み、各環は独立に５員または６員であることができ、ヘテロ原子１個またはそれ以上、例えばＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子１、２、３、または４個を含み、縮合環系に芳香性を与える。ポリヘテロアリール環系の適当な例はキノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンズオキサゾール、ピロロキノリン、その他を含む。別段の指摘がなければ、ポリヘテロアリール置換基は非置換であるか、または炭素原子上にアルキル、前記アルキル置換基および式−Ｏ−(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２))１−３Ｈで示される置換基を含む適当な置換基１個またはそれ以上で置換されている。窒素原子は非置換であるかまたは置換されている。有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルである。
非芳香性ポリヘテロ環置換基は、双環および三環の縮合環系を含み、各環は４〜９員であることができ、Ｏ、ＮまたはＳから選択したヘテロ原子１個またはそれ以上、例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子を持ち、Ｃ−Ｃ二重結合または三重結合を０個または１個またはそれ以上有する。非芳香性ポリヘテロ環の適当な例は、ヘキシトール、ｃｉｓ−ペルヒドロ−シクロヘプタ[ｂ]ピリジニル、デカヒドロ−ベンゾ[ｆ][１,４]オキサゼピニル、２、８−ジオキサビシクロ[３.３.０]オクタン、ヘキサヒドロチエノ[３,２−ｂ]チオフェン、ペルヒドロピロロ[３,２−ｂ]ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ[ｂ,ｅ]ピランを含む。別段の指摘がなければ、非芳香性ポリヘテロ環状置換基は非置換であるか、または炭素原子上に１個またはそれ以上のアルキルおよび前記アルキル置換基を含む置換基で置換される。窒素原子は非置換であるか、置換されている。有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環置換基は、双環および三環の縮合環系を含み、各環は４〜９員であることができ、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子１個またはそれ以上を含み、各環の少なくとも１個は芳香環でなければならない。混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環の適当な例は、２,３−ジヒドロインドール,１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、５,１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ[ｂ,ｅ][１,４]ジアゼピン、１,２−ジヒドロピロロ[３,４−ｂ][１,５]ベンゾジアゼピン、１,５−ジヒドロピリド[２,３−ｂ][１,４]ジアゼピン−４−オン、１,２,３,４,６,１１−ヘキサヒドロベンゾ[ｂ]ピリド[２,３−ｅ][１,４]ジアゼピン−５−オンを含む。別段の指摘がなければ、混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環状置換基は非置換であるか、または炭素原子上に、−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび前記のアルキル置換基を含む適当な置換基１個またはそれ以上で置換されている。窒素原子は非置換であるかまたは置換されている。有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシル、およびスルホニルを含む。
アミノ置換基は、一級、二級および三級アミンおよび塩の形では四級アミンを含む。アミノ置換基の例には、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノ、その他を含む。
スルホニル置換基は、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えばメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシル、その他を含む。
本明細書全体で使用する一般的用語は、別段の指摘がなければこの開示の文脈では次の意味を有する：
「アリール」は、炭素原子６個〜１４個を持つ芳香族残基であり、例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、またはアンスリルであって、非置換であるかまたは１個またはそれ以上で置換されており、その置換基は以下に定義する官能基の何れかから選択される：低級ハロ、アルキル、置換アルキル、ハロ低級アルキル、たとえばトリフルオロメチル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、他のアリール、エーテル化またはエステル化ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ置換アミノ、アミノ低級アルキル、アミノ低級アルコキシ；アセチルアミノ；アミジノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、たとえば、メトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニル、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ、Ｎ−ジ置換カルバモイル、カルバメート、アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジノ、尿素、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニル低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、たとえば：特にトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボラ(−Ｂ(ＯＨ)２)、ヘテロシクリル、および環の隣のＣ原子に結合する低級アルキレンジオキシ、たとえばメチレンジオキシ、ホスホノ(−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)２)、ヒドロキシ低級アルコキシホスホリルまたはジ低級アルコキシホスホリル、カルバモイル、モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル、モノ−またはジ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−カルバモイル、または−ＮＲ１４Ｒ１５、ここにＲ１４およびＲ１５は同一または相異なり、独立にＨ、低級アルキル(たとえば、メチル、エチルまたはプロピル)であるか；またはＲ１４およびＲ１５がＮ原子と共に窒素、酸素または硫黄原子１〜４個を含む３〜８員ヘテロ環(たとえば、ピペラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル)を形成する。
アリールは、例えば、非置換のフェニルであるか、または置換基１個または２個によって独立に置換されたフェニルであり、置換基は：ハロ(たとえばＣｌ、ＢｒまたはＦ)；ヒドロキシ；低級アルキル(たとえばＣ１〜Ｃ３低級アルキル、たとえばメチル)；アリール(たとえばフェニルまたはベンジル)；アミノ；アミノ低級アルキル(たとえばジメチルアミノ)；アセチルアミノ；アミノ低級アルコキシ(たとえばエトキシアミン)；置換低級アルキル(たとえばフルロル(fluror)エチル)；アルコキシ(たとえばメトキシまたはベンジルオキシであってベンジル環は置換または非置換であってもよく、たとえば３、４−ジクロロベンジルオキシ)；スルホアミノ；置換または非置換スルホンアミド(たとえばベンゾスルホンアミド、クロロベンゼンスルホンアミドまたは２、３−ジクロロベンゼンスルホンアミド)；置換または非置換スルホネート(たとえばクロロ−フェニルスルホネート)；置換尿素(たとえば３−トリフルオロ−メチル−フェニル尿素または４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル尿素)；アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメート(たとえばエチル−Ｎ−フェニル−カルバメート)または−ＮＲ１４Ｒ１５、ここにＲ１４およびＲ１５は同一または相異なり、独立にＨ、低級アルキル(たとえばメチル、エチルまたはプロピル)であることができ；またはＲ１４およびＲ１５がＮ原子と共に、１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む、３〜８員ヘテロ環(たとえば、ピペラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリル、モルホリニル、ｎ−メチルピペラジニル、ベンゾチオフェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノまたはイミダゾリニル)を形成し；ここに、Ｒ１４およびＲ１５はＮと共にヘテロ環を形成し、その環は１個、２個またはそれ以上の本明細書に記載されている置換基の何れか、好ましくはピペラジニル、ピロリジニル、アルキルたとえばメチル、またはヒドロキシアルキルたとえばエタニル、で置換されているかもしれないが、Ｒ１４およびＲ１５がＮと共に形成するヘテロ環の例は、非置換であるか、またはメチルまたはジメチルで置換されることができるモルホリニル；非置換であるか、または置換基好ましくはメチル、オキシまたはエタノールの１個、２個または３個で置換されることができるピペラジニル；または非置換であるか、または置換基好ましくはピロリジニル、アミン、アルキルアミン、メチルアミン、ジアルキルアミン、ジメチルアミンまたはジエチルアミンの１個、２個または３個で置換されることができるピペラジニル；から構成される群から選択される可溶化基から選択される。
ヘテロアリール基は、通常単環であるが、双環または三環であってもよく、環原子３〜２４個を含み、環炭素原子少なくとも１個またはそれ以上がＯ、ＮまたはＳから選択したヘテロ原子で置換されている。このヘテロアリール基は、例えばピリジル、インドリル、ピリミジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニルおよびベンゾ[ｄ]ピラゾールから選択される。
ある態様では、ヘテロアリール基は、ピリジル、インドリル、ピリミジル、ピラゾリル、オキサゾリル、チオフェニルまたはベンゾチオフェニルから構成される群から選択される。
ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはアリールに関して置換基として前記定義した基から選択した置換基１個またはそれ以上によって、またはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、たとえばメチル、または低級アルコキシ、たとえばメトキシまたはエトキシによって置換されていてもよい。
本明細書で使用するポリヘテロ環は、窒素置換シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、シクロアルケニルアリール、またはシクロアルカリール、芳香性または非芳香性であって何れもさらにヘテロ置換されているものを示す。その例には、たとえばＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは部分的に飽和したシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル(たとえばテトラヒドロピリジン)、モルホリン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、またはＣ３〜Ｃ６ポリヘテロアリールを含む。この用語はまた窒素置換シクロアルキル、アリールまたはシクロアルカリールであって、芳香性または非芳香性であって、他のシクロアルキル、アリールまたはシクロアルカリールと縮合またはスピロ結合しており、さらに他のシクロアルキル、アリールまたはシクロアルカリールに縮合し、さらに何れもさらにヘテロ置換してもよいものも包含する。例としてはデカヒドロ(イソ)キノリン、テトラヒドロ−(イソ)キノリン、ピペラジン、ピペリジン、インドール、(イソ)インドール、ベンジル、フラン、または式(Ｉａ)〜式(Ｉｆ)：
Figure 2009510073
 [式中、
Ｎ*は、式Ｉのペプチド結合が付着する窒素を示す(すなわち、さらに−Ｃ(Ｏ)−ＣＲ１Ｒ２Ｒ３で置換される；ここに、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義の通りである)]
で示される化合物を含む。
本明細書で使用する脂肪族は、非芳香性炭素に基づく基の何れかを示す。脂肪族残基の例は置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルを含む。
アルキルは、低級アルキル、好ましくは炭素原子７個まで、例えば１〜５個のアルキルを含み、直鎖状または分枝状である。ある態様では、低級アルキルは、ペンチル、たとえばｎ−ペンチル、ブチル、たとえばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、プロピル、たとえばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたはメチルである。他の態様では、低級アルキルはメチル、プロピルまたはｔ−ブチルである。
シクロアルキル基は、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを含み、非置換であるか、またはアリールに対する置換基として定義した置換基、低級アルキルたとえばメチル、低級アルコキシ、たとえばメトキシまたはエトキシ、またはヒドロキシから選択した基１個またはそれ以上で置換されていてもよい。
アルケニルおよびアルキニルは、好ましくは炭素原子７個まで、例えば、１〜５個を有し、直鎖状または分枝状であってもよい。
アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換されていても、非置換であってもよく、置換されている時は３個までの置換基を持っていてもよく、その置換基には他のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールについて前に定義した置換基の何れか、または以下に定義する官能基の何れかを含む。
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード；最も好ましくはフルオロ、クロロ、またはブロモである。
本明細書で使用する用語「連結原子または連結基」は、アルキル(たとえば−ＣＨ２−)；オキシ−Ｏ−；ケト−ＣＯ−；チオ−Ｓ−；スルホニル−ＳＯ２−；スルホキシド−ＳＯ−；アミン−ＮＨ―または―ＮＲ−；カルボン酸；アルコール；エステル(−ＣＯＯ−)；アミド(−ＣＯＮＲ−、−ＣＯＮＨＲ'−)；スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ'−)；スルホン(−ＳＯ２−)；スルホキシド(−ＳＯ−)；アミノ基；尿素(−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ−、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ−)；エーテル(−Ｏ−)；カルバメート(−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ−ＣＯ−Ｏ−)；および逆アミド、スルホンアミドおよびエステル(−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−ＮＲ−ＳＯ２−、−ＯＯＣ−)を含む。ＲおよびＲ’は同一または相異なり、Ｈまたは前記脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはヘテロアルキルアリール基の何れであってもよい。
本明細書で使用する用語「官能基」は、カルボン酸；ヒドロキシル；ハロゲン；シアノ(−ＣＮ)；エーテル(−ＯＲ)；ケトン(−ＣＯ−Ｒ)；エステル(−ＣＯＯＲ)；アミド(−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ')；チオエーテル(−ＳＲ)；スルホンアミド(−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ、−ＳＯ２ＮＲＲ')；スルホン(−ＳＯ２−Ｒ)；スルホキシド(−ＳＯ−Ｒ)；アミン(−ＮＨＲ、−ＮＲ’Ｒ)；尿素(−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＲ)；エーテル(−Ｏ−Ｒ)；ハロゲン；カルバメート(−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ)；アルデヒド官能(−ＣＨＯ)；また逆アミド、スルホンアミド、およびエステル(−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ、−ＯＯＣ−Ｒ)を含む。
ＲおよびＲ’は、同一または相異なり、Ｈであるか、前記定義の脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはヘテロアルキルアリール部分であってもよい。
化合物、塩、医薬製剤、疾患などについて複数形の表現を使う時は、これには単数の化合物、塩、その他も含むことを意図している。
塩には、例えば、本発明の化合物の医薬的に許容される塩も含んでいる。
医薬的に許容される塩を含むこの塩は、例えば有機酸または無機酸を用いて、塩基性窒素原子を持つ本発明の化合物から、例えば酸付加塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、たとえば塩酸、硫酸、または燐酸である。適当な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸たとえばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、４−アミノサリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピルスルファミン酸、およびその他の有機プロトン酸、たとえばアスコルビン酸である。
たとえばカルボキシまたはスルホなどの陰性荷電残基が存在すれば、塩基たとえば、金属またはアンモニウム塩、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの塩を用いて、またはアンモニウム塩はアンモニアまたは適当な有機アミン、たとえば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンまたはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ、Ｎ'−ジメチルピペラジンを用いて塩を形成してもよい。
同一分子内に塩基性基と酸性基が存在する時には、本発明の化合物は分子内塩を形成することもある。
分離精製の目的には、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩などの必ずしも医薬的に許容されない塩も使用可能である。治療用には、医薬的に許容される塩または遊離化合物のみを使用する(医薬製剤の形で使用する場合)。
遊離型の化合物と、その塩型の化合物(例えば精製または同定用の中間体としても使用できる塩も含む)と、タウトマーまたはタウトマー混合物またはその塩の型の化合物との間の密接な関連性から、本明細書では別段の指摘がなければ、適当かつ好都合であれば、化合物に対する記載はいずれも、各化合物のタウトマー、各化合物のタウトマー混合物、または各化合物の塩に対する記載でもあると理解すべきである。
「化合物・・・そのタウトマー；またはその塩」などという記載があれば、これは「化合物・・・そのタウトマー、またはその化合物またはそのタウトマーの塩」を意味する。
不斉炭素原子は何れも(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置で存在できる。環内の飽和結合を持つ原子にある置換基は、可能であればシス−(＝Ｚ−)またはトランス−(＝Ｅ−)型で存在する。本化合物はそこで、エナンチオマー純ジアステレオマーまたは純粋エナンチオマーを含む異性体の混合物としてまたは純粋な異性体として存在できる。
本発明はまた、本明細書に記載するように生体内で本発明の化合物に変換される本発明化合物のプロドラッグに関する。本発明の化合物に対する記載は、それ故適切で好都合であれば、何れも対応する本発明の化合物のプロドラッグに対する記載でもあると理解すべきものである。
ＨＤＡＣ依存性疾患での使用
本発明の化合物は価値ある薬理学的性質を持ち、疾患の処置に有用である。ある態様では、有用な本発明の化合物はＨＤＡＣ依存性疾患、たとえば増殖性疾患を処置する薬剤として有用である。ＨＤＡＣ依存性疾患の処置に好適な化合物は、非ヒドロキサメートで、非チオ含有の本発明の化合物である。
用語「ＨＤＡＣ依存性疾患の処置」は、この疾患(例えば下記の疾患を含む)の予防的または治療的(緩和および／または治癒を含む)処置を示す。
用語「使用」は、別段の指摘がない限り、適当で好都合であれば、本発明態様の何れか１つまたはそれ以上、すなわち：ＨＤＡＣ依存性疾患の処置における使用；各疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造(たとえば薬剤の製造における)のための使用；各疾患の処置におけるアミノアルキル誘導体の使用方法；各疾患を処置するためのアミノアルキル誘導体含有医薬製剤；および各疾患の処置で使用するためのアミノアルキル誘導体；を含む。特に、処置すべき疾患、すなわち本発明化合物の使用に好適な疾患は、次の疾患から選択される：ＨＤＡＣ依存性(「依存性」は「単なる依存性」ばかりでなく「維持されること」をも意味する)疾患であって増殖性疾患に対応するものも含み、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＨＤＡＣ１１、またはＨＤＡＣ複合体(以下「ＨＤＡＣ」と称する)に依存性の疾患はそれ故ＨＤＡＣ依存性疾患の処置において使用できる。用語「使用」は、さらに、ＨＤＡＣタンパク質にトレーサまたは標識として役立つのに十分に結合して、蛍光またはタグと結合させるか、放射能を持たせた時には研究用試薬としてまたは診断用または造影用試薬として使用できる本明細書の組成物の態様も含む。
ある態様では、本発明の化合物は、ＨＤＡＣ依存性疾患、すなわち、本明細書に記載するＨＤＡＣの少なくとも１種の作用に依存する疾患を処置するために使用され、またＨＤＡＣ１種またはそれ以上の阻害剤として本発明の化合物が使用される。この使用は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、およびＨＤＡＣ１１からの群の１種または集合を阻害する処置であることができると想像されるが、これらの酵素の全てが本明細書に記載の化合物の何れかに同程度に阻害されることは意味しない。
本発明化合物の生体内抗腫瘍作用の発揮も予想される。
本発明化合物の様々な態様は価値ある薬理学的性質を持ち、本明細書にわたって記載するたとえば増殖性および過剰増殖性疾患、およびその他のＨＤＡＣ依存性疾患を処置する薬剤としてタンパク質ＨＤＡＣ依存性疾患の処置に有用である。本発明化合物の様々な別種態様は価値ある結合活性を持ち、診断用薬剤および造影剤としての標識能の点で有用である。
検定法
ＨＤＡＣ作用の阻害は次のようにして測定する：バキュロウィルスのドナーベクターｐＦＢ−ＧＳＴＸ３を用いて、ＨＤＡＣポリペプチドを発現する組み換えバキュロウィルスを作製する。ＨＤＡＣコード領域を含む転移ベクターをDH10Bac cell line(GIBCO)にトランスフェクトし、選択寒天プレートに塗布する。融合配列が挿入されなかったウイルスゲノムのコロニー(感染した細菌)は青色である。単一の白色コロニーを吊り上げ、標準的なプラスミド精製操作法によってウィルスＤＮＡ(bacmid)を細菌から分離する。次に２５ｃｍ２フラスコ内でCellfectin試薬を用いてＳｆ９細胞またはＳｆ２１細胞(American Type Culture Collection)にウィルスＤＮＡをトランスフェクトする。
Ｓｆ９細胞内タンパク質発現の小規模な確認法：感染細胞培養物からウィルス含有培地を集め、その力価を高めるための感染に用いる。感染を２回行って得られたウィルス含有培地を用いて大規模なタンパク質発現を行う。大量なタンパク質を発現するために１００ｃｍ２円形組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートを植菌し、ウィルス含有培地１ｍＬ(ＭＯＩ約５)で感染させる。３日後、細胞をプレートから剥離し、５００ｒｐｍで５分間遠心分離する。１００ｃｍ２プレート１０〜２０枚から得た細胞のペレットを、氷冷溶解緩衝液５０ｍＬ(２５ｍＭ−トリスＨＣｌ・ｐＨ７.５、２ｍＭ−ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１ｍＭ−ＤＴＴ、１ｍＭ−ＰＭＳＦ)に再懸濁する。細胞を氷上で１５分間攪拌し、次に５０００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。
ＧＳＴ−タグを付けたタンパク質の精製：遠心分離した細胞溶解物を２ｍＬグルタチオン−セファロースカラム(Pharmacia)に加え、２５ｍＭ−トリスＨＣｌ・ｐＨ７.５、２ｍＭ−ＥＤＴＡ、１ｍＭ−ＤＴＴ、２００ｍＭ−ＮａＣｌの１０ｍＬで３回洗浄する。次にＧＳＴ−タグを付けたタンパク質を２５ｍＭ−トリスＨＣｌ・ｐＨ７.５、１０ｍＭ−還元グルタチオン、１００ｍＭ−ＮａＣｌ、１ｍＭ−ＤＴＴ、１０％グリセリンで１０回(各１ｍＬ)溶離し、−７０℃で保存する。
酵素活性の測定：精製ＧＳＴ−ＨＤＡＣタンパク質を用いるＨＤＡＣ検定はＧＳＴ−ＨＤＡＣタンパク質１５ｎｇ含有、２０ｍＭ−トリスＨＣｌ・ｐＨ７.５、１ｍＭ−ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ２、１ｍＭ−ＤＴＴ、３μｇ／ｍＬポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)４：１、１％ＤＭＳＯ、２.０μＭ−ＡＴＰ(γ−[３３Ｐ]−ＡＴＰ−０.１μＣｉ)添加最終容積３０μＬ中で行う。活性は阻害剤の存在下または不在下に検定した。検定は常温で１５分間９６−ウェル・プレート中、下記条件下に行い、１２５ｍＭ−ＥＤＴＡ２０μＬを加えて反応を終結させる。続いて、反応混合物４０μＬを、予めメタノールに５分間浸し、水で洗い、次に５分間０.５％Ｈ３ＰＯ４に浸し、真空源から外した真空マニフォルドに装着したIMMOBILON-PVDF膜(Millipore)に移す。全検体をスポットした後に、真空源につなぎ、各ウェルを２００μＬの０.５％Ｈ３ＰＯ４でよく洗う。膜を回収し、攪拌機上、１.０％Ｈ３ＰＯ４で４回とエタノールで１回洗浄する。常温で乾燥後、膜をPackard TopCount９６ウェルフレームに装着し、MICROSCINT (商標)(Packard))１０μＬ／ウェルを加えて計数する。ＩＣ５０値は４濃度(通常０.０１、０.１、１および１０μＭ)での各化合物の２回反復阻害百分率の線形回帰分析によって算出する。
ＩＣ ５０ の計算
インプット： ３×４μＬ停止検定、IMMOBILON膜上、未洗浄
バックグランド(３ウェル)： 酵素の代わりにＨ２Ｏで検定
正の対照(４ウェル)： 化合物の代わりに３％ＤＭＳＯ
浴対照(１ウェル)： 反応用混合物なし
ＩＣ５０値は、各化合物の４濃度(通常１０μＭから始まる３倍または１０倍連続希釈)における阻害百分率の対数回帰分析によって算出する。各実験で、対照化合物による実際の阻害を用いて対照阻害剤の平均値に基づくＩＣ５０値の標準化を行う：
標準化ＩＣ５０＝測定ＩＣ５０・平均対照ＩＣ５０／測定対照ＩＣ５０
例 実験での対照阻害剤０.４μＭ、平均０.３μＭ。
実験での被検化合物１.０μＭ、標準化：０.３／０.４＝０.７５μＭ。
例えば、既知のＨＤＡＣ阻害剤またはその合成誘導体を対照化合物に用いてもよい。
このプロトコルを用いれば、本発明の化合物がＨＤＡＣ阻害のＩＣ５０値、０.００５〜１００μＭ、または０.００２〜５０μＭの範囲を示し、これには例えば０.００１〜２μＭまたはそれ以下の範囲も含むことが判明する。
合成操作
本発明の化合物は普通に入手可能な化合物から次の条件の何れかの１つまたはそれ以上を含む、当業者に知られた操作で製造されるが、これだけに限定されるものではない：
本文の範囲内では、容易に除去できる基であって、所望の最終産物である特定の本発明の化合物の構成分でない基は、別段の記載がなければ「保護基」と称する。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびその切断反応は、例えば次のような標準的な成書に記載されている：たとえば、Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of- synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, および in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保護基の特性は、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件(たとえば酵素的分解)によって容易に除去できる(すなわち、望ましくない副反応なしに)ことである。
塩形成基を少なくとも１個持つ本発明の化合物の塩は、それ自体公知の方法で製造できる：例えば、酸性基を持つ本発明の化合物の塩は、例えばその化合物を金属化合物、たとえば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、たとえば２−エチルへキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、たとえば対応する水酸化物、炭酸塩または水素化炭酸塩、たとえばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩を用いて、対応するカルシウム化合物を用いてまたはアンモニアまたは適当な有機アミンを用いて処理して形成できるが、塩形成試薬は化学量論的な量または僅かに過剰を使用するのが好ましい。本発明化合物の酸付加塩は通例の方法、たとえば、本化合物を酸または適当なアニオン交換樹脂試薬で処理して製造される。酸性および塩基性塩形成基、たとえば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を持つ本発明の化合物では、たとえば塩、たとえば酸付加塩をたとえば弱塩基またはイオン交換樹脂で等電点まで中和することによって、分子内塩が形成されることもある。
塩は常法によって遊離化合物に変換できる；金属塩およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸および酸付加塩で処理して、また、例えば適当な塩基性試薬で処理して変換できる。
本発明に従って得られる異性体の混合物は、それ自体公知の方法で個々の異性体に分離できる；ジアステレオイソマーは、例えば多相性溶媒混合物の間の分配、再結晶および／または、例えばシリカゲルなどによるクロマトグラフィー分離、たとえば逆相カラムを用いる中圧液体クロマトグラフィーによる分離によって、分離できる；また、ラセミ体は、例えば光学的に純粋な塩形成試薬を用いる塩の形成によって分離できる；またジアステレオイソマー混合物の分離は、例えば分別結晶化法によって、または光学活性カラム材料でのクロマトグラフィーによって達成できる。
中間体および最終産物は、たとえばクロマトグラフ法、分配法、(再)結晶法、その他の標準的方法に従って後処理し、および／または精製することができる。
一般的操作条件
以下の記載は、本明細書に記載する操作全体に一般的に適用される。
本発明の化合物を合成する操作段階は、特定的に記載する反応条件を含むが、それ自体公知の反応条件下に；例えば、使用する試薬に不活性で溶解性のある溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の不在下または通常は存在下に；反応および／または反応剤の性質に応じて触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換樹脂、たとえばカチオン交換樹脂、たとえばそのＨ+型の不在下または存在下に；例えば温度範囲約−１００℃から約１９０℃、例えば約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温、−２０から４０℃または還流温度と、低温、常温または昇温下に；常圧下または密閉容器内で、要すれば加圧下に；および／または例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下など不活性気体内で実施できる。
反応の全段階で、生成する異性体混合物は、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載の方法に準じて個々の異性体、例えばジアステレオイソマーまたはエナンチオマーまたは所望する異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオイソマー混合物の何れかに分離できる。
特定の反応の何れかに適する溶媒から選ばれるかもしれない溶媒には、その操作の記載に別段の記載がなければ：特定的に記載した溶媒、または例えば水、エステル、たとえば低級アルカン酸低級アルキル、例えば酢酸エチル、エーテル、たとえば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素、たとえばベンゼンまたはトルエン、アルコール、たとえばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル、たとえばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、たとえばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、たとえば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖状または分枝状の炭化水素、たとえばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこのような溶媒の混合物、例えば水溶液が含まれる。この溶媒混合物は例えばクロマトグラフィーまたは分配などの後処理でも使用できる。
塩を含めて本化合物は、水和物の形で得られるかもしれないし、またその結晶は、例えば結晶化に使用した溶媒を含むかもしれない。様々な結晶形が存在するかも知れない。
本発明はまた次の形態の操作：すなわち何れかの工程で中間体として得られる化合物を出発物質として使用し、残りの工程を実施すること、または反応条件下に出発物質を形成することまたは、例えば保護体または塩の形など誘導体の形で使用すること、または本発明の操作で得られる化合物を反応条件下に反応系内でさらに処理すること、にも関する。
増殖性疾患
前述のように、本発明の化合物は増殖性疾患の処置に有用である。増殖性疾患は、例えば腫瘍性疾患(または癌および／または転移の何れか)を含む。本発明化合物は、例えば乳癌、泌尿生殖器癌、肺癌、消化管癌、食道癌、類表皮癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、神経芽細胞腫、頭部および／または頚部癌または膀胱癌、または広義に腎臓、脳または胃の癌、および(ｉ)乳房腫瘍；類表皮腫瘍、たとえば類表皮頭部および／または頚部腫瘍または口腔腫瘍；肺腫瘍、例えば小細胞または非小細胞肺腫瘍；消化管腫瘍、例えば直腸結腸腫瘍；または泌尿生殖器腫瘍、例えば前立腺腫瘍(ホルモン不応性前立腺腫瘍を含む)；または(ｉｉ)他の化学療法に不応性の増殖性疾患；または(ｉｉｉ)多剤耐性のために他種の化学療法剤を用いる処置に不応性の腫瘍；を含む腫瘍の処置に有用である。
Figure 2009510073
ＨＤＡＣ依存性疾患は、ＨＤＡＣタンパク質またはＨＤＡＣ関連タンパク質の一つをコードする遺伝子１個またはそれ以上の発現に、またはたとえばあるタンパク質の阻害が病理の改善をもたらすようなそのタンパク質の活性に、関連する病理の何れかである。ＨＤＡＣ遺伝子およびタンパク質はthe Online Mendelian Inheritance in Man(O.M.I.M)に記載されている。ＨＤＡＣタンパク質の阻害はＨＤＡＣ依存性疾患の改善を提供する。表１は、ＨＤＡＣタンパク質およびヒトのゲノム上の遺伝子座を列挙する。表２は、可能なものは少なくとも３種の生物におけるＨＤＡＣ１〜１１の代表的アミノ酸配列のGenBank受託番号を示す。
Figure 2009510073
ある態様では、この増殖性疾患は、過剰増殖性の病状、たとえば白血病、過形成、繊維症(肺繊維症のみでなく、他種の繊維症、たとえば腎繊維症も含む)、血管形成、乾癬、動脈硬化症および血管内平滑筋増殖、たとえば血管形成術後の狭窄症または再狭窄であり得る。
腫瘍、腫瘍性疾患、癌腫または癌の記載は、起源の器官内または組織内および／または他の位置の組織内での転移も示し、その他にまたはそれに加えてその腫瘍および／または転移の位置には拘らない。
本明細書に記載する化合物には、例えばヒトの癌細胞、たとえば癌性腫瘍を含む急速に増殖しつつある細胞に対して選択的な毒性があるか、または正常細胞に比べて毒性が強く、この化合物は著しい抗増殖効果を示し、および、たとえば細胞周期休止およびアポトーシスなどで分化を促進する。加えて、本化合物は、様々な細胞株でアポトーシスまたはＧ１休止を誘導するｐ２１、サイクリン−ＣＤＫ相互作用タンパク質を誘導する。
以下の例は本発明の例示を意図するものであって、それに対する限定であると解釈すべきではない。
以下の態様では、一般的表現は、本明細書に記載するような対応する特定的な定義と置換できる。
ある態様では、本発明の化合物、そのタウトマーまたはその医薬的に許容される塩の使用は、処置すべきＨＤＡＣ依存性疾患が、例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ８を含む下記ＨＤＡＣの何れか１個またはそれ以上に依存する増殖性疾患である場合である。
他の態様では、ＨＤＡＣ依存性疾患は、過剰増殖性病状、たとえば白血病、過形成、繊維症(肺繊維症のみならず他種の繊維症、たとえば腎繊維症も含む)、血管形成、乾癬、動脈硬化症および血管内平滑筋増殖、たとえば血管形成術後の狭窄症または再狭窄を含む増殖性疾患でありうる。
他の態様では、本発明は本発明の化合物を投与することを含むＨＤＡＣ依存性疾患の処置方法を提供するが、ここに処置すべき疾患は、例えば、良性または悪性の腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃(各種胃癌を含む)、食道、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺(ＳＣＬＣを含む)、膣、甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管癌、特に大腸癌または結腸(直腸)アデノーマ、または頭頚部腫瘍、上皮過剰増殖、たとえば乾癬、前立腺過形成、新組織形成、たとえば上皮性のもの、たとえば乳癌または白血病を含む増殖性疾患である。さらに動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および繊維症の処置法も含む。
本発明の化合物は、腫瘍の退縮、腫瘍転移巣(微小転移巣を含む)形成の防止、および転移巣(微小転移巣を含む)増殖の防止、を達成することができる。加えて、それらは上皮過剰増殖(たとえば乾癬)に、前立腺過形成に、および新組織形成、たとえば上皮性のもの、例えば乳癌などの処置に使用できる。本発明の化合物は、個々のＨＤＡＣタンパク質種または関連タンパク質１種またはそれ以上が関与している限り免疫系疾患の処置に使用することも可能である。さらに、本発明の化合物は、ＨＤＡＣタンパク質少なくとも１種によるシグナル伝達が関与する中枢または末梢神経系の疾患の処置にも使用できる。
ＨＤＡＣ阻害剤はまた、シグナルのトランスダクションに関与するタンパク質の転写制御に関連する疾患、たとえばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの過剰発現などの治療法にも適する。これらの病気の中には網膜症、加齢斑変性、乾癬、血管芽細胞腫、血管腫、動脈硬化症、筋肉疲労性病状、たとえば筋ジストロフィー、悪液質、ハンチントン症候群、炎症性疾患、たとえばリウマチ、またはリウマチ性炎症性疾患、たとえば関節炎および関節炎病状、たとえば骨関節炎およびリウマチ性関節炎、またはその他の慢性炎症性疾患、たとえば慢性喘息、動脈硬化症または移植後動脈硬化症、子宮内膜炎、および特に新生物疾患、例えば所謂固形腫瘍(消化管、膵臓、乳房、胃、頚部、膀胱、腎臓、前立腺、食道、卵巣、内皮、肺臓、脳の癌、メラノーマ、カポジ肉腫、頭頚部の扁平上皮細胞癌、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫または多発性骨髄腫を含む)および血液腫瘍(たとえば白血病)がある。
ＨＤＡＣタンパク質は、共通配列９組を共有する。ＨＤＡＣタンパク質はアミノ酸配列に基づいて二つのクラスに分類される：クラスＩは、タンパク質、たとえばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２およびＨＤＡＣ３が酵母Ｒｐｄ３に対してかなりの相同性を示す；クラスＩＩは、たとえばＨＤＡＣ４およびＨＤＡＣ６が、酵母Ｈｄａ１に対して相同性を示す。多くの事実はこれらのタンパク質とＨＤＡＣ依存性疾患との相関性を示す。
ＨＤＡＣ１は４８２アミノ酸のタンパク質であって、本質的に高度に保存的であって、酵母転写因子に６０％の同一性を示す。これは全組織に様々な濃度で存在し、転写制御および細胞周期進行、殊にＧ１チェックポイントの制御に関与している。ＨＤＡＣ１はＲＢ１と物理的に相互作用し、細胞増殖を阻害する網膜芽細胞腫抑制タンパク質ＲＢ１または核転写因子ＮＦκＢと共同して作用する。
ＨＤＡＣ２は、哺乳類の亜鉛フィンガー転写因子ＹＹ１と結合するのでＹＹ１結合因子(ＹＡＦ１)とも呼ばれる。ヒトゲノムでこのタンパク質をコードする遺伝子座は６ｑ２１であって、ゲノムのこの領域は小児急性リンパ球白血病(ＡＬＬ)および尺骨レイリム欠損に関連付けられている。さらに、ＨＤＡＣ２はＨＤＡＣ１も含む複合体中でＢＲＣＡ１と相互作用し、物理的に関与している。この複合体の共通のコアは遺伝子に機能して静止状態に抑制する。Ｓ相では異なる複合体が形成され、ヒストンは脱アセチル化されて複製後にヘテロクロマチンとなる。
ＨＤＡＣ３は、ヒトの組織および腫瘍細胞株全てで発現されることが知られている。ヒト骨髄白血病系統のトランスフェクションは、異常な核形態学および大きな細胞サイズを示すＧ２／Ｍ境界相にある細胞の蓄積を起す。ＨＤＡＣ４の触媒ドメインは、ＨＤＡＣ３と相互作用する。
ＨＤＡＣ４デアセチラーゼに活性は、コアヒストンタンパク質４種全てに作用し、前異常肥大軟骨細胞内で発現され、軟骨細胞肥大、軟骨内骨形成および骨格形成を制御する。ＨＤＡＣ４−ヌルのマウスは早期骨化を示す。ＨＤＡＣ４は、ＭＩＲおよびＣＡＢＩＮ１と共にＭＥＦ−２(筋細胞エンハンサー因子−２)のカルシウム感受性転写の抑制体の一族を構成する。
ＨＤＡＣ５は、試験した全ての組織内で発現されたが、脾臓と膵臓では発現が低い。ＨＤＡＣ５の１１２３アミノ酸配列は、ＨＤＡＣ４と５１％の同一性がある。試験した大腸がん患者２９名中５名がＨＤＡＣ５の抗体に対して血清学的に陽性であった。ＭＥＦ−２タンパク質はＨＤＡＣ４およびＨＤＡＣ５と相互作用する。
ＨＤＡＣ６は、チューブリンデアセチラーゼであって、細胞質内に局在する。この酵素は、会合した微小管に対して強力なデアセチラーゼ活性を示し、その発現または活性への治療的介入で筋肉の完全さと筋肉疲労とに影響を与える様々な病態、たとえばハンチントン病および悪液質に関与できる。
ＨＤＡＣ７Ａの転写は主に心臓および肺臓の組織に見られ、骨格筋ではその強度が弱い。このタンパク質は、核内領域においてＨＤＡＣ５と共に局在する。
ＨＤＡＣ８は、３７７アミノ酸のタンパク質であって、共通配列の典型的な９種の保存ＨＤＡＣブロックをプロセッシングする間に、アミノ端およびカルボキシ端の各々に他のＨＤＡＣタンパク質のものとは異なる配列を持つ。これは脳に最も強く発現される。ＲＮＡｉによる発現のノックダウンはヒトの肺臓、大腸、および頚部癌細胞株の増殖を阻害する。Ｘｑ１３の地図におけるコード遺伝子の位置はＸ染色体不活性化の開始に関与するＸＩＳＴに近く、前白血病病態に関連する切断点にも近い。その発現または活性への治療的介入はさらに炎症性疾患、たとえば様々な関節炎、たとえばリウマチ性関節炎に影響を与える様々な病態に関連することができる。
ＨＤＡＣ９は、７Ｂ、ＭＩＴＲ、およびＫＩＡＡ０７４４の別称でも知られている。これは脳で最も活発に発現され、心臓および平滑筋で弱く発現されるが、他の組織では極く僅かである。このタンパク質はＨＤＡＣ１と相互作用する、転写の抑制体である。長いアイソフォームは１０１１アミノ酸を含む。短いアイソフォームは９ａと別称され、８７９アミノ酸を含み、Ｃ端の１３２残基を欠失しており、肺臓、肝臓、および骨格筋では優位である。
ＨＤＡＣ１０は、６６９アミノ酸および６４９アミノ酸のスプライシングバリアント２種に見出される。このタンパク質はチミジンキナーゼプロモータからの転写を抑制し、ＨＤＡＣ３と相互作用する。
ＨＤＡＣ１１は３４７アミノ酸のタンパク質であり、これは脳、心臓、骨格筋、腎臓、および睾丸中で最も高度に発現される。これは核の抽出物を分配する。
血管形成は腫瘍が最大直径約１〜２ｍｍを超えて成長するために絶対必要な条件と見做されている；この限度までは、酸素と栄養を拡散によって腫瘍細胞に供給できる。各腫瘍が、あるサイズに到達した後には、その起源や理由に拘らず、増殖のためには血管形成に依存する。
主要な機序３種が腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性に重要な役割を果たす：
１)アポトーシスと増殖との間で達成される均衡の結果、無血管休止状態になった腫瘍に向けた血管、特に毛細管の成長阻害による実質的腫瘍成長の停止；
２)腫瘍に向けたおよび腫瘍からの血流が不在なことによる腫瘍細胞の移動防止；および
３)内皮細胞増殖の阻害、そこで内皮細胞が周囲の組織に発揮する、正常なら血管を内張りする傍分泌増殖刺激効果の回避。
本発明は：持続性血管形成、たとえば：乾癬；カポジ肉腫；再狭窄、たとえば、ステント誘発再狭窄；子宮内膜炎；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、たとえばリウマチ性関節炎；血管腫；血管繊維症；眼科疾患たとえば糖尿病性網膜炎および新血管形成緑内障；腎臓疾患、たとえば：糸球体腎炎；糖尿病性腎症；悪性腎硬化症；血栓性微血管障害症候群；移植拒絶および糸球体症；繊維症、たとえば：肝硬変；メサンギウム細胞増殖性疾患；動脈硬化症；神経組織の損傷；およびバルーンカテーテル処置後の血管再閉塞阻止、血管内人工装置でまたは血管開通を維持する装置たとえばステントの挿入によって触発される疾患の予防または治療のために；免疫抑制剤として；無瘢痕創傷治療での手段として；およびそばかすおよび接触皮膚炎を処置するための処置を含む疾患の予防または治療のために使用できる。
医薬組成物
前記化合物は医薬的に許容される塩の形で使用されることが多い。医薬的に許容される塩には、適当であれば医薬的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば金属塩、たとえばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、およびアミノ酸付加塩、およびスルホネート塩を含む。酸付加塩は無機酸付加塩、たとえば塩酸塩、硫酸塩および燐酸塩、および有機酸付加塩、たとえばアルキルスルホネート、アリールスルホネート、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩および乳酸塩を含む。金属塩の例はアルカリ金属塩、たとえばリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばマグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩である。アンモニウム塩の例はアンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例はモルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例はグリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリジンとの塩である。スルホネート塩はメシレート、トシレートおよびベンゼンスルホン酸塩を含む。
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物、治療的(本発明の広義な側面では予防的も)処置におけるまたは例えば前記疾患を含むＨＤＡＣ依存性疾患の処置法におけるそれらの使用、その使用のための化合物、およびその使用のための医薬製剤の製造、に関する。
本発明はまた、生体内で本発明の化合物自体に変換される本発明化合物のプロドラッグに関する。それ故、本発明の化合物についての記述は何れも適当であれば本発明化合物の対応するプロドラッグについての記述としても理解すべきである。
医薬的に許容される本発明の化合物は、例えば本発明化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を有効成分として含み、および無機または有機の固体または液体の医薬的に許容される担体１種またはそれ以上の必要量を同時にまたは混合して含む、医薬組成物の製造のために使用できる。
本発明はまた、ＨＤＡＣ活性の阻害に応答する疾患の処置のためにまたは本発明の別な側面ではその予防(防御ともいう)のために、例えばヒトを含む温血動物(または例えばヒトの細胞たとえばリンパ球を含む温血動物由来の細胞または細胞株)への投与に適する、ＨＤＡＣの活性の阻害または他の転写エフェクタータンパク質と相互作用するＨＤＡＣタンパク質の阻害を含む阻害に有効な本発明化合物またはその医薬的に許容される塩の量を、医薬的に許容される担体少なくとも１種と共に含む医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、温血動物(例えば、ヒトを含む)への腸内投与、たとえば経鼻、経直腸または経口、または非経口投与、たとえば筋肉内または血管内投与のためのものであって、薬理的活性成分の有効量を単独でまたは医薬的に許容される担体の有意義な量と共に含む。活性成分の量は温血動物の種、体重、齢および個々の病状、個々の薬動力学的データ、処置する疾患および投与の形態に依存する。
温血動物に投与する本発明化合物またはその医薬的に許容される塩の量は、例えば体重約７０ｋｇのヒトでは、例えば約３ｍｇ〜約１０ｇ、約１０ｍｇ〜約１.５ｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ／ヒト／日であり、例えば同量であってもよい用量を１〜３単回量に分割して投与してもよい。通常、小児には成人投与量の半量を与える。
医薬組成物は、活性成分を、例えば約１％〜約９５％、または約２０％〜約９０％有する。本発明の医薬組成物は、たとえばアンプル剤、バイアル剤、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤などのような単位用量形であってもよい。
本発明の医薬組成物は、それ自体公知の方法、例えば通常の溶解、凍結乾燥、混合、顆粒化または調合操作によって製造される。
活性成分の溶液、および懸濁液、および特に水性等張液剤または懸濁剤も使用され、可能であれば、例えば活性成分単独または担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合などは、使用前に液剤または懸濁剤を製造する。医薬組成物は滅菌してもよくおよび／または添加剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を有していてもよく、それ自体公知の方法、例えば通常の溶解または凍結乾燥操作によって製造される。液剤または懸濁剤は、増粘剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含んでいてもよい。
油中懸濁剤は通常、注射目的の油成分として植物油、合成油または半合成油を含む。ここに、この油は、たとえば液体脂肪酸エステルは酸の成分として炭素原子８〜２２個、または１２〜２２個を含む長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン(brasidic)酸またはリノール酸であり、所望なら抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを加えることを指摘する。この脂肪酸エステルのアルコール成分は最大６個の炭素原子を持ち、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリーヒドロキシアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはその異性体であるが、好ましくはグリコールおよびグリセリンである。ここに、脂肪酸エステルの例としてはオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、「Labrafil M 2375」(ポリオキシエチレングリコールグリセリントリオレエート、Gattefosse, Paris)、「Miglyol 812」(鎖長Ｃ８〜Ｃ１２飽和脂肪酸トリグリセリド、Huels AG, Germany)、さらに植物油、たとえば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油およびより顕著にはピーナッツ油が挙げられる。
注射用組成物は常法によって無菌条件下に製造する；同じ条件は組成物をアンプルまたはバイアルに入れて容器を密閉する時にも適用する。
経口投与用医薬組成物は、活性成分を固体の担体と混合し、所望なら得られる混合物を顆粒化し、混合物を処理し、所望または必要なら、適当な添加剤を加えた後、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセル剤として得られる。プラスチックの担体内に入れて、活性成分を拡散させるか、所定量を放出させることも可能である。
適当な担体は、例えば充填剤、たとえば糖類、例えば乳糖、蔗糖、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製品および／または燐酸カルシウム、例えば燐酸トリカルシウム又燐酸水素カルシウム、および結合剤、たとえば澱粉糊、例えばトウモロコシ、小麦、米またはバレイショ澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望なら崩壊剤、たとえば前記澱粉、および／またはカルボキシメチル澱粉、交差結合ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムである。添加剤、特に流動性調整剤および潤滑剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、たとえばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは適当な、要すれば腸溶性であってもよいコーティングを施して提供されるが、その際、殊に、濃厚糖溶液が繁用されるが、これにはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含有していてもよく；または適当な有機溶媒中のコーティング溶液；または腸溶性コーティングのためには、適当なセルロース製品、たとえばフタル酸エチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液；が使用される。カプセル剤はゼラチン製の乾燥充填カプセルおよびゼラチンと可塑剤、たとえばグリセリンまたはソルビトールから製造するソフト密閉カプセルである。乾燥充填カプセルは、活性成分を顆粒の形で、例えば充填剤、たとえば乳糖；結合剤、たとえば澱粉および／または滑沢剤、たとえばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および所望により安定化剤と共に含有してもよい。ソフトカプセルでは活性成分は好ましくは適当な油性添加剤、たとえば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁し、さらに安定化剤および／または抗菌剤も添加できる。染料または染色剤も、例えば確認の目的のためにまたは活性成分の用量を提示するために錠剤や糖衣錠のコーティングまたはカプセルの材料に添加してもよい。
併用剤
本発明の化合物を他の抗増殖剤と併用してその併用の利益を得てもよい。このような抗増殖剤は、これに限定するものではないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化の過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とするか低下させる化合物、およびさらに抗血管形成性のある化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの作用を標的とするか、低下させるか、阻害する化合物；ゴナドレリン作動剤；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート剤；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ腫瘍形成アイソフォルムの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的とするか、減少するか、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；テモゾロミド(TEMODAL(商標))；およびロイコボリンも含む。
本明細書で使用する用語「アロマターゼ阻害剤」は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語は、これに限定するものではないが、殊にアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン、特に非ステロイドのアミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド(pyridoglutethimide)、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾ−ル、アナストロゾールおよびレトロゾールも含む。エキセメスタンは、たとえば商標AROMASINとして販売されている形でも投与できる。ホルメスタンは、たとえば商標LENTARONとして販売されている形でも投与できる。ファドロゾ−ルは、たとえば商標AFEMAとして販売されている形でも投与できる。アナストロゾールは、たとえば商標ARIMIDEXとして販売されている形でも投与できる。レトロゾールは、たとえば商標FEMARAまたはFEMARとして販売されている形でも投与できる。アミノグルテチミドは、たとえば商標ORIMETENとして販売されている形でも投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の併用剤は、ホルモン受容体陽性の腫瘍、たとえば乳房腫瘍の処置に有用である。
本明細書で使用する用語「抗エストロゲン剤」は、エストロゲン受容体の段階でエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。この用語は、これに限定するものではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンも含む。タモキシフェンは、たとえば商標NOLVADEXとして販売されている形でも投与できる。塩酸ラロキシフェンは、たとえば商標EVISTAとして販売されている形でも投与できる。フルベストラントは、US4659516に開示のように製剤化でき、またはたとえば商標FASLODEXとして販売されている形でも投与できる。アンチエストロゲンである化学療法剤を含む本発明の併用剤は、エストロゲン受容体陽性の腫瘍、たとえば乳房腫瘍の処置に特に有用である。
本明細書で使用する用語「抗アンドロゲン剤」は、男性ホルモンの生物学的効果を阻害できる物質に関し、これに限定するものではないが、たとえばUS4636505に開示のようにして製剤化できるビカルタミド(CASODEX)も含む。
本明細書で使用する用語「ゴナドレリン作動剤」は、これに限定するものではないが、アバレリックス、ゴセレリン、および酢酸ゴセレリンも含む。ゴセレリンはUS4100274に開示されており、たとえば商標ZOLADEXとして販売されている形でも投与できる。アバレリックスは、たとえばUS5843901に開示のようにして製剤化できる。
本明細書で使用する用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」は、これに限定するものではないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ−１６６１４８(WO99/ 17804の化合物Ａ１)を含む。イリノテカンは、たとえば商標CAMPTOSARとして販売されている形でも投与できる。トポテカンは、たとえば商標HYCAMTINとして販売されている形でも投与できる。
本明細書で使用する用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」は、これに限定するものではないが、アントラサイクリン類、たとえばドキソルビシン(リポソーム製剤、たとえばCAELYXも含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類のミトキサントロンおよびロソキサントロン(losoxantrone)、およびポドフィロトキシン類のエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、たとえば商標ETOPOPHOSとして販売されている形でも投与できる。テニポシドは、たとえば商標VM 26-BRISTOLとして販売されている形でも投与できる。ドキソルビシンは、たとえば商標ADRIBLASTINまたはADRIAMYCINとして販売されている形でも投与できる。エピルビシンは、たとえば商標FARMORUBICINとして販売されている形でも投与できる。イダルビシンは、たとえば商標ZAVEDOSとして販売されている形でも投与できる。ミトキシアントロンは、たとえば商標NOVANTRONとして販売されている形でも投与できる。
用語「微小管活性剤」は、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤に関し、これに限定するものではないが、タキサン類、たとえばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、たとえばビンブラスチン、たとえば硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、たとえば硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コルヒチンおよびエポチロンおよびその誘導体、たとえば、エポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含む。パクリタキセルは、たとえばTAXOLとして販売されている形でも投与できる。ドセタキセルは、たとえば商標TAXOTEREとして販売されている形でも投与できる。硫酸ビンブラスチンは、たとえば商標VINBLASTIN R.P.として販売されている形でも投与できる。硫酸ビンクリスチンは、たとえば商標FARMISTINとして販売されている形でも投与できる。ディスコデルモリドは、たとえばUS5010099に開示のようにして得られる。エポチロン誘導体も含まれ、WO98/10121、US6194181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461およびWO00/31247に開示されている。エポチロンＡおよび／またはＢも含まれる。
本明細書で使用する用語「アルキル化剤」は、これに限定するものではないがシクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはGliadel)を含む。シクロホスファミドは、たとえば商標CYCLOSTINとして販売されている形でも投与できる。イホスファミドは、たとえば商標HOLOXANとして販売されている形でも投与できる。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる一群の酵素の少なくとも一種を阻害する化合物に関し、本明細書記載のように、その化合物は一般に抗増殖作用を示す。前記開示のＨＤＡＣ阻害剤は、たとえばWO02/22577に開示の化合物、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその医薬的に許容される塩を含む。これはさらにスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)も含む。他の公開されたＨＤＡＣ阻害剤には酪酸およびその誘導体、たとえばフェニル酪酸ナトリウム、サリドミド、トリコスタチンＡおよびトラポキシンを含む。
用語「抗新生物抗代謝剤」は、これに限定するものではないが５−フルオロウラシル別名５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化剤、たとえば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸拮抗剤たとえばペメトレキセドを含む。カペシタビンは、たとえば商標XELODAとして販売されている形でも投与できる。ゲムシタビンは、たとえば商標GEMZARとして販売されている形でも投与できる。モノクローナル抗体トラスツズマブもこれに含まれ、これはたとえば商標HERCEPTINとして販売されている形でも投与できる。
本明細書で使用する用語「白金化合物」は、これに限定するものではないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、たとえば商標CARBOPLATとして販売されている形でも投与できる。オキサリプラチンは、たとえば商標ELOXATINとして販売されている形でも投与できる。
本明細書で使用する用語「ＨＤＡＣ活性またはヒストンデアセチラーゼ作用を標的とするか、低下させる化合物、またはさらに抗血管形成性のある化合物」は、これに限定するものではないが、ＨＤＡＣ１〜１１の阻害剤、たとえば、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３およびＨＤＡＣ８の阻害剤を含む。
次の、シグナルトランスダクションに関与するタンパク質の一覧表は、ＨＤＡＣ活性を阻害して転写を変調する範囲の広い効果を例示する：
ｉ) 血小板由来成長因子受容体(ＰＤＧＦＲ)の作用を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、たとえば：ＰＤＧＦＲの作用を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦＲ受容体を阻害する化合物、たとえばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、たとえばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１；
ｉｉ) 繊維芽細胞成長因子受容体(ＦＧＦＲ)の作用を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；
ｉｉｉ) インスリン様成長因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の作用を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、たとえばＩＧＦ−ＩＲの作用を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特にＩＧＦ−ＩＲ受容体を阻害する化合物、たとえばWO02/092599；に開示されている化合物および／または
ｉｖ) ｃ−Ｍｅｔ受容体の作用を標的とし、低下させまたは阻害する化合物。
腫瘍細胞を痛めつける手法には、たとえば電離放射線の手法がある。本明細書全般に記載する用語「電離放射線」は、電磁波(たとえばＸ線およびγ線)または粒子(たとえばα粒子およびβ粒子)の何れかの電離放射線を意味する。電離放射線はこれに限定するものではないが、放射線療法に提供され、当技術分野で公知である。たとえば、Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993) を参照。
本明細書で使用する用語「ＥＤＧ結合剤」は、リンパ球の再循環を変調する一群の免疫抑制剤、たとえばＦＴＹ７２０を示す。
開発中の新規増殖シグナル阻害剤CERTICAN(エベロリムス、RAD)は、Ｔ細胞および血管平滑筋細胞の増殖を防止する。
用語「リボヌクレオチド還元酵素阻害剤」は、ピリミジンまたはプリンのヌクレオシドの類似体を示し、これに限定するものではないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(特にＡＬＬに対するａｒａ−Ｃとの併用)および／またはペントスタチンを含む。リボヌクレオチド還元酵素阻害剤は、特にヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、たとえばＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８であって、Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994) に記載されている。
本明細書で使用する用語「Ｓ−アデノシルメチオニン脱カルボキシル酵素阻害剤」は、これに限定するものではないが、US5461076に記載されている化合物を含む。
また、特に：WO98/35958が記載のＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；たとえば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬的に許容される塩、たとえばコハク酸塩；またはWO00/09495, WO00/27820, WO00/59509, WO98/11223, WO00/27819およびEP0769947に記載のもの；これはPrewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999) に収載されている；in WO 00/37502およびWO 94/10202が記載のもの；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)が記載のアンギオスタチン；O’Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)が記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、たとえばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマーたとえば、マクゴン(Macugon)；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２−ＩｇＧ１抗体、アンギオザイム(Angiozyme)(ＲＰＩ４６１０)およびアバスタン(Avastan)；も含まれる。
本明細書で使用する光力学療法は癌の治療または予防のために光増感剤として知られている化学物質を使用する療法を示す。光力学療法の例は薬剤、たとえばVISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムを用いる処置を含む。
本明細書で使用する用語「血管静的ステロイド(angiostatic steroids)」は、血管形成を遮断または阻害する薬剤、たとえばアネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、およびデキサメタゾンを示す。
コルチコステロイド含有埋込み剤には、薬剤、たとえばフルオシノロン、デキサメタゾンを含む。
他の化学療法剤には、これに限定するものではないが植物アルカロイド、ホルモン剤および拮抗剤；生物学的応答調整剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；または作用機序が異なるか、または未知の種々の薬剤を含む。
コード番号、一般名または商品名で確認される活性薬剤の構造は、標準的成書「The Merck Index」の各版または、たとえばPatents International(たとえばIMS World Publications)などのデータベースから得られる。
本発明の化合物と併用できる前記化合物は、たとえば前記文献に記載のようにして製造し、投与できる。
本発明の化合物は、公知の療法、たとえばホルモンの投与または特に放射線療法と組合せて利用して、併用の利益を得てもよい。
本発明の化合物を、例えば放射線療法に感受性の低い腫瘍の処置では放射線増感剤として使用することもある。
用語「併用」は、一つの単位用量内での固定した組合せか、または併用投与する各構成要素のキットであって、本発明の化合物と併用相手とを同時にまたは別々に、独立に投与してもよく、併用相手が共同して効果、たとえば相乗効果を示すような時間間隔内で、またはその組合せで投与できるものを意味する。
以上に本発明を詳細に記述したが、さらに説明目的の実施例と、限定を意味しない請求項とで示す。当業者は本明細書に特定的に記載したものと均等なもの多数を認識するか、通常の実験以上のものを用いずに確認できると思われる。そのような均等物は本発明と請求項の範囲内にある。本明細書全体に引用する発行された特許および公表された特許出願を含む引用文献の内容は全て、参考のために本明細書に記載するものである。
実施例１ 一般的方法
本発明の化合物の合成に利用する出発原料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は全て、商業的に入手できるか、または通常の当業者が知っている有機合成法によって製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明のアミノアルキル化合物は以下の実施例に示す当業者に知られた有機合成法によって製造できる。
アミドの有機合成のための一般的方法
アミノの合成に利用できる方法の包括的総説がHouben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21に記載されている。この文献が提供する合成プロトコルは本発明の化合物であるアミド化合物を製造するための酸とアミンとの結合を含む。一例として、購入可能な(Ｒ)−２−(ｔ−ブトキシカルボニル)−３−フェニルプロパン酸(１)を購入可能なイソインドリン(２)と脱水剤(たとえば２−(２−ピリドン−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)と塩基(たとえばＮ−メチルモルホリン、ＮＭＭ)存在下に適当な溶媒(たとえばジクロロメタン、ＤＣＭ)中で反応させてアミド(３)を形成する。アミド(３)はＤＣＭまたはメタノール(ＭｅＯＨ)中、有機酸(たとえばトリフルオロ酢酸、ＴＦＡ)または無機酸(たとえば、塩酸、ＨＣｌ)で処理して脱保護して本発明の最終化合物アミノアミド(４)を得る。
Figure 2009510073
あるいは、本発明のアミノ化合物はWeinreb-型反応(Tetrahedron Letters 2000, 41(8): 1141)を適用して合成できる。一例として、購入可能なイソインドリン(２)を購入可能なＮ−保護アミノエステル(たとえばＮ−(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステル)(５)と結合してアミド(６)を形成する。すなわち、最初にアミン(２)を有機アルミニウム試薬、たとえばトリメチルアルミニウムで処理し、次に得られた有機金属中間体を適当な溶媒たとえばＤＣＭ中、保護アミノエステル(５)で処理する。(６)を相転移触媒(たとえば、テトラブチルアンモニウムブロミド、ＴＢＡＢ)および適当な塩基(たとえば水酸化カリウム、ＫＯＨ)の存在下に溶媒たとえばＤＣＭ中、ベンジルブロミドで処理して(７)(J Journal of the American Chemical Society, 1989, 111(6):2353)を得て、これを適当な溶媒たとえばＤＣＭ中、酸(たとえば、ＨＣｌ)で処理すれば本発明の化合物(８)が生成する。
Figure 2009510073
酸の有機合成のための一般的方法
本発明のアミノアルキル化合物を製造するために用いる酸は、購入可能であるか、通常の当業者が文献公知の方法で合成できるか、または通常の当業者が知っている有機合成法を応用して合成できる。例えば購入できないアミノ酸は前記プロトコルと同様なイミノグリシンエステルのキラル相転移アルキル化(Journal of the American Chemical Society 1989, 111(6):2353)によって、またはホスホノグリシンエステルのオレフィン化とそれに続く下記不斉還元(Tetrahedron 2002, 58(36):7365)の何れかによって製造できる。
Figure 2009510073
 この例示的プロトコルでは、アミノ酸(１２)は強塩基、たとえばＤＢＵの存在下、適当な溶媒、たとえばＤＣＭ中でホスホノエステル(１０)を用いるアルデヒド(９)のオレフィン化を含む経路によって合成できる。得られるデヒドロアミノ酸(１１)を水素雰囲気下に遷移金属触媒、たとえば酸化白金(Ｐｔ２Ｏ)存在下に還元して保護α−アミノ酸(１２)を得ることができる。
一般的分析条件
検出はＵＶ光(２５４ｎｍ)で行う。ＨＰＬＣはAgilent HP 1100上でNucleosil 100-3 C18 HDの１２５×４.０ｍｍカラム(１ｍＬ／分；２０〜１００％ＮｅＣＮ／０.１％ＴＦＡ、７分)；SpectraSystem SP8800/UV2000でNucleosil 100-5 C18 ABの２５０×４.６ｍｍカラム(２ｍＬ／分；２〜１００％ＭｅＣＮ／０.１％ＴＦＡ、１０分)；Chromalith Speed ROD RP18の５０〜４.６ｍｍカラム(Merck)(２ｍＬ／分；２〜１００％ＭｅＣＮ／０.１％ＴＦＡ、２分)；またはC8の２.１〜５０ｍｍ、３μｍカラム(Waters)(２ｍＬ／分；５〜９５％ＭｅＣＮ／０.１％ＴＦＡ、２分)を用いて行う。
ＮＭＲ測定はVarian Gemini４００またはBruker DRX５００分光器で内部基準テトラエチルシランを用いて行う。化学シフトはテトラエチルシランから低磁場へのｐｐｍで表し、結合定数(Ｊ)はヘルツ(Ｈｚ)で表す。エレクトロスプレー質量スペクトルはFisons Instruments VG Platform IIで測定する。融点はBuechi５１０融点測定器で測定する。合成には購入可能な溶媒および化学薬品を使用する。
実施例２ コア式ＩＩＩの合成
コア式ＩＩＩは購入可能であるか、通常の当業者が文献から知っている方法に従って合成できるか、または通常の当業者が知っている有機合成法を利用して合成するアミンから合成できる。通常の当業者はさらにこのコア中間体の一連のまたは並列する反応は実施例７〜２６に示すように本発明のアミノアルキル化合物である生成物を与えるであろうことを知ることになろう。
例えば、スカフォルドＩＩＩ化合物の合成に使用するアミンは鈴木型結合方法によって、および様々なホスフィンで修飾したＰｄ金属を用いて製造できる(Journal of the American Chemical Society 1999, 121:9550; Synthesis 2004, 15:2419)。
Figure 2009510073
一例として、購入可能な４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１３)は、トリフレート化剤(たとえばＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド、Ｔｆ２ＮＰｈ)と塩基(たとえばリチウムジイソプロピルアミド、ＬＤＡ)とで適当な溶媒(たとえばテトラヒドロフラン、ＴＨＦ)中で低温(たとえば−７８℃〜０℃)下に処理することによって、トリフレート(１４)に変換できる。トリフレート(１４)は鈴木プロトコル(Synthesis 2004, 15:2419; Journal of the American Chemical Society 1999, 121:9550)を経て、パラジウム触媒(たとえばＰｄ(ＰＰｈ３)４)、適当な二相性溶媒、たとえばジメトキシエタン(ＤＭＥ)と水、および塩基(たとえば、炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３)、適当な添加剤(たとえば、塩化リチウム、ＬｉＣｌ)および購入可能なボロン酸(たとえばビフェニル−３−ボロン酸(１５)を用いて昇温(たとえば３０℃〜９０℃)下に処理してピペリジン(１６)に変換できる。ピペリジン中間体(１６)は適当な有機酸(たとえばＴＦＡ)で処理して、および続いて無機酸(たとえば塩酸、ＨＣｌ)で処理することによってピペリジン(１７)の遊離塩型または塩化水素塩に変換される。
実施例３ コア式ＩＶの合成
コア式ＩＶは購入可能であるか、通常の当業者が文献から知っている方法によって合成できるか、または通常の当業者が知っている有機合成法を利用して合成できるアミンから合成する。通常の当業者はさらにこのコア中間体の一連のまたは並列する反応は実施例７〜２６に示すように本発明のアミノアルキル化合物である生成物を与えるであろうことを知ることになろう。
一例として、スカフォルドＩＶの化合物の合成に使用するアミンは、前記実施例２に提供するピペリジンの還元および脱保護によって製造できる。例えば、ピペリジン(１６)を有機酸(たとえばトリフルオロ酢酸、ＴＦＡ)を用いて適当な溶媒(たとえばジクロロメタン、ＤＣＭ)中で脱保護し、適当な溶媒(たとえばメタノール、ＭｅＯＨ)中で水素ガス(たとえば１０％パラジウム炭／水素ガス５０ｐｓｉ)およびパラジウム触媒を用いて水素化を行って、還元されたピペリジン中間体を得る。
Figure 2009510073
実施例４ コア式Ｖの合成
コア式Ｖは購入可能であるか、通常の当業者が文献から知っている方法によって合成できるか、または通常の当業者が知っている有機合成法を利用して合成できるピペラジンから合成する。通常の当業者はさらにこのコア中間体の一連のまたは並列する反応は実施例７〜２６に示すように本発明のアミノアルキル化合物である生成物を与えるであろうことを知ることになろう。
例えば、スカフォルドＶの化合物を合成するために用いたピペラジンは、モノ−保護ピペラジンを誘導体化することによって製造できる。この誘導体化は、これに限定するものではないが、次の一例を含む多数の公知方法によって行うことができる。
購入可能な１−Ｂｏｃ−ピペラジン(１９)は適当な溶媒(たとえばＤＣＭ)中、塩基(たとえばトリエチルアミン、Ｅｔ３Ｎ)を用いて塩化アシル(たとえば塩化ベンゾイル、２０)と結合させてアミド(２１)を製造できる。次にアミド(２１)を有機酸(たとえばＴＦＡ)で処理してコア式Ｖであるピペラジン(２２)に変換する。
Figure 2009510073
実施例５ コア下位式ＶＩａ〜ＶＩｊの合成
コア下位式ＶＩａ〜ＶＩｊは、購入可能であるか、通常の当業者が文献から知っている方法(たとえば、Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35(21):3919)によって合成できるか、または通常の当業者が知っている有機合成法(Houben-Weyl, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)を利用して合成できるスピロピペリジンから合成する。通常の当業者はさらにこのコア中間体の一連のまたは並列する反応は実施例７〜２６に示すように本発明のアミノアルキル化合物である生成物を与えるであろうことを知ることになろう。
Figure 2009510073
例えば、スピロピペリジン(２３)を適当な触媒(たとえばＰｄ／Ｃ)上、常温で水素雰囲気下にメタノールのような適当な溶媒中で水素化して(２４)を得る。
コア下位式ＶＩｇ〜ＶＩｈの合成
コア下位式ＶＩｇ−ＶＩｈは購入可能であるか、または通常の当業者が知っている有機合成法(Houben-Weyl, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)を利用して合成できる縮合ピペリジンから合成できる。通常の当業者はさらにこのコア中間体の一連のまたは並列する反応は実施例７〜２６にさらに示すように本発明のアミノアルキル化合物である生成物を与えるであろうことを知ることになろう。
コア式ＶＩｉ〜ＶＩｊの合成
コア式ＶＩｉ〜ＶＩｊは通常の当業者が文献から知っている方法によって、または通常の当業者が知っている有機合成法を利用して合成できるフタルイミド(phthalimede)のイソインドリンへの還元によって調製できる。通常の当業者はさらにこのコア中間体の一連のまたは並列する反応は実施例７〜２６に示すように本発明のアミノアルキル化合物である生成物を与えるであろうことを知ることになろう。
コア式Ｖｉｉ〜ＶＩｊの合成方法の一例として、４−ブロモフタルイミド(２５)を還元剤(たとえばＢＦ３・ＯＥｔ２、続いてＢＨ３・ＴＨＦ)と適当な溶媒(たとえばテトラヒドロフラン、ＴＨＦ)中で適当な時間、適当な温度で処理して、４−ブロモイソインドリン(２６)を得ることができる。この適当な温度と適当な時間の長さはHouben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21を参照して決定する。
Figure 2009510073
実施例６ コア式ＩＩの合成
コア式ＩＩは、購入可能であるか、または通常の当業者が知っている有機合成法(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)を利用して合成できるアミドから合成する。このコア中間体の一連のまたは並列する反応は実施例７〜２６にさらに示すように本発明のアミノアルキル化合物である生成物を与える。
実施例７ アミノアルキル化合物を実施例２〜６に示すコアから製造する一般的合成方法
前記方法で製造した中間体アミドのアミン部分または酸部分をさらに誘導体化できる。誘導体化は、Suzuki, cyanation, Buchwald-Hartwig, Molander and Stille-type coupling chemistryを含む当業者に知られた無数の方法によって行えるが、この方法に限定するものではない(Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, ed. Francois Diederich and Peter J. Stang, Wiley-VCH, 1st Edition, 1998およびJournal of Organic Chemistry 2003, 68:4302)。立体異性体は全て、適当な出発原料、中間体、および生成物であると考える。
例えば、４−ブロモイソインドリン(２６)はカルボン酸、たとえば(Ｒ)−Ｂｏｃ−フェニルアラニン(２７)に結合剤(たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ)および脱水剤(たとえばＮ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ＥＤＣ)および塩基(たとえばジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ)を用いて結合できる。得られるアミド(２８)を次に、適当な溶媒系(たとえば水／ＴＨＦ)中で、適当なパラジウム源(たとえばパラジウムｄｐｐｆジクロリド)およびトリフルオロアルキルボレート(たとえば、カリウムトランス−スチリルトリフルオロボレート、(２９))、塩基(たとえば炭酸セシウム)と反応させて(３０)を得る。
Figure 2009510073
コア分子は全て前記のようにして合成する。前記方法論で製造する本発明の化合物を、これに限定するものではないが以下に例示する。
実施例８ (Ｒ)−２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オンの製造
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
エステルの合成には、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中２０％、２０ｍＬ、２１ミリモル)を窒素中、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン(２.７９ｇ、１４ミリモル)の乾燥ＴＨＦ(２０ｍＬ)溶液に−７８℃で加える。混合物を−７８℃で１時間攪拌する。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(５.０ｇ、１４ミリモル)を固体のまま一度に加える。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌する。次に混合物を４時間かけて室温まで温める。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、この水溶液を酢酸エチル(１０ｍＬ)で２回抽出する。有機抽出物を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して生成物４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄色油状物(３.８６ｇ、８３％)として得る。この化合物は精製せずに次工程に付す。
４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(２.３ｇ、６.９８ミリモル)、ＬｉＣｌ(６６４ｍｇ、１５.６ミリモル)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３２４ｍｇ、０.２８ミリモル)、３−ビフェニル−ボロン酸(１.５ｇ、７.５ミリモル)をＤＭＥ(１０ｍＬ)中で混合する。２Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３(７ｍＬ、１４ミリモル)を混合物に加え、９０℃に５時間加熱する。黒色混合物を冷却し、水中に注入する。水層を酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。黒色残渣をフラッシュクロマトグラフィー０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで精製して、所望の生成物４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄色油状物(１.７ｇ、７２％)として得る。(ｍ／ｚ２３６[ＭＨ+−Ｂｏｃ])。
４−ビフェニル−３−イル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩
４−ビフェニル−３−イル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩は、ＴＦＡ(１０ｍＬ)を４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(２ｇ、５.９７ミリモル)のＤＣＭ(３０ｍＬ)溶液に加えて製造する。得られる溶液を室温で４時間攪拌し、蒸発乾固する。得られる油状物はＭｅＯＨに溶解し、４Ｍ−塩酸・ジオキサン溶液を加え、混合物を蒸発乾固する。得られる黄色個体をエーテルで洗い、減圧乾燥する(１.５ｇ、９３％)。(ｍ／ｚ２３６[ＭＨ＋])。
[(Ｒ)−２−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−１−(４−クロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−ビフェニル−３−イル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩(１６９ｍｇ、０.６２ミリモル)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液に１−エチル−３−(３’−(ジメチルアミノ)プロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ、１２０ｍｇ、０.６３)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ、１１０ｍｇ、０.８１ミリモル)、およびＢｏｃ−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン(１８５ｍｇ、０.６２ミリモル)を加える。ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ、０.５４ｍＬ、３.１ミリモル)を加え、得られる溶液を室温で１６時間攪拌する。混合物を水に注入し、水溶液を酢酸エチルで２回抽出する。有機溶液を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、１０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで精製して[(Ｒ)−２−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−１−(４−クロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色油状物(１７４.９ｍｇ、６８％)として得る。
(Ｒ)−２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
[(Ｒ)−２−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−１−(４−クロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１７４.９ｍｇ、０.４２ミリモル)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(５ｍＬ)を加える。混合物を室温で４時間攪拌し、蒸発乾固する。得られる油状物をＭｅＯＨに溶解し、次に４Ｍ−塩酸・ジオキサンを加え、混合物を蒸発乾固する。得られる白色固体をジエチルエーテルで洗い、減圧乾燥して(Ｒ)−２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン(１３５.１ｍｇ、７７.３％)を得る。(ｍ／ｚ４１７[ＭＨ＋])。
実施例９ (Ｒ)−２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オンの製造
４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン塩酸塩
触媒量のＰｄ／Ｃ(１０％)を４−ビフェニル−３−イル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩(１.５ｇ、５.５ミリモル)のＭｅＯＨ(２０ｍＬ)溶液に加え、混合物をパール攪拌器に入れる。水素化は６０ｐｓｉで４時間にわたって行う。濾過および溶媒留去によって４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン塩酸塩が灰白色固体(１.５ｇ、９９.９％)として得られる。(ｍ／ｚ２３８[ＭＨ＋])。
[(Ｒ)−２−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−１−(４−クロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン塩酸塩(１４０ｍｇ、０.５１ミリモル)のＤＭＦ(５ｍＬ)溶液にＥＤＣ(１０８.１４ｍｇ、０.５６ミリモル)、ＨＯＢｔ(１０３.４ｍｇ、０.７７ミリモル)およびＢｏｃ−４−クロロ−Ｄ−フェニルアライン(alaine１５２.９ｍｇ、０.５１ミリモル)を各々加える。ＤＩＰＥＡ(０.４４ｍＬ、２.５ミリモル)を加え、得られる溶液を室温で１６時間攪拌する。得られる混合物を水に注入し、水溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー１０％〜２５％酢酸エチル・ヘキサンで精製して[(Ｒ)−２−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−１−(４−クロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを黄色油状物(１８８.８ｍｇ、７１％)として得る。(ｍ／ｚ５１９[ＭＨ＋])。
(Ｒ)−２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン塩酸塩
[(Ｒ)−２−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−１−(４−クロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１６６ｍｇ、０.３２ミリモル)のＤＣＭ(１０ｍＬ)溶液にＴＦＡ(５ｍＬ)を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、得られる混合物を蒸発乾固する。残渣をＭｅＯＨに溶解し、４Ｍ−塩酸・ジオキサンを加え、混合物を蒸発乾固する。得られる白色固体をエーテルで洗い、減圧乾燥して(Ｒ)−２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン塩酸塩(１２４.２ｍｇ、８５％)を得る。(ｍ／ｚ４１９[ＭＨ＋])。
実施例１０ (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−イルスルファニル)−ピペリジン−１−イル]−プロパン−１−オンの製造
(Ｒ)−２−ブチルオキシカルボニル−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−イルスルファニル)−ピペリジン−１−イル]−プロパン
−１−オン
２−(ピペリジン−４−イルスルファニル)ピリジン２ＨＣｌ(５０ｍｇ、０.１５ミリモル)および(Ｒ)−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸(４０ｍｇ、０.１５ミリモル)をＤＭＦ(１ｍＬ)に溶解する。ＨＯＢｔ(３０ｍｇ、０.２１ミリモル)、ＤＩＰＥＡ(１.２当量)およびＥＤＣ(２８ｍｇ、０.１５ミリモル)を加え、混合物を３日間攪拌し、減圧濃縮する。得られる粘性の高い油状物をシリカプラグで濾過して(Ｒ)−２−ブチルオキシカルボニル−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−イルスルファニル)−ピペリジン−１−イル]−プロパン−１−オン(４０ｍｇ、５２％)を得る。(ｍ／ｚ５１０[ＭＨ＋])。
(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−イルスルファニル)−ピペリジン−１−イル]−プロパン−１−オン
(Ｒ)−２−ブチルオキシカルボニル−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−イルスルファニル)−ピペリジン−１−イル]−プロパン−１−オンを２ｍＬのＭｅＯＨに取り、これに２ｍＬの１Ｎ−ＨＣｌ・ジエチルエーテルを加える。混合物を８時間攪拌し、次に真空乾燥し、ジエチルエーテル(３回)と酢酸エチル(１回)を用いて粉砕して(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−イルスルファニル)−ピペリジン−１−イル]−プロパン−１−オン(３３ｍｇ、８７％)を得る。(ｍ／ｚ４１２[ＭＨ＋])。
実施例１１ (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(２−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロパン−１−オンの製造
(Ｒ)−{１−(２,４−ジクロロ−ベンジル)−２−オキソ−２−[４−(２−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−[２−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン(４２ｍｇ、０.１５ミリモル)と(Ｒ)−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)プロピオン酸(５０ｍｇ、０.１５ミリモル)をＤＭＦ１ｍＬに溶解する。ＨＯＢｔ(３０ｍｇ、０.２１ミリモル)、ＤＩＰＥＡ(１.２当量)、およびＥＤＣ(２８ｍｇ、０.１５ミリモル)を加え、混合物を３日間攪拌し、減圧濃縮する。得られる粘性の高い油状物をシリカプラグで濾過して(Ｒ)−{１−(２,４−ジクロロ−ベンジル)−２−オキソ−２−[４−(２−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(６５ｍｇ、７７％)を得る。(ｍ／ｚ５６１[ＭＨ＋])。
(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(２−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロパン−１−オン
(Ｒ)−{１−(２,４−ジクロロ−ベンジル)−２−オキソ−２−[４−(２−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルをＭｅＯＨ２ｍＬに取り、これに１Ｎ−ＨＣｌ・ジエチルエーテル２ｍＬを加える。混合物を８時間攪拌し、次に減圧濃縮し、ジエチルエーテル(３回)および酢酸エチル(１回)を用いて粉砕して、(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(２−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イル]−プロパン−１−オン(５７ｍｇ、９９％)を得る。(ｍ／ｚ４６１[ＭＨ＋])。
実施例１２ (Ｒ)−２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オンの製造
[(Ｒ)−２−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２,４−ジクロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)プロピオン酸(１５０ｍｇ、０.７１２ミリモル)をＥＤＣ(１５１ｍｇ、０.７８３ミリモル)とＨＯＢｔ(１４４ｍｇ、１.０６７ミリモル)のＤＭＦ５ｍＬ溶液に溶解し、反応混合物に１−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン(２３７.６ｍｇ、０.７１２ミリモル)、続いてＤＩＰＥＡ(４５９.８ｍｇ、３.５５ミリモル)を加える。透明な反応溶液が得られ、室温で８時間攪拌し、次に生成物を酢酸エチル(２５ｍＬ)で抽出する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌ溶液(各１５ｍＬ)とで洗い、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発して[(Ｒ)−２−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２,４−ジクロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(２６２.４ｍｇ、６９.８％)を得る。(ｍ／ｚ５２８[ＭＨ＋])。
(Ｒ)−２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)を[(Ｒ)−２−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２,４−ジクロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(２５０ｍｇ、０.４７４ミリモル)のＤＣＭ５ｍＬ溶液に加える。得られる溶液を室温で３時間攪拌し、蒸発乾固する。得られる残渣を４Ｍ−ＨＣｌ・ジオキサン(３ｍＬ)に溶解し、室温で８時間攪拌する。反応物を減圧濃縮し、酢酸エチル(３ｍＬ)に溶解する。ヘキサン(５ｍＬ)を加えて生成した化合物を溶液から析出させる。得られる懸濁液を濾過し、集めた固体をヘキサン(３ｍＬ)で洗い、真空乾燥して、(Ｒ)−２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン１１５ｍｇ(５６.９％)を得る。(ｍ／ｚ４２８[ＭＨ＋])。
実施例１３ (Ｒ)−２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オンの製造
(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル−メタノン
トリエチルアミン(０.８１４ｇ、８.０４ミリモル)をピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１.２１ｇ、５.３６ミリモル)の酢酸エチル(１０ｍＬ)溶液に室温で加える。得られる溶液に５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル・クロリド(１ｇ、５.３６ミリモル)を加え、混合物を室温で８時間攪拌する。反応物に水(１５ｍＬ)と酢酸エチル(１５ｍＬ)を加えて希釈する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル１.６１ｇを得る。トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)を４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１.６１ｇ、４.２８ミリモル)のＤＣＭ５ｍＬ溶液を加える。得られる溶液を室温で３時間攪拌し、蒸発乾固する。得られる残渣を４Ｍ−ＨＣｌ・ジオキサン３ｍＬに溶解し、室温で８時間攪拌する。反応物を真空乾燥して(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル−メタノン１.１８ｇを得る(ｍ／ｚ２７７[ＭＨ＋])。
{(Ｒ)−１−(３−クロロ−ベンジル)−２−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(３−クロロ−フェニル)プロピオン酸(１３０ｍｇ、０.４３４ミリモル)をＥＤＣ(９１ｍｇ、０.４７７ミリモル)、ＨＯＢｔ(８８ｍｇ、０.６５１ミリモル)のＤＭＦ３ｍＬ溶液に溶解する。(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル−メタノン(１２０ｍｇ、０.４３４ミリモル)、続いてＤＩＰＥＡ(２８０ｍｇ、２.１７ミリモル)を反応混合物に加え、混合物を室温で８時間攪拌する。生成物を酢酸エチル(２５ｍＬ)で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌ溶液(各１５ｍＬ)で洗う。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して{(Ｒ)−１−(３−クロロ−ベンジル)−２−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１７０ｍｇを得る。(ｍ／ｚ５５６.１[ＭＨ-])。
(Ｒ)−２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン
トリフルオロ酢酸(２ｍＬ)を{(Ｒ)−１−(３−クロロ−ベンジル)−２−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(１７０ｍｇ、０.３０４ミリモル)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に加える。得られる溶液を室温で３時間攪拌し、蒸発乾固する。得られる残渣を４Ｍ−ＨＣｌ・ジオキサン(３ｍＬ)に溶解し、室温で８時間攪拌する。反応物を減圧濃縮し、酢酸エチル３ｍＬに溶解する。ヘキサン(５ｍＬ)を加えると生成物は溶液から沈殿する。得られる懸濁液を濾過し、固体を集め、ヘキサン(３ｍＬ)で洗い、真空乾燥して(Ｒ)−２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン(８３.５ｍｇ：６０.０％)を得る。(ｍ／ｚ４５８.１[ＭＨ＋])。
実施例１４ (Ｒ)−１−メチルスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−２(１Ｈ)−オン,１'−[２−アミノ−１−オキソ−３−(２,４−ジクロロフェニル)プロピル]の製造
１−メチルスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−２(１Ｈ)−オン(５０ｍｇ、０.２３ミリモル)および(Ｒ)−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸(６９ｍｇ、０.２３ミリモル)をＤＭＦ２.５ｍＬに溶解し、ＨＯＢｔ(４５ｍｇ、０.３３ミリモル)、ＤＩＰＥＡ(０.２０ｍＬ、１.２ミリモル)およびＥＤＣ(０.４４ｇ、０.２３ミリモル)を一夜攪拌する。食塩水を加えて得られる混合物を酢酸エチルで３回抽出する。反応物をカラムクロマトグラフィー(１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン)でさらに精製して、標記化合物のＢｏｃ−誘導体(３４ｍｇ、２８％)を得る。(Ｒ)−１−メチルスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−２(１Ｈ)−オン,１'−[２−アミノ−１−オキソ−３−(２,４−ジクロロフェニル)プロピル]のＢｏｃ−誘導体にＭｅＯＨ(５ｍＬ)、１.０Ｍ−ＨＣｌ・ジエチルエーテル(３ｍＬ)、およびＤＣＭを加える。混合物を一夜攪拌し、次に真空乾燥して(Ｒ)−１−メチルスピロ[インドール−３,４'−ピペリジン]−２(１Ｈ)−オン、１'−[２−アミノ−１−オキソ−３−(２,４−ジクロロフェニル)プロピル](２９ｍｇ、定量的収率)を得る。(ｍ／ｚ４３２[ＭＨ＋])。
実施例１５ (Ｒ)−３,４−ジヒドロスピロ[２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４'−ピペリジン],１'−[２−アミノ−１−オキソ−３−(２,４−ジクロロフェニル)プロピル]の製造
３,４−ジヒドロスピロ[２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４'−ピペリジン](１５０ｍｇ、０.７２ミリモル)および(Ｒ)−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸(２２２ｍｇ、０.６５ミリモル)をＤＭＦ３ｍＬに溶解する。ＴＰＴＵ(２３６ｍｇ、０.８０ミリモル)およびＮＭＭ(０.２４ｍＬ、２.７ミリモル)を加え、得られる混合物を一夜攪拌する。粗製の反応混合物を減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー(１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン)で(Ｒ)−３,４−ジヒドロスピロ[２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４'−ピペリジン],１'−[２−アミノ−１−オキソ−３−(２,４−ジクロロフェニル)プロピル]のＢｏｃ−誘導体(３１６ｍｇ、９３％)を得る。(ｍ／ｚ４６３[ＭＨ＋])。この生成物をＭｅＯＨ(３ｍＬ)に溶解し、４.０Ｍ−ＨＣｌ・ジオキサン(１ｍＬ)を加え、混合物を一夜攪拌する。バイアルを減圧にして(Ｒ)−３,４−ジヒドロスピロ[２Ｈ−１−ベンゾピラン−２,４'−ピペリジン],１'−[２−アミノ−１−オキソ−３−(２,４−ジクロロフェニル)プロピル](２２７ｍｇ、９１％)を得る。(ｍ／ｚ４１９[ＭＨ＋])。
実施例１６ (Ｒ)−スピロ[１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリジン],１'−[２−アミノ−１−オキソ−３−(２,４−ジクロロフェニル)プロピル]−２、３−ジヒドロの製造
スピロ[インダン−１、４'−ピペリジン]
Ｎ−Ｂｏｃスピロ[１Ｈ−インデン−１、４'−ピペリジン](７００ｍｇ、２.４５ミリモル)をパール振盪器内のエタノール(５０ｍＬ)に加え、Ｐｄ／Ｃ(１０％)上で２時間水素化する。得られる反応混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固する。粗製の生成物をこれ以上の精製なしに次工程に使用する。
(Ｒ)−スピロ[１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリジン]、１'−[２−アミノ−１−オキソ−３−(２,４−ジクロロフェニル)プロピル]−２,３−ジヒドロ
スピロ[インダン−１,４'−ピペリジン]化合物(５０ｍｇ、０.２２ミリモル)をＤＭＦ(３ｍＬ)に溶解し、次に(Ｒ)−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン酸(７４ｍｇ、０.２２ミリモル)、ＥＤＣ(４３ｍｇ、０.２２ミリモル)、ＤＩＰＥＡ(０.２００ｍＬ、１.１ミリモル)、ＨＯＢｔ(４５ｍｇ、０.３３ミリモル)を全て加える。反応物を２４時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(１０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(１０ｍＬ)で３回抽出する。有機層を真空濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー(１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して(Ｒ)−スピロ[１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリジン],１'−[２−アミノ−１−オキソ−３−(２,４−ジクロロフェニル)プロピル]−２,３−ジヒドロのＢｏｃ−誘導体(９３ｍｇ、定量的収率)を得る。(ｍ／ｚ４０３[ＭＨ＋])。橙色油状物(１０５ｍｇ、９３％)(ｍ／ｚ４４７[ＭＨ＋])。
この(Ｒ)−スピロ[１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリジン],１'−[２−アミノ−１−オキソ−３−(２,４−ジクロロフェニル)プロピル]−２,３−ジヒドロのＢｏｃ−誘導体(９３ｍｇ、定量的収率)(ｍ／ｚ４０３[ＭＨ＋])にＭｅＯＨ(３ｍＬ)および４.０Ｍ−ＨＣｌ・ジオキサン(１ｍＬ)を加える。得られる混合物を一夜攪拌する。反応混合物を蒸発乾固して(Ｒ)−スピロ[１Ｈ−インデン−１,４'−ピペリジン]、１'−[２−アミノ−１−オキソ−３−(２,４−ジクロロフェニル)プロピル]−２,３−ジヒドロ(９３ｍｇ、定量的収率)を得る。(ｍ／ｚ４０３[ＭＨ＋])。
実施例１７ ２−アミノ−３−(３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オンの製造
４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン
２−クロロ−４−ブロモトルエン(５.０ｇ、２４.０ミリモル)の四塩化炭素溶液にＮ−ブロモサクシンイミド(４.４２ｇ、２４.８ミリモル)と過酸化ベンゾイル(６００ｍｇ、２.５ミリモル)を加え、反応物を１８時間加熱還流する。反応物を常温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液と食塩水(各１０ｍＬ)で抽出する。有機層を分離し、減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(１００％ヘキサン)で精製して４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンを無色油状物(５.５ｇ、８０％)として得る。４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンはＮＭＲで分析する。
２−(ベンズヒドリリデンアミノ)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタノン
イソインドリン(６９０ｍｇ、５.７９ミリモル)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に２Ｍ−トリメチルアルミニウム／ヘプタン溶液(２.９ｍＬ、５.７９ミリモル)を加え、得られる溶液を常温で３０分間攪拌する。この溶液に(ベンズヒドリリデン−アミノ)−酢酸エチルエステル(１.２９ｇ、４.８２ミリモル)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液を加える。反応物を常温で１８時間攪拌し、１０％クエン酸水溶液を用いて注意深く反応を止める。得られる二層混合物をＤＣＭ(１０ｍＬ)で希釈し、ロッシェル塩飽和溶液(１０ｍＬ)で抽出する。有機層を分離し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、７〜７０％)で精製して２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタノン(１.０ｇ、６１％)を得る。２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタノンはＨＰＬＣ／質量スペクトルで分析する。
２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−３−(４−ブロモ−２−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
２−(ベンズヒドリリデンアミノ)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタノン(２００ｍｇ、０.５８ミリモル)、４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン(２５０ｍｇ、０.８７ミリモル)、水酸化カリウム(３２０ｍｇ、５.８ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(２０ｍｇ、０.０５８ミリモル)をＤＣＭに懸濁し、２時間激しく攪拌する。１０％クエン酸水溶液で反応を停止させる。有機層を分離し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、７〜６０％)で精製して２−(ベンズヒドリリデンアミノ)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタノン(３００ｍｇ、９５％)を得る。２−(ベンズヒドリリデンアミノ)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタノンはＮＭＲおよびＨＰＬＣ／質量スペクトルで分析する。
２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−３−(３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
２−(ベンズヒドリリデンアミノ)−３−(４−ブロモ−２−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン(１００ｍｇ、０.１８ミリモル)、フェニルボロン酸(３３ｍｇ、０.２７ミリモル)および炭酸ナトリウム(８５ｍｇ、０.８１ミリモル)をジオキサン−水(２：１；１.５ｍＬ)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(１２ｍｇ、０.０１８ミリモル)を加えて反応物を１８時間加熱還流する。反応物をＤＣＭ(１０ｍＬ)と食塩水(１０ｍＬ)との間に分配し、有機層を分離し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、５〜５０％)で精製して、保護ビフェニル−アラニン(１００ｍｇ、１００％)を得る。２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−３−(３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オンはＨＰＬＣ／質量スペクトルで分析する。
２−アミノ−３−(３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
２−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−３−(３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン(１００ｍｇ、０.１８ミリモル)のＤＣＭ(３ｍＬ)溶液を４Ｎ−ＨＣｌ・ジオキサン溶液(０.２ｍＬ)で処理し、常温で１８時間攪拌する。沈降した生成物を濾取し、ＤＣＭで洗浄して、２−アミノ−３−(３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オンをＨＣｌ塩(３ｍｇ)として得る。(ｍ／ｚ３７７.４[ＭＨ＋])。
実施例１８ ２−アミノ−３−(２−クロロ−３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オンの製造
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−クロロ−３、４−ジメトキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−α−ホスホノグリシントリメチル(triemethyl)エステル(７５０ｍｇ、２.５２ミリモル)ＤＣＭ(１０ｍＬ)に溶解し、ＤＢＵ(３６５ｍｇ、２.３９ミリモル)で処理し、常温で３０分間攪拌する。２−クロロ−３,４−ジメトキシベンズアルデヒド(４５５ｍｇ、２.２７ミリモル)のＤＣＭ(２ｍＬ)溶液を加え、得られる混合物を常温で１８時間攪拌する。反応混合物を直接シリカゲルカラムに注入し、ヘキサン−酢酸エチル勾配(５〜４０％)で溶離して２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−クロロ−３,４−ジメトキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(６４０ｍｇ、７６％)を得る。２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−クロロ−３,４−ジメトキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステルはＮＭＲおよびＨＰＬＣ／質量スペクトルで分析する。
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−クロロ−３、４−ジメトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−クロロ−３、４−ジメトキシ−フェニル)−アクリル酸メチルエステルのエタノール(５０ｍＬ)溶液に酸化白金(３０ｍｇ)を加える。得られる懸濁液を水素雰囲気(１気圧)中で９０分攪拌する。懸濁液をセライト床で濾過し、減圧濃縮して２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−クロロ−３、４−ジメトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(５２０ｍｇ、８１％)を得る。２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−クロロ−３、４−ジメトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルはＮＭＲおよびＨＰＬＣ／質量スペクトルで分析する。
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−クロロ−３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
イソインドリン(３３５ｍｇ、２.８ミリモル)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に２Ｍ−トリメチルアルミニウム・トルエン溶液(１.４ｍＬ、２.８ミリモル)を加え、得られる溶液を常温で３０分間攪拌し、次に２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−クロロ−３、４−ジメトキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(５２０ｍｇ、１.３９ミリモル)のＤＣＭ(５ｍＬ)溶液に加える。反応物を常温で１８時間攪拌し、１０％クエン酸水溶液を用いて注意深く反応を停止させた。得られる二相混合物をＤＣＭ(２０ｍＬ)で希釈し、ロッシェル塩飽和溶液(２０ｍＬ)で抽出する。有機層を分離し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル１５〜６０％)で精製して２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−クロロ−３、４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン(３００ｍｇ、４７％)を得る。２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(２−クロロ−３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オンはＨＰＬＣ／質量スペクトルで分析する。
２−アミノ−３−(２−クロロ−３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
Ｂｏｃ−イソインドリンアミド(１００ｍｇ、０.２２ミリモル)のＤＣＭ(２.５ｍＬ)溶液を４Ｎ−ＨＣｌ・ジオキサン溶液(０.３ｍＬ)で処理し、常温で１８時間攪拌する。沈殿する生成物を濾取し、ＤＣＭで洗い、２−アミノ−３−(２−クロロ−３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オンをＨＣｌ塩(８０ｍｇ、９２％)として得る。２−アミノ−３−(２−クロロ−３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オンはＮＭＲおよびＨＰＬＣ／質量スペクトルで分析する。(ｍ／ｚ３６１.４[ＭＨ＋])。
実施例１９ (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(２,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−５−イル)−プロパン−１−オンの製造
ジヒドロ−ピロロ−ピラゾールはHeterocycles 2002, 56:257に記載の方法に従って合成する。これ(７６.０６ｍｇ、０.４２ミリモル)とＢｏｃ−(Ｄ)−２,４−ジクロロフェニルアラニン(１４７.１ｍｇ、０.４２ミリモル)とをＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、を用いて結合させ、ＨＰＬＣで精製し(収率１７％)、次にこれ(３０ｍｇ、０.０７ミリモル)を前記方法に従ってＨＣｌを用いて脱保護し、ＨＰＬＣで精製して、収率４０％の(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(２,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−５−イル)−プロパン−１−オンを得る。(ｍ／ｚ３２５[ＭＨ＋])。
実施例２０ (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル)−プロパン−１−オンの製造
ジヒドロ−ピロロ−ピリミジンは、Heterocycles 2002, 56:257に記載の方法に従って合成する。次にジヒドロ−ピロロ−ピリミジン(２０ｍｇ、０.１０４ｍｇ)をＢｏｃ−(Ｄ)−２,４−ジクロロフェニルアラニン(３４.８ｍｇ、０.１０４ミリモル)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ燐酸(ＨＡＴＵ、４７.５ｍｇ、０.１２５ミリモル)およびＤＩＰＥＡ(０.３４ｍＬ、０.６２４ミリモル)のＤＣＭ２ｍＬ溶液に加え、４時間攪拌し、次に減圧濃縮する。(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル)−プロパン−１−オンのＢｏｃ誘導体を次に実施例１９に示す一般法に従って脱保護する。この化合物を次にＨＰＬＣで精製して(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル)−プロパン−１−オン(４１％)を得る。(ｍ／ｚ３３７[ＭＨ＋])。
実施例２１ ５−ブロモイソインドリンの製造
５−ブロモイソインドリン−１,３−ジオン(５ｇ、２２.１ミリモル)を無水ＴＨＦ(３０ｍＬ)に溶解し、ＢＦ3・ＯＥｔ2(６.６６７ｍＬ、１３２.７ミリモル)を加えて処理し、反応物を常温で３０分間攪拌した。反応混合物に１.０Ｍ−ＢＨ3・ＴＨＦ錯体(１７６.９４ｍＬ、５２５.３ミリモル)を加え、反応物を４０℃に３６時間加熱する。反応の進行はＬＣ／ＭＳで追尾する。完了後、反応混合物を常温まで冷却し、発泡が止まるまでＭｅＯＨ(６ｍＬ、滴下)を加えて反応を止める。次に２Ｎ−ＨＣｌ水(〜４０ｍＬ、８０ミリモル)を加えて混合物を３時間還流する。次に反応物を常温まで冷却し、ジエチルエーテル(２×４０ｍＬ)で洗浄する。水層を６Ｎ−ＮａＯＨ(水)でｐＨ１４とし、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出する。有機抽出物を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去して、５−ブロモイソインドリン(６８％)を得る。(ｍ／ｚ４１３[ＭＨ＋])。
実施例２２ (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)−プロパン−１−オンの製造
ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−５,７−ジオン(０.５３６ｇ、３.６１９ミリモル)を、実施例２１に示す５−ブロモイソインドリン還元のための代表的プロトコルに従って還元して粗製の生成物を２５％得る。これ(５０ｍｇ、０.４１６ミリモル)を次にＨＡＴＵ((Ｒ)−２−アミノ−３−(２、４−ジクロロ−フェニル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル)−プロパン−１−オンについて示したように)を使用してＢｏｃ−(Ｄ)−２,４−ジクロロフェニルアラニン(１３９.０３ｍｇ、０.４１６ミリモル)に結合し、ＨＰＬＣ(収率２８％)で精製し、続いて実施例１９に示す結合反応プロトコルに従ってＨＣｌで脱保護する。ＨＰＬＣで精製して(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)−プロパン−１−オン(５４％)を得る。(ｍ／ｚ３３６[ＭＨ＋])。
実施例２３ ３−(４−アリル−２−クロロ−フェニル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オンの製造
アリールブロミド(８６ｍｇ、０.１７９ミリモル)のＤＭＦ(４ｍＬ)溶液にアリルトリブチル錫(０.０５５ｍＬ、０.１８１ミリモル)、ＬｉＣｌ(２ｍｇ、０.０４４ミリモル)および[Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２](７.０８ｍｇ)を加える。懸濁液を９０℃で一夜攪拌し、次に室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３(１０ｍＬ)で希釈して、続いてエーテル(５０ｍＬ×３)で抽出する。ジエチルエーテル層を食塩水(２０ｍＬ)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、０〜４０％)で精製してＢｏｃ−保護結合反応生成物(７１％)を得る。こうして得た化合物(５５.９１９ｍｇ、０.１２７ミリモル)を次に実施例１９に記載のようにしてＤＣＭ中でＴＦＡを用いて脱保護し、ＨＰＬＣで精製して３−(４−アリル−２−クロロ−フェニル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン(７３％)を得る。(ｍ／ｚ３４０[ＭＨ＋])。
実施例２４ (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−スピロインデンの製造
このスピロ−インデンはJournal of Medicinal Chemistry 1992, 35(21):3919に記載の方法に従って合成する。このアミン(９５ｍｇ、０.０４３ミリモル)をＢｏｃ−(Ｄ)−２,４−ジクロロフェニルアラニン(１４３.７ｍｇ、０.４３ミリモル)に結合させ、前記のようにシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル４：１)で精製して結合体化合物を得る(７４％)。これ(１５９ｍｇ、０.３１ミリモル)を次にＭｅＯＨ溶液中で前記のようにＨＣｌ・ジオキサンを用いて脱保護して、脱保護化合物(定量的)を得る。(ｍ／ｚ４００[ＭＨ＋])。
実施例２５ １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−尿素の製造
２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２、４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
Ｂｏｃ−ブロモイソインドリン化合物(１００ｍｇ、０.１９４ミリモル)をＤＭＦ(３ｍＬ)に溶解し、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３.４８４ｍｇ、０.０１５ミリモル)、ＰＰｈ３(８.１４１ｍｇ、０.０３１ミリモル)およびＫＣＮ(１２.６３２ｍｇ、０.１９４ミリモル)を加え、電子レンジで１８０℃に２０分間加熱する。反応混合物に食塩水(５０ｍＬ)を加え、酢酸エチル(５０ｍＬ×２)で抽出する。両層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮する。粗製生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーし、ヘキサン−酢酸エチル勾配(０〜４０％酢酸エチル)を用いて溶離し、所望の標記化合物(３０％)を得る。このニトリル(１６ｍｇ、０.０３５ミリモル)を実施例１９に記載のようにＤＣＭ中でＴＦＡを用いて脱保護し、ＨＰＬＣで精製して所望のアミノニトリル化合物(３０％)を得る。(ｍ／ｚ３５９[ＭＨ＋])。
(Ｒ)−２−アミノ−１−(５−アミノメチル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル(５００ｍｇ、１.０８９ミリモル)を１５：１乾燥ＥｔＯＨ／ＤＣＭ(１６０ｍＬ)に懸濁し、ＮｉＣｌ２(１４１.１５６ｍｇ、１.０８９ミリモル)を加える。反応混合物を０℃に冷却する。ＮａＢＨ４(１２３.５９ｍｇ、３.２６７ミリモル)を徐々に加え、氷浴を外す。混合物を室温で１時間攪拌し、セライトで濾過する。濾液を濃縮し、食塩水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出し、両層を分離する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去する。粗製生成物をメタノール(２５０ｍＬ)に溶解し、シリカ結合トシック酸(tosic acid)(過剰)を加え、混合物を一夜攪拌し、次に濾過する。固体の支持体を２Ｍ−アンモニア・メタノール(５０ｍＬ)で洗い、濾液を濃縮して(Ｒ)−２−アミノ−１−(５−アミノメチル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン(９３％)を得る。(ｍ／ｚ３６３[ＭＨ＋])。
１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−尿素
(Ｒ)−２−アミノ−１−(５−アミノメチル−１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン(５０ｍｇ、０.１０８ミリモル)および４−ジメチルアミノフェニルイソシアネート(０.０１７ｍＬ、０.１０８ミリモル)をＴＨＦ(３ｍＬ)、Ｅｔ３Ｎ(０.０２３ｍＬ、０.１２２ミリモル)に加え、常温で一夜攪拌する。粗製の混合物を減圧下に乾燥し、ＨＰＬＣで精製して、１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−尿素(７４％)を得る。(ｍ／ｚ５１２[ＭＨ＋])。
実施例２６ １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−尿素の製造
５−ニトロイソインドリン
５−ニトロイソインドリン−１,３−ジオン(５ｇ、２６.０ミリモル)は、前記５−ブロモイソインドリン合成と同様にして、ＢＨ３・ＴＨＦ存在下にＢＦ３・ＯＥｔ２を用いて還元して、５−ニトロイソインドリン(５６％)を得る。(ｍ／ｚ１６５[ＭＨ＋])。
(Ｒ)−３−(２,４−ジクロロフェニル)−１−(５−ニトロイソインドリン−２−イル)−１−オキソプロパン−２−イル−カルバミン酸ｔ−ブチル
５−ニトロイソインドリン(１ｇ、６.１ミリモル)を、前記実施例に記載したようにしてＥＤＣおよびＨＯＢｔを使用して、Ｂｏｃ−(Ｄ)−２,４−ジクロロフェニルアラニン(２.０４ｇ、６.１ミリモル)に結合して(Ｒ)−３−(２,４−ジクロロフェニル)−１−(５−ニトロイソインドリン−２−イル)−１−オキソプロパン−２−イル−カルバミン酸ｔ−ブチル(６３％)を得る。(ｍ／ｚ４８０[ＭＨ＋])。
(Ｒ)−１−(５−アミノイソインドリン−２−イル)−３−(２,４−ジクロロフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
(Ｒ)−３−(２,４−ジクロロフェニル)−１−(５−ニトロ−イソインドリン−２−イル)−１−オキソプロパン−２−イル−カルバミン酸ｔ−ブチル(２.０ｇ、４.１６７ミリモル)を酢酸(３０ｍＬ)に溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃ(１０モル％)を加え、混合物を水素ガスバルーン下に２時間水素化する。反応物をセライトで濾過する。濾液に塩基性になるまで１０％ＮａＯＨ(水)を加える。混合物を酢酸エチル３０ｍＬで２回抽出し、食塩水３０ｍＬで２回洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル勾配：０〜８０％酢酸エチル)で精製して、(Ｒ)−１−(５−アミノイソインドリン−２−イル)−３−(２,４−ジクロロフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔ−ブチル(９２％)を得る。(ｍ／ｚ４５０[ＭＨ＋])。
１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−尿素
(Ｒ)−１−(５−アミノイソインドリン−２−イル)−３−(２,４−ジクロロフェニル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔ−ブチル(５０ｍｇ、０.１１１ミリモル)の溶液に４−(ジメチルアミノ)−フェニルイソシアネート(１９.８ｍｇ、０.１２２ミリモル)およびＥｔ３Ｎ(０.０２３ｍＬ、０.１２２ミリモル)のＴＨＦ(３.０ｍＬ)溶液を加える。得られる混合物を常温で一夜攪拌する。続いて溶媒を蒸発乾固して粗製生成物を得る。混合物をＤＣＭ(３.０ｍＬ)に溶解し、ＴＦＡ(０.５ｍＬ)を加える。混合物を常温で１時間攪拌する。溶媒を減圧留去し、組成の生成物をＨＰＬＣで精製して、１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−尿素(収率７４％)を得る。(ｍ／ｚ５１１[ＭＨ＋])。
実施例２７ 安定細胞株からのＨＤＡＣの免疫沈降および溶離
常法を用いてＨＤＡＣ酵素を発現させ、溶解した菌から酵素を精製する。以下の実施例は例示的操作を記載するが、これと均等な操作は本発明の範囲内とする。
使用する細胞株は、各ＨＤＡＣタンパク質をコードする遺伝子とフラッグマーカーをコードするヌクレオチド配列の融合体を過剰発現する２９３細胞の誘導体である。細胞はOptimem、２％ウシ胎仔血清、Pen/Strep中で増殖させた。酵素の製造については、溶菌緩衝液(ＩＰＬＳ)は、５０ｍＭ−トリス−ＨＣｌ・ｐＨ７.５、１２０ｍＭ−ＮａＣｌ、０.５ｍＭ−ＥＤＴＡおよび０.５％Nonidet P-40、であり、これに緩衝液１０ｍＬ当りプロテアーゼ阻害剤(Roche 11836170001)１錠を添加する。他の緩衝液はＩＰＨＳ、すなわち１Ｍ−ＮａＣｌ；ＴＢＳ(Sigma #T5912)希釈１０×ストック〜１×ｄＨ２Ｏ添加、ＩＰＬＳである；ＨＤ緩衝液は１０ｍＭ−トリス・ｐＨ８.０(１Ｍ−ストック)、１０ｍＭ−ＮａＣｌ(５Ｍ−ストック)、１０％グリセリンである；および透析には４００μＭ−ＰＭＳＦを添加(２Ｌには１００ｍＭ−ストック８ｍＬを使用)。プロテアーゼ阻害剤(Complete mini, Boehringer Mannheim)は１錠／１０ｍＬを全ての緩衝液に加えるが、酵素の検定では使わない。
細胞はトリプシンの使用なしに収集し、殆どの菌はＰＢＳ内に容易に得られる、必要ならフラスコを穏やかに叩くかまたは攪拌する。付着性の高い細胞はＰＢＳ中に剥離する。細胞は５００ｃｍ２トレーに培養し、約半量の培地(合計５０ｍＬ)を吸引し、次に細胞を残りの培地内に剥離して遠沈管に入れる。各トレーを冷ＰＢＳ２５ｍＬで洗い、再度剥離して細胞を集め、４℃で５分間、１５００ｒｐｍで遠沈する。細胞を少なくとも３回ＰＢＳで洗浄するが、各洗浄後に毎回１５００ｒｐｍで５分間遠心分離して細胞をペレット化して培養培地を除く。洗浄後、ＰＢＳを除き、得られる細胞ペレットを−８０℃で凍結して精製まで保存する。
精製のために、細胞を溶解緩衝液ＩＰＬＳ１２ｍＬに、５００ｃｍトレー１０枚から集めた細胞を再懸濁する。４℃で３時間揺動させながら細胞を溶解し、３０ｍＬ遠沈管内で１７０００ｒｐｍ、２０分間遠心分離して残屑を除く。後に上清液が透明でなければ、遠心分離を反復する。細胞溶解物のタンパク質濃度を測定する(一般に約２〜５ｍｇ／ｍＬの範囲内である)。
タンパク質ｍｇ当りの免疫沈澱のためには、抗フラグＭ２アガロース親和性ビーズ(Sigma #A2220)１５μＬを使用する。ビーズは、その１０倍容のＰＢＳで３回およびＩＰＬＳで１回洗い、洗浄液は１５００ｒｐｍで５分間遠心分離して調製する。細胞溶解物は全てＡｂ−ビーズと一夜４℃でインキュベーションする。次にビーズを次の緩衝液各５倍容中で遠心分離し、洗浄する：３回ＩＰＬＳ(３０秒、４℃；１５００ｒｐｍ、５分間)；３回ＩＰＨＳ；および３回ＴＢＳ緩衝液。各遠心分離の後、上清液を吸引し、ペレットを可能な限り乾燥させるが、ビーズを取り込むことは避ける。
酵素を溶離するために、ビーズをプロテアーゼ阻害剤(Roche 11836170001)１錠／１０ｍＬを添加した５×ビーズ容のＴＢＳに再懸濁する。酵素はフラグペプチド(Sigma #F-3290)４００μｇ／ｍＬで３時間、４℃の回転機上で溶離する。次にビーズを遠心分離し、上清液を新しい遠沈管に移し、グリセリン１／１０容を加える。上清液を３ｃｃの注射筒と１８Ｇの針とを用いて透析カセット(Pierce #66410)に移し、ＨＤ緩衝液２Ｌに４℃で２時間透析する(１Ｌ／時)。得られる精製ＨＤＡＣを適量(３００μＬ／管)に分割し、ドライアイス浴で即時凍結して、−８０℃で保存する。
実施例２８ ＨＤＡＣ蛍光検定
ＨＤＡＣの検定のためにはＨＤＡＣ蛍光活性検定／薬剤発見キット(BioMol # AK500)に基づく検定法を用いるが、均等なＨＤＡＣ検定法は本発明の範囲内にある。
蛍光検定緩衝液(ＦＡＢ)は、２５ｍＭ−トリス−ＨＣｌ・ｐＨ８.０、１３７ｍＭ−ＮａＣｌ、２.７ｍＭ−ＫＣｌ、および１ｍＭ−ＭｇＣｌ２を含有する。２０×現像液を作成するために：２７ｍｇ／ｍＬトリプシン(Sigma #T-8003)を蛍光検定緩衝液に溶解し、適宜分割して−８０℃で保存する(２５０μＬ／９６ウェル・プレート)。使用に当り、現像液を１×に希釈し、０.２ｍＭ−ＴＳＡ１０μＬ／ｍＬを加える。
検定用最終濃度は：１５μＬまでのＨＤＡＣアイソフォーム酵素、基質２５μＬ(２５μＭ−ロダミン、５０μＭ−Fluor de lys基質、ＢＩＯＭＯＬ、Plymouth Meeting PAキットＡＫ−５００として入手可能)、および±１０μＬＦＡＢ阻害剤に溶解である。最終反応容積５０μＬはＦＡＢを添加して達成される。
反応種は全て蛍光検定緩衝液中に調製する；酵素と希釈阻害剤(全容２５μＬ)を透明底９６ウェルISOPLATE(Wallac #1450-514)に入れる。１００μＭ−基質２５μＬを加えて反応を開始する。陰性対照ウェルには緩衝液と基質のみ、またはLAQ824阻害剤の高濃度(potent levels)を加える。
陽性対照としてＤＭＳＯとの酵素反応を使用する。
反応は３７℃で１〜２時間進行させ、５０μＬ／ウェルの１×ＴＳＡ含有現像液で反応を止める。反応物は室温で１０分間現像し、予熱しておいたCytofluor蛍光リーダーのランプを用いて測定する。Fluor de Lysでは：プレートは励起３６０ｎｍ、輻射４６０ｎｍ、ゲイン６５で観測する。ロダミンでは：プレートは励起４８５ｎｍ、輻射５３０ｎｍ、ゲイン６０で観測する。
実施例２９ Ｈ１２９９細胞に安定的にトランスフェクションされたｐ２１−ｌｕｃを使用するｐ２１プロモータ・ルシフェラーゼ検定
試薬および一般的な条件
使用する細胞株は、Ｈ１２９９(ｐ２１−ｌｕｃ)から誘導する。増殖培地はＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１％Pen/Strepであり；添加する選択培地はゲネチシン５００μｇ／ｍＬ(Gibco)である。使用する緩衝液は５×細胞培養溶解緩衝液(Promega #E1531)の−２０℃保存であり、ルシフェラーゼ検定試薬(Promega #E1483)は−７０℃で保存する。検定結果はWallac Softwareを用いて分析する。
ルシフェラーゼを検定するために、培養１日後に細胞培養培地を取り、フラスコをＰＢＳで１回洗う。細胞を培地２０ｍＬ中でトリプシン処理し、トリプシンを中和する。細胞をVi-Cell XR細胞生死判別分析器で計数(０.５〜１ｍＬ)する。
次に細胞を約５０００細胞／２００μＬの濃度に希釈し、検体１９０μＬをCostar白色９６ウェルＴＣ処理蓋付白色底プレート(Costar#3917)の各ウェルに分注する。次にプレートを３７℃で一夜インキュベーションする。
さらに１日後、検定のために本発明化合物の検体を各ウェルに加える。
さらに１日後、細胞を溶解し、溶解した細菌のルシフェラーゼ活性を測定する。各ウェルをＰＢＳで２回洗い、各ウェルに１×細胞培養溶解緩衝液(５×〜１×蒸留水希釈)２０μＬ／ウェルを加える。次にマイクロタイタープレートを速度５〜６に設定したマイクロタイタープレート振盪器を用いて２０分間室温で振盪する。振盪器から外したのち、各ウェルにルシフェラーゼ試薬１００μＬを加える。各マイクロタイタープレートをWallac Envision instrumentで測定する。
実施例３０ 各化合物の阻害活性の検定
細胞に基づく試験管内検定法を用いて化合物のＩＣ５０を測定する一般法：前記の９６ウェル・プレートの各ウェルに細胞を接種し、２４時間インキュベーションして増殖させ、その後適量の化合物を様々な希釈度でウェル内の細胞に加える。さらに７２時間インキュベーション後、プレートを測定する。
一般に、細胞培養培地で各化合物を連続希釈し、検体化合物の希釈液１０μＬを細胞に三重(３行)に加える。プレートを３７℃で７２時間インキュベーションする。活性の測定には、凍結保存したCellTiter 96(商標)AQueous One Solution Reagent(Promega)を解凍し、遮光する。CellTiter 96(商標)AQueous One Solution Reagentのサンプル１０μＬを９６ウェル検定プレートのウェルに加える。プレートを湿潤な５％ＣＯ２雰囲気下に３時間３７℃でインキュベーションし、９６ウェル用プレートリーダーを使用して４９０ｎｍの吸光度を記録する。
本明細書の化合物を測定したが、試験した各ＨＤＡＣタンパク質に対して活性な阻害剤であり、ナノモル活性のものもある。特定的阻害は各ＨＤＡＣについて観察され、例えばある化合物はＨＤＡＣ１、２または８を他のＨＤＡＣ種よりも優れて阻害するが、各々の種を阻害する化合物複数も得られる。
均等について
特定的態様を本明細書に詳細に開示したが、これは例示の目的のみのための例として行ったものであって、以下に記載する添付請求項の範囲に関する限定を意図するものではない。特に、発明者は、請求項が定義する本発明の趣旨および範囲から外れることなしに、本発明に様々な置換、変更および修飾を施し得ることを予期している。出発物質、合成法または反応条件の選択は本明細書に記載する態様を知っていれば当業者にとって平凡で日常的ないつもの問題であると信じている。その他の側面、利点、および修正も添付する請求項の範囲内にあると考える。

Claims (30)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009510073
     [式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、Ｏ、およびＯＲ６から選択される；
    Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６Ｒ７アルキルまたはアルケニルから独立に選択される。これらは何れも要すればヘテロ置換されていてもよく、また、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素である；
    Ｘは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、およびポリヘテロ環から選択される。それらは何れもさらにヘテロ置換されていてもよく、また、ポリヘテロ環の特定的な例は基：
    Figure 2009510073
     の中から選択してもよい；
    Ｒ４は、ｎ個存在するが、ここにｎは整数０〜４であり、また、Ｒ４は同一または相異なり、独立にＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アルキルアリール、ヘテロ置換アルキルアリール、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｎ−(Ｒ１３)２、Ｓ−Ｒ１３、Ｏ−Ｒ１３、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環(たとえば、ベンズヒドリルまたは９Ｈ−フルオレニル)から選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
    Ｒ５は、ｐ個存在するが、ここにｐは整数０〜４であり、また、Ｒ５は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルコキシ、および直鎖または分枝鎖の低級アルキルまたはヘテロ置換低級アルキルから選択される；
    Ｒ６は、Ｈおよび直鎖または分枝鎖の低級アルキルから選択される；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、オキシアリール、アリールアルコン、およびシクロアルキルアリールから選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、酸アルキルエステル、アルコン、アルコキシの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ９で置換されていてもよい；および
    Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アリール、および低級アルコキシの１個またはそれ以上から選択される；
    Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｏ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、および低級アルコキシから選択される；および
    Ｒ１２は、ｑ個存在するが、ここにｑは整数０〜４であり、また、Ｒ１２は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、および低級アルコキシから選択される(is ・・・ selected from are selected from)；
    Ｒ１３は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい]
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. 式ＩＩ
    Figure 2009510073
     [式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、Ｏ、およびＯＲ６であることができる；
    Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６Ｒ７アルキルまたはアルケニルから独立に選択される。それらは何れも要すればヘテロ置換されていてもよく、また、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素である；
    Ｒ４は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環から選択される。それらは何れもさらにＲ７で置換されていてもよい；
    Ｒ５は、ｐ個存在するが、ここにｐは整数０〜３であり、また、Ｒ５は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルコキシ、および直鎖または分枝鎖の低級アルキルまたはヘテロ置換低級アルキルから選択される；
    Ｒ６は、Ｈまたは直鎖または分枝鎖の低級アルキルである；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、オキシアリール、アリールアルコン、およびシクロアルキルアリールから選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、酸アルキルエステル、アルコン、アルコキシ、Ｎ−(Ｒ１３)２、Ｓ−Ｒ１３、Ｏ−Ｒ１３から選択される。それらは何れもさらにＲ９で置換されていてもよい；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アリール、および低級アルコキシから選択される；および
    Ｒ１３は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい]
    で示される化合物、またはこの化合物の何れかの医薬的に許容される塩、またはその医薬的に許容される塩。
  3. 下位式ＩＩＩ〜下位式Ｖ：
    Figure 2009510073
     [式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、Ｏ、およびＯＲ６から選択される；
    Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６Ｒ７アルキルまたはアルケニルから独立に選択される。これらは何れも要すればヘテロ置換されていてもよく、また、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素である；
    Ｒ４は、ｎ個存在するが、ここにｎは整数０〜４である。また、Ｒ４は同一または相異なり、独立にＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルアリール、ヘテロ置換アルキルアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｎ−(Ｒ１３)２、Ｓ−Ｒ１３、Ｏ−Ｒ１３、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環(たとえば、ベンズヒドリルまたは９Ｈ−フルオレニル)から選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
    Ｒ５は、ｐ個存在するが、ここにｐは整数０〜４である。また、Ｒ５は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルコキシ、および直鎖または分枝鎖の低級アルキルまたはヘテロ置換低級アルキルから選択される；
    Ｒ６は、Ｈおよび直鎖または分枝鎖の低級アルキルから選択される；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、オキシアリール、アリールアルコン、およびシクロアルキルアリールから選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｏ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、酸アルキルエステル、アルコン、アルコキシの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ９で置換されていてもよい；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アリール、および低級アルコキシの１個またはそれ以上から選択される；および
    Ｒ１３は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい]
    の中から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. 式Ｉａ〜式Ｉｊ：
    Figure 2009510073
     [式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ６、Ｏ、およびＯＲ６から選択される；
    Ｒ２およびＲ３は、独立にＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６Ｒ７アルキルまたはアルケニルから選択される。それらは何れも要すればヘテロ置換されていてもよく、また、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個は水素である；
    Ｒ４は、ｎ個存在するが、ここにｎは整数０〜４であり、また、Ｒ４は同一または相異なり、独立にＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アルキルアリール、ヘテロ置換アルキルアリール、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｎ−(Ｒ１３)２、Ｓ−Ｒ１３、Ｏ−Ｒ１３、または混合アリールおよび非アリールポリヘテロ環(たとえば、ベンズヒドリルまたは９Ｈ−フルオレニル)から選択される。これらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
    Ｒ５は、ｐ個存在するが、ここにｐは整数０〜４であり、また、Ｒ５は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルコキシ、および直鎖または分枝鎖の低級アルキルまたはヘテロ置換低級アルキルから選択される；
    Ｒ６は、Ｈおよび直鎖または分枝鎖の低級アルキルから選択される；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、オキシアリール、アリールアルコン、およびシクロアルキルアリールから選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、酸アルキルエステル、アルコン、アルコキシの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ９で置換されていてもよい；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、アリール、および低級アルコキシの１個またはそれ以上から選択される；
    Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｏ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、および低級アルコキシから選択される；
    Ｒ１２は、ｑ個存在するが、ここにｑは整数０〜４であり、また、Ｒ１２は同一または相異なり、独立にＨ、Ｏ、ハロ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、および低級アルコキシから選択される；および
    Ｒ１３は、Ｈ、低級アルキル、ヘテロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３Ｃ１０アリール、Ｃ３Ｃ１０ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルの１個またはそれ以上から選択される。それらは何れもさらにＲ８で置換されていてもよい]
    から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の少なくとも１個が、水素から選択される基である、請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
  6. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個が、ＮＨＲ６またはＮＨ２から選択される基である、請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
  7. Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２である、請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
  8. 次の化合物：
    ４−ビフェニル−３−イル−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン；
    [２−(４−ベンゾフラン−２−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    [２−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾフラン−２−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−エタノン；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−エタノン；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−エタノン；
    ２−アミノ−１−[４−(２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−エタノン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−エタノン；
    Ｎ−(２−アセチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル)−ベンズアミド；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−５−フェニル−ペント−４−エン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−５−フェニル−ペント−４−エン−１−オン；
    Ｎ−{２−[２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    Ｎ−{２−[２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    ２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−クロロ−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−クロロ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    {１−(４−クロロ−ベンジル)−２−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    [２−(４−ベンゾフラン−２−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−１−(４−クロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    [２−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−１−(４−クロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾフラン−２−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(２−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−ピリジン−４−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    １−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−２−メチルアミノ−プロパン−１−オン；
    １−(４−ビフェニル−３−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−(４−クロロ−フェニル)−２−メチルアミノ−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−２−フェニル−エタノン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−２−フェニル−エタノン；
    ２−アミノ−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−ナフタレン−１−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１−オン；
    ４−[２−アミノ−３−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−オキソ−プロピル]−ベンゾニトリル；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−フェニル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−(４−ナフタレン−１−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−ビフェニル−４−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾフラン−２−イル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３−フルオロ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−[２−アミノ−３−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−オキソ−プロピル]−ベンゾニトリル；
    ２−アミノ−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−フェニル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−ｐ−トリル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ４−{２−アミノ−３−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル；
    ２−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−フェニル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    Ｎ−(３−{１−[２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−４−イル}−フェニル)−アセトアミド；
    Ｎ−(３−{１−[２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−４−イル}−フェニル)−ベンズアミド；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−３−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−フェニル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(４−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    Ｎ−(３−{１−[２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−プロピオニル]−ピペリジン−４−イル}−フェニル)−ベンズアミド；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−チオフェン−３−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−３−イル−プロパン−１−オン；
    [２−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−１−(２,４−ジクロロ−ベンジル)−２−オキソ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    チオ酢酸−[２−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−１−ベンジル−２−オキソ−エチル]エステル；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−{２−アミノ−３−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−ベンゾニトリル；
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−(４−ナフタレン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−フラン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−チアゾル−５−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−フラン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−５−フェニル−ペント−４−エン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−チアゾル−４−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−チアゾル−４−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(４−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(３−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−３−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−フラン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(３−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−{４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−１−イル}−プロパン−１−オン；
    １−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メルカプト−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(３−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(３−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    １−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−２−メルカプト−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−インダン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−インダン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３−チオフェン−２−イル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(３'−クロロ−ビフェニル−３−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−{４−[３−(３,５−ジクロロ−フェノキシ)−ベンジル]−ピペラジン−１−イル}−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    １−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−２−メルカプト−プロパン−１−オン；
    １−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−クロロ−フェニル)−２−メルカプト−プロパン−１−オン；
    ３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−２−メルカプト−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−シクロヘキサンカルボニル−ピペラジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−{４−[ビス−(４−フルオロ−フェニル)−メチル]−ピペラジン−１−イル}−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−ピリミジン−５−イル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(４−ピリジン−４−イル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２−フルオロ−フェニル)−１−[４−(ピリジン−２−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(４−インダン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２,６−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[２,２']ビチオフェニル−５−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(３−ブロモ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２,４−ジフルオロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(３,４−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(３'−クロロ−ビフェニル−３−イル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペラジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２−トリフルオロメトキシ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(５−フルオロ−２−メチル−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(４−インダン−２−イル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[４−(３−ピリジン−３−イル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２,４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−フェニル)−１−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(５−フェニル−チオフェン−２−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−[４−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−ピリジン−３−イル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−ピリジン−３−イル−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２−メチル−４−プロポキシ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−[５−(４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−３−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル)−３−ｍ−トリル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(４−ブロモ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２',４'−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−(４−アミノ−フェニル)−１−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    (４−{２−アミノ−３−[４−(６−クロロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル]−３−オキソ−プロピル}−フェニルアミノ)−酢酸エチルエステル；
    Ｎ−{２−[２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンズアミド；
    Ｎ−{２−[２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンズアミド；
    Ｎ−{２−[２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンズアミド；
    Ｎ−{２−[２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２,５−ジフルオロ−ベンズアミド；
    ２−アミノ−１−(４−ビフェニル−３−イル−ピペリジン−１−イル)−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    チオ酢酸{１−ベンジル−２−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−２−オキソ−エチル}エステル；
    １−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−２−メルカプト−３−フェニル−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−ベンゾチアゾル−２−イル−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(２,５−ジフルオロ−ベンゾイル)−ピペラジン−１−イル]−２−チオフェン−３−イル−エタノン；
    ２−アミノ−３−ベンゾチアゾル−２−イル−１−[４−(ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−[４−(ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(ピリジン−３−カルボニル)−ピペラジン−１−イル]−２−チオフェン−３−イル−エタノン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−[４−(５−クロロ−２−メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；および
    ２−アミノ−１−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−３−(３−クロロ−フェニル)−プロパン−１−オン；
    ２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(４−プロピル−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｅ)−(Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−５−フェニル−ペント−４−エン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ３−{４−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(４−ヒドロキシ−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−シクロヘキシル−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−メチルスルファニル−ブタン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−メチルスルファニル−ブタン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−メチルスルファニル−ブタン−１−オン
    (Ｓ)−２−アミノ−３−(４−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(４−ニトロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(３,５−ジフルオロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(４−ベンジルオキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−４−アミノ−５−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−５−オキソ−ペンタン酸
    ２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−４−アミノ−５−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−５−オキソ−ペンタン酸ベンジルエステル
    (Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステル
    {４−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−フェノキシ}−酢酸メチルエステル
    ２−アミノ−２−ビフェニル−４−イル−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エタノン
    (Ｒ)−３−アミノ−４−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−オキソ−酪酸ベンジルエステル
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−(４−メチル−ベンジルスルファニル)−ブタン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−２−(４−フルオロ−フェニル)−エタノン
    ２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジメチル−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−４−アミノ−５−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−５−オキソ−ペンタン酸シクロヘキシルエステル
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−[４−(２,３−ジヒドロキシ−プロピル)−フェニル]−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−３−(４−アリルオキシ−フェニル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−フェニル}−アクリル酸
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(３−ニトロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    ４'−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−ビフェニル−４−カルボン酸
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−４−アミノ−５−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−５−オキソ−ペンタン酸アリルエステル
    ４'−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−ビフェニル−３−カルボン酸
    (２Ｒ,３Ｓ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−ヒドロキシ−ブタン−１−オン
    ２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(４−メトキシ−２−メチル−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(３,４−ジクロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(４−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−[２−クロロ−４−(５−フェニル−ペント−１−イニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−(２−ｐ−トリル−エチル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−((Ｅ)−２−ｐ−トリル−ビニル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(ベンズヒドリル−アミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−４−チオフェン−２−イル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−アセトアミド
    ２−アミノ−３−(１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−４−メトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ３−(５−アリル−ナフタレン−１−イル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−ナフタレン−１−イル−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−３−アミノ−４−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−オキソ−酪酸アリルエステル
    (Ｒ)−３−アミノ−４−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−４−オキソ−酪酸シクロヘキシルエステル
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−ピリジン−２−イル−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(５−フェニル−ナフタレン−１−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(４−フェニル−ナフタレン−１−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ４−[２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−３−クロロ−ベンゾニトリル
    酢酸４−[２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−３−クロロ−フェニルエステル
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−３'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−[２−クロロ−４−((Ｅ)−スチリル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−[４−(２,６−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−[２−クロロ−４−(４−フェニル−ブト−１−イニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−[２−クロロ−４−(２−メチル−プロペニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３,３'−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ５−[２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−ナフタレン−１−カルボニトリル
    ２−アミノ−３−{２−クロロ−４−[(Ｅ)−２−(４−クロロ−フェニル)−ビニル]−フェニル}−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−{２−クロロ−４−[(Ｅ)−２−(４−メトキシ−フェニル)−ビニル]−フェニル}−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−[２−クロロ−４−((Ｅ)−２−ｐ−トリル−ビニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２,３−ジクロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(４−ブロモ−２−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−２'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−[２−クロロ−４−(３−フェノキシ−プロプ−１−イニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−３−メチル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ４'−[２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−３'−クロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−４'−イソプロピル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−２'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−２'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(３,２',４'−トリクロロ−ビフェニル−４−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−４−メチル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３,４'−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−４'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−４'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(２−クロロ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(６−クロロ−ベンゾ[１,３]ジオキソｌ−５−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(２,４−ジクロロ−ベンジルアミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−{５−[(ピリジン−４−イルメチル)−アミノ]−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル}−プロパン−１−オン
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(３,５−ジクロロ−フェニル)−尿素
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−イソプロピル−尿素
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−尿素
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−ベンジル−尿素
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−ナフタレン−１−イル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−アセトアミド
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン
    Ｎ−{４−[２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−３−クロロ−フェニル}−メタンスルホンアミド
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−プロピオンアミド
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−フェニル−尿素
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(３−ベンジル−フェニル)−尿素
    (Ｅ)−３−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−アクリル酸メチルエステル
    (Ｅ)−４−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−ブト−２−エン酸メチルエステル
    (Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(シクロヘキシルメチル−アミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(３−フェノキシ−フェニル)−尿素
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(４'−メチル−ビフェニル−４−イル)−尿素
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(５,６−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(３−クロロ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−(３−メトキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン
    ４−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−安息香酸メチルエステル
    ３−メチル−ブト−２−エン酸{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−アミド
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−尿素
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(３−クロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンズアミド
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ３−(４−アリル−２−クロロ−フェニル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−キノリン−７−イル−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３,２'−ジクロロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−３'−メトキシ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−{２−クロロ−４−[(Ｅ)−２−(３−フルオロ−フェニル)−ビニル]−フェニル}−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−{２−クロロ−４−[(Ｅ)−２−(４−フルオロ−フェニル)−ビニル]−フェニル}−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−３,４−ジメトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−[２−クロロ−４−((Ｅ)−２−シクロヘキシル−ビニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−６−ヒドロキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−４'−メトキシ−３'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−((Ｅ)−スチリル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(１−クロロ−ナフタレン−２−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−２',５'−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３−ブロモ−２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ベンジルアミノ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−６−メトキシ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−イソブチルアミド
    (Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオンアミド
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−ｐ−トリル−尿素
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(４−フェノキシ−フェニル)−尿素
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−ビフェニル−４−イル−尿素
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−イソブチルアミド
    ({２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−メトキシオキサリル−アミノ)−オキソ−酢酸メチルエステル
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−尿素
    ２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(５−アミノメチル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−アセトアミド
    ２−アミノ−３−(２,５−ジクロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ３−(４'−アセチル−３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ４'−[２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−３'−クロロ−ビフェニル−４−カルボニトリル
    ２−アミノ−３−(５−ブロモ−ナフタレン−１−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(４−ブロモ−ナフタレン−１−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−オキサルアミン酸メチルエステル
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−{５−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミノ]−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル}−プロパン−１−オン
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−尿素
    (Ｓ)−２−アセチルアミノ−Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピオンアミド
    ２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(１Ｈ−インドール−６−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−[５−(２−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ブロモ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−ニトロ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−メチル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ３−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンゾニトリル
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−２−メチル−ブチルアミド
    ３−(４−アリルオキシ−２−クロロ−フェニル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ３−(３'−アセチル−３−クロロ−ビフェニル−４−イル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３,３'−ジクロロ−４'−フルオロ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−[５−(２−クロロ−フェニル)−ナフタレン−１−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−[４−(２−クロロ−フェニル)−ナフタレン−１−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−[５−(４−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２−フェニル−ブチルアミド
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−メチル−ブチルアミド
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
    ３−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−ナフタレン−２−イル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−(２−メトキシ−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−オキサルアミン酸メチルエステル
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル}−３−イソプロピル−尿素
    (Ｒ)−２−アミノ−３−[５−(３−クロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ３−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−安息香酸
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２−メチル−ブチルアミド
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(２,５−ジメトキシ−フェニル)−尿素
    (Ｒ)−２−アミノ−３−[５−(２,４−ジクロロ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンズアミド
    (Ｅ)−３−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−アクリル酸
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−アセトアミド
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−イソブチルアミノ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ジメチルスルホンアミル−アミド−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−尿素
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−４−チオフェン−３−イルエチニル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−[５−(４−ピリジン−４−イル−ベンジルアミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ３−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−安息香酸メチルエステル
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２,５−ジフルオロ−ベンズアミド
    １−(４−アセチル−フェニル)−３−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−尿素
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ビス−メチルスルホン−アミド−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３,３−ジメチル−ブチルアミド
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３,３−ビス(３,５−ジメトキシ−フェニル)−尿素
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド
    Ｃｙｃｌｏペンタンカルボン酸{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−アミド
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−ベンゾイル−尿素
    (Ｒ)−３−(５−アリル−チオフェン−２−イル)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(５−アミノ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−[５−(２−ブロモ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
    モルホリン−４−カルボン酸{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−アミド
    ２−アミノ−３−(４−ベンジルアミノ−２−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−４−ジメチルアミノ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−２',４'−ジメチル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−３',４'−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ４−{５−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−オキソ−プロピル]−チオフェン−２−イル}−安息香酸
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ニコチンアミド
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｆ]イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−２,２,２−トリフルオロ−アセトアミド
    １−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−３−((Ｓ)−１−フェニル−エチル)−尿素
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５−フェニル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ビフェニル−３−イル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−チオフェン−２−イル−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−{２−クロロ−４−[(Ｅ)−２−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−フェニル}−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ビス(４−メチル−ベンゼン)−スルホンアミド
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(５−フルオロ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(１Ｈ−インドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (１−アミノ−インダン−１−イル)−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−メタノン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ベンジル−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−５−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−メタンスルホンアミド
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
    ２−アミノ−３−(３−クロロ−４'−メトキシ−２'−メチル−ビフェニル−４−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−(２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−[５−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロパン−１−オン
    (Ｓ)−２−アミノ−３−(２,５−ジブロモ−チオフェン−３−イル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    ２−アミノ−３−[２−クロロ−４−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル)−フェニル]−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(５−ブロモ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ビス(４−メトキシ−ベンゼン)スルホンアミド
    ２−アミノ−３−(４−ベンゾフラン−２−イル−２−クロロ−フェニル)−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    [(Ｓ)−１−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルカルバモイル}−２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
    (Ｒ)−２−アミノ−３−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
    Ｎ−{２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル}−ベンズアミド
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−[５−(ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ)−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル]−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−１−(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−３−メチル−ブタン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(２,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−５−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(２,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[３,４−ｃ]ピラゾール−５−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−６−イル)−プロパン−１−オン
    (Ｒ)−２−アミノ−３−(５−ブロモ−チオフェン−２−イル)−１−(５,７−ジヒドロ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)−プロパン−１−オン
    から構成される群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. ポリヘテロ環が、窒素置換シクロアルキル、アリールまたはシクロアルカリールから選択される。それらは何れもさらにヘテロ置換されていてもよく、また、それらは、例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは部分飽和シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６飽和または部分不飽和ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル(たとえば、テトラヒドロ−ピリジン)、モルホリン、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６ポリヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６非芳香性ポリヘテロ環；またはデカヒドロ−(イソ)キノリン、テトラヒドロ−(イソ)キノリン、ピペラジン、ピペリジン、インドール、(イソ)インドール、ベンジル、フランから選択される縮合および／またはスピロポリヘテロ環；または式(Ｉａ)〜式(Ｉｆ)：
    Figure 2009510073
     の中；から選択してもよいものである、請求項１に記載の化合物。
  10. 処置を必要とする哺乳類に請求項１〜９の何れかに記載の化合物を投与することを含む疾患の治療方法であって、該疾患が増殖性疾患、過剰増殖性疾患、免疫系の疾患、または中枢の疾患、遺伝子の誤発現に関連する疾患、または末梢神経系である、方法。
  11. 疾患が、ＨＤＡＣがＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０およびＨＤＡＣ１１から構成される群から選択されるＨＤＡＣ依存性疾患であり、化合物がヒドロキサメートまたはチオ置換基を持たない、請求項１０に記載の方法。
  12. タンパク質ＨＤＡＣがＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ８から構成される群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 処置する疾患が、過剰増殖性疾患、好ましくは良性または特に悪性の腫瘍、より好適には脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、腹部(特に胃癌)、卵巣、食道、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺臓、膣、甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管の癌、特に大腸癌または結腸(直腸)のアデノーマ、または頭頚部腫瘍、上皮過剰増殖、特に乾癬、前立腺過形成、新組織形成、特に上皮性のもの、好ましくは乳癌、または白血病を含む増殖性疾患である、請求項１０に記載の方法。
  14. 処置すべき疾患が、たとえば乾癬；カポジ肉腫；再狭窄、たとえばステント誘発再狭窄；子宮内膜炎；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、たとえばリウマチ性関節炎；血管腫；血管繊維症；眼科疾患、たとえば糖尿病性網膜炎および新血管形成緑内障；腎臓疾患、たとえば糸球体腎炎；糖尿病性腎症；悪性腎硬化症；血栓性微血管障害症候群；移植拒絶および糸球体症；繊維症、たとえば肝硬変；メサンギウム細胞増殖性疾患；動脈硬化症；神経組織の損傷；およびバルーンカテーテル処置後の血管再閉塞阻止、血管内人工装置でまたは血管開通を維持する装置たとえばステントの挿入後に使用するために、免疫抑制剤として、無瘢痕創傷治療での手段として、およびそばかすおよび接触皮膚炎、を含む持続性血管形成によって誘発される疾患である、請求項１０に記載の方法。
  15. 処置すべき疾患が免疫系の疾患である、請求項１０に記載の方法。
  16. 過剰増殖性疾患が、白血病、過形成、繊維症(肺繊維症の他に他種の繊維症、たとえば腎繊維症を含む)、血管形成、乾癬、動脈硬化症および血管内平滑筋増殖、たとえば血管形成術後の狭窄症または再狭窄から構成される群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  17. 請求項１〜９の何れかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  18. 請求項１７に記載の化合物およびそのための医薬的に許容される担体または添加剤からなる医薬組成物。
  19. 請求項１〜９の何れかに記載の化合物を含むキット。
  20. さらにそのための医薬的に許容される担体または添加剤を含む、請求項１９に記載のキット。
  21. 化合物が単位用量製剤として存在する、請求項１９に記載のキット。
  22. さらに対象への投与における使用のための指示書を含む、請求項１９に記載のキット。
  23. 細胞を請求項１１に記載の化合物と接触させることを含む、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)を選択的に阻害する方法。
  24. 化合物が、細胞内ヒストンのアセチル化を選択的に阻害するために十分な濃度に達するために有効な量で存在する、請求項２３の方法。
  25. 増殖性または過剰増殖性疾患を処置する薬剤の製造における、請求項１〜９の何れかに記載の化合物の使用。
  26. 増殖性疾患が、良性または特に悪性の腫瘍、より好ましくは脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、腹部(特に胃癌)、卵巣、食道、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺臓、膣、甲状腺の癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化管の癌、特に大腸癌または結腸(直腸)のアデノーマ、または頭頚部腫瘍、上皮過剰増殖、特に乾癬、前立腺過形成、新組織形成、特に上皮性のもの、好ましくは乳癌、または白血病から構成される群から選択される、請求項２５に記載の使用。
  27. 過剰増殖性疾患が、白血病、過形成、繊維症(肺繊維症のほかに他種の繊維症、たとえば腎繊維症を含む)、血管形成、乾癬、動脈硬化症および血管内平滑筋増殖、たとえば血管形成術後の狭窄症または再狭窄から構成される群から選択される、請求項２５に記載の使用。
  28. 処置すべき疾患が、たとえば乾癬；カポジ肉腫；再狭窄、たとえばステント誘発再狭窄；子宮内膜炎；クローン病；ホジキン病；白血病；関節炎、たとえばリウマチ性関節炎；血管腫；血管繊維症；眼科疾患、たとえば糖尿病性網膜炎および新血管形成緑内障；腎臓疾患、たとえば糸球体腎炎；糖尿病性腎症；悪性腎硬化症；血栓性微血管障害症候群；移植拒絶および糸球体症；繊維症たとえば肝硬変；メサンギウム細胞増殖性疾患；動脈硬化症；神経組織の損傷；およびバルーンカテーテル処置後の血管再閉塞阻止、血管内人工装置でまたは血管開通を維持する装置たとえばステントの挿入後に用いるために、免疫抑制剤として、無瘢痕創傷治療での手段として、およびそばかすおよび接触皮膚炎を処置するための処置を含む持続性血管形成によって誘発される、請求項２５に記載の使用。
  29. その方法が対象を処置するために、請求項１〜９の何れかに記載の化合物を製剤化することを含む、薬剤の製造方法。
  30. さらにヒストンデアセチラーゼの阻害剤であることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
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