TW200800894A - Carboxyamine compounds and methods of use thereof - Google Patents

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Markus Rolf Dobler
Jonathan E Grob
Anup Patnaik
Branko Radetich
Michael Shultz
Yanyi Zhu
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Novartis Ag
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Description

200800894 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醯胺組合物。本發明亦提供調節組織蛋白 脫乙醯酶之活性的使用方法。 【先前技術】 組織蛋白之可逆的乙醯化作用是基因表現的主要調節 子’其作用乃改變轉錄因子對DNA的可接近性。在正常的 細胞中，組織蛋白脫乙醯酶（"HDAC”）和組織蛋白乙醯轉 • 移酶一起控制組織蛋白乙醯化作用的程度，以便調節染色 體有活性和失活的區域。組織蛋白蛋白質之離胺酸殘基的 乙醯化作用，藉著使核體不穩定並容許轉錄因子接近dna 中的認知序列，誘導構形的改變。藉由一或多個hDAC活 性之組織蛋白的脫乙醯作用可密封染色體包裝，導致轉錄 的壓抑。HDAC的抑制作用結果產生高乙醯化組織蛋白的 堆積’其導致各種細胞反應。 已經研究了 HDAC抑制劑，其對癌細胞及在其他增殖性 • 疾病中的治療效力。例如，已經報告了丁酸及其衍生物， 包括苯基丁酸鈉在活體外’在人類結腸癌、白血病和視網 膜胚細胞瘤細胞株中誘導細胞凋亡。然而，丁酸及其衍生 物並非有用的藥理學製劑，因為它們有迅速代謝的傾向， 且在活體内半衰期極短。針對其抗·增殖活性而廣泛地研 究的其他HDAC抑制劑是曲古抑菌素（trichostatin)A和環四 肽（trapoxin)。曲古抑菌素A是抗真菌劑和抗生素，且為哺 乳動物HDAC的可逆抑制劑。環四肽是環狀的四肽，其為 113912.doc 200800894 哺乳動物HDAC不可逆的抑制劑。雖然已經研究了曲古抑 菌素和環四肽的抗-癌症活性，但該化合物在活體内的不 穩定性使它們較不適合作為抗-癌症藥物。最近已經報告 了沙利度胺（thalidomide)可瞄準jjDAC，但沙利度胺有多 效的作用，而且是有許多副作用的免疫調節劑，包括致畸 胎性。
某些HDAC的抑制劑是含有異羥肟酸基團的化合物，即 氮原子與羥基基團病與羰基基團結合。HDAC是金屬酶， 其中活性位置包括帶有鋅分子的口袋。在酵素的活性位置 中，異.將ϊ欠基團與金屬離子（如鋅）產生交互作用，破壞 該酵素的功能。然而，異羥肟酸通常與許多不同的金屬離 子起反應。因此，含有異羥肟酸的治療化合物通常因為缺 乏專一性而有不想要的副作用。 仍然需要適用於治療增隸疾病，包括癌性腫瘤，穩定 的、高度有效且專-的’並具有很少副作用的活性化合 物0 【發明内容】 本發明在某些具體實施例中，提供可用來作為藥學製劑 的有效化合物。通常，以式；[表示本發明之化合物：
1139I2.doc (I) 200800894 R!可為 Η、NH2、NHR6、SR6、SOr6、〇和 〇R6 ; R2和R3分別選自H、直線或支鏈的Cl_C6烷基、直線或支鏈 的山-〇6117烷基或烯基，其中任一均可視需要為經雜取 代的，且其中至少一個及2和R3是氳； X係選自CVC6環烷基、CVC6環烯基、芳基、C3_C6雜環烷 基、C3_C6雜芳基和多雜環，其中任一均可進一步為經 雜取代的，其中多雜環的特殊實例可選自
〇b)，
I出現η次，n為從0到4的整數，且&是相同或不同的，並 分別選自Η、低碳數烷基、經雜取代的低碳數烷基、烷 芳基、經雜取代的烷芳基、低碳數烷氧基、環烷 基、芳基、c3-c6雜環烷基、C3_C^芳基、N_(Ri3)2、 S-Ru、〇-Ru或混合的芳基和非_芳基多雜環（如二笨甲 基或9H-苐基），其中任一均可進一步被以取代； R5出現p次，p為從〇到4的整數，且心是相同或不同的，並 分別選自Η、〇、鹵素、低碳數烷氧基，以及直線或支 鏈的低碳數烷基或經雜取代的低碳數烷基； 113912.doc 200800894 R6為Η或直線或支鏈的低碳數烧基； R7選自Η、C3-C1{)環烷基、c3-C1()雜環烷基、C3-C1()芳基、 C3-C1G雜芳基、氧芳基、芳基烷酮和環烷基芳基，其中 任一均可進一步被R8取代； R8選自一或多個Η、鹵素、低碳數烷基、經雜取代的低碳 數烧基、低碳數烯基、低碳數烷氧基、C3-C1G環烷基、 Cs-Ci。雜環烷基、c3_ClG芳基、C3-Cig雜芳基、芳烷 基、雜芳烧基、酸烧基酯、烧酮、烧氧基；其中任一 均可進一步被r9取代； R9選自一或多個H、鹵素、COOH、低碳數烷基、經雜取 代的低碳數烷基、芳基和低碳數烷氧基；
Rio和Rii選自Η、Ο、_素、低碳數烷基、經雜取代的低碳 數烧基和低碳數燒氧基；且
Ri2出現q次，其中q為從〇到4的整數，且R12是相同或不同 的，並分別選自Η、〇、齒素、低碳數烷基、經雜取代 的低碳數烷基和低碳數烷氧基；且
Rn選自一或多個Η、低碳數烷基、經雜取代的低碳數烷 基、低碳數烷氧基、C3-C1()環烷基、C3-C!。雜環烷基、 C3_c10芳基、C3_Ci〇雜芳基、芳烷基、雜芳烷基；其中 任一均可進一步被r8取代； 或其在藥學上可接受的鹽。 在其他的具體實施例中，本發明之化合物具有式η: 113912.doc 200800894 «5 \ η/4 r2-V^° "(Π) 其中： R!可以是 H、NH2、NHR6、SR6、SOR6、〇和 〇R6; I和I分別選自H、直線或支鏈的Ci_C6烷基、直線或支鏈 • 的Ci-CA7烷基或烯基，其中任一均可視需要為經雜取 代的，且其中至少一個心和&是氫； R4選自c3-c6環烧基、芳基、c3_c6雜環烷基、c3_c6雜芳 基，或混合的芳基和非-芳基多雜環，其中任一均可進 一步被R7取代； R5出現P次，p為從〇到3的整數，且Rs是相同或不同的，並 分別選自H、0、鹵素、低碳數烷氧基，以及直線或支 鏈的低碳數烧基或經雜取代的低碳數烷基； _ 心為11*直線或分支的低碳數烷基； R7選自H、C3-C1G環烷基、c3_CiG雜環烷基、c3_CiG芳基、 C3_c1()雜芳基、氧芳基、芳基烷酮和環烷基芳基，其中 任一均可進一步被R8取代； 込自Η、_素、低碳數烷基、經雜取代的低碳數烷基、 ^碳數烯基、低碳數烷氧基、〇3<1()環烷基、C3-Cl〇雜 袠烷基、C3_C10芳基、C3_C1()雜芳基、芳烷基、雜芳烷 基、酸烷基酯、烷酮、烷氧基、N_(u2、S-Ri3、0- 113912.doc 200800894
Ri3 ,其中任一均可進一步被1取代，· I選自H、商素、低碳數燒基、經雜取代的低碳數烧基、 芳基和低碳數烷氧基，·且 队自丨夕個η、低碳數烷基、經雜取代的低碳數烷 基、低碳數烷氧基、c3_Cl。環烷[c3_Ci〇雜環烷基、 3 c10芳基、c3-C1()雜芳基、芳烷基、雜芳烧基；其中 任一均可進一步被R8取代； 或任何這些化合物在藥學上可接受的鹽。 鲁在其他的具體實施例中，本發明提供其中至少一個R1、 R:或R3選自氫的化合物。在相關的具體實施例中，本發明 提供其中至少-個I、1或R3選自丽1或丽2所組成之群 的化合物。在較佳的具體實施例中，本發明提供其中^為 NH2且R2為η的化合物。 除非特別陳述’否則在任何所提供之化學式中提及任何 R基團時，並不推論手性或立體定向性。 _ 在某些具體實施例中’更定出本發明之化合物的特徵為 組織蛋白脫乙醯酶（"HDAC”）的調節+，包括，乳動 物HDAC ’且特別包括人類HDAC多肽。在較佳的具 體實施例中，本發明之醯胺化合物為11〇人〇抑制劑。 較佳的HDAC抑制劑是非_異羥肟酸、不含硫的本發 明化合 物。 在較佳的具體實施例中，本發明提供治療HDAC依賴性 疾病的方法。該方法包括對患有HDAC依賴性疾病的哺乳 動物投與本發明杈佳的化合物。在相.關的具體實施例中， 113912.doc 200800894 該方法的蛋白質HDAC係選自HDACl、HDAC2、HDAC3、 HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、HDAC9、 HDAC10和HDAC11所組成之群。在較佳的具體實施例 中，該方法的蛋白質HDAC係選自HDAC1、HDAC2、 HDAC6和HDAC8所組成之群。 在其他的具體實施例中，本發明提供抑制組織蛋白脫乙 醯酶的方法。該方法包括使細胞與本發明的任何化合物接 觸。在相關的具體實施例中，該方法更提供以有效產生在 # 細胞中足以選擇性抑制組織蛋白之乙醯化作用的濃度之含 量存在的化合物。 在另外的具體實施例中，本發明提供任何的本發明化合 物在製造用以治療增殖性或過度增殖之疾病之醫藥品上的 使用。 在另外的具體實施例中，本發明提供製造醫藥品的方 法，包括調配任何用來治療個體的本發明化合物。 在關於這些用途和方法的具體實施例中，該疾病包括增 ^ 殖性疾病，其包括良性或惡性腫瘤、腦癌、腎臟癌、肝 癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌（例如胃腫瘤）、卵巢 癌、食道癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺 癌、陰道癌、甲狀腺癌、肉瘤、神經膠質母細胞瘤、多發 性骨髓瘤或胃腸道癌症，例如結腸癌或結直腸腺瘤，或頭 頸部的腫瘤、表皮過度增殖，例如牛皮癖、前列腺肥大、 贅生物，包括具有表皮特徵的贅生物，包括乳腺癌或白血 病0 113912.doc •12- 200800894 在另-個㈣的具體實施財，藉著本發明之用途和方 =治療的疾病係選自㈣續之增㈣況誘發的疾病，如血 吕生成如牛皮癖；卡波西氏（CaP〇si，s)肉瘤；再狹窄，例 如血管支架引起的再狹窄；子宮内膜異f克隆氏
症，何杰金氏症；白血病；關節炎，如風mII 欣、 g瘤，血官纖維瘤；眼睛疾病，如糖尿病性視網 膜病和新生血管性青光眼；腎病’如腎小球性腎炎；糖尿
病陡月病，惡性腎硬化；血栓性微血管病徵候群；移植排 斥和腎小球病 '纖維變性㈣，如肝硬化；繫膜細胞·增 殖性疾病；動脈粥樣硬化；神經組織的傷害；以及在氣球 導管治療之後抑制血管的再閉合、在使用人王血管時， 或是在插入使血管打開的機械裝置’像是例如血管支架之 後’作為免疫抑制劑’幫助無症痕.的傷口癒合，並治療老 人斑和接觸性皮膚炎。 、在與這些用途和方法有關的具體實施例中，該疾病包括 過度增殖疾病，其包括白血病、増生、纖維變性（包括肺 臟，但亦有其他類型的纖維變性，如腎纖維變性)、血管 生：、牛皮癬、動脈粥樣硬化和血管中的平滑肌增殖，如 狹窄或在血管造型術後的再狹窄。 在某些具體實施例中，本發明提供任何本發明之化合物 的醫藥組合物。在相關的具體實施例中，本發明提供任何 本發明之化合物與任何這些化合物在藥學上可㈣之载劑 或賦形劑的醫藥組合物。 在其他的具體實施例中，本發明提供包括任何本發明之 113912.doc -13- 200800894 2合物的套組。在相關的具體實施例中，套組更包括任何 把“匕口物在樂學上可接受的载劑或賦形劑。在另一個相 _具體實施財，出現在套組中的本發明化合物為單位 劑罝。在另i相關的具體實施射，套^包括投與個 體所使用的裝置。 熟諳此藝者明瞭許多本發明之化合物含有不對稱的碳原 子。因此’應了解企圖將所提供之化學式的所有個別的立 體異構物均納入本發明之範圍内。 本發明之化合物適合作為醫藥組合物中的活性製劑，其 對於治療細胞增殖性疾病及/或與錯誤調節之基因表現有 關的疾病是特別有效的。在各種具體實施例中的醫藥組合 物具有在藥學上有效含量的本發明活性製劑，連同其他在 樂學上可接受的賦形劑、載劑、填料、稀釋劑及其類似 物。當在本文中使用，，在藥學上有效之含量"片語時，表示 投與宿主’或宿主之細胞、排出物或器官’以便達到治療 、、、果斤舄的έ 1，尤其疋抗_腫瘤效果，例如抑制惡性癌 細胞、良性腫瘤細胞或其他增殖性細胞增殖，或任何其他 的HDAC依賴性疾病。 【實施方式】 本發明提供胺烷基化合物。這些化合物的功能包括，例 如抑制脫乙醯酶或抑制組織蛋白脫乙醯酶。胺烷基化合物 適用於治療例如腫瘤，包括癌性腫瘤和心血管疾病。在某 些具體實施例中，本發明之胺烷基化合物具有在式〗和式工工 中提供的下列結構。 113912.doc •14· 200800894 在某些具體實施例中，本發明提供具有式j之化合物，
其中：
Ri選自 Η、NH2、NHR6、SR6、s〇R6、〇和 〇R6 ; R2和R3分別選自H、直線或支鏈的Ci_c6院基、直線或支鍵 ’其中任—均可視需要為經雜取 代的，且其中至少一個汉2和以3是氫； 、 X係選自（33-(：6環烷基、c3-c6環烯基、矣| ’丞方基、cvc6雜環烷 基、C3_C6雜芳基和多雜環，直φ紅 〃 τ任—均可進一步為經
雜取代的’其中多雜環的特殊實例可選自
113912.doc 200800894 R4出現η次，n為從〇到4的整數，且反4是相同或不同的，並 分別選自Η、低碳數烷基、經雜取代的低碳數烷基'低 碳數烷氧基、烷芳基、經雜取代的烷芳基、C3-C6環烷 基、芳基、C3-C6雜環烷基、（33-(：6雜芳基、N_(Rl3)2、 S-Ru、0-Ru或混合的芳基和非-芳基多雜環（如二苯甲 基或9H-第基）’其中任一均可進一步被以取代； R5出現p次，p為從0到4的整數，且汉5是相同或不同的，並 分別選自Η、〇、鹵素、低碳數烷氧基，以及直線或支 鏈的低碳數烧基或經雜取代的低碳數烧基； R6選自Η和直線或分支的低碳數烷基； R7選自Η、C3-C1G環烷基、cvq。雜環烷基、c3_Cio芳基、 C3-C1()雜芳基、氧芳基、芳基烷酮和環烷基芳基，其中 任一均可進一步被r8取代；
Rs選自Η、鹵素、低碳數烧基、經雜取代的低碳數燒基、 低碳數烯基、低碳數烷氧基、（^/⑺環烷基、C3-Ci〇雜 環烧基、CVCn芳基、c3-C1()雜芳基、芳烷基、雜芳烷 基、酸烷基酯、烷酮、烷氧基、n_(r13)2、S-R13、〇-R13 ;其中任一均可進一步被化9取代； R9選自一或多個Η、鹵素、CO〇h、低碳數烷基、經雜取 代的低碳數烷基、芳基和低碳數烷氧基；
Rio和Rn選自Η、〇、齒素、低碳數烷基、經雜取代的低碳 數烷基和低碳數烷氧基；且
Ri2出現q次’其中q為從〇到4的整數，且R12是相同或不同 的’並分別選自Η、〇、_素、低礙數烧基、經雜取代 113912.doc -16- 200800894 的低碳數统基和低碳數燒氧基；且
Ru選自一或多個Η、低碳數烷基、經雜取代的低碳數烷 基、低奴數烷氧基、C3-C1G環烷基、C3_ClG雜環烷基、 C3_C10芳基、C3-C10雜芳基、芳烷基、雜芳烷基；其中 任一均可進一步被R8取代； 或其在藥學上可接受的鹽。 式I化合物的使用，可以是例如作為有效的HDAC抑制劑 化合物，其可用來作為藥學製劑。 在替代實施例中，本發明提供具有式π之化合物，
Rs \
»3 (Π) 其中： R!可以是 Η、NH2、NHR6、SR6、SOR6、〇和 〇R6 ; # R2和R3分別選自H、直線或支鏈的CVC6烷基、直線或支鏈 的Ci-C^R7烷基或烯基，其中任一均可視需要為經雜取 代的，且其中至少一個义2和化3是氫； R4選自C3-C6環烷基、芳基、c3-C6雜環烷基、C3-C6雜蒡 基，或混合的芳基和非-芳基多雜環，其中任一均可進 一步被r7取代；
Rs出現p次，p為從0到3的整數，且Rs是相同或不同的，並 分別選自Η、Ο、鹵素、低碳數烷氧基，以及直線或分 113912.doc -17- 200800894 支的低碳數燒基或經雜取代的低碳數烷基； R6為Η或直線或分支的低碳數烷基； R7選自Η、€：3-€：1()環烧基、C3_Cig雜環烷基、C3_Ci()芳基、 C3-C1G雜芳基、氧芳基、芳基烷酮和環烷基芳基，其中 任一均可進一步被R8取代； R8選自Η、鹵素、低碳數烷基、經雜取代的低碳數烷基、 低碳數烯基、低碳數烷氧基、C3_Cig環烷基、C3_Ci〇雜 環烷基、C3-C1G芳基、C3_Cl。雜芳基、芳烷基、雜芳烷 基、酸烷基酯、烷酮、烷氧基、N_(Ri3)2、S—Ri3、〜 R13 ;其中任一均可進一步被反9取代； R9選自Η、鹵素、低碳數烷基、經雜取代的低碳數烷基、 芳基和低碳數烷氧基；且
Rn選自一或多個Η、低碳數烷基、經雜取代的低碳數烷 基、低碳數烷氧基、C3-c1G環烷基、C3_Cig雜環烷基、 C3_C10芳基、C3_Cl0雜芳基、芳烷基、雜芳烷基；其中 任一均可進一步被R8取代； 或其在藥學上可接受的鹽。 式II之化合物的使用可以是例如作為有效的HDAC抑制 劑化合物，其可用來作為藥學製劑。 在更多的具體實施例中，本發明提供任_副化學式m到 副化學式V的化合物： 113912.doc -18- 200800894 P^4]n
(Πΐχ 其中=
Ri可以是Η、NH2、NHR6、SR6、SOR6、〇和〇散6 ;
I和I分別選自H、直線或支鏈的Cl_C6烷基、直線或支鏈 的C「C0R7烷基或烯基，其中任一均可視需要為經雜取 代的，且其中至少一個R2和r3是氫； R4出現’其中η為叢〇到4的整數，且r4是相同或不同 的，並分別選自Η、低碳數燒基、經雜取代的低碳數烧 基、燒芳基、經雜取代的烷芳基、低碳數烷氧基、c3_ C6環烧基、芳基、cvc：6雜環烷基、c3_C6雜芳基、^ (Rl3)2、S-R13、Q-R13，或混合的芳基和非·芳基多雜環 (如二苯甲基或9H-第基），其中任一均可進一步被]^8取 代； R5出現P次，p為從〇到4的整數，且心是相同或不同的，並 分別選自Η、〇、鹵素、低碳數烷氧基，以及直線或分 支的低碳數烷基或經雜取代的低碳數烷基； R6為Η或直線或分支的低碳數烷基； R7選自Η、C3-C1G環烷基、CyCn雜環烷基、C3_Cig芳基、 C3_C1()雜芳基、氧芳基、芳基烷酮和環烷基芳基，其中 任一均可進一步被R8取代； 113912.doc -19- 200800894 選自一或多個Η、鹵素、低碳數烷基、經雜取代的低碳 數烧基、低碳數烯基、低碳數烷氧基、C3-C1G環烷基、 C3-C1()雜環烷基、c3_Cl()芳基、C3_Cl0雜芳基、芳烷 基、雜芳烷基、酸烷基酯、烷酮、烷氧基；其中任一 均可進一步被r9取代； I選自一或多個Η、鹵素、（：0011、低碳數烷基、經雜取 代的低碳數烷基、芳基和低碳數烷氧基；
Rio和Rii選自Η、Ο、鹵素、低碳數烷基、經雜取代的低碳 數烷基和低碳數烷氧基；且
Ri2出現q次，其中q為從〇到4的整數，且R12是相同或不同 的，並分別選自Η、〇、鹵素、低碳數烷基、經雜取代 的低碳數烧基和低碳數烧氧基；且 R13選自一或多個Η、低碳數烷基、經雜取代的低碳數烷 基、低碳數烷氧基、C3_C1(^f<烷基、C3-C1G雜環烷基、 C3-C10芳基、C3_C10雜芳基、芳烷基、雜芳烷基；其中 任一均可進一步被R8取代； 或任何這些在藥學上可接受的鹽。 副化學式III、副化學式IV或副化學式V的使用可以是例 如作為有效的HDAC抑制劑化合物，其可用來作為藥學製 劑。 在更特定的具體實施例中，本發明提供任何副化學式的 化合物： 113912.doc 20- 200800894
其中：
Ri選自 Η、NH2、NHR6、SR6、SOR6、0和 OR6 ; R2和R3分別選自H、直線或支鏈的Cl-c6烷基、直線或支鏈 的〔1-(：6117燒基或烯基，其中任一均可視需要為經雜取 代的，且其中至少一個化2和&是氫； R4出現η次，n為從0到4的整數，且&是相同或不同的，並 分別選自Η、低碳數烷基、經雜取代的低碳數烷基、烷 芳基、經雜取代的烷芳基、低碳數烷氧基、C3-C6環烷 基、芳基、環烷基' C3_C6雜芳基、N-(Ri3)2、 S-Ru、0-Rn或混合的芳基和非·芳基多雜環（如二苯甲 基或9H_第基），其中任一均可進一步被^取代； R5出現P次，p為從〇到4的整數，且^是相同或不同的，並 113912.doc -21- 200800894 分別選自Η、〇、_素、低碳數烷氧基，以及直線或分 支的低碳數燒基或經雜取代的低碳數烷基； R6為Η或直線或分支的低碳數烷基； R7選自H、C3，Cl。環烷基、C3-C1Q雜環烷基、CrC1()芳基、 3 1G雜务基、氣务基、芳基烧酮和環烧基芳基，其中 任一均可進一步被R8取代； R8選自一或多個Η、鹵素、低碳數烷基、經雜取代的低碳 數烷基、低碳數烯基、低碳數烷氧基、C3-C1G環烷基、 修 c3-c10雜環燒基、C3-Ci〇芳基、雜芳基、芳烷 基、雜芳烧基、酸烷基酯、烷酮、烷氧基；其中任一 均可進一步被R9取代； h選自一或多個H、鹵素、COOH、低碳數烷基、經雜取 代的低碳數烷基、芳基和低碳數烷氧基； R1〇和Rn選自Η、〇、_素、低碳數烷基、經雜取代的低碳 數烧基和低碳數燒氧基；且 Φ 反12出現q次，其中q為從〇到4的整數，且r1z是相同或不同 的，並分別選自Η、〇、鹵素、低碳數烷基、經雜取代 的低碳數烧基和低碳數烧氧基；且
Ru選自一或多個Η、低碳數烷基、經雜取代的低碳數烷 基、低碳數烷氧基、C3_C1G環烷基、C3-C1G雜環烷基、 C3_Clc芳基、C3-C1G雜芳基、芳烷基、雜芳烷基；其中 任一均可進一步被r8取代； 或任何這些化合物在藥學上可接受的鹽。 在某些具體實施例中，本發明提供其中χ為多雜環的化 H3912.doc -22- 200800894 合物，該多雜環係選自氮-經取代之環烷基、芳基或環烧 基芳基’其中任一均可進一步是經雜取代的，且例如可選 自CrC6環院基或部分不飽和的環烧基、c^c：6飽和或部分 不飽和的雜環烷基或雜環烯基（例如四氫-吡啶）、嗎琳、 C3 - C 6雜方基、C3 - C 6多雜芳基、C3 - C 6非·芳香族多雜環， 或稠合及/或螺多雜環，選自十氫-(異）喹啉、四氫4異）啥 啉、六氫吡畊、六氫吡啶、吲哚、（異）吲哚、苄基、呋 喃，或選自副化學式（la)到副化學式（If):
• 其中N*標示與式I之肽鍵結附接的N(即進一步被_c(〇)_ CUR3取代），其中Rl、I和&如同上文之定義。 在其他的具體實施例中，本發明提供其中至少一個、 R2或R3選自氫的化合物。在相關的具體實施例中，本發明 提供其中至少一個Rl、R,或Rs選自NHR6或NH2所組成之群 的化合物。在較佳的具體實施例中，本發明提供其中&為 NH2且汉2為11的化合物。 除非特別陳述，否則在任何所提供之化學式中提及任何 R基團時，並不推論手性或立體定向性。 113912.doc -23 - 200800894 在某些具體實施例中，本發明之化合物更具有組織蛋白 脫乙醯酶（"HDAC”）之調節子的特徵，包括哺乳動物 HDAC，尤其包括人類hdAC多肽。在較佳的具體實施例 中，本發明之胺基胺化合物是HDAC抑制劑。較佳的安 HD AC抑制劑是非_異羥肟酸、不含硫的本發明化合物。 在關於這些用途和方法的具體實施例中，該疾病包括增 殖性疾病，其包括良性或惡性腫瘤、腦癌、腎臟癌、肝 癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌（例如胃腫瘤）、卵巢 癌、食道癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺 癌、陰道癌、甲狀腺癌、肉瘤、神經膠質母細胞瘤、多發 性骨髓瘤或胃腸道癌症，例如結腸癌或結直腸腺瘤，或頭 頸部的腫瘤、表皮過度增殖，例如牛皮癖、前列腺肥大、. 贅生物，包括具有表皮特徵的贅生物，包括乳腺癌或白血 在另一相關的具體眚絲.办丨|由、站社丄W ____
113912.doc 病’如肝硬化；繫膜細胞-增 神經組織的傷害；以及在氣球 -24- 200800894 導管治療之後抑制血管的再·閉合、在使用人卫血管時， 或是在插入使血管打開的機械裝置，像是例如血管支架之 後，作為免疫抑制劑，幫助無疮痕的傷口癒合，並治療老 人斑和接觸性皮膚炎。 在相關的具體實施财，藉著使用本發明之用途和方法 治療之疾病包括與錯誤調節之基因表現有關的疾病或病 症。”錯誤調節之基因表現”一詞包括與正常的相比較，藉 著增加表現、降低表現而改變的表現程度，並包括在時『二 表現中的變化。 、在與這些用途和方法有關的具體實施例中，該疾病包括 過度增殖疾病，其包括白血病、増生、纖維變性（包括肺 臟，但亦有其他類型的纖維變性，如腎纖維變性）、血管 生成、牛皮癬、動脈粥樣硬化和金管中的平滑肌增殖，如 狹窄或在血管造型術後的再狹窄。 在某些具體實施例中，本發明提供任何本發明之化合物 的醫藥組合物。在相關的具體實施例中，本發明提供任何 本發明之化合物與任何這些化合物在藥學上可接受之載劑 或賦形劑的醫藥組合物。 在其他的具體實施例中，本發明提供包括任何本發明之 化合物的n在相關的具體實施例中，套組更包括任何 這些化合物在藥學上可接受的載劑或賦形劑。在另-個相 關=具體實施财，出現在套組中的本發明化合物為單位 劑I °在另-個相關的具體實施例中，套組更包括投與個 體所使用的裝置。 113912.doc -25- 200800894 熟諳此藝者明瞭許多本發明之化合物含有不對稱的碳原 子。因此，應了解企圖將所提供之化學式的所有個別的立 體異構物均納入本發明之範圍内。 本發明之化合物適合作為醫藥組合物中的活性製劑，其 對於治療細胞增殖性疾病是特別有效的。在各種具體實施 例中的醫藥組合物具有在藥學上有效含量的本發明活性製 劑，連同其他在藥學上可接受的賦形劑、載劑、填料、稀 釋劑及其類似物。當在本文中使用’’在藥學上有效之含量” 片語時，表示投與宿主，或宿主之細胞、排出物或p官， 以便達到治療結果所需的含量，尤其是抗-腫瘤效果，例 如抑制惡性癌細胞、良性腫瘤細胞或其他增殖性細胞增 殖，或任何其他的HDAC依賴性疾病。 熟諳此藝者明瞭許多本發明之醯胺化合物含有不對稱的 碳原子。因此，應了解企圖將所提供之化學式的所有個別 的立體異構物均納入本發明之範圍内。 HDAC依賴性疾病是與突變之HDAC多肽、110八(：多肽之 錯誤調節有關，或發現對抑制至少一種HDAC多肽起反應 的疾病。HDAC依賴性疾病包括，例如依賴至少一種 HDAC1(在線人類孟德爾遺傳（Online Mendelian Inheritance in Man)(，，OMIMf’）登錄編號 601241)、 HDAC2 > HDAC3(OMIM^# ^ M»605166) > HDAC4(OMIM 登錄編號 6'05314)、HDAC5(OMIM 登錄編號 605315)、 HDAC6、HDAC7、HDAC8(OMIM 登錄編號 300269)、 HDAC9(OMIM 登錄編號 606543)、HDAC10(OMIM 登錄編 113912.doc -26- 200800894 號 608544) 、HDAC11(0MIM 登錄編號 607226)和 BRAF35/HDAC複合 80-KD次單元（OMIM登錄編號 608325) 或HDAC-相關路徑之活性或錯誤調節的那些，或依賴任二 或多個剛才提及之HDACs的疾病。OMIM是與基因有關之 疾病的資料庫，由Johns Hopkins University支援’並可經 由在 U.S. National Institutes of Health的 National Center for Biotechnology Information公開獲得。 在一具體實施例中，欲藉著本發明之化合物治療的疾病 ® 包括例如增殖性疾病，較佳的是良性或尤其是惡性的腫 瘤，更佳的是腦癌、腎臟癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、 乳癌、胃癌（包括胃腫瘤）、食道癌、卵巢癌、結腸癌、直 腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、甲狀腺癌、肉 瘤、神經膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸道癌症，尤 其是結腸癌或結直腸腺瘤，或頭頸部的腫瘤、表皮過度增 殖，特別是牛皮癬、前列腺肥大、贅生物，包括具有表皮 特徵的那些’例如乳腺癌或白金病。 Φ ! 在更多的具體實施例中，欲治療之疾病是由持續之血管 生成誘發的疾病，如牛皮癖；卡波西氏（Kaposi’s)肉瘤；再 狹窄，例如血管支架·引起的再狹窄；子宮内膜異位；克 隆氏（Crohn’s)症；何杰金氏症；白血病；關節炎，如風濕 性關節炎；血管瘤；血管纖維瘤；眼睛疾病，如糖尿病性 視網膜病和新生血管性青光眼；腎病，如腎小球性腎炎； 糖尿病性腎病；惡性腎硬化；，血栓性微血管病徵候群；移 植排斥和腎小球病；纖維變性疾病，如肝硬化；繫膜細 113912.doc -27- 200800894 胞-增殖性疾病；動脈粥樣硬化；神經組織的傷害。 本發明之化合物亦可用來抑制在氣球導管治療之後的血 管再-閉合、在使用人工血管時，或是在插入使血管打開 的機械裝置，像是例如血管支架之後，作為免疫抑制劑， 幫助無疤痕的傷口癒合，並治療老人斑和接觸性皮膚炎。 在特定的具體實施例中，本發明提供下列的化合物：4_ 二苯基-3-基_1，2,3,6-四氫_吡啶；[2·(4_苯并呋喃_2_基-3,6_ 二氫-2H-^b咬-1-基）-2·酮基-乙基]·胺基甲酸第三-丁酯； [2-(4_二苯基-3-基-3,6_二氫吡啶-1-基）-2·酮基-乙基;μ 胺基甲酸第三-丁酯；2-胺基-1-(4-苯并呋喃-2-基-3,6-二 氫-2Η-吼唆小基）-乙酮；2-胺基-1-(4-二苯基-3-基-3,6_二 氫·2Η-°比唆-卜基）-乙酮；2·胺基-1-(4-二苯基-3-基-六氫吼 啶-1-基）-乙酮；2-胺基-1-[4·(2·嗎啉-4-基甲基-苯基）-3,6-二氫-2Η-吡啶-卜基]_乙酮；2-胺基-1-(4-二苯甲基-六氫吡 畊-1-基）-乙酮；N-(2-乙醯基_2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-苯 甲醯胺；2-胺基-l-[4-(5-氯-2-甲基-苯基）-六氫。比畊-1-基卜 5 -苯基-戍-4 -細-1-酬’ 2 -胺基- -二苯甲基·六氮ϋ比p井-1· 基）-5-苯基-戊_心烯-1-酮；Ν-{2-[2-胺基-3-(2,4-二氯-苯 基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5_基}-5_氟-2_三氟甲基_ 苯甲醯胺；Ν-{2-[2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚_5-基卜5·氯·2-三氟甲基-苯甲醯胺；2-胺 基- 3_(4-氯-本基卜[4-(3 -氣-苯基）_六氮υ比π定_ι_基.]_丙-ΐ_ 酮；2-胺基-3-(4_ 氣-苯基）-i-[4-(3-氣-苯基）-3,6_ 二氫-2H-吡啶-1-基]-丙-1-酮；2_胺基·1(4-二苯基-3-基-3,6-二氫_ 113912.doc -28- 200800894 211-口比口定-1，基）-3_(4_氣-苯基）-丙-1-酉同；2-胺基-1_[4-(5-氣-2-甲基-苯基）-3,6-二氫-2Η^比啶-1-基]-3-(4-氯-苯基）-丙-1-酮；{1-(4-氣-苄基)·2-[4·(5-氯-2-甲基-苯基）-3,6_ 二氫-2H-吼唆-1 -基]-2-酮基-乙基}-胺基甲酸第三-丁 S旨，[2-(4-苯并 °夫°南-基- 3,6-二氮-2H-吼唆-1-基）·1-(4-氣-：V基）-2-酬基-乙基]-胺基甲酸第三·丁酯；[2_(4·二苯基-3-基-六氫吡啶-1-基）-1-(4-氣-苄基）-2-酮基-乙基]-胺基甲酸第三-丁酯；2-胺基-1-(4 -二苯基-3-基-六氫11比咬-1-基）-3-(4-鼠-苯基）-丙-1-酮；2 -胺基-1-(4-苯并咬喃-基-3,6_二氫·2Η-σΛ咬-1-基）-3-(4 -氣_苯基）-丙-1-酮；2-胺基-3-(4-苄氧基-苯基）-1-(4-二苯基-3-基-六氫°比11定-1-基）-丙-1-酮；2-胺基-3-(4-氯-苯基）-1 - [4-(2-嗎淋-4-基甲基-苯基）-3，6-二氫-2H·11比σ定-1 -基]-丙-1-酮；2-胺基-1-(4-二苯基-3-基-六氫吡啶-1-基）-3-(3,4-二氯-苯基）-丙-1·酮；2·胺基-1-(心二苯甲基·六氫0比 基）_3·(4-氯-苯基）_丙-卜酮；2_胺基-1-(4-二苯基_3·基-六氫 u比唆-1-基）-3-。比淀-4-基-丙-1-S同，2-胺基-1·(4 -二本基-3-基六氫口比啶小基）-3-(4-經基-苯基）_丙小W4-二苯基一 3-基-六氫吡啶-1·基）_3·(4-氯-苯基戶2-甲胺基-丙-卜酮；1-(4-二苯基-3-基-3,6-二氫-2Η-吼啶-1·基）-3·(4-氣-苯基）·2· 曱胺基_丙_1-酮；2-胺基-1-(4-二本基基·六氫σ比唆-卜 基）-3-(2,4-二氯-苯基）_丙-1·酮； > 胺基二苯基基一 六氫吡啶-1-基）-3-對_曱苯基-丙-卜酮；2·胺基-3彳‘氯-苯 基氟-苯基）_六氫°比畊·卜基卜丙-1-酮；胺基-1_ (4-二苯基-3-基-六氫咐咬-1·基苯基-乙酮；胺基 113912.doc -29· 200800894 (4-二苯甲塞-六氫吡畊-1-基）-2-苯基-乙酮；2_胺基-3-(3,4_ 二氯-苯基）-l-[4-(4-氟-苯基）-六氫峨畊-1-基]_丙-1·酮；2-胺基-1-(4-二苯甲基-六氫吼畊-1-基）-3-萘-1-基-丙-1-酮； 2- 胺基-1-(4-二苯甲基-六氫吼畊-1-基）-3-苯基-丙-1-酮；4-[2-胺基-3-(4-二苯曱基·六氫吼畊-1-基）-3-酮基-丙基]-苯甲 腈；2-胺基-1-(4-二苯基-3-基-六氫吡啶-卜基）_3-苯基-丙· 1-晒，2 -胺基- 3- (4 -氯苯基）-1-(4-蔡-1-基6· — 氣-2Η·0 比 咬-1-基）·丙-1-酮；2-胺基-1-(4-二苯甲基-六氫°比喷-1-基）- ® 3-二苯基-4-基-丙-1-酮；2-胺基-1-(4-苯并呋喃-2-基-3,6- 二氫-2H_吡啶-1·基）-3·(2,4·二氯-苯基）-丙-1-酮；2·胺基-3-(2,4 - 一 氣-本基）-1-[4-(3 -象-苯基）-3,6 -二鼠- 2H-nfcb^-l -基]_ 丙-1-酮；2-胺基-1-(4-二苯甲基-六氫吡畊-1-基）-3-(2-氯-苯基）_丙-l-_ ; 2-[2-胺基-3·(4-二苯曱基-六氫咐^井-1·基）- 3- 酮基-丙基]-苯曱腈；2-胺基-l-[4-(3-氟-苄基）-六氫吡畊-1-基]-3-本基-丙_ι·酮；2_胺基-1-[4-(4-象_苯基）_六氫比喷_ φ 1-基]-3_對-甲苯基-丙小酮；2-胺基-3_(4-节氧基-苯基）小 [4-(4-氟-苯基）_六氫吼畊-丨·基]•丙-酮；4气2_胺基_3町4_ (4-氟-苯基六氫吼畊_^基]-3_酮基_丙基卜苯甲腈；2_胺 基-3-二苯基_4_基苯基）_六氫1?比畊_丨_基]•丙_卜 酮，2_胺基_1-[4-(4-氟-苯基l·六氫σ比畊-1-基]-3·苯基-丙_卜 酮；2-胺基-；u(4·二苯曱基-六氫吼畊二氯-苯 基）-丙-1-酮；2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基）_1 — [4_(3_氟_苄基）_ 六氫吡畊-1-基]_丙_：[_酮；胺基_3_(2_氣·笨基 氟-苄基）-六氫呢啩_1_基]-丙酮；2·胺基_3·(仁氣-苯基）_ 113912.doc • 30 - 200800894 l-[4-(3 -氣- > 基）-六氮 °比併-1 -基]-丙-1 *嗣，N-(3-{l-[2 -胺 基-3 - (2，4 -二氣-苯基）-丙酿基]-六氮吼唆-4 -基}-苯基）-乙酿 胺；Ν-(3-{1-[2·胺基- 3-(2,4-二氯-苯基）-丙酿基]•六氮〇比 唆-4 -基}-苯甲酿胺，2-胺基-1-(4-二苯甲基-六氮ϋ比喷-1_ 基）· 3 -嗟吩-3 -基-丙-1 -嗣，2 -胺基-1 - ( 4 -二苯甲基-六氮^比 喷-1 -基）-3-吩-2-基-丙-1 -闕，2-胺基-1-[4-(5 -氯·2-甲基_ 苯基）-六鼠σ比啡** 1 -基]-3 -嗟吩-2 ·基-丙-1-嗣，2-胺基_1-[4-(5 -鼠-2-甲基-苯基）-六鼠°比ρ井-1 -基]-3 -苯基-丙-1-嗣；2 -胺 基-1-[4-(5-氯-2-曱基-苯基）-六氮0比哨-1-基]-3-(4-氯-苯基）-丙-1-嗣，2 -胺基-1-[4-(5 -氣-2-甲基-苯基）-六氮σ比呼· 1 · 基]-3-(2，4_二氯-苯基）·丙-1-闕；2 -胺基-3-二苯基-4 -基-1· [4-(5 -氣-2-甲基-苯基）-六氮σ比哨 -1 -基]-丙-1-3同，2 -胺基-1 · [4-(5 -氣-2 -甲基-笨基）-六氣ϋ比啡-1 -基]-3-(4-二亂甲基-苯 基）-丙-1-酮；Ν-(3-{1-[2·胺基-3-(4-氯-苯基）-丙醯基]-六氫 °比淀-4 -基}-苯基）-苯曱酿胺，2 _胺基-1 - ( 4 -二苯基-3 -基-六 氮°比咬-1 -基）-3 ·σ塞吩-2 -基-丙-1-嗣，2 -胺基-1 · ( 4 -二苯基_ 3 -基-六鼠吼11定-1 -基）-3 ·σ塞吩-3 _基-丙-1-闕，2 -胺基-1-[4-(5-氣-2 -甲基-本基）-六氮啦呼-1 -基]-3 -σ塞吩-3 -基-丙-1 -銅，[2_ [4 - (5 -氣-2 ·甲基-苯基）-六氮11比1[?井-1-基]-1-(2,4-二氣-节基）-2 -酉同基-乙基]_胺基甲酸第二-丁醋；2·胺基-1·(4 -苯并咬喃-2 -基-六鼠°比唆-1 -基）-3 - (2，4 -二氯-苯基）-丙-1 -闕；硫代乙 酸-[2 - ( 4 -二苯甲基-六鼠°比啡-1 ·基）-1 - >基-2 ·嗣基-乙基] 酉旨，2-胺基-3 -(5- >臭-嘆吩-2-基）-1-(4 -奈-1-基-六氮。比咬-1 _ 基）-丙-1 -酉同，2·胺基-3-(5· >臭-嗟吩-2基）-1-[4-(5 -氯-2_甲 113912.doc -31 - 200800894 基-苯基）-六氯°比p井-1 -基]-丙-1-闕，2-{2 -胺基- 3- [4-(5 -氯-2 -甲基-苯基）-六氮11比哨 -1 -基]-3 -酬基-丙基}-苯甲猜；2 -胺 基- 3- (2 -氣-本基）-1-(4 -秦-1-基-六鼠σ比唆-1 -基）-丙-1 -嗣； 2 -胺基-1 - ( 4 -苯甲酿基-六鼠σ比哨* -1 -基）· 3 - ( 2 -氯-苯基）-丙-1 _ 酬；2-胺基- 3-(2，4-二氣-苯基）-1-(4-秦-1-基-六氮ϋ比咬_1_ 基）-丙-1-酬，2·胺基- 3- (4 -氣-苯基）-1-(4-奈-1-基-六氮〇比 咬-1 -基）-丙-1-嗣，2 -胺基- l- [4-(5 -氣-2-甲基-苯基）-六氮°比 哨_ 1 -基]-3 - ( 2 -氣-苯基）-丙-1 ·闕，2 ·胺基-3 - ( 2，4 ·二氯·苯 基）-1-[4-(4-氣-苯基）-六氮°比喷-1 -基]-丙-1-酬；2-胺基-3 _ (2 -氯-苯基）-1-[4-(4 -氣-苯基）·六氮σ比啡-1 -基]-丙-1-嗣；2_ 胺基- 3- (5->；^ -σ塞吩-2-基）-1-[4-(4 -氣-苯基）-六氮σ比哨 -1-基]_ 丙-1 -自同，2 -胺基-1 - (4 -二苯甲基-六鼠。比ρ井 1 -基）-3 - ( 5 - >臭_ σ塞吩-2 -基）-丙-1 -嗣，2 ·胺基-1 ·( 4 -苯甲酿基-六鼠^比ρ井-1 _ 基）-3-(2,4-二氣-苯基）-丙-1-酬，2-胺基-1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基）-六氣°比ρ井-1 ·基]-3 ·σ夫喃-2 -基-丙· 1 -嗣，2 -胺基-1 - (4 · 二苯甲基-六鼠σ比ρ井-1 -基）-3 -售°坐-5 -基-丙-1 - 3同，2 -胺基-1 -(4 -二苯基-3 -基-六氮^比唆-1 -基）-3 -咬喃-2 -基-丙-1 -闕；2-胺基-1 - ( 4 -二苯基-3 -基·六氮12比σ定-1 -基）-5 -苯基-戍-4 -稀-1 _ 闕，2 -胺基-1 · (4 -二苯基-3 -基-六鼠σ比咬-1 ·基）_ 3 _ ( 5 · >臭-嗟 吩-2 -基）-丙-1-明，2 -胺基-1-(4-二苯甲基-六氮°比喷-1 -基）_ 3 -(3 -氣·苯基）-丙-1-嗣，2-胺基-1 -(4-二苯甲基-六氮°比喷· 1 -基）-3-(3 -甲基-3 Η -味σ坐-4 -基）·丙-1 -闕，2 -胺基-1 - ( 4 •二苯 甲基-六氮11比111井-1 -基）-3-(4 -亂-苯基）·丙-1 ·晒，2-胺基-1 -(4_ 一苯甲基-六氮σ比哨 -1-基）-3-(2 -氣-苯基）·丙-1-S同；2-胺基- -32- 113912.doc 200800894 1-(4-二苯甲基-六氫吡畊-1-基）-3-鄰-甲苯基-丙-1-酮；2-胺 基_1-[4-(5 -氣-2-甲基-苯基）-六氮°比口井-1 -基]-3·(3-二氣甲 基-苯基丙-1·嗣，2 -胺基-1-[4-(5*•氣-2-甲基-苯基）·六氮吼 啡-1 -基]-3-(4·氣-本基）-丙-1 ·嗣，2-胺基-1-[4-(5-氯-2-甲 基-苯基）-六基]-3-(3 -鼠-苯基）-丙-1-酬；2-胺基_ 1-[4-(5-氣-2-甲基-苯基）·六氫吼啡-1-基]-3-鄰-甲苯基-丙- 1- 嗣；2 -胺基- l- [4-(5 -氯-2-曱基-苯基）-六氮0比喷-1-基]·3_ 間-甲苯基-丙-1-酮；2-胺基-1·[4-(5-氯-2-甲基-苯基）·六氫 0比啡-1 -基]-3-嘆σ坐-4-基-丙-1 -闕，2-胺基-1-[4-(5 -氯-2-甲 基-苯基）-六氮°比ρ井-1 -基]-3 - ( 2 -二氣甲基-苯基）-丙-1 _闕； 2- 胺基-1- [4-(5 -氣-2-甲基-苯基）-六氮ϋ比啡-1 -基]-3 ·(3 -甲 基-3 Η - 米嗤-4 _基）-丙-1-鋼，2 -胺基-1 - ( 4 -二苯曱基-六氮〇比 ρ井-1 -基）-3-(2-二氣甲基·苯基）-丙-1 -嗣，2-胺基-1 ·(4-二苯 曱基-六氮σ比呼-1 -基）-3 -間-甲苯基-丙-1-闕；2 -胺基-1 - ( 4 _ 二苯甲基-六氮π比ρ井-1 -基）-3·(3-二氣甲基-苯基）-丙-1 -嗣； 2-胺基-1-(4-苯甲酿基-六氮。比1:7井-1 ·基）-3- °塞。坐-4-基-丙-1 _ 晒，2-胺基· 1 -(4-二苯曱基-六鼠ϋ比p井-1 -基）-3-(1·甲基· 1Η_ 口米峻-4-基）-丙-1-闕，2-胺基-1 -(4-二苯甲基·六氮σ比0井-1 _ 基）-3-(lH-u米嗤-4·基）-丙-1-嗣，2-胺基-1 -(4-苯甲酸基-六 鼠σ比p井-1 -基）-3-(4 -鼠-苯基）-丙-1-明，2 -胺基-1 ·(4-苯甲酿 基-六氮^比喷-1 -基）-3-(2 -氣-苯基）-丙-1-闕，2 -胺基-1 -(4-苯 曱酿基-六氮11比1?井-1-基）-3-(3_二氣甲基-苯基）-丙-1-闕；2-胺基-1 -(4-苯甲酿基-六鼠^比p井-1 -基）-3-(3 -氯-苯基）-丙-1 · 酮；2-胺基-1-(4-苯甲醯基-六氫吡畊-1-基）-3-(2-三氟甲基- 113912.doc -33- 200800894 苯基）-丙-1-嗣，2 -胺基-1·(4-苯甲酿基-六氮11比哨* -1 -基）-3 -間-甲苯基-丙-1-酮；2-胺基-1-(4-苯甲醯基-六氫吡畊-1-基）-3-鄰-曱苯基-丙-1-酮；2-胺基-1-(4-苯甲醯基-六氫吡 p井-1 -基）-3-(3 -曱基-3 Η -u米唾-4 -基）-丙-1 -酉同，2 -胺基· 1 - ( 4 _ 二苯甲基-六鼠°比p井-1 ·基）-3 · [ 5 - (4 -氣-苯基）-嗟吩-2 -基]-丙_ 1 -嗣，2-胺基-1 -(4-二苯甲基-六鼠°比呼-1 -基）-3-[5-(3 -氣-苯 基）-°塞吩-2 -基]•丙-1-闕，2 -胺基-1 - (4 -二苯甲基-六氮°比喷- 1 -基）-3-[5-(2 -氣-苯基）-嗟吩-2-基]-丙-1 -酬，2-胺基· 1 _(4_ 苯甲酿基-六鼠0比啡-1 -基）-3 - (1Η -11 米嗤-4 -基）-丙-1 -闕，2 -胺 基-1 - (4 -本甲酿基-六氮11比喷-1 -基）· 3 -吩-3 -基-丙-1 -闺， 2 -胺基-1 - ( 4 -苯甲酿基-六鼠^比1:1井-1 -基）-3 -嗟吩-2 -基-丙-1 _ 闕，2-胺基-1-(4-苯曱酿基-六鼠°比p井-1 -基）-3-(5 ->臭-17塞吩_ 2- 基）-丙-1-闕，2 -胺基-1-(4-苯甲酿基-六氣σ比啡-1 -基）-3_ ϋ夫喃-2 -基-丙-1-闕，2-胺基· 1 · (4 -二苯甲基-六鼠°比喷-1 _ 基）-3·[5-(2,4 -二氯-苯基）-嗟吩-2-基]-丙-1-嗣；2 -胺基-1 _ [4-(5 -氯-2-甲氧基-苯基）_六氮比喷-1-基]-3-(2，4-二氯-苯 基）_丙-1-嗣，2 -胺基-1·[4-(5 -氣-2-甲氧基-苯基）-六氮^比口井_ 1 -基]-3 -(2-鼠-苯基）-丙-1-闕，2 -胺基_1·[4-(3 -氣-苯基）-六 氣°比哨>-1-基]-3-(2,4-二鼠-苯基）-丙-1-闕，2-胺基-3-(2-氯·* 苯基）-1-[4-(3 -氣-苯基）-六氮°比哨 -1 -基]•丙-1-嗣，2 -胺基- 3- (2,4-二氯-苯基）-1-{4-[3-(4-曱基-六氫吨畊-1-基甲基）-苯 基]·"六氮°比σ定* 1 -基}-丙-1-鋼，1- [ 4 - (5 -氣-2 -甲基-苯基）-六 氣0比啡-1 -基]-3-(2，4-二氯-苯基）-2-姨基-丙-1-晒；2-胺基_ 1 ·[ 4- (3 氣-本基）-六鼠11比命-1 -基]-3 -間-甲苯基-丙-1 -阔，2 _ 113912.doc -34- 200800894 胺基-3 -(3 -氣-苯基）-1·[4- (3 -氯-苯基）-六氮ϋ比哨* -1 -基]-丙-1 -酉同；2·胺基-1-[4·(5 -氣-2 -甲氧基-苯基）-六氮0比哨· -1 -基]-3 -(3 -氯-苯基）-丙-1-S同，2 -胺基-1-[4-(3 -氣-节基丨-六氮^比喷- 1- 基]-3-(3·三氟甲基-苯基）-丙-1-酮；2-胺基_1-[4-(3·氟-苄 基）-六氮°比喷-1 -基]-3 ·(2-二氣曱基-苯基）-丙-1 -嗣；2-胺 基-3-(3 -氣·苯基）·1·[4·(3·氣-节基）-六氮°比ρ井-1 -基]-丙-1 _ 酉同，2 -胺基-3 - ( 2，4 _二氣-苯基）-1 -六鼠^比ρ井-1 -基-丙-1 -闕； 2 -胺基-3 - (2，4 -二氣-苯基)-1 -嗎琳-4 -基-丙-1 -嗣，2 -胺基-3 _ (2，4-二氣-苯基）-1-(4 -甲基-六鼠σ比味-1 -基）-丙-1-酬，2 -胺 基-3-(2,4-二氣-苯基）-1-[4-(5-氣-2-二氣曱基-苯甲酿基）-六 氮〇比p井-1 -基]•丙-1-闕，2 -胺基- 3- (2-氯-苯基）-1·[4-(5 -氣-2_ 二氣甲基-苯甲酿基）-六鼠°比ρ井-1 -基]-丙· 1 -顚I，2 -胺基-1 _ [4-(5 -氣-2-二氟曱基·苯曱酿基）-六氮°比喷-1-基]-3-(2-三氟 甲基-苯基）-丙-1-酬，2 -胺基-1-[4·(5·氣-2-二氣甲基-苯甲 酿基）-六鼠^比11井-1 -基]-3 -(2-二氣甲基-苯基）·丙-1-綱；2 -胺 基-1-[4-(5-亂-2-二氣甲基-苯甲酿基）-六氮σ比p井-1 -基]-3 ·σ塞 吩-2-基-丙-1 -嗣，2-胺基-3 (5->臭-嘆吩-2-基）_1-[4-(5·氣·2· 二氣甲基-本甲釀基）-六氣ϋ比喷-1-基]-丙· 1-嗣，1- (4 -二苯 甲基-六鼠13比呼-1 ·基）_3-(2,4_二氣-苯基）-2·魏基-丙-1 -闕； 2- 胺基-3-(2，4 -二氣-苯基）-1-(4 -鼠Sp -2 -基-六氣17比喷-1 -基）_ 丙-1·酸I，2_胺基- 3- (3，4·二氯-苯基）-1-(4 -11比淀-2 -基曱基-六 鼠17比呼-1 -基）-丙-1 -嗣，2 -胺基-1 - (4 -氮節-2 -基-六氮°比喷· 1-基）-3-噻吩-2-基-丙-1-酮；2·胺基_3-(2,4-二氯-苯基）-1-[4 - ( 3 -σ塞吩-2-基-节基）-六氯°比啡-1-基]-丙-1-顚I ; 2 -胺基_1_ -35- 113912.doc \ 200800894 [4-(3’_氯-二苯基-3-基甲基）_六氫吼畊-p基]-3-(2,4-二氯-苯基）-丙-1-酮；2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-(4•吡啶-3-基 甲基-六氳0比口井-1-基）-丙-1_酮；2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-(4-吼啶-4-基甲基-六氫吡畊q•基），两了F酮；2-胺基·3_ (2,4-二氯-苯基）-1-[4-(2,5-二氟-苄基）_六氫吼畊-1-基]-丙-1-酮；2-胺基·1·{4-[3·(3,5-二氯-苯氧基）-苄基]-六氫吼畊· 1-基}-3-(2,4·二氯-苯基）·丙酮；2_胺、基·3-(2,4-二氯-苯 基）-1-[4_(3-甲基-苄基）_六氫吡畊-基]-丙-〗·酮；2·胺基_ 3-(2,4-一氟-苯基）-1_ [4-(4-(氣-节基）-六氫吼哨^-1-基）-丙-1-酮；2-胺基·3·(2,4-二氯-苯基）-1-[4·(吼啶-2-羰基）-六氫吼 畊-1-基]-丙-1-酮；2-胺基-3-(2-氯-苯基）-1-[4-(吡啶-2-羰 基）-六氫吡畊-1-基]•丙-1-酮；2-胺基-3-(3-氣-苯基）-1-[4-(吡啶-2-羰基）_六氫吡畊-1-基]-丙-1-酮；2-胺基-3-(5-溴-噻 吩-2-基）-1-[4_(吡啶-2-羰基）-六氫吡畊-1-基]-丙-1-酮；2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-[4-(4-甲氧基-苄基）-六氫吼啡-1-基]-丙-1-酮；1-(4-二苯甲基-六氫吨畊-1-基）-3-(3-氯-苯 基）-2-魏基-丙-1-酮；1-[4-(5 -氣-2-曱基-苯基）-六氫π比p井_ι· 基]-3-(3-氣-苯基）-2-酼基-丙-1-酮；3-(3_氯-苯基）_1_[4·(5-氟-2-二氟曱基-苯甲酿基）-六氫°比0井-1-基]-2-疏基-丙-1 · 酮，2-胺基_3-(2,4·二氣-苯基）-1-[4·(4-甲基-节基）-六氫υ比 啡-1_基]-丙-1-闕；2-胺基-1-(4-¾己幾基·六氣。比p井_1_基）_ 3-(2,4-二氯-苯基）-丙-1-酮；2-胺基-1-{4-[雙-(4•氟·苯基）· 曱基]-六氫°比。井-1-基}-3-(2,4-二氯-苯基）-丙-1_酮；2-胺 基·3-(2,4-二氯-苯基）-1-[4-(4-癌咬-5_基-节基）-六氫〇比0井-1- 113912.doc -36· 200800894 基]丙-1 -酬，2-胺基-3-(2，4二氣-苯基）-1-[4·(4 -°比咬-4·基-节基）·六氮11比啡基]-丙晒，2 -胺基- 3- (2，4-二氯-苯基）_ 1- [4-(3 -氣-°比咬_4·基甲基）-六氮°比喷-1 -基]-丙-1 -闕；2-胺 基-1-[4-(3,4·二氯-苄基）-六氫啦畊-1-基]-3·(2,4-二氯-苯 基）-丙-1 -阔，2 -胺基-1 - [ 4 - ( ϋ比咬-2 -攘基）-六鼠σ比啡-1 -基]_ 3-(2-三氟甲基-苯基）-丙-1-酮；2-胺基-3-(2-氟-苯基）·1-[4-(ϋ比唆-2 ·被基）-六鼠°比啡· 1 -基]-丙-1 -酬，2 -胺基-3 - ( 5 -廣·嗟 吩-2-基）-1-(4_氮Ip -2 -基-六鼠^比ρ井-1 -基）-丙-1-嗣，2-胺基_ 1 -[4-(6-氣-σ比咬-2·基）-六氯ϋ比哨* -1 -基]-3-(2,4-二氯-苯基）_ 丙-1-嗣，2 -胺基-1·[4-(5 -氯-2-二氣甲基-苯甲酿基）-六氯°比 啡-l -基]-3-(2，4 -二氣-苯基）·丙-1-銅；2 -胺基-3-(2 -氯-苯 基）-1-[4-(5 -氣-2-二氣甲基-苯甲酿基）-六鼠σ比”井-1 -基]-丙_ I -酉同；2 -胺基-3 - ( 3 -氣-苯基)-1 - [ 4 - ( 5 ·氯-2 -二氣甲基-苯甲酿 基）-六氮吼11 井-1-基]-丙-1-闕，2 -胺基-1-[4·(5 -氯-2 -二說曱 基-苯甲醯基）-六氫吼啡-1-基]·3-(2·三氟甲基-苯基）·丙-1-嗣，2-胺基-1-[4-(5 -氣-2-二亂曱基-苯曱酿基）-六氮吼11井-1 _ 基]· 3 -σ塞吩-2 -基-丙-1 ·闕，2 -胺基_ 3 - ( 5 - >臭-σ塞吩-2 -基)-1 ·[ 4 _ (5 -氯-2-二氣甲基-苯甲酿基）-六鼠0比啡-1-基]-丙-1-酉同；2-胺基-3- (5->臭-0塞吩-2-基）-1-[4-(5 -氯-2-甲氧基-苯基）-六氮 II 比啡-1 -基]-丙-1-嗣，2-胺基-3-(2，4-二氯-苯基）_1-[4-(2,5_ 二氟-苯甲醯基）-六氫吡畊-1-基]•丙-1-酮；2-胺基-3-(2_氯_ 苯基）-1-[4-(2,5-二氣-苯曱酿基）-六氮°比哨* -1 -基]•丙-1 -嗣； 2- 胺基-3-(3-氯-苯基)·1-[4-(2,5-二氟-苯甲醯基）-六氫咐畊-1-基]-丙-1-酮；2-胺基-1·[4-(2,5-二氟-苯曱醯基）_六氫吼 113912.doc -37- 200800894 口井-1 -基]-3-(2-二氣甲基-苯基）-丙-1-酬，2 -胺基- l- [4-(2,5-二說-苯甲酿基）-六氮0比喷-1 -基]-3 -吩-2 ·基-丙-1 -嗣；2 · 胺基- 3- (5-漠-σ塞吩-2-基）-1-[4-(2,5-二說-苯甲蕴基）-六氯〇比 ρ井-1 -基]-丙-1-S同，2-胺基-1-[4-(2,5-二氣-苯甲酿基）·六氮 °比啡_ 1 -基]-3-(3 ·二亂曱基-苯基）·丙-1-S同，2·胺基-1 -(4-二 苯甲基-六鼠ϋ比啡-1-基）-3-[5-(2,6-二氯-苯基）-°塞吩-2-基]_ 丙-1 -嗣，2 ·胺基-1 · ( 4 ·二苯甲基-六氮〇比喷-1 -基）-3 · [ 2，2 * ]二 σ塞吩_ 5 -基-丙-1-嗣，2 -胺基-1-[4-(3->臭-苯基）-六鼠11比哨 -1 _ 基]-3-(2，4-二氯·苯基）-丙-1 -酉同；2-胺基-1 -[4-(5-氯-2-甲氧 基-苯基）-六鼠-基]-3-[5-(2,4·二氯-苯基）·嗟吩-2-基]_ 丙-1 -嗣，2-胺基-1 -(4-二苯曱基-六鼠°比ρ井-1 -基）-3-[5-(2,4· 二氣-苯基）-D塞吩-2 ·基]-丙-1 -嗣，2 -胺基-3 - (5 - >臭-σ塞吩-2 _ 基）-1_(4-甲基-六鼠ϋ比口井-1 -基）-丙-1-闕，2 -胺基-3-(2，4-二 氯-苯基）-1-[4-(3,4·二氣-苯基）-六氮11比啡-1 -基]-丙-1 ·鋼； 2-胺基-1-[4-(3,4-二氯-苯基）-六氮utb喷-1 -基]-3 -嗟吩-2 -基· 丙-1 - ί同，2 -胺基-1 - ( 4 - ntL σ定-2 ·基甲基-六氮。比喷-1 -基）-3 -0塞 吩-2-基-丙-1 ·嗣，2-胺基-3-(5- >臭·π塞吩-2-基）-1- [4-(3,4·二 氣-苯基）-六氮。比喷-1 -基]-丙-1-闕，2 -胺基-1-[4-(3’ -氯-二 苯基-3 ·基）-六鼠^比喷_ 1 -基]· 3 - ( 2，4 ·二氯-苯基）·丙-1 ·嗣；2， 胺基-1-[4-(2,4 -二氣-5-氣-11比σ定-3-魏基）-六氮π比呼-1-基]-3-(2，4·二氯-苯基）·丙-1 ·嗣，2-胺基·3-(3-氯-苯基）-1 -[4·(2，4_ 二氣-5 -氣-吼咬-3 -緩基）-六氮吼啡-1-基]-丙-1·酬；2 -胺基-1_[4- (2，4 -二氣-5-氣-π比咬-3-被基）-六鼠 σ比 口井-1 -基]-3-(2-二 氣甲基-苯基）-丙-1-闕；2 -胺基-1-[4-(2,4 -二氯-5-氣-D比咬_ -38- 113912.doc 200800894 3-獄基）-六鼠吼p井-1 -基]-3-嗟吩-2-基-丙-1-闕，2-胺基-3- (5-漠-嗟吩-2·基）-1 -[4·(2,4·二氣-5-氣-吼咬-3·讓基）-六氮ϋ比喷-1 _ 基]-丙-1-S同，2 -胺基-1-[4·(2,4 -二氯-5-氣·°比咬-3-讓基）-六 氮π比ρ井-1 -基]-3 - ( 3 -二鼠曱基苯基）-丙-1-酬，2 -胺基-3 - ( 5 _ >臭-σ塞吩-2 -基）-1 - ( 4 -11比唆-2 -基甲基-六鼠吼喷-1 -基）-丙-1 _ 嗣，2 -胺基-1 - (4 -甲基-六鼠°比哨* -1 -基）-3 -σ塞吩-2 -基·丙-1 · 酉同，2 -胺基-1 - (4 ·二苯基-3 -基-六氣。比啡-1 _基）-3 - (2，4 -二氯_ 苯基）-丙-1 -嗣，2 -胺基-1 - (4 -二苯甲基-六鼠°比ρ井-1 -基）-3 _ [ 5 ·( 2 -二氣甲乳基-苯基）-嗟吩-2 -基]•丙-1 -嗣，2 -胺基-1 ·( 4 _ 二苯甲基-六戴1 °比啡-1 -基）-3-[5-(5 -氣-2 -曱基-苯基）-σ塞吩-2· 基]•丙-1_嗣，2-胺基· 1 -(4-二苯甲基-六鼠0比喷-1 -基）-3-[5_ (2 -氣-4-二氣曱基-苯基）-σ塞吩-2·基]-丙-1-酬，2-胺基-1 - [4_ (5 -氣-2-曱基-苯基）-六鼠°比ρ井-1 -基]-3-[5-(2,4 -二氣-苯基）_ 11塞吩-2 基]-丙-1 -闕，2 -胺基 _ 3 - (2 -鼠-苯基）-1 - [4 - (2，4 -二氣_ 5 -氣-σ比唆-3 -娱基）-六鼠ϋ比ρ井-1 -基]-丙-1 -嗣，2 -胺基-1 - ( 4 · 二苯甲基-六鼠σ比1^井-1 ·基）-3-[5·(4 -氣-2·甲基·苯基)-嗟吩-2_ 基]-丙-1 -1同，2-胺基- 3- [5-(2,4 -二氣-苯基）-σ塞吩-2-基]-1 _ (4-氣知-2-基-六鼠°比喷-1 -基）-丙-1 -闕，2-胺基- 3- (2，4 -二 氣-苯基）-1 · [ 4 - (3 -σ比咬-3 -基-苯基）·六鼠吼喷-1 -基]-丙-1 _ 酉同，2-胺基-1 -(4-二苯甲基-六氮ϋ比哨 -1 -基）-3-[5-(2,4 -雙-二 氣曱基-苯基)-°塞吩-2 -基]-丙-1 -晒，2 -胺基-3 - ( 5 - >臭一ϋ塞吩-2_ 基）· 1 - ( 4 - °比σ定-4 -基甲基-六鼠°比啡-1 -基）-丙-1 -嗣，2 -胺基_ 3-[5-(2,4-二氣-苯基）-0塞吩-2-基]-1-(4_甲基-六鼠11比1；1井-1-基）-丙-1 -酉同，2·胺基-3·(5- >臭-嗟吩-2·基）-1-[4-(4-甲氧基_ • 39 - 113912.doc 200800894 节基）-六氯°比呼-1-基]-丙-1-S同，2 -胺基·3·(2·氯-苯基）-1-[4-(6 -氯-π比°定-2 -基）·六鼠°比哨* -1 -基]•丙-1-酬；2 -胺基- 3-(3 -氯-苯基）-1 - [4-(6·亂-0比咬-2-基）-六鼠0比ρ井-1 ·基]-丙-1 · 酬；2 -胺基-3 - ( 5 - >臭-σ塞吩-2 -基）-1 - [ 4 - ( 6 -氯-吼咬-2 -基）-六 氮〇比哨* -1 -基]-丙-1-1同，2 -胺基-1-[4-(6 -氣-°比咬_2-基）-六氯 σ比喷-1 -基]-3 ·[ 5 - ( 2，4 _二氯-苯基）-嗟吩_ 2 -基]-丙-1 -嗣；2 -胺 基- 3- [5-(2,4-二氣-苯基）-σ塞吩-2 -基]-1 - ( 4 -吼咬-2 -基曱基-六 氮吼ρ井-1 -基）-丙-1-嗣，2 -胺基· 1 - ( 4 -二苯甲基-六氮°比呼-1 _ 基）-3 - °比σ定-3 -基-丙-1 -嗣，2 -胺基-1 - ( 4 -二苯甲基-六氮11比 哨 -1 -基）-3 · (5 - °比°定-3 -基-售吩-2 基）-丙-1 -嗣，2 -胺基-1 - ( 4 二苯甲基-六鼠^比1:1井-1 -基）-3 - (5 ·苯基-σ塞吩-2 -基）-丙-1 -嗣， 2·胺基- 3- [5-(2,4-二氯-苯基）-0塞吩-2·基]-1-[4-(4-甲氧基·节 基）-六鼠0比喷-1-基]丙-1-酬，2 -胺基-3-[5-(2,4_二氯-苯 基）·σ塞吩-2 -基]-1 - ( 4 - °比咬-4 -基甲基-六氮0比哨* -1 -基）-丙-1 _ 酉同；2-胺基-1-[4-(2,5-二氣-苯甲酿基）-六氮11比1：?井-1-基]-3-^比咬_ - 3 -基-丙-1 -酬，2 -胺基-3 _11比σ定-3 -基-1 - ( 4 · 0比σ定-4 ·基甲 基-六氮°比ρ井· 1 -基）-丙-1-S同，2 -胺基-1 - [4-(^比σ定-3 -讓基）-六 氮ϋ比喷-1 ·基] 3 · ( 3 ·二氣甲基·苯基）·丙-1 -顧1，2 -胺基_ 1 - [ 4 · (5 -氯-2-二鼠甲基-苯甲酸基）·六氯11比哨* -1 -基]-3-(3-二氣甲 基-苯基）-丙-1-晒，2-胺基-1-[4- (5·氣-2·二氣甲基-苯甲酿 基）-六氮σ比啡-1 -基]-3-(3-二氣甲基-苯基）-丙-1-嗣；2·胺 基·1·(4·甲基-六氫吼畊-1-基）-3-[5-(2-甲基-4-丙氧基·苯 基）-σ塞吩-2-基]-丙-1-闕，2-胺基-1 - (4 - 0比σ定-4-基甲基-六氮 17比哨 -1 -基）-3-(3-二氣甲基-苯基)-丙-1 ·嗣，2·胺基· 1 -(4-苯 •40- 113912.doc 200800894 甲醯基-六氫吼畊-1-基）-3-[5-(2,4-二氣-苯基）-噻吩-2-基]-丙-1-酮；2-胺基-3-(3-氯-苯基）-1-(4-吡啶-4-基甲基-六氫 吼喷-1-基）-丙-1-酬；2 -胺基- 3- [5-(4·氣-2·二氣曱基-本基）-嗟吩·2-基]-ΐ-(4-曱基-六氫井-1-基）-丙-1-酮；2-胺基-1-(4 -°比咬-4-基甲基-六氮°比喷-1-基）-3-(2-三氣甲基-苯基）-丙-1·酮；2-胺基-1-(4-吡啶-4-基甲基-六氫吡畊-1-基）-3-鄰-曱苯基-丙-卜酮；2-胺基-1-(4-二苯曱基-六氫吡畊-1-基）-3-(4-溴·苯基）-丙-1-酮；2-胺基-1-(4-二苯曱基-六氫《比 p井-1 -基）-3_(21，4’-二氣-二苯基-4-基）-丙-1 _ 嗣；2_胺基-3 _(4-胺基-本基）-1-[4-(6 -班^ - ϋ比ϋ定-2-基）-六氮13比啡-1 -基]-丙-1 _ 酮；（4-{2-胺基-3-[4-(6-氯-吼啶-2·基）-六氫处畊-1-基]-3· 酮基-丙基卜苯胺基）-乙酸乙酯；Ν-{2-[2-胺基-3-(2,4-二氯-本基）-丙酿基]-2,3_« —氣- ΙΗ-異σ引噪-5-基}-苯甲酿胺；Ν· {2·[2-胺基-3-(3-氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η·異吲哚-5-基}-本甲S&fe ’ N-{2-[2 -胺基·3-(5·漠-σ塞吩-2-基）_丙酿基]_ φ 2,3-二氫_1Η-異吲哚-5-基}•苯甲醯胺；Ν-{2-[2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]·2,3·二氫_1Η_異吲哚-5_基卜2,5_二 氟-苯甲醢胺；2-胺基-ΐ-(4-二苯基-3-基-六氫吼畊-1-基）_3· (3,4·«—鼠·本基）-丙-1·_);硫代乙酸{1-午基- 2-[4-(5·氯- 2-甲基-苯基）-六氫°比喑-1·基]_2_酮基-乙基}酯；1·(4-二苯甲 基-六氫吨畊-1-基）_2_巯基_3_苯基-丙-1-酮；2-胺基-3-苯并 塞υ坐_2-基1 [4-(2，5 -二氟·苯甲酿基)_六氫〇比ρ井_ 1 _基]-丙_ 1 _ 酮；2_胺基-3-苯并[b]噻吩_3_基小[4_(2,5_二氣苯曱醯基）_ 六氫吡畊-1-基]-丙·丨_酮；2-胺基_1-[4_(2,5_二氟-苯曱醯 113912.doc 200800894 基）-六氮σ比喷-1 -基]-2 -σ塞吩-3 -基·乙嗣，2 -胺基-3 _苯弁嗟 嗤-2 -基-1 ·[ 4 - (比°定-3 -搂基）-六鼠σ比哨* -1 -基]-丙-1 -酬；2 -胺 基-3 -苯弁[b]11 塞吩-3 -基-1-[4-(σΛσ定-3-被基）-六氮°比啡-1_ 基]-丙-1-S同，2 -胺基-1-[4-(啦唆-3·綠基）-六氮0比ρ井-1 -基]_ 2 -σ塞吩-3 -基-乙嗣，2 -胺基-1 - [ 4 - ( 5 -氯-2 ·甲基苯基）-六氮 °比喷-1-基]-3-(2,4_二氣-苯基）-丙-1-闕；2 -胺基-1-[4-(5 -氯_ 2 -甲基-本基）-六鼠°比ρ井-1 -基]-3 - ( 3 -氣-苯基）-丙-1 -嗣，2 -胺 基-1 -(4-二苯甲基六鼠ϋ比喷-1 -基）-3-(2，4·二氯-苯基)-丙-1 · 嗣，2-胺基· 1 -(4_二苯甲基-六鼠。比呼-1 -基）-3-(3 -氣-苯基）_ 丙-1 -嗣，和2 -胺基-1 ·( 4 -苯甲酿基-六氮°比p井-1 -基）-3 ·( 3 _ 氯-苯基)·丙-1 ·顧1，2 ·胺基-1 - (1，3 ·二鼠-異°引11朵-2 -基）· 3 - ( 4 _ 丙基-苯基）-丙-1 -酬，（E)-(R)-2_胺基-1 - (1，3-二氮-異ϋ5| ϋ朵_ 2-基）-5-苯基-戊-4-烯-1-酮；（11)-2-胺基-3-二苯基-4-基-1-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）·丙-1-酮；3-{4-[(R)-2·胺基-3·(1，3-二氮-異σ引13朵-2-基）-3-闕基-丙基]-苯基}-丙酸甲S旨，（R)-2_ 胺基-1-(1，3-二鼠-異ϋ引ϋ朵-2 -基）· 3 - ( 4 -經基-苯基）-丙-1·闕； (R)-2 -胺基-3 -壞己基-1 - (1，3 -二鼠-異°引13朵-2 -基）-丙-1 - S同； (R)-2 -胺基_1-(1，3-二氣-異°引°朵-2 -基）-4 -甲硫基·丁 -1 -嗣； (R) -2 -胺基-1-(1，3-二氮-異ϋ引13朵-2 -基）-4-曱硫基-丁 -1-嗣； (化)-2-胺基-1-(1，3-二鼠-異11弓|〇朵-2-基）-4-甲硫基-丁-1-嗣； (S) -2-胺基-3-(4-氯-苯基）-1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-丙-1-酬，（R)-2 -胺基-1-(1，3-二氮-異0引ϋ朵-2 -基）-3-(4-硝基-苯 基）-丙-1·酮；（R)-2-胺基-3-(3,5·二氟-苯基）-1-(1，3-二氫-異 吲哚-2-基）·丙-1·酮；（R)-2-胺基-3-(4-苄氧基-苯基）-1-(1，3- 113912.doc -42- 200800894 一氫β異吲哚、2_基）_丙-1-酮；（R)-4-胺基-5-(l，3-二氫-異吲 蜂-2-基）-5_g同基·戊酸；2_胺基-二氫_異吲哚_2_基兴 3一間·甲苯基ϋ酮；（R)-4-胺基-5-(l，3-二氫-異吲哚-2-基 >5·酮基戊酸苄酯；（E)-3-{4_[(R)-2-胺基-3-(l，3-二氫 _ 異叫卜朵-2-基）_3__基_丙基]_苯基卜丙烯酸甲酯；{4_[(R)_2· 胺基-3一（1，3-二氫_異吲哚-2·基）·3-酮基-丙基]苯氧基}-乙 酸甲醋；2-胺基二苯基— 二氫_異吲哚_2_基> 乙綱’（R)-3-胺基+(13…二氫_異吲哚_2•基）—4_酮基-丁酸 节醋；胺基-1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-4-(4-曱基-苄 硫基>丁-1__;(1〇-2-胺基-1-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-2-(4-氟-苯基）-乙i同；2-胺基-1-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）·3-(2,4-二甲基·苯基）-丙酮；（R>4_胺基-5-(13-二氫·異吲哚_2_ 基）-5-酮基-戊酸環己酯；（R)_2_胺基“ — ο，％二氫-異吲哚-2·基）-3-(2•氟-苯基）_丙·；[•酮；（r)_2_胺基·1-(1，3-二氫-異吲 哚-2-基）-3-[4·(2,3-二羥基-丙基）_ 苯基]-丙·1·酮；（R)-3-(4-丙烯氧基-苯基）-2-胺基-1-(1，3-二氳-異吲哚-2-基）-丙-1· 酮；（E)-3_{4-[(R)-2_ 胺基-3-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-3-酮 基"·丙基]-苯基}-丙婦酸；（R)-2 -胺基-1-(1，3-二氫-異°弓| 13朵· 2-基）-3-(3-硝基-苯基）·丙-1-酮；4，-[(R)_2-胺基-3-(l，3-二 氫-異吲哚-2-基）-3-氧基-苯基]-二苯基-4-羧酸；（R)-2-胺 基_3·(3-氯-苯基）-1·(1，3-二氫-異吲哚·2-基）-丙-1_酮；（R)-4-胺基-5-(1，3-二氫·異吲哚-2-基）-5_酮基-戊酸烯丙酯；4*-[(R)-2 -胺基-3-(1，3-二氫-異11弓丨蜂-2-基）-3·嗣基-丙基]•二苯 基-3-羧酸；（2R，3S)-2-胺基-1-(1，3-二氫-異吲哚·2_基）-3-羥 113912.doc -43- 200800894 基-丁-1-闕，2 -胺基-1-(1，3·二氮-異σ引σ朵-2-基）-3-(4-甲氧 基-2 -甲基-苯基)-丙-1 -晒，（R)-2-胺基-3 - (3，4 -二氯-苯基）_ 1-(1，3-二氮-異叫丨^朵-之-基）-丙-1-闕；2-胺基-3_(4-氯·2-曱氧 基-苯基）_1-(1，3 -二氣-異u弓丨11朵-2-基）-丙-1_阔，2 -胺基-3-[2_ 氯- 4- (5 -苯基-戍-1-快基）-苯基]-1-(1，3-二氮-異11 朵-2 -基）_ 丙-1-酮；（R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）·1-[5-(2-對-甲苯基-乙基）-1，3 ·二氮-異 °弓| ϋ朵-2 -基]-丙-1-嗣；（R)-2-胺基-3- (2，4_ 二氯-苯基）-1 -[5-((E)-2-對-甲苯基-乙稀基）-1，3-二氮-異ϋ引 鳴-2-基]-丙· 1 ·酬，(R)-2 -胺基-1·[5·(二苯甲基-胺基）-1，3· 二氮-異0弓I 朵-2 -基]-3·(2,4·二氯-苯基）·丙-1-晒；2·胺基- 3·* (2-氣-4-ϋ塞吩-2-基-苯基）-1-(1，3 -二鼠-異叫| 13朵-2-基）-丙-1 _ 酮；N-{2-[(R)_2-胺基-3_(2,4-二氯·苯基）·丙醯基]-2,3-二 氮-1H-異σ呆-5-基}-2·(1Η-σ引11 朵-3 -基）-乙酿胺；2 -胺基-3_ (1 -苯石黃酿基· 1H-ϋ引11朵-2-基）-1-(1，3 -二鼠-異σ引ϋ朵-2-基）-丙_ 1-酉同，2 -胺基- 3- (3 -氯·二苯基-4-基）-1-(1，3-二氮-異 °朵-2· 基）-丙-1-晒，2 -胺基- 3- (2 -鼠-4-甲氧基-苯基）-1-(1，3 -二氮_ # 異ϋ弓丨°朵-2-基）-丙-1-晒，3-(5 -稀丙基-秦-1 -基）-2-胺基-1 -(1，3-二氣-異10弓|13朵-2-基）-丙-1-顚1，2-胺基-1-(1，3-二氮-異°引 °朵·2-基）·3·秦-1-基-丙-1-闕，(R)-3-胺基-4-(1，3-二氮-異^引 11朵-2 -基）-4·阔基-丁酸燦丙醋；（R)-3 -胺基-4-(1，3-二氮-異 吲哚-2-基）-冬酮基-丁酸環己酯；（R)-2-胺基-1-(1，3-二氫-異σ弓1 ϋ朵-2-基）-3·0比唆-2·基-丙-1 -3同；2·胺基-1-(1，3-二氮-異 °引 13朵-2-基）-3-(5-苯基-秦-1-基）-丙-1-晒；2·胺基-1-(1，3 -二 鼠-異H ϋ朵-2 -基）-3-(4-苯基-蔡-1-基）·丙-1-嗣；（R)-2 -胺基- 113912.doc -44- 200800894 3·(2，4·二氣-苯基）· 1 -(1，3·二氮-異 ϋ引蜂-2-基）-丙-1-嗣；4-[2 -胺基-3-(1，3 -二氮-異°引σ朵-2 -基）-3-晒基-丙基]-3-氯-苯曱 猜；乙酸4 - [ 2 -胺基-3 ·( 1，3 -二氮-異。引ϋ朵-2 ·基）-3 -酬基-丙 基]-3 -氯-苯基S旨，2 -胺基-3·(3 -氯-3*-甲基-二苯基-4 -基）-1_ (1，3-二鼠-異 σ引 13朵-2-基）-丙-1-闕，(R)-2·胺基 _3-(5·>臭-2-甲 氧基-苯基）-1-(1，3-二氮-異σ弓丨°朵-2 -基）-丙-1-闕；2·胺基- 3-[2-氯-4-(作)-苯乙稀基）-苯基]-1-(1，3-二氮-異°引嘴_2-基）-丙-1-酮；（R)-2-胺基-3·[4-(2,6-二氣-苄氧基）-苯基]-1-(1，3-二氮"異σ弓I 11朵-2-基）-丙-1-嗣，2 -胺基·3-[2 -氯- 4-(4-苯基-丁_ 1-快基）-苯基]-1-(1，3-二氣-異°弓丨11朵-2-基）-丙-1-闕，2-胺基-3-[2-氣_4-(2_甲基-丙稀基）-苯基]-1-(1，3·二氮-異°弓| 0朵-2_ 基）-丙-1-顏|，2-胺基-3-(3，31 -二氯-二苯基-4-基）-1-(1，3 -二 氮-異°引15朵-2-基）-丙-1-酬；5-[2-胺基-3-(1，3-二氮-異10弓丨13朵-2 -基）-3-嗣基-丙基]-秦-1-猜；2 -胺基-3-{2·氯-4_[(E)·2·(4_ 鼠-笨基）-乙婦基]-本基} -1 - (1，3 ·二鼠-異ϋ弓| 11朵-2 -基）-丙-1 » 酮；2·胺基-3-{2-氯-4-[(Ε)-2-(4·甲氧基-苯基）-乙烯基]-苯 基}-1-(1，3-二氮-異0引 11 朵-2 -基）-丙-1-嗣；2 -胺基- 3- [2·氯- 4-((E)-2-對-甲苯基-乙稀基）-苯基]-l-(l，3-二氮-異tI弓|1[I朵-2-基）·丙-1-嗣；2 -胺基- 3·(2,3·二氯·苯基）-1·(1，3-二氮-異°引 111朵-2-基）·丙-1-闕，2 -胺基- 3-(4->臭-2 -氯-苯基）-1-(1，3-二氮-異13弓1 13朵-2 -基）-丙-1 -闕，2 -胺基-3 - (3 •氯-2 ’ -甲基-二苯基-4· 基）-1 ·( 1，3-二氮-異 °弓1 °朵-2·基）·丙-1 ·晒；2-胺基-3·[2-氯-4-(3-苯氧基-丙-1-快基）-苯基]·1-(1，3_二氮-異°弓| 11 朵-2 -基）-丙-1-酮；2-胺基·3-(2,4·二氣-3-曱基-苯基）-1-(1，3·二氫-異吲 •45- 113912.doc 200800894 13朵-2 -基）-丙-1 ·嗣，4 * _[ 2 -胺基· 3 · (1，3 ·二氮-異 σ引 13朵-2 ·基)-3 -酉同基-丙基]-31-氣-二苯基-3-猜，2 -胺基- 3- ( 3-氯-41-異丙基_ 二苯基-4 -基）-1-(1，3-二氮-異ϋ引11 朵-2 -基）-丙-1-嗣；2-胺基· 3-(3 -氯-2’ -甲氧基-二苯基-4-基）-1-(1，3-二氮-異ϋ弓|蜂-2-基）_ 丙-1-1同，2-胺基- 3- (3 -氣-21-亂-二苯基-4 -基）-1 (1，3 ·二氮_ 異°弓1 11 朵-2 -基）-丙-1-銅；2 -胺基·1·(1，3-二氮-異111引ϋ朵-2-基）_ 3-(3,2f，4’-二鼠--一苯基-4-基）-丙-1-闕，2 -胺基- 3- (2 -氯-4« 苯基乙快基-苯基）-1-(1,3-二氮-異叫丨。朵-2 -基）-丙-1-嗣；2_ 胺基- 3- (2-氣-4-甲基·苯基）-1-(1，3-二氮-異°引σ朵-2 -基）-丙-1· 酉同，2-胺基·3-(2-氯-4-沒基-苯基）-1-(1，3-二氮-異叫丨13朵-2_ 基）-丙-1-闕，2-胺基-3 -(3，4’-二氯-二苯基-4-基）-1-(1，3 -二 氮-異ϋ引11 朵-2 -基）-丙-1-酬，2 -胺基- 3- (3 -氯-4’-甲氧基-二苯 基-4-基）-1 ·(1，3 ·二氮-異σ引ϋ朵-2-基）-丙-1-阔，2 -胺基-3-(3_ 氯-4 ’ -甲基-二苯基-4 -基）-1 ·( 1，3 -二氮-異ϋ引ϋ朵-2 -基）-丙-1 · 酉同，（R)-2 -胺基-1-[5-(2 -氯-苯基）-1，3-二氮-異叫丨13朵-2 -基]-3_ (2,4·二氣-苯基）·丙-1·酬，2 -胺基- 3- (6 -氯-苯弁[1，3]間二氧 雜壞戍婦-5-基）-1-(1，3-二鼠-異0弓|11朵-2-基）-丙-1-嗣；（&)-2· 胺基_1-[5-(2,4·二氯-苄胺基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]·3-(2，4-二氣-苯基）-丙-1 -嗣，（R)-2 -胺基·3 -(2，4 -二氯-苯基）· 1 · {5-[(σ比σ定-4-基甲基）-胺基]-1，3-二氮-異°引°朵-2-基}-丙-1_ 酉同，l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2，4-二氣-苯基）-丙酿基]-2，3-二 氫-1H-異吲哚-5-基}-3-(3,5-二氯-苯基）-脲；l-{2-[(R)-2-胺 基-3 - ( 2，4 ·二氣-苯基）·丙酿基]-2，3 -二鼠-1Η -異11引嗓-5 ·基} _ 3-異丙基-脲；l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯 -46- 113912.doc 200800894 基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基}-3-(4-二甲胺基·苯基）-脲；l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]·2,3-二 氫-1Η-異吲哚-5-基卜3·苄基-脲；（R)-2-胺基-3-(2,4-二氯· 苯基）-1-(5-萘-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）·丙-1-酮；Ν-{2 -[(R)-2-胺基·3·(2,4-二氣-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-ΙΗ-異σ弓丨 哚-5-基卜乙醯胺；（R)-2-胺基-3-(2,4_二氯-苯基）·ΐ-[5-(4-甲乳基-十胺基）-1，3 -—氣-異0弓1蜂-2 -基]-丙-1 -酉同；Ν- {4_[2_ 胺基-3-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-3-酮基-丙基]-3-氯-苯基}-甲烧石黃醯胺；N_{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯_苯基）_丙醯 基]_2,3_二氫-1H-異吲哚_5-基}-丙醯胺；1_{2-[(R)_2_胺基_ 3-(2,4-二氯-苯基）_丙醯基]_2,3_二氫“η-異吲哚_5_基卜％苯 基·脲；l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4_ 二氣-苯基）丙醯基]_2,3_ 二氫-1H-異吲哚 _5-基}-3-(3-苄基-苯基）-脲；（Ε)_3_{5_[(ρ^ 2-胺基-3_(1，3 -二氫-異吲蜂-2-基）-3 -酮基-丙基]_ ϋ塞吩_2_ 基卜丙烯酸曱酯；（E)-4-{5-[(R)-2-胺基_3-(1，3_二氫·異吲 口木-2-基）-3-酮基-丙基]-噻吩_2-基}_ 丁-2·烯酸甲酯；（r)-2· 胺基環己曱基·胺基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-3-(2,4-二氣-笨基）_丙_1_ 酮；l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙酿基>2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-(3-苯氧基-苯基）_ 脈；胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]_2,3_ 二 氩-出-異吲哚_5_基}_3_(4，_甲基-二苯基_心基）_脲；（κ)·2_ 胺基 1-(5,6-二氯 _1，3·二氫·異-2 -基）_3-(2,4-二氯-苯 基）-丙-1-酮；（R)-2-胺基-1-[5-(3-氯-苯基）-1，3-二氫-異吲 哚-2-基]-3-(2,4-二氯-苯基）-丙-.1-酮；（R)-2-胺基-3-(2,4-二 113912.doc -47- 200800894 氣-苯基）-l-[5-(3 -甲氧基-苯基）-l，3-二氫-異叫丨ϋ朵-2_基]-丙- 1- 嗣，4-{5·[(R)-2-胺基-3-(1，3·二氮-異 σ引蜂-2-基）-3-嗣基_ 丙基]-噻吩-2-基}-苯甲酸甲酯；3-甲基-丁-2-烯酸{2-[(R)_ 2 -胺基-3 - (2，4 -二氣-苯基）-丙酿基]-2，3 -二氮-1Η -異σ弓|蜂-5 基}-醯胺；l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氮-1H-異 0引°朵-5-基}-3-(2,4-二氯·苯基）_ 脈；N-{2-[(R)-2·胺基-3-(3-氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-苯甲醯胺；2-胺基-3-(2-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-1-(1，3-二鼠-異11弓|11朵-2-基）-丙-1-1同；3_(4-稀丙基-2-氯-苯基）- 2- 胺基-1 ·(1，3 -二氣-異 °弓| 13朵-2-基）·丙-1-闕，2 -胺基· 1 -(1，3** 二鼠-異°弓1。朵-2 ·基）-3 -喧琳-7 -基-丙-1 -酬，2 -胺基· 3 - (3，2 ’ · 二氣-二苯基-4-基）-1-(1，3 -二鼠異。引嘴-2·基）-丙-1 -嗣；2_ 胺基- 3- (3 -氯-31-甲氧基-二苯基-4 -基）-1-(1，3-二氮-異σ引ϋ朵-2-基）-丙-1-酮；2-胺基-3-(4-苄氧基-2-氣-苯基）-1-(1，3-二 氯-異叫|°朵-2 -基）-丙-1_嗣；2 -胺基- 3- {2·氯·4-[(Ε)-2-(3-^-苯基）-乙細基]•苯基} · 1 - (1，3 -二鼠-異0引13朵-2 -基）-丙-1 -酬； 2-胺基·3-{2-氯-4·[(Ε)-2-(4-氟-苯基）-乙烯基]-苯基}-1-(1，3-二鼠-異口引13朵-2 -基）-丙-1-嗣；2 -胺基- 3- (2 -氯-3,4 -二甲 氧基-苯基）-1-(1，3-二氮-異ϋ引13朵-2·基）-丙-1-S同；2·胺基-3-[2·氯- 4-((Ε)-2·環己基-乙稀基）-苯基]·1-(1，3_二氮-異σ弓丨13朵_ 2-基）·丙-1·酬，2 -胺基-3-(2,4-二氯 _6-备基-苯基）· 1 -(1，3-二 氫-異吲哚-2-基）-丙-1-酮；2-胺基-3-(3-氯-4’-甲氧基-3匕甲 基-二苯基-4-基）-1-(1，3-二氮-異ϋ弓丨°朵-2 -基）-丙-1-阔；（R)-2-胺基·3·(2,4-二氯-苯基）-1·[5-((Ε)·苯乙烯基）-1，3-二氫-異 113912.doc -48- 200800894 吲哚-2-基]-丙-1·酮；2-胺基-3-(2,4-二氯-5-氟-苯基）-1-(1，3-二鼠-異°引11朵-2-基）-丙-1-阔，2-胺基-3-(1-氣-蔡-2-基）-1·(1，3-二氫-異吲哚-2-基）·丙-1·酮；2-胺基-3-(3-氣-Ι1。’-二甲氧基-二苯基_ 4 -基）-1 - (1，3 -二氮-異ϋ引蜂-2 -基）-丙-1 _ 酉同；2-胺基-3- (3->臭-2,4-二氯-苯基）·1-(1，3-二氯-異σ弓丨c朵-2-基）-丙-1 -嗣，（R)-2-胺基-1 -(5 - >胺基-1，3 -二氮-異13引σ朵-2· 基）-3 - ( 2 5 4 •二氣-苯基）-丙-1-酉同，2-胺基-3-(2,4-二氯-6-甲 氧基-苯基）· 1 ·(1，3·二氣-異1^引 ϋ朵-2·基）-丙-1-嗣，N-{2-[(R)-• 2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5- 基甲基卜異丁醯胺；（S)-2-胺基-N-{2-[(R)-2-胺基·3-(2,4-二氣-苯基）-丙酿基]-2，3 -二氮· 1Η -異σ弓1 °朵-5 _基}-3·(2,4 -二 氯-苯基）-丙醯胺；l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙 酉蓋基]-2，3 -二鼠-1Η -異°引^朵-5 -基} - 3 -對-甲苯基-脈，1 - { 2 _ [(R)_2-胺基- 3- (2,4-二氣-苯墓）-丙酿基]-2,3-二氮- ΙΗ-異°引 13朵-5-基}·3-(4-苯氧基-苯基）-脈，l-{2-[(R)-2 -胺基·3-(2,4_ 二氣-苯基）·丙酸基]-2，3 -二鼠-1Η -異0引ϋ朵-5 -基} - 3 -二苯基-® 4-基-脲；N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]- 2,3_二氫-1Η-異吲哚-5-基卜異丁醯胺；（{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基）·丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-甲氧 卓酿基-胺基）-酉同基-乙酸曱S旨，1 - {2·[(R)-2-胺基-3 -(2，4-二 氣-苯基）-丙酿基]-2,3 -二鼠-1H-異11引1^-5-基} -3- (4-二甲胺 基-苯基）-脈，2 - [(R)-2 -胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙酿基]-2,3-二鼠-111-異11引°朵-5-猜；（1^)-2-胺基-1-(5-胺曱基-1，3-二 鼠-異 ϋ引 11朵-2-基）-3-(2，4_二氯-苯基）-丙-1-阔；N_{2-[(R)-2_ 113912.doc -49- 200800894 胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]_2,3_二氫-1H-異吲哚-5-基 曱基}-乙醯胺；2-胺基-3-(2,5-二氯-苯基）-1-(1,3-二氫-異 ϋ引鳴-2 -基）-丙-1 -嗣，3 - (4 ’ -乙酸基-3 -氣-聯苯-4 -基）-2 · 胺基-1·(1，3-二氮-異13弓朵-2 -基）-丙-1-酬；4f-[2-胺基-3_ (1，3-二氮-異引朵-2-基）-3 -晒基-丙基]-31-氯-二苯基-4 -猜； 2-胺基- 3- (5 ->臭-奈-1-基）-1-(1，3-二氮-異ϋ引鳴-2 -基）-丙-1_ 酉同；2 -胺基-3- (4->臭-奈-1-基）-l-(l，3-二氮-異tr弓lτI朵-2-基）-丙-l-酮；N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二 ® 氫-1Η-異吲哚-5·基卜草胺酸曱酯；（R)-2-胺基-3-(2,4-二氯· 苯基）-1-{5-[(σ比ϋ定-3-基甲基）-胺基]-1，3-二氮-異ϋ引。朵-2« 基}-丙-1-酬，1-{2-[(以)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙酸 基]-2,3-二鼠-1Η-異°引13呆-5-基}-3-(3,5-二甲氧基-苯基）· 脲；（S)-2-乙醯胺基-N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙酿基]-2，3 -二氣-1Η -異ϋ弓丨13朵-5 -基}-3-(1Η -σ弓丨13朵-3 -基）-丙酿 胺；2-胺基-1-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-3-(1Η-吲哚-6-基）· 丙-1-酬，（化)-2-胺基_3-[5-(2-氣-苯基）-°塞吩-2-基]-1-(1，3-二氮-異ϋ引ϋ朵-2-基）-丙-1 -明，（R)-2 -胺基臭-1，3 -二氣_ 異ϋ弓丨°朵-2·基）-3-(2,4 -二氣-苯基）·丙-1-晒，（R)-2 -胺基-3· (2,4-二氯-苯基）-1-(5 -石肖基-1，3-二氮-異0引11 朵-2 -基）-丙-1 _ 酉同，（R)-2 -胺基- 3-(2，4-二氯-苯基）-1-(5 -氣-1，3-二氮-異口引 σ朵-2-基）-丙-1-酉同，（R)-2-胺基-3-(2，4-二氣-苯基）-1-(5 -甲 基-1，3·二氮-異 °弓| ^朵-2-基）-丙-1_ 酉同，3-{2 -[(R)-2-胺基-3_ (2,4-二氯-苯基）·丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-苯甲 腈；N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4·二氯-苯基）_ 丙醯基]-2,3·二 113912.doc -50- 200800894 氫-1H-異吲哚-5-基甲基}-2·甲·基-丁醯胺；3-(4•烯丙氧基-2 -氯-苯基)-2 -胺基· 1 - (1，3 -二氮-異11弓| 13朵-2 -基)-丙· 1 -酬；3 -(3*-乙酿基-3·氯-二苯基-4-基）-2 -胺基-1-(1，3·二氮-異°引♦ _ 2-基）-丙-1-闕，2 -胺基- 3- (3，3’-二氣-4’ -亂-二苯基-4_基）-1 _ (1，3-二氮-異0引11朵-2-基)-丙-1-画同，2_胺基-3-[5-(2-氯-苯基）-蔡-1 -基]-1 - (1，3 -二氣-異 °弓| 13朵-2 -基）·丙-1 ·嗣；2 -胺基 _ 3 [ 4 (2 -氯-苯基）-奈-1-基]-1 - (1，3 -二鼠-異。引15朵· 2 ·基）-丙-1 -鋼； (义)-2-胺基-3-[5-(4-氣-苯基）-°塞吩-2-基]-1-(1，3-二氮-異1〇弓| 11 朵-2-基）-丙-1 -闕，N_ {2-[(R)-2-胺基-3-(2，4-二氯-苯基）-丙 醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2·苯基·丁醯胺；N-{2-[(R)-2 -胺基-3- (2，4·二氯-苯基）_丙酿基]-2,3-二氮-111-異0弓| 哚 _5-基}-3-甲基-丁 醯胺；N-{2-[(R)-2·胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙酿基]-2，3 -二氮-1Η ·異ϋ引13朵-5 -基} - 4 -二亂甲基-苯 甲醯胺；3-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚_5-*}-Ν，Ν-二曱基-苯甲醯胺；（R)-2-胺 基-3 - ( 2，4 -二氯-苯基)_ 1 · ( 5 -秦· 2 -基· 1，3 -二氮-異 σ 引 σ朵-2 -基)_ 丙-1·酉同，(R)-2_胺基·3-(2,4-二氯-苯基）· 1 ·[5-(2-曱氧基-苯 基）-1，3·二氮-異 σ弓丨 °朵-2·基]-丙-1-嗣，N-{2 -[(R)-2-胺基-3 (^，心二氣-苯基卜丙酿基卜之^-二氮-^-異^引緣-^-基甲基}· 草胺酸甲酯；l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯 基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5·基甲基}-3-異丙基脲；(R)-2-胺 基-3 - [ 5 - ( 3 -氣-苯基）-嗟吩-2 -基]· 1 - (1，3 -二氮-異σ弓| 13朵-2 -基)_ 丙-1-酬，3-{5 -[(R)-2-胺基-3-(1，3-二氮-異 弓| 11朵-2·基）-3-嗣 基-丙基]-噻吩_2-基}-苯甲酸；N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二 113912.doc -51 - 200800894 氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-甲基-丁醯 胺；1 - {2·[(R) -胺基-3-(2,4·二氯-苯基丙酿基]-2,3-二氮 _ 111-異0弓|13朵-5-基}-3-(2,5-二曱氧基-苯基）-脈；（化)-2-胺基-3-[5-(2,4-二氣-苯基）-0塞吩-2-基]-1-(1，3-二氮-異°引13朵-2-基）-丙-1-闕，（R)-2 -胺基-3- (5->臭-售吩-2基）_l-(l，3-二氯-異吲哚-2·基）-丙-l-酮；N·{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯 基）-丙酿基]-2,3 -二氣-1H-異u弓| 13朵 5 -基}-苯甲酿胺；（E)-3_ {5-[(R)-2-胺基- 3_(1，3-二氮-異°引°朵-2 -基）-3-嗣基-丙基]-〇塞 • 吩-2-基}•丙烯酸；N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙 醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-(4-二甲胺基-苯基）-乙 醯胺；（R)-2-胺基-3_(2,4-二氯-苯基）-1-(5-異 丁胺基-1，3-二 氮-異^引11 朵-2 -基）-丙-1-嗣；（R)-2-胺基-1-(5-二甲基石黃酿胺 基·酿胺基-1，3-二氮-異°引°朵· 2 -基）-3 - (2，4 -二氣-苯基）-丙-1 · 酉同，l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2，4·二氣-苯基）丙酿基]-2，3-二 氯-111-異叫丨°朵-5-基}-3-(3,4,5-二甲氧基-苯基）-脈；2-胺基-3-(2-氣-4-σ塞吩-3-基乙快基-苯基）-1-(1，3-二氮-異17引11 朵-2_ 基）-丙-1 -晒，（R)-2 -胺基-3 - (2，4 -二氣-苯基）-1 · [ 5 · (4 -。比 π定_ 4 -基-节胺基）-1，3 -二鼠-異σ弓丨°朵-2 -基]-丙-1 - ί同；2 ·胺基-3· (2，3-二氮-1Η·σ弓| 13朵-6-基）-1-(1，3 -二氮-異 °引 ΰ朵-2-基）丙-1 酬，3-{5-[(R)-2 -胺基- 3- (1，3 -二氮-異ϋ弓丨ϋ朵-2-基）-3-闕基-丙 基]-噻吩-2-基}-苯甲酸甲酯；N- {2-[(R)-2·胺基·3-(2,4-二 氣-苯基）丙酿基] 2，3 -二氮-1Η-異°引13朵· 5 -基}-2,5-二氣-苯 甲醯胺；1-(4·乙醯基-苯基）-3-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙酿基]-2，3 -二氣-1Η -異1^弓| 13朵-5 -基}-脈，（R) - 2 -胺基_ 113912.doc -52- 200800894 1- (5-雙-甲基磺-醯胺基-1，3-二氫-異吲哚-2_基）-3-(2,4-二 氯苯基）-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-胺基-3_(2,4-二氯-苯基）-丙 醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3,3-二甲基·丁醯胺；1-{2-[(R)-2·胺基-3-(2,4_二氯-苯基）_丙醯基]-2,3-二氫-1H-異 吲哚-5-基}-3,3-雙（3,5-二甲氧基-苯基）-脲；N-{2-[(R)-2-胺 基-3-(2,4-二氯-苯基丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-二曱胺基-苯曱醯胺；環戊烷羧酸{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-醯胺；1- ® {2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基）-丙醯基]·2,3-二氫·1Η·異 °引鳴-5-基}-3 -苯甲醯基-脲；（R)-3-(5·浠丙基-嘆吩-2-基）-2 -胺基-1-(1，3->一氮-異σ弓丨°朵-2 -基）·丙-1-嗣；（R)-2 -胺基-1·» (5-胺基-1，3 - 一 氮-異11弓|1|朵-2-基）-3-(2,4-二氣-苯基）-丙-1-酮；(R)_2·胺基-3-[5·(2·溴-苯基）-噻吩-2-基]-1-(1,3-二氫-異吲哚-2-基丙-1_酮；N-{2-[(R)-2-胺基·3-(2,4-二氣-苯 基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基}-3-三氟曱基-苯甲 鲁 醯胺；嗎啉·4_羧酸{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯 基]-2,3·二氫-1Η-異吲哚-5-基}-醯胺；2-胺基-3-(4-苄胺基- 2- 氯-苯基）-1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）·丙-1-酮；2-胺基-3-(2-氯-4-二甲胺基-苯基）-1_(1，3-二氫-異吲哚_2-基）-丙-1-酮；2-胺基-3-(3-氯-2’，4’-二甲基二苯基-4-基）-l-(l，3-二 氫-異吲哚-2-基）-丙-1-酮；2-胺基-3-(3-氯-3，，4，-二甲氧基_ 二苯基-4-基）·1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-丙-1-酮；4-{5-[(R)-2_胺基- 3-(1，3-二氫-異，鳴-2-基）·3-酮基-丙基]•嗟吩_ 2-基}-苯曱酸；N-{2-[(R)_2_胺基- 3_(2,4·二氣-笨基）-丙醢 113912.doc -53· 200800894 基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-菸鹼醯胺；（R)-2-胺基-3- (2，4 -二氯-苯基）-1 - (1，3 -二氮-苯弁[f ]異1°弓| 13朵-2 ·基）-丙-1_ 顯J ; N-{2- [(R)-2·胺基-3 -(2，4-二氣-苯基）丙酿基]-2，3 -二 氫-1H-異吲哚-5_基}-2,2,2·三氟·乙醯胺；l-{2-[(R)-2-胺 基-3-(2,4-二氯-苯基）_丙醯基]-2,3-二氫_1H-異吲哚-5·基} 3-((S)-l-苯基-乙基）-脲；（R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-l-( 5 - 苯基 -1 ， 3 - 二 鼠-異 σ弓 | 13朵 -2 · 基 ）- 丙 -1 - 晒， （R)-2- 胺基 -1 - ( 5 -二苯基-3 _基-1，3 -二鼠-異^引σ朵-2-基)-3 -(2，4-二氯-苯基)·丙_ 1 -闕，（R) · 2 -胺基-1 _ (1，3 -二氣-異 °弓| °朵· 2 ·基）-3 -11塞吩-2 -基·* 丙-1-酮；2-胺基-3-{2-氯-4-[(Ε)-2-(4-三氟甲基-苯基）-乙烯 基]-苯基}-1-(1，3 -二鼠-異 σ引 °朵-2-基）丙-1·闺；N_{2-[(R)_ 2 -胺基-3 -(2，4-二氣-苯基）-丙酿基]-2，3 -二氮_ 1 Η-異°引B朵-5· 基卜雙^-甲基-苯卜石黃酿胺：^^-之-胺基^-^-廣-嗟吩-之-基）-1 -(5-氣-1，3-二氮-異叫1 °朵-2·基）-丙-1 -嗣；2·胺基-ΙΟ ， 3 - 二 鼠-異 11 弓 | 11朵 - 2 · 基 ） - 3 - (1Η -ϋ 引 11朵 - 2 - 基）·丙-1-嗣； （1-胺 基-氮節-1-基）-(1，3-二氮-異0引0朵-2·基）·甲酬；（R)_2 -胺基_ 1-(5-苄基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-3-(2,4-二氣-苯基）-丙-1· 嗣，N-{2-[(R)-2·胺基-3- (2，4-二鼠-苯基）-丙酿基]-2，3-二 氫-1H-異吲哚-5-基}-5·氯-2·三氟甲基·苯甲醯胺；N-{2-[(R)-2·胺基-3-(2,4-二氣·苯基）-丙醯基]·2,3_二氫-1H-異吲 哚-5-基}•曱烷磺醯胺；N-{2-[(R)_2·胺基-3-(2,4-二氯-苯 基）·丙醯基]-2,3·二氫-1H-異吲哚-5-基}-5-氟-2-三氟甲基-苯甲醯胺；2-胺基-3·(3-氯-4’·甲氧基-2^甲基-二苯基-4-基）· 1 -(1，3-二氮-異 °弓| σ朵-2 -基）-丙-1·闕；2 -胺基- 3- (2 -氯- 4- 113912.doc -54- 200800894 三甲碎烧基乙快基-苯基）-1-(1，3 -二氮-異。弓丨°朵-2 -基）-丙-1-晒；（R)-2 -胺基-1-(1，3 -二氮-異ϋ引鳴-2-基）·3-[5·(2·三氣甲 基-苯基）-嚷吩-2-基]-丙-1-闕，（S)-2-胺基·3-(2,5 -二邊-嗟 吩-3-基）-1-(1，3-二氮-異|1弓|1[1朵-2-基）-丙-1-調；2-胺基-3-[2-氯-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基）-苯基]-1-(1，3-二氫-異 吲哚-2·基）-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-胺基-3·(2,4-二氯-苯基）_ 丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚_5_基卜4-曱氧基-苯磺醯胺； (R)-2-胺基-1·(5->臭-1，3·二鼠-異 ϋ引1^朵-2-基)-3·(5->臭·ϋ塞吩-2_ • 基）-丙-1-酮；N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4·二氯-苯基）-丙醯 基]·2,3·二氫-1Η·異吲哚-5-基卜雙（4-甲氧基-苯)磺醯胺；2-胺基- 3- ( 4•苯弁咬喃-2 -基-2-氯-苯基）-1-(1，3-二氮-異H 11 朵_ 2- 基）·丙-1 -嗣，[(S)-1 · {2- [(R)-2-胺基·3-(2,4_ 二氯-苯基）-丙酿基]-2，3 -二氮-1Η ·異°引10朵-5 -基胺甲酿基} - 2 - (1Η -11引°朵_ 3- 基）-乙基]-胺基甲酸苄酯；（R)-2-胺基-3-苯并[b]噻吩-3-基-1 -(1，3-二鼠-異 °引 °朵-2-基）-丙-1-嗣，N-{2-[(R)-2 -胺基_ ^ 3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-4-甲 基-苯石黃酿胺，N-{2-[(R)-2 -胺基-3-(5- >臭·σ塞吩-2-基）-丙酿 基]-2,3 -二氮-1Η-異°引11 朵-5-基}-苯曱酿胺；（R)-2 -胺基-1 _ (1，3-二鼠-異 °弓|。朵-2 -基）-丙-1 -綱；（R)-2 -胺基-1·[5-(1Η-苯 并咪唑-2-基胺基）-1，3·;氫-異吲哚-2-基]-3-(2,4-二氯-苯 基）_丙-1 -S同，（R)-2-胺基-1-[5-(苯并0亏唆·2-基胺基）-1，3-二 鼠-異°引11 朵-2 -基]-3-(2,4-二氣-苯基）-丙-1-嗣，（R)-2 -胺基-1 - (1，3 --—鼠-異 ϋ 引。朵-2 -基）-3 -甲基-丁-1-剩，（R)-2 -胺基-3_ (2，4-二氣-苯基）-1-(2,6 -二氮-4Η·11比洛弁[3，4-c] ^比 σ坐 _5-基）_ 113912.doc -55- 200800894 丙-l-_ ’（R)-2-胺基 比洛并[3,4-c]吼唾_5_基）_丙小酮；（R)_2_胺基小（2,4_二 虱-本基）-1-(5,7-二氫_吡咯并p，本b]吡啶_6_基）_丙酮； (R) 2 胺基-3·(2,4-二氯.苯基）小(5,7_ 二氮 比 口各并[3,4_d]^ 淀；^基）_丙小嗣；（R)4胺基-3♦漠-嘆吩-2-基）小（5,7- 氯比各并[3,4-d]鳴唆j基）_丙小酮；（R)_2_胺基小（5- /臭土力2基）1 (5,7_二氫_〇比洛并[^心^^比口定-心基兴丙“一 馨 W，或這些化合物在藥學上可接受的鹽類。 在-具體實施例中，是根據本發明之化合物在製備醫藥 組合物上的使用。 在另具體實施例中，是包括根據上文之化合物的醫藥 組合物。 隹呆些具體實施例中 咏晉樂組合物具有根 合物和可接受的藥學載劑 、’、他的八體κ施例提供該組合物在製造用以治療增殖性 或過度&殖疾病、hdaca賴性疾病或對抑制HDA(^性 起反應的疾病之醫藥品上的用途。 在其他的具體實施例中’則提供根據上文之化合物在製 備用以治療HDAC依賴性疾病之醫藥组合物上的用途。 ^制本發明之化合物來治療職以賴性 造用以治療這㈣狀#藥組合物，制 ^ 治療這些疾病的方法，&、A # 月之化合物 杰A具有用來治療這些 化合物的藥學製備物。 、病之本發明 本發明亦關於治療HD A c依賴性疾病 法，包括對溫 H39I2.doc -56- 200800894 金動物，包括例如人類，投與本發明之化合物。本發明亦 關於具有用以治療HDAC依賴性疾病之本發明化合物的藥 學製備物、新穎的胺烷基化合物、製造本發明之胺烷基化 合物的過程，以及製法中之新穎的起始物質和中間物。本 發明亦關於本發明之化合物在製造用以治療HDAC依賴性 疾病之藥學製備物上的用途。 未經取代的意指沒有取代基，或唯一的取代基是氫。 鹵素取代基係選自氟、氯、溴和碘，最好是氟或氯。 經雜修飾的取代基（或稱為經雜取代的）是包括一或多個 選自氮（N)、硫（S)和氧（0)之雜原子的取代基。 除非另行提及’烧基取代基包括直線和分支的Ci-Cio烧 基。適當的直線和分支的^-心⑺烷基取代基之實例，包括 甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、第二-丁基、第 三丁基及其類似物。除非另行提及，烷基取代基包括未經 取代的烷基基團和被一或多個適當取代基取代的烷基基團 兩者，包括不飽和（即有一或多個雙或三C-C鍵結）、醯 基、環烷基、鹵素、氧烷基、烷胺基、胺烷基、醯胺基和 烷氧基。較佳的烷基取代基包括鹵素、羥基、烷氧基、氧 烷基、烷胺基和胺烷基。 ^ 除非另行指定，環烷基取代基包括C3-C9環烷基基團， 如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似物。除非另 行提及，環烷基取代基包括未經取代之環烷基和被一或多 個適當取代基取代的環烷基基團兩者，包括Cl-c6烷基、 鹵素、羥基、胺烷基、氧烷基、烷胺基和烷氧基，或經雜 113912.doc •57- 200800894 取代的。環烷基基團的其他取代基包括鹵素、羥基、烷氧 基、氧烷基、烷胺基和胺烷基。 上文討論的烷基和環烷基取代基亦適用於其他取代基的 烷基部分，像是但不限於烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳燒 基、雜芳烷基、烷基磺醯基和烷基酯取代基，及其類似 物。 雜環烷基取代基包括3至9員的脂肪族環，如4至7員的脂 肪族環，含有一或多個雜原子，如一至三個選自氮、硫和 _ 氧的雜原子。適當的雜環烧基取代基之實例包括η比洛咬 基、四氫呋喃基、四氫硫代吱喃基、六氫ϋ比啶基、六氫吡 畊基、四氫哌喃基、嗎啉基、1，3-二氮雜環戊烷、1，4_二 氮雜環戊烷、1，4-哼氮環戊烷和1，4·噚噻環戊烷。除非另 行提及，該環是未經取代的，或在碳原子上被一或多個適 當取代基取代的，包括C^C：6烷基、C4-C9環烷基、芳基、 雜芳基、芳烷基（例如苄基）和雜芳烷基（例如吡啶甲基）、 _ 鹵素、胺基、烷胺基和烷氧基。除非另行提及，氮雜原子 是未經取代的或被Η、CrC4烷基、芳烷基（例如苄基）和雜 芳烷基（例如吨啶甲基）、醯基、胺醯基、烷基磺醯基和芳 基績醯基取代的。 %烧基烧基取代基包括式-(CH2)n•環烧基之化合物，其 中η是從1-6的數。適當之環烷基烷基取代基，包括環戊甲 基、環戊乙基、環己甲基及其類似物。這類取代基是未經 取代的，或在烧基部分或在環烷基部分被適當取代基取 代，包括上文為烧基和環燒基列舉的那些。 113912.doc -58- 200800894 芳基取代基包括未經取代的苯基，以及被一或多個適當 取代基取代的苯基，包括烷基、環烷基烷基（例如環 丙曱基）、o(co)烷基、氧烷基、鹵素、硝基、胺基、烷胺 基、胺烷基、烷基酮、腈、羧烷基、烷基磺醯基、胺基磺 醯基、芳基磺醯基和烷氧基。較佳的取代基包括Cl-C6烷 基、環烷基（例如環丙甲基）、烷氧基、氧烷基、_素、硝 基、胺基、烷胺基、胺烷基、烷基酮、腈、羧烷基、烷基 磺醯基、芳基磺醯基和胺基磺醯基。適當之芳基基團的實 例包括C「C4烷基苯基、Ci-C：4烷氧基苯基、三氟甲苯基、 曱氧笨基、羥乙基苯基、二甲胺基苯基、胺丙基苯基、乙 氧羰基苯基、甲烷磺醯苯基和曱苯磺醯苯基。 芳香知多環包括萘，以及被一或多個適當取代基取代的 萘，包括例如CrC：6烷基、環烷基烷基（例如環丙甲基）、氧 烷基、鹵素、硝基、胺基、烷胺基、胺烷基、烷基酮、 腈、羧烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基和烷 氧基。 雜芳基取代基包括具有5至7員芳香族環的化合物，含有 一或多個雜原子，例如從i至4個選自N、〇和s的雜原子。 代表性的雜芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吼咯基、吼 唑基、三唑基、噻唑基、，唑基、吡啶、嘧啶、異噚唑 基比畊及其類似物。除非另行提及，雜芳基取代基是未 左取代的，或在碳原子上被一或多個適當取代基取代的， I括烷基、上文確認的烷基取代基，以及其他的雜芳基取 代基。氮原子可以是未經取代或經取代的。有用的N取代 113912.doc •59- 200800894 基包括H、CrC4烷基、醯基、胺醯基和磺醯基。 烧芳基取代基’另一選擇稱為芳烷基取代基，包括烷基 和芳基部分。烷芳基基團可經由該取代基之烷基或芳基 部分與化學主鏈附接。芳烷基取代基包括式·（CHjn-芳 基、-(CH^HCH 芳基）_(CH2)n_ 芳基或·((：Η2)η iCH(芳 基）（芳基）之基團，其中芳基和同上文之定義。這類芳 烷基取代基包括苄基、2-苯乙基、ι苯乙基、甲苯基_3_丙 基、2-苯丙基、二苯甲基、2-二苯乙基、5,5•二甲基_3_苯 戊基及其類似物。芳烷基取代基是未經取代的，或在烷基 部分或芳基部分或兩者中，如上文對烷基和芳基取代基的 敘述被取代，並包括與芳基取代基附接之直線或支鏈的烷 基取代基，其可進一步被烷基或環烷基取代基取代。 雜芳烷基取代基，另一選擇稱為經雜取代的芳烷基，包 括式-(CH2)n-雜芳基之基團，其中雜芳基和η如同上文之定 義，且橋連基團與該雜芳基部分的碳或氮連接，如2·、3-或4-nb咬甲基、咪唑甲基、喹琳乙基和各丁基。雜芳基 取代基是未經取代的，或如上文對雜芳基和烷基取代基的 討論被取代。 胺醯基取代基包括式-C(0)-(CH2)n-C(H)(NRR，)-(CH2)n-R3之基團，其中η為在1到5之間的整數，且r、化’和化3如同 上述。適當的胺醢基取代基包括天然和非-天然的胺基 酸，如甘胺醯基、D-色胺醯基、L-離胺醯基、D-高絲胺醯 基、L-高絲胺醯基、4-胺基丁醢基’其中任一均可視需要 含有-3-胺-4-己烯醯基。 113912.doc •60- 200800894 R和R’是相同或不同的，並可以是η或任何上文定義的於 肪族、芳基、雜芳基、烷芳基或雜烷芳基部分。 非-芳香族的多環取代基包括二環和三環的祠環系統， 其中每個環可能有4-9個成員，且每個環可含有〇、1或多 個雙及/或三鍵。非-芳香族多環的適當實例包括十氫萘、 全氫笨并環庚烯、八氫茚、全氫苯并-[f]_奠。這類取代基 是未經取代的，或如同上文對環烷基基團的敘述被取代。 混合的芳基和非_芳基多環取代基包括二環和三環的稠 環系統’其中每個環可能有4_9個成員，且至少一個環是 方香族的。混合的芳基和非-芳基多環的適當實例包括亞 甲二氧基苯基、雙-亞甲二氧基苯基、四氫萘、二 苯并J哀庚烷、二氫蒽、9H-第。這類取代基是未經取代 的，或被硝基或如同上文對環烷基基團的敘述被取代。 夕雜芳基取代基包括二環和三環的稠環系統，其中每個 環分別有5或6個成員，並含有一或多個雜原子，例如工、 2、3或4個雜原子，選自〇、N或S，該稠環系統成為芳香 '的夕雜务基環系統的適當實例包括喧琳、異喧淋、吼 啶并吡啡、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、 苯并硫代呋喃、苯并吲哚、苯并噚唑、吡咯并喹啉及其類 似物除非另行提及，多雜芳基取代基是未經取代的，或 在奴原子上被一或多個適當取代基取代，包括烷基，上文 確 < 的燒基取代基和式_〇_(CH2CH=ch(ch以之 土 °鼠原子是未經取代或經取代的。有用的N取代基 匕括H、C^C：4烷基、醯基、胺醯基和磺醯基。 113912.doc -61- 200800894 非-芳香族多雜環取代基包括二環和三環的稠環系統， 其中每個環可能有4_9個成員’含有一或多個雜原子，例 如1、2、3或4個選自0、N*S的雜原子，並可含有〇或一 或夕個c c雙或二鍵。非_芳香族多雜環的適當實例包括己 糖醇、順-全氫環庚[b]吡啶基、十氫[f][1，4]氧氮呼基、 2,8-二啐二環[3.3.0]辛烷、六氫-噻吩并[3,2-b]噻吩、全氫 "比洛并[3，叫料、全氫^、全氫.：環戊[b，小底 °南。除非另行提及，非-芳香族多雜玉袤取代基是未經取代 的’或在碳原子上被一或多個取代基取代，包括燒基和上 文碟認的烧基取代基。氮原子是未經取代或經取代的。有 用的N取代基包括H、Ci_C4燒基、醯基、胺酿基和錯酿 基。 混合的芳基和非-芳基多雜環取代基包括二環和三環的 稠環系統，其中每個環可能有個成員，含有一或多個 選自〇、N或S的雜原子，且至少一個環必須是芳香族的。 此&的芳基和非-芳基多雜環的適當實例包括_二氫吲 木 1，2,3,4-四氫喹啉、5，11-二氳-1〇1^二苯并[|>，4[1，4]二 亂呼、5H-二苯并[b，e][1，4]二氮呼、u•二氫^比咯并[3,4_ b][l，5]苯并二氮呼、i，％二氫口比啶并[2,3_b][i，4]二氮呼一心 酮、1，2,3,4,6，11-六氫_苯并[心比啶并[2,34][1，4]二氮呼巧_ 酮。除非另订提及，混合的芳基和非_芳基多雜環取代基 疋未經取代的，或在碳原子上被一或多個適當取代基取 代，包括-N-OH、=N_〇H、烷基和上文確認的烷基取代 基。氮原子疋未經取代或經取代的。有用的N取代基包括 113912.doc -62- 200800894 Η、CVC4烧基、醯基、胺醯基和續醯基。 胺基取代基包括一級、二級和三級胺，以及鹽形式的四 級胺。胺基取代基的實例包括單-和二-燒胺基、單_和一 芳胺基 '單-和二-芳烷基胺基、芳_芳烷基胺基、烷基_芳 胺基、烷基芳烷基胺基及其類似物。 石黃醯基取代基包括烷基磺醯基和芳基磺醯基，例如甲燒 石黃醯基、苯續醯基、甲苯績酿基及其類似物。 在前後文中使用的普通名詞，除非另行指定，具有在本 揭示内容之前後文中的下列意義： ”芳基”是具有6至14個碳原子的芳香族基團，例如苯 基、萘基、茚基、奠基或蒽基，並是未經取代的或被一或 多個選自下文定義之任何官能基的取代基取代，包括低碳 數鹵素、烷基、經取代之烷基、鹵低碳數烷基，例如三氟 甲基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烧醯基、低碳數 烧氧基、經基、其他的方基、鍵化或g旨化的經基、胺基、 單-或一取代的胺基、胺基低碳數烧基、胺基低碳數烧氧 基’乙醯胺基、甲脒基、鹵素、硝基、氰基、氰基低碳數 烷基、羧基、酯化的羧基、低碳數烷氧羰基，例如甲氧羰 基、正-丙氧羰基或異·丙氧羰基、烷醯基、苯甲醯基、胺 甲醯基、N-單-或N，N-二取代的胺甲醯基、胺基甲酸酯、 烷基胺基曱酸酯、甲脒基、胍基、脲、脲基、巯基、石黃酸 基、低碳數烧硫基、續胺基、續隨胺、苯續酿胺、續酸 鹽、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯硫基、苯基_低碳 數烷硫基、烷基苯硫基、低碳數烷基亞磺醯基、苯基亞橫 113912.doc -63- 200800894 醯:基、苯基-低碳數烧基亞續醯基、烧基苯基亞續醯基、 低碳數烧續醯基、苯續醯基、苯基_低碳數燒基磺醯基、 烷基苯磺醯基、鹵素-低碳數烷基巯基、鹵素-低碳數烷基 磺醯基，尤其像是三氟甲烷磺醯基、二羥基硼（-B(0H)2)、 雜環基，以及連接環之相鄰Ο原子的低碳數亞烷二氧基， 如亞曱二氧基、膦醯基（-P(=〇)(〇H)2)、羥基-低碳數烷氧 基磷醯基或二-低碳數烷氧基磷醯基、胺甲醯基、單-或二_ 低碳數烷基胺甲醯基、單-或二-(羥基-低碳數烷基）_胺甲醯 ® 基或-NRmRw，其中r14和Rl5可以是相同或不同的，並分 別為Η ;低碳數烷基（例如甲基、乙基或丙基）；或ri4和Ri5 與附接於其上的N原子一起形成3-至8-員雜環，含有1-4個 氮、氧或硫原子（例如六氫π比啩基、低碳數烷基-六氫吡畊 基、氮雜環丁烷、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎琳基、咪唑 琳基）。 芳基是例如苯基，其為未經取代的，或分別被一或兩個 φ 選自促溶基團之取代基取代的，該促溶基團選自下列所組 成之群：鹵素（如Cl、Br或F);羥基、低碳數烷基（例如Cr C3低碳數烷基，如甲基）；芳基（如苯基或苄基）；胺基；胺 基低碳數烷基（如二甲胺基）；乙醯胺基；胺基低碳數烷氧 基（例如乙氧胺基）；經取代之低碳數烷基（如氟乙基烷 氧基（如甲氧基或苄氧基，其中苄基環可以是經取代的或 未^取代的’如3,4_二氯苄氧基）；磺胺基；經取代或未經 T代的、醯胺（如苯磺醯胺基、氣苯磺醯胺基或二氯苯 只醯胺基）；經取代或未經取代的磺酸鹽（如氯-苯基磺酸 H3912.doc -64 - 200800894 鹽）；經取代的脲（如3-三氟甲基-苯基脲或4-嗎啉-4_基-3-三氟f基-笨基-脲）；烷基胺基甲酸酯或胺基甲酸酯（如乙 基-N_苯基-胺基甲酸酯）或-NR14R15，其中R14和R15可以是 相同或不同的，並分別為Η ;低碳數烷基（例如甲基、乙基 或丙基）；或尺“和！^5與Ν原子一起形成3-至8-員雜環，含 有1 -4個氮、氧或硫原子（例如六氫吡畊基、低碳數烧基_六 氫吡啡基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、噻唑基、嗎啉基、 正-甲基六氫吡畊基、苯并噻吩基、氮雜環丁烷基、吡咯 咬基、六氫吡啶基或咪唑啉基），其中當r14和ri5與Ν原子 一起形成雜環時，可利用1、2或更多個任何在本文中敘述 的取代基取代該環，最好是六氫吡畊基、吡咯啶基、烧 基’如甲基或羥烷基，如乙基。由ru和&15與N —起形成 之雜環的實例，包括嗎啉基，其可以是未經取代或以曱基 或二甲基取代的；六氫°比畊基，其可以是未經取代或以 1、2或3個取代基，最好是甲基、氧基或乙醇取代的；或 六氫°比咬基，其可以是未經取代或以1、2或3個取代基， 最好是吼咯啶基、胺基、烷胺基、甲胺基、二烷胺基、二 曱胺基或二乙胺基取代的。 雜芳基基團通常是單環的，但也可以是二-或三_環的， 並包括3-24個環原子，其中至少一或多個環碳被選自〇、N 或S的雜原子置換。雜芳基基團係選自例如吡啶基、,〇朵 基、嘧啶基、吡唑基、噚唑基、噻吩基、笨并噻吩基、 2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲 嗤基、嘌呤基、吼畊基、嗒畊基、4H_喹畊基、異啥琳 113912.doc -65- 200800894 基 圭琳基、吹啡基、峰唆基、啥嗜琳基、啥哇琳基、啥 琳基、叫1嗜基、3H-吲哚基、異吲哚基、異嘮唑基、噻唑 基、異噻唑基、三唑基、四唑基、呋咕基和苯并[d]吡唑 基。 在某些具體實施例中，雜芳基基團係選自吡啶基、吲哚 基、啼唆基、吼唑基、呤唑基、噻吩基或苯并噻吩基所組 成之群。 _ 雜芳基基團可以是未經取代的，或被一或多個選自上文 對芳基取代基定義之基團的取代基，或被羥基、鹵素、低 碳數烷基，如甲基或低碳數烷氧基，如甲氧基或乙氧基取 代的。 备在本文中使用多雜環時，意指任何氮-經取代之環燒 基、環烯基、芳基、環烯基芳基或環烷芳基、芳香族或 非_芳香族的，其中任一均可進一步經雜取代。實例包 括’例如Cs-C6環烷基或部分飽和的環烧基、飽和或 Φ 部分不飽和的雜環烷基或雜環烯基（例如四氫吡啶）、嗎 琳、C3-C6雜芳基或C3_C6多雜芳基。該名詞亦包括氮_經取 代之環烷基、芳基或環烷芳基、芳香族或非-芳香族的， 其與另一環烷基、芳基或環烷芳基稠合或成螺，其可進一 步與另一環烧基、芳基或環烧芳基稠合，且其中任一均可 進一步經雜取代。實例包括：十氫異）喹啉、四氫_(異）喹 啉、六氫吡啩、六氫吡啶、吲哚、（異）吲哚、苄基、呋喃 或式（la)到式（If)之化合物： 113912.doc -66 - 200800894
其中N*代表與式！之肽鍵結附#的以（即進—步被
⑽，
CRiRjR3取代）’其中&、{^和&如同上文之定義 當在本文中使用脂肪族時，意指任何非_芳香族的以碳 為基礎之基團。脂㈣基團的實例包括經取代或未經取代 的烧基、環烧基、稀基和块基。
烷基包括低碳數烷基，最好是具有最多7個碳原子的烷 基，包括例如從1到5個，並為直線或分支的；在某些具體 實施例中，低碳數烷基為戊基，如正·戊基、丁基，如正_ 丁基、第二-丁基、異丁基、第三_ 丁基、丙基，如正_丙基 或異丙基、乙基或甲基。在其他的具體實施例中，低碳數 烧基為甲基、丙基或第三_ 丁基。 環烷基基團包括，例如環戊基、環己基或環庚基，並可 以是未經取代的’或被一或多個選自上文定義為芳基之取 代基的取代基，低碳數烷基，如甲基、低碳數烷氧基，如 113912.doc •67- 200800894 甲氧基或乙氧基，或羥基取代。 烯基和炔基最好具有最多7個碳原子，包括例如從1至5 個，並可以是直線或分支的。 烷基、環烷基、烯基和炔基可以是經取代或未經取代 的，且在被取代時可具有最多3個取代基，包括其他的烷 基、環烷基、烯基、炔基、任何上文對芳基定義的取代 基，或任何下文定義的官能基團。 鹵或鹵素最好是氟、氯、溴或碘，最佳的是氟、氯或 鲁溴。 當在本文中使用片語”連接原子或基團”時，包括烷基 (如-C Η 2 ·)，乳基-Ο -，S同-C Ο -，硫代-S -，石黃酿基-S Ο 2 -，亞 石風-S Ο -，胺-Ν Η _ 或-NR，幾_酸，S^，S 旨（-C Ο Ο -)，酿胺 (-CONR-、-CONHR，·);磺醯胺（-S02NH-、-S02NR，-);砜 (-S02-);亞颯（-SO-);胺基-基團；脲（-NH-CO-NH-、-NR-CO-NH-、-NH-CO-NR-、-NR-CO-NR-);醚(-0-);胺基甲 酸酯（-NH-CO-O·、-NR-C0-0-);以及逆醯胺；磺醯胺與 酯（_NH-CO-、_NR-CO-、-NH_S02·、-NR-S02-、-OOC-)。 R和R’是相同或不同的，並可以是H，或是任何上文定義的 脂肪族的、芳基、雜芳基、烷芳基或雜烷芳基部分。 當在本文中使用片語”官能基團”時，包括：羧酸；羥, 基；鹵素；氰基（_CN);醚（-OR);酮（-CO-R);酯 (-COOR);醯胺（-CONH2、-CONHR、-CONRR-·);硫醚 (-SR);磺醯胺（-S02NH2-、-so2nhr、-so2nrr，)；砜 (-S〇2-R)；亞砜（-SO-R);胺基（-NHR、NR，R);脲（-NH- 113912.doc -68 - 200800894 CO-NH2、-NR-CO-NHR);醚（-0-R);鹵素；胺基甲酸酉旨 (-NH-CO-OR);酿·官能（-CH0);然後還有逆酿胺；續酿 胺與酯（-NH-CO-R、-NH-S02-R、-OOC-R)。 R和IT是相同或不同的，並可以是Η，或是任何上文定義 的脂肪族的、芳基、雜芳基、烷芳基或雜烷芳基部分。 在使用複數形式之化合物、鹽類、藥學製備物、疾病及 其類似物之處，其企圖意指單數的化合物、鹽或其類似 物。 鹽類，包括例如本發明化合物在藥學上可接受的鹽類。 例如利用有機或無機酸，從帶有鹼性氮原子的本發明化 合物，形成例如酸加成鹽的鹽類，包括在藥學上可接受的 鹽類。適當的無機酸是例如鹵素酸類，如氫氣酸、硫酸或 填酸。適當的有機酸是例如羧酸、膦酸、績酸或胺基石黃 酉欠，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烧酸、乙醇酸、 乳酸、反丁烯二酸、琥轴酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、 杜鸦花酸（azelaic acid)、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基 酸’如榖胺酸或天冬胺酸、順丁烯二酸、經基順丁烯二 fee、甲基順丁烯二酸、環己烧緩酸、金剛烧緩酸、苯曱 酸、水楊酸、鄰苯二曱酸、4_胺基水楊酸、苯乙酸、杏仁 酸、肉桂酸、甲烷或乙烷^夤酸、2_羥基乙烷磺酸、乙燒_ 1，2·二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、155_萘_二磺酸、2_，3_或 4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷硫酸、队環 己基胺基磺酸、N-曱基-、乙基-胺基磺酸，以及其他的 有機質子酸，如抗壞血酸。 113912.doc -69· 200800894 在帶負電基團的存在下，如羧基或磺酸基，亦可利用 形成鹽類，例如金屬或銨鹽，如驗金屬或驗土金屬睹=驗 例如鈉、冑、鎂或鈣鹽，或帶有氨或適當有機胺，：三級 單胺的錢鹽，例如三乙胺或三（2_經乙基）胺或 :、、， 如N-乙基-六氫吼咬或N，N，_二甲基六氫井。 類 當在相同分子中出現鹼性基團和酸性基團時
化合物亦可形成内鹽。 X 為了分離或純化的目的，亦可能使用不-定是在藥學上 可接受的鹽類，例如苦味酸鹽或高氯酸 户 的，僅使用在藥學上可接受的鹽類或自由化在= 學製備物的形式應用之處)。 口物(在以樂 ^在自由形式之化合物和以其鹽類形式存在的那些之 係，包括在例如純化或確認化合物時可用幻乍 為m的㈣鹽類，應了解任何關於在前後文中提及之 另:：互變異構物或互變異構之混合物及其鹽類，若未 里Μ物亦適田且方便地意指這些化合物相對應的互變 這些化合物的互變異構之混合物或任何鹽類。 在提到"化合物·.其 · ^ ^ ^ ^ ^ 立 复呉構物，或其鹽類π或其類似物 異構物的鹽日"化口物···其互變異構物；或該化合物或互變 在。在%的碳原子均可以（r)_、⑻-或（r，s)-組態存 可以是：心或具反有：和鍵結之原子上的取代基，若可能 物的、、5 (~E_)形式。因此，化合物可能以異構 物或異構物之形式存在，包括對映體·純的非對 113912.doc 200800894 映體或純的對映體。 本發明亦關於本發明化合物的前藥，其在活體內被轉變 為如本文所述的本發明化合物。因此，應了解任何提及本 發明化合物時，亦適當且方便地意指本發明之化合物相對 應的前藥。 在HDAC依賴性疾病上的使用 本發明之化合物具有有價值的藥理學特性，並可用來至 治療疾病。在某些具體實施例中，有用的本發明化合物可 ® 用來治療HD AC依賴性疾病，例如作為治療增殖性疾病的 藥物。較佳的治療HDAC依賴性疾病之化合物是非·異經將 酸、不含硫的本發明化合物。 片語”治療HDAC依賴性疾病”意指這些疾病的預防性或 治療性（包括緩和及/或治癒）處理，包括例如下文提及的疾 病。 ”使用”一詞包括任一或多個下列的本發明之具體實施 ^ 例，若未另行陳述，適當且方便地分別為：在治療HDAC 依賴性疾病上的使用；在製造用來治療這些疾病之醫藥組 合物上的使用，例如，在製造醫藥品上的使用；使用胺烷 基衍生物來治療這些疾病的方法；具有治療這些疾病之胺 烷基衍生物的藥學製備物；以及用來治療這些疾病之胺烷 基衍生物。特定而言，欲治療並因此最好使用本發明化合 物之疾病，係選自HDAC依賴性（”依賴性”亦意指”支持”， 不僅是”單獨依賴”的）疾病，包括那些相對應的增殖性疾 病，以及依賴 HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、 113912.doc -71 - 200800894 HDAC5 、HDAC6 、HDAC7 、HDAC8 、HDAC9 、 HDAC10、HDAC11或HDAC複合物（在後文中稱為 "HDACs”）的那些疾病，因此可用來治療HDAC依賴性疾 病。”使用” 一詞更包括本文中組合物的具體實施例，其與 HDAC蛋白質結合，足以作為示踪劑或標記，使得在與螢 光劑或標叙偶聯時’或具有放射性時，可用來作為搜尋試 劑或作為診斷劑或顯影劑。 在某些具體實施例中，使用本發明之化合物來治療 • HDAC依賴性疾病，即如本文所述，依賴至少一種HDACs 活性的疾病，並使用本發明之化合物作為任一或多種 HDACs的抑制劑。預見使用可能是抑制一個或一亞群 HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC6、 HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11的處理， 但不表示藉著任何本文之化合物，將所有的這些酵素抑制 至相等的程度。 在本文中亦預見在活體内證實本發明之化合物的抗腫瘤 活性。 本發明之化合物的各種具體實施例具有有價值的藥理學 特性，並可用來治療蛋白質HDAC依賴性疾病，例如作為 治療增殖性疾病和過度增殖疾病，以及其他在本揭示内容 中列舉之HDAC依賴性疾病的藥物。本發明之化合物的各 種額外具體實施例具有有價值的結合特性，並具有有用的 診斷和標示能力，而可作為顯影劑。 測定 113912.doc -72- 200800894 可如下測量HDAC活性的抑制作用：使用桿狀病毒捐贈 者載體PFB-GSTX3，產生表現HDAC多肽的重組桿狀病 毒。將含有HDAC密碼區的轉移載體轉移感染到DHlOBac 細胞株（GIBCO)内，並平舖在選擇性瓊脂盤上。未在病毒 基因組（由細菌運載）内插入融合序列的菌落是藍色的。挑 選單一白色的菌落，並藉著標準質體純化程序，從細菌中 分離病毒DNA(穿梭載體（bacmid))。然後在25平方公分的 燒瓶中，使用Cellfectin試劑，以病毒DNA轉移感染Sf9細 胞或 Sf21(American Type Culture Collection)細胞。 在Sf9細胞中判定小規模的蛋白質表現：從轉移感染的 細胞培養中收集含病毒之培養基，並用來進行感染，以便 增加其力價。使用在兩回合感染之後獲得的含病毒之培養 基，進行大規模的蛋白質表現。關於大規模的蛋白質表 現，以5xl07個細胞/盤來播種100平方公分的圓形組織培養 盤，並以1毫升含病毒之培養基感染（以大約5的MOI)。在3 天之後，從盤中刮下細胞，並以500 rpm離心5分鐘。將得 自10-20個100平方公分培養盤的細胞小球再懸浮於50毫升 冰冷的溶解緩衝溶液（25 mM tris-HCl，pH 7.5，2 mM EDTA，1% NP-40，1 mM DTT，1 mM PMSF)中。在冰上攪 拌細胞15分鐘，然後以5,000 rpm離心20分鐘。
附貼GST標籤之蛋白質的純化：將經過離心之細胞溶胞 產物裝入2毫升榖胱甘肽-瓊脂糖管柱（Pharmacia)中，並以 10毫升 25 mM tris-HCl，pH 7.5，2 mM EDTA，1 mM DTT， 200 mM NaCl沖洗3次。然後藉著10次（每次1毫升）25 mM 113912.doc -73- 200800894 tris-HCl，pH 7.5, 10 mM還原的穀胱甘肽，100 mM NaCl，1 mM DTT，10%甘油洗脫附貼GST標籤的蛋白質，並儲存 在-70°C下。 測量酵素活性：在含有15毫微克GST-HDAC蛋白質、20 mM tris_HCl，pH 7·5，1 mM MnCl2，10 mM MgCl2，1 mM DTT，3毫微克/毫升多（Glu，Ty〇4:l，1% DMSO，2·0 μΜ ΑΤΡ(γ-[33Ρ]-ΑΤΡ 0·1微居里）的30微升終體積中，進行經純 化之GST-HDAC蛋白質的HDAC測定。在有或無抑制劑之 _ 下測定活性。在96-孔培養盤中，在周圍溫度和下述的條 件下進行測定15分鐘，並藉著加入20微升125 mM EDTA中 止。隨後，將40微升反應混合物移至預先浸泡甲醇5分鐘 的IMMOBILON-PVDF膜（Millipore)上，以水沖洗，然後浸 泡0.5% H3P〇4 5分鐘，並放在有隔離真空來源的真空歧管 上。在沾染所有試樣之後，連接真空，並以200微升0.5% h3po4徹底沖洗每一個。移開膜，並在震動器上以1.0% h3po4沖洗四次，以乙醇沖洗一次。在周圍溫度下脫水之 # 後計算膜，放在Packard TopCount 96-孔框架上’並加入10 微升/孔的MICROSCINTTM(Packard)。在4種濃度（通常是 0.01、0.1、1和10 μΜ)下，以一式兩份藉著每個化合物之 抑制百分比的線性回歸分析計算1C 50值。 IC5〇計算 輸入：在IMMOBILON膜上3x4微升中止測定，不沖洗 背景（3個孔）：以H20代替酵素進行測定 陽性對照組（4個孔）：3% DMSO代替化合物 113912.doc -74· 200800894 冷對照組（1個孔）··無反應混合物 藉著每個化合物在4種濃度下 ^ rn ^ 中疋從10 μΜ開始的3-. i。在t釋）之抑制百分比的對數線性回歸計算心 、驗中，使用參考化合物的實際抑制，將以參 考抑制诏之平均值為基礎的拕⑽值標準化·· 標準化IC50=測量到的心平均參考〜/測量w IC 5 〇 實例··參考抑制劑在實驗中0·4μΜ，平均0·3 _ 受試化合物在實驗中！ η 你貝试甲1.0 μΜ，標準化·· 0.3/0.4=0.75 μΜ 例如，可使用已知的HDAC抑制劑或其合成 為參考化合物。 使用該草案，發現本發明之化合物顯範圍從〇德· _ μΜ或請2_5() _^DAC抑制的〜值，包括例如範 圍從0.001 -2 μΜ或更低。 合成程序 可從市售的化合物，使用熟諳此藝者已知的程序，製備 本發明之化合物，包括但不限於任一或多個下列條件： 在正文的範圍内，除非在前後文中另行指定，只有可迅 速移除的基團才叫做”保護基”，它不是本發明化合物特別 想要之終產物的組成份。藉著這類保護基保護官能基團， 在例如標準參考作業，像是例如合成科學：分子轉化的霍 本-外爾（Houben-Weyl) &(Science〇fSynthesis:H〇uben_
Weyl Methods of Molecular Transformation.) Georg Thieme 113912.doc -75- 200800894
Verlag， Stuttgart，Germany. 2005。第 41627 頁（URL: http://www.science-of_syntliesis.com(電子版，第 48 冊）； J.F.W. McOmie，"有機化學中的保護基（Protective Groups in Organic Chemistry)’’，Plenum Press, London and New York 1973，在 T.W_ Greene和 P_G.M. Wuts，n有機合成中的 保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)’’，第 3版， Wiley，New York 1999 中，在，，肽（The Peptides)’，；第 3冊（編 輯：E. Gross和 J. Meienhofer)，Academic Press，London and • New York 1981中，在”有機化學之方法（Methoden der organischen Chemie)u (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl，第 4版，第 15/1 冊，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974 中，在 H.-D. Jakubke和 H. Jeschkeit，” 胺基 酸、肽、蛋白質（Aminosauren，Peptide，Proteine)"(Amino
acids, Peptides， Proteins), Verlag Chemie， Weinheim, Deerfield Beach，and Basel 1982 中，以及在 Jochen Lehmann，”碳水化合物之化學：單醣及衍生物（Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate),f(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中描述了保護基本身及其切 開反應。保護基的特徵為可藉著例如溶解、還原、光解或 在另類的生理學條件下（例如藉著酵素切開），輕易地移除 它們（即不會發生不想要的二級反應）。 本發明之化合物的鹽類具有至少一個形成鹽的基團，其 可藉著原本已知的方法來製備。例如，可藉著例如以金屬 113912.doc •76- 200800894
化合物，如適當有機羧酸之鹼金屬鹽類，例如2_乙基己酸 的鈉鹽，以有機鹼金屬或鹼土金屬化合物，如相對應的氫 氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽’如氫氧化、碳酸或碳酸氫鈉 或鉀，以相對應之鈣化合物或以氨或適當的有機胺處理該 化合物，最好使用化學計算量或僅些微過量的鹽_形成製 劑’形成具有酸基團的本發明化合物之鹽類。以傳統方式 獲得本發明化合物的酸加成鹽，例如藉著以酸或適當的陰 離子交換試劑處理該化合物。可藉著例如使用弱鹼，將 鹽，如酸加成鹽，中和至等電點，或藉著以離子交換劑處 理，形成含有酸和鹼性鹽_形成基團，例如自由羧基和自 由胺基基團之本發明化合物的内鹽。 可利用傳統方式將鹽轉變為自由化合物；可藉著例如以 適當之酸處理，轉變金屬和銨鹽，並藉著例如以適當之鹼 性製劑處理’轉變酸加成鹽。 可利用原、本已知的方法，將可根據本發明獲得之異構物 的混合物分離成個別的異構物；例如可藉著分溶在多相的 溶劑混合物之間、再結晶作用及/或層析分離，例如在石夕 膠上或藉著例如中等壓力液體層析在逆相管柱i，分離非 對映異構物’並可藉著例如以適當的旋光純的鹽-形成製 劑形成鹽類，並藉著例如分級結晶分離如此獲得的非對映 異構物之混合物，或藉著在旋光活性之管柱材料上層析， 分離消旋物。 例如 可根據標準方法處理及/或純化中間物和終產物 使用層析法、分配法、（再)結晶及其類似者。 I13912.doc -77- 200800894 共同處理條件 下歹〗的曰遍應用在本揭示内容提及的所有過程中。 可在原本已知的反應條件下進行合成本發明之化合物的 處理y驟包括特別提到的那些，在缺乏，或習慣上在溶 劑或稀釋劑的存在下，包括例如對所使用及其溶解之試劑 而言為惰性的溶劑或稀釋劑，在有或無催化劑、縮合劑或 中和試劑之T，例如離子交換齊！，如陽離子交換齊！，例如 以H+之形式，將視反應及/或反應劑之性質而定，並在降 低、正常或升高的溫度下，例如在從大約_1〇〇t：到大約 190 c的脈度範圍中，包括例如從大約。〇到大約15〇 c，例如在從⑽到⑽它下，在室溫下，在從_2〇到4〇艺 下’或迴流溫度，在大氣壓下或在密封的試管中，在適當 的壓力下，及/或在惰性氣壓下，例如在氬或氮氣壓下。 在反應的所有階段中，可將所形成之異構物的混合物分 離成個別的異構物，例如非對映異構物或對映體，或成為 任何想要的異構物之混合物，例如消旋物或非對映異構物 的混合物，例如類似在合成科學··分子轉化的霍本-外爾 法 Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Germany· 2005 中描述 的方法。 可從適合任何特殊反應的那些溶劑中選擇溶劑，包括特 別提及的那些，或例如水、酯類，如低碳數烷基-低碳數 烷酸酯，例如乙酸乙酯、醚類，如脂肪族醚類，例如二乙 醚或環狀的醚類，例如四氫呋喃或二嘮烷、液體芳香族之 被鼠化合物’如本或甲本、酵類，如曱醇、乙酵或1 _或2 _ 113912.doc -78· 200800894 丙·、腈類乙腈、齒化的碳氫化合物，如二氡甲烷或 乳仿、酸性醯胺’如二甲基甲酿胺或二甲基乙醢胺、驗 類，如雜環的I驗，例如咕唆或比㈣_2_嗣、缓 I酐，如低石厌數烷酸酐’例如乙酸酐、環狀、直線或分支 的碳氫化合物’如環己燒、己烧或異戊貌，或那些溶劑的 混合物’例如水溶液，除非在處理的說明中另行指定。在 處理時亦可使料類溶劑心合物，例如藉著層析或分 溶。
亦可以水合物或其結晶之形式，獲得化合物，包括其鹽 類，其可包括例如用於結晶㈣的溶H出現不同的結 晶形式。 本發明亦關於那些處理形式，其中在處理的任何階段以 中間物形式獲得的化合物，其可用來作為起始物質，並進 行剩下的處理步驟，或其中在反應條件下形成起始物質， 或以衍生物形式來使用，例如以經保護之形式，或以鹽的 春 V弋或在處理备、件下產生藉著根據本發明之處理而獲得 的化合物’並就地進一步處理。 增殖性疾病 如同上文討論的，本發明之化合物可用來治療增殖性疾 病。增殖性疾病包括，例如腫瘤疾病（或癌症，及/或任何 轉移）。本發明之化合物可用|治療腫/瘤，例如乳癌、生 造泌尿道癌症、肺癌、胃腸道癌症、食道癌、表皮樣癌、 黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、神經胚細胞瘤、頭及/或頸 部的癌症或膀胱鹽，或是廣義的腎臟、腦或胃癌；包括⑴ 113912.doc -79- 200800894 乳房腫瘤；表皮樣腫瘤，如表皮樣頭及/或頸部的腫瘤或 口腔腫瘤；肺腫瘤，例如小細胞或非-小細胞肺腫瘤；胃 腸道腫瘤，例如結直腸腫瘤；或生殖泌尿道腫瘤，例如前 列腺腫瘤（包括荷爾蒙難醫治的前列腺腫瘤）；或（ii)利用其 他化學治療劑之治療難醫治的增殖性疾病；或（iii)因為多 藥物-抗藥性，利用其他化學治療劑之治療難醫治的腫
表1. HDAC 1-11基因以及O.M.I.M.登錄編號和染色體位點 組織蛋白脫乙醯酶 OMIM登錄編號 染色體位點 HDAC1 *601241 1ρ34.1 HDAC2 *605164 6q21 HDAC3 *605166 5q31 HDAC4 *605314 2q37.2 HDAC5 *605315 Chi.Π HDAC6 *300272 Xpll.23 HDAC7 *606542 y Chr.12 HDAC8 *300629 Xql3 HDAC9 *606543 7p21-pl5 HDAC 10 *608544 22ql3.31-ql3.33 HDAC 11 *607226 3p25.2 HDAC依賴性疾病是與表現一或多個編碼HDAC蛋白質 之一或與HDAC有關之蛋白質的基因，或這類蛋白質之活 性有關的任何病理學，抑制該蛋白質結果可矯正該病理 學。在在線人類孟德爾遺傳（Online Mendelian Inheritance in Man)(O.M_I_M·)中描述了 HDAC基因和蛋白質。HDAC蛋 白質的抑制，提供了 HDAC依賴性疾病的治療。表1列舉 HDAC蛋白質，以及每一個在人類基因組上的位點。表2顯 113912.doc -80- 200800894 示HDACl-ll GenBank登錄編號，在至少3個生物物種中獲 得時個別的胺基酸序列。 表2. HDAC1-11蛋白質之代表性胺基酸序列的〇61^&流登 錄編號
組織蛋白脫乙醯酶蛋白質 GenBank胺基酸序列登錄編號 來源 HDAC1 060341 人類 NP_033214 老鼠 NP—571138 斑馬魚 HDAC2 NP—032255 人類 P70288 老鼠 HDAC3 NP—006302 人類 NP—034541 老鼠 NP—957284 斑馬魚 HDAC4 NP_005648 人類 NP989644 雞 AAX52490 果蠅 HDAC5 NP_001015033 人類 AAS77826 豬 NP—034542 老鼠 HDAC6 Q9C2B2 人類 NP—034543 老鼠 AAH43813 非洲爪蛙 HDAC7 NP一057680 人類 AAK11188 挪威大鼠 Q8C2B3 老鼠 HDAC8 Q9BY41 人類 Q8VH37 老鼠 AAH55541 斑馬魚 HDAC9 Q9UKV0 人類 NP—07738 老鼠 NP—957110 斑馬魚 113912.doc -81 - 200800894 HDAC10 Q969S8 人類 Q569C4 挪威大鼠 NP^954668 老鼠 HDAC11 Q96DB2 人類 Q91WA3 老鼠 在某些具體實施例中，增殖性疾病因此可以是過度增殖 之狀況，如白血病、增生、纖維變性（包括肺臟，但亦有 其他類型的纖維變性，如腎纖維變性）、血管生成、牛皮 癖、動脈粥樣硬化和血管中的平滑肌增殖，如狹窄或在血 Φ 管造型術後的再狹窄。 在提及腫瘤、腫瘤疾病、癌或癌症之處，亦包含在原始 器官或組織及/或在任何其他位置的轉移，或除此之外任 何位置的腫瘤及/或轉移。 在本文中描述的化合物對快速增殖的細胞比對正常細胞 更具有選擇性毒性，包括例如人類癌細胞，例如癌性腫 瘤’該化合物具有顯著的抗增殖效果並促進分化，例如細 胞週期停止和細胞凋亡。此外，化合物誘導p21，週期素_ • CDK交互作用蛋白質，其在各種細胞株中誘導細胞凋亡或 G1停止。 下列的實例企圖解释本發明，而不可將其解釋為限制。 在下列的具體實施例中，藉著在上下文中提供相對應更 明確的定義來代替一般的表達。 在某些具體實施例中，本發明之化合物、其互變異構物 或其在藥學上可接受之鹽類的使用，其中待治療2Hdac 依賴性疾病是增殖性疾病，依賴任一或多個下列的 113912.doc -82 - 200800894 HDACS，包括例 WHDACl、HDAC2、HDAC6和 HDAC8。 在/、他的具體實施例中，HDAC依賴性疾病可能是增殖 性疾病，包括過度增殖之狀況，如白血病、增生、纖維變 f生（包括肺臟，但亦有其他類型的纖維變性，如腎纖維變 f生）血笞生成、牛皮癣、動脈粥樣硬化和血管中的平滑 肌增殖，如狹窄或在血管造型術後的再狹窄。 在其他的具體實施例中，本發明提供治療HDAC依賴性 疾病的方法，包括投與本發明之化合物，其中待治療之疾 病疋 '曰殖丨生疾病，包括例如良性或惡性腫瘤、腦癌、腎 癌肝癌月上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌（包括胃腫 瘤）R道癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰 臟癌、肺癌（包括SCLC)、陰道癌、甲狀腺癌、肉瘤、神經 膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸道癌症，例如結腸癌 或結直腸腺瘤，或頭頸部的腫瘤、表皮過度增殖，包括牛 皮癣、前列腺肥大、贅生物，包括具有表皮特徵的贅生 物’包括乳腺癌或白血病。亦包括治療動脈粥樣硬化、血 栓、牛皮癣、硬皮病和纖維變性的方法。 本發明之化合物能夠使腫瘤退行，並預防腫瘤轉移（包 括微轉移）的形成和轉移（包括微轉移）的生長。它們除了可 用在表皮過度增殖（例如牛皮癬）、前列腺肥大上之外，還 可以治療贅生物，包括具有表皮特徵的那些，例如乳腺 癌。亦可能使用本發明之化合物來治療免疫系統的疾病， 只要涉及一或多個個別的HDAC蛋白質物種或相關蛋白 質。此外，亦可使用本發明之化合物治療中樞或周圍神經 113912.doc -83- 200800894 其中涉及由至少—個HDAC蛋白f傳送信
HDAC抑制劑亦適合用來治療與涉及信號轉導之蛋白質 之轉錄調節有關的疾病，如VEGF受㈣胺酸激酶過度表 現。這些疾病為視_病變、與老化有關的黃斑變性、牛 皮癣、企官胚細胞瘤、血管瘤、動脈粥樣硬化、肌肉消耗 性病況，如肌營養不良、惡病質、亨丁頓氏徵候群、炎症 ^疾病，如類風濕或風濕性炎症性疾病，包括關節炎和關 節病況，如骨關節炎和風濕性關節炎，或其他慢性炎症性 病症，如慢性氣喘、動脈或移植後的動脈粥樣硬化、子宮 内膜異位症，尤其是贅生性疾病，例如所謂的固體腫瘤 (包括胃腸，道、胰臟、乳房、胃、子宮頸、膀胱、腎臟、 前列腺、食道、卵巢、子宮内膜、肺、腦的癌症、黑色素 瘤、卡波西氏肉瘤、頭頸部的鱗狀細胞癌、惡性胸膜間皮 瘤、淋巴瘤或多發性骨髓瘤）和液體腫瘤（例如白血病）。
糸統的疾病 號。 HDAC蛋白質共享一組九個一致序列。以胺基酸序列為 基礎將HDAC蛋白質分類成兩類：第I類蛋白質，如 HDAC1、HDAC2和HDAC3對酵母菌RPd3具有實質的同種 性；第II類，如HDAC4和HDAC6則對酵母菌Hdal顯示同種 性。各項事實指出這些蛋白質與HDAC依賴性疾病的關 聯。 HDAC1是具有482個胺基酸的蛋白質，並在自然界中被 高度保留，對酵母菌轉錄因子具有60%同一性。其在所有 組織中以各種含量被發現，並涉及轉錄調節和細胞週期進 113912.doc -84- 200800894 行，特別是G1檢查點的控制。HDAC1在物理上與RB1(視 網膜胚細胞瘤抑制蛋白質，其抑制細胞增殖並帶有核轉錄 因子NFkB)交互作用，並與其合作。 HDAC2亦稱為YY1-關聯因子（YAF1)，因為它與哺乳動 物辞指轉錄因子YY1結合。在人類基因組上編碼該蛋白質 的位點是6q2 1，基因組涉及兒童急性淋巴細胞性白血病 (ALL·)和尺骨線狀肢體缺陷的區域。此外，HDAC2與 BRCA1交互作用，並在物理上與其聯合成複合物，其亦納 _ 入HDAC1。該複合物的共同核心具有壓迫基因至靜止狀況 的功能。在S期間形成不同的複合物，並使組織蛋白脫乙 醯基，在複製之後成為異染色質。 已知HDAC3在所有人類的組織和腫瘤細胞株中表現。人 類骨髓性白血病株的轉移感染，導致在G2/M分界期之細 胞的堆積，其具有異常的核形態學並增加細胞尺寸。 HDAC4的催化功能部位與HDAC3產生交互作用。 ^ HDAC4脫乙醯酶的活性作用在所有四種核心組織蛋白之 蛋白質上，並在前肥大軟骨細胞中表現，調節軟骨細胞肥 大，軟骨内骨形成和骨骼形成。HDAC4-裸鼠展現出過早 的骨化。HDAC4與MIR和CABIN1 —起組成MEF-2(肌細胞 促進.因子-2)之鈣-敏感性轉錄阻遏物的家族。 HDAC5在所有受試的組織中表現，在脾臟和胰臟中的表 現較低。HDAC5之1，123胺基酸序列與HDAC4有51%相 同。29個受試的結腸癌患者中有5個對HDAC5之抗體為血 清學陽性的。MEF-2蛋白質與HDAC4和HDAC5產生交互作 113912.doc -85- 200800894 用。 HDAC6是微管蛋白脫乙醯酶，並完全位在細胞質中。該 酵素具有組裝微管的有效脫乙醯酶活性，且其表現或活性 的治療性干涉可能與影響肌肉完整和肌肉消耗的各種狀況 有關，如亨丁頓氏症和惡病質。 主要在心臟和肺臟組織中找到11〇八(：：7入轉錄本，而在骨 骼肌中的發現較少。該蛋白質與HDAC5共同局限在核下的 區域。 籲 HDAC8是377個胺基酸的蛋白質，其具有一致序列的典 型9個保留HDAC區段，具有在每個胺基和羧基終端與其他 HDAC蛋白質的那些不同的序列。其在腦中的表現最強。 藉著RNAi擊倒表現，抑制人類肺、結腸和子宮頸癌細胞 株的生長。在Xql3處之編碼基因的圖位置接近，其 涉及X木色體失活的開始，並接近與前白血病狀況有關之 斷點。此外，在其表現或活性中的治療性干涉可能與影響 φ 炎症性疾病的各種狀況有關，如各種關節的狀況，例如風 濕性關節炎。 HDAC9亦稱為7B、MITR和KIAA〇744。它在腦中的表現 最活躍，而在心臟和平滑肌中的表現程度較弱，且在其他 組織中極少。該蛋白質與HDAC1產生交互作用，並為轉錄 的阻遏物。較長的同功型含有15〇11個胺基酸，而較短的 形式叫做9a，含有879個胺基酸，缺少終端的132個殘 基’主要在肺、肝臟和骨絡肌中。 在669和649個胺基酸的兩個接合變體中發現hdaci〇。 113912.doc •86- 200800894 該蛋白質壓抑來自胸腺核苷激酶促進子的轉錄，並與 HDAC3交互作用。 HDAC11疋347個胺基酸的蛋白質，其在腦、心臟、骨骼 肌、腎臟和睪丸中的表現最高。它分配在核的萃取物中。 認為血管生成絕對是那些生長超過約毫米之最大直 位之腫瘤的先決條件；到該限制為止，可藉著擴散來供應 腫瘤、、、田胞氧氣和營養。因此每個腫瘤，無論其起源及其原 因’在它達到某個尺寸之後，其生長均依賴血管生成。 有2個主要的機制在對抗腫瘤之血管生成抑制劑的活性 上m要的部分··”抑制血管，尤其是微血管生長至無 血管的靜止腫瘤内，結果沒有淨腫瘤生長，因為在細胞;周 亡和增殖之間達到平衡；2)預防腫瘤細胞移動，因為缺乏 、u並從腫瘤流出；以及3)抑制内皮細胞增殖，因此 避免藉由正常為血管襯裡之内皮細胞，對周圍組織發揮旁 分泌生長-刺激的作用。 疾H用本發明來預防或治療由持續血管生成所誘發的 白血忘. 異位症；克隆氏症；何杰金氏症； 广炎’如風濕性關節炎；金 瘤；眼睛疾、皮，· &纖难 眼；腎病一性視網媒病和新生血管性青光 ,如腎小球性腎炎；糖尿病性腎隹.亞w & 化；血栓性;^ ‘ μ 月病，惡性月硬 變性疾病，如肝和月小球病，纖維 硬化；神經組疽性疾病，動脈粥樣 織的傷以及在氣球導管治療之後抑制血 H3912.doc -87 - 200800894 ㊁的再’合、在使用人工血管時，或是在插入使血管打 ’的機械裝置’像疋例如血管支架之後，作為免疫抑制 劑’幫助無€痕的傷Π癒合，並治療老人斑和接觸性皮膚 炎。 醫藥組合物 通常以在藥學上可接受之鹽的形式使用上述的化合物。 在適田％，在藥學上可接受的鹽類包括在藥學上可接受的 鹼加成鹽和酸加成鹽，例如金屬鹽類，如鹼和鹼土金屬鹽 類叙鹽、有機胺加咸鹽和胺基酸加成鹽，以及績酸鹽。 酸加成鹽包括無機酸加成鹽，如鹽酸、硫酸和磷酸，以及 有機酸加成鹽，如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、順 丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽和乳酸 鹽。金屬鹽類的實例是驗金屬鹽類，如經鹽、納鹽和卸 鹽，鹼金屬鹽類，如鎂鹽和鈣鹽、鋁鹽和鋅鹽。銨鹽的實 例是銨鹽和四曱基銨鹽。有機胺加成鹽的實例是有嗎啉和 六氫吡啶的鹽類。胺基酸加成鹽的實例是有甘胺酸、笨丙 胺酸、榖胺酸和離胺酸的鹽類。磺酸鹽包括甲磺酸鹽、甲 苯續酸鹽和苯績酸鹽。 本發明亦關於包括本發明之化合物的醫藥組合物，其在 治療（在本發明較廣義的觀點中亦包括預防的）處置上，或 治療HDAC依賴性疾病上的使用，包括例如上文提及之疾 病，以及適合該使用之化合物和適合該使用之藥學製備物 的製備。 本發明亦關於本發明之化合物的前藥，其在活體内被轉 113912.doc • 88 200800894 變成本發明之化合物本身。因此，應了解在提及任何本發 明之化合物時，亦適切並便利地意指相對應的本發明化合 物的前藥。 可使用在藥理學上可接受的本發明化合物，例如為了製 備醫藥組合物，其包括有效含量的本發明化合物，或其在 藥學上可接文的鹽’作為活性成分，連同或與足量的一或 多種無機或有機固態或液態之在藥學上可接受的載劑混 合0 籲 本發明亦關於適合投與溫血動物，包括例如人類（或衍 生自溫血動物之細胞或細胞株，包括例如人類細胞，例如 淋巴細胞）用於治療的醫藥組合物，或在本發明之其他觀 點中’用於預防疾病（亦稱為對疾病之預防），該疾病對抑 制HDAC活性有反應，包括對該抑制作用有效之含量的本 發明化合物或其在藥學上可接受的鹽，該抑制作用包括抑 制HDAC之活性或抑制HDAC蛋白質與其他轉錄效應物蛋 •白質產生交互作用，連同至少一種在藥學上可接受的載 根據本發明之醫藥組合物是經腸，如經鼻、經直腸或口 服，或非經腸，如肌肉内或靜脈内投與溫血動物（包括例 ::類)的那些，其包括有效劑量的在藥理學上有活性之 份二：獨或連同大量的在藥學上可接受之載劑。活性成 :體I::視溫血動物的物種、體重、年齡和個體狀況、 個動力學數據、待治療之疾病和投藥模式而定。 、〉皿血動物’例如大約70公斤體重的人類之本發明 113912.doc -89- 200800894 化合物或其在藥學上可接受之鹽的劑量，是例如從大約3 宅克到大約10克、從大約10毫克到大約1.5克、從大約1〇〇 宅克到大約1000毫克/人/天，分成〗_3個相同大小的單劑。 兒童通常接受成人劑量的一半。 醫學組合物具有從大約例如1%到大約95%，或從大約 20%到大約90%的活性成分。根據本發明之醫藥組合物可 以是例如單位劑型，如安瓶、小瓶、栓劑、糖衣錠、錠劑 或膠囊的形式。
以原本已知的方式，來製備本發明之醫藥組合物，例如 藉著傳統的溶解、冷;東乾燥、混合、粒化或糖膏化製程。 °匕使用活f生成分的溶液，還有懸浮液，且特別是等茫 的水溶液或懸浮液，例如，在只具有活性成分或連同載 ^ ’例如甘露糖醇之冷;東乾燥組合物的情況下，在使用之 I才產生k類溶液或懸浮液。醫藥組合物可以是無菌的， 並/或可包括賦形劑’例如防腐劑、穩定劑 =、促溶劑、調節渗透麼的鹽類及/或緩衝溶液，並戈 製如藉著傳統的溶解或冷，乾燥 維素鈉、二;纖唯辛？加黏性的物質，甲基纖 ?基纖維素、㈣糖、聚μ料貌嗣或明 仕油中㈣浮液包括作為 油、合成或半合成油。例如，可了注_用的植物 含有作騎性崎的⑽㈣酸％ ==㈣醋’其 22個碳原子，，、有伙8-22個，或從12· 例如月桂酸、十三燒酸、肉莖慈酸、十五燒 113912.doc 200800894 酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬 — 更月曰酸、花生酸、山蒼酸，或相 對應的不飽和酸，例如油_ 、反油酸、芥酸、巴西烯酸或 亞油酸，若想要添加抗氧化劑，例如微生素E、M月蘿葡 素或3,5·"·第三丁基·4,基甲苯。那些脂肪_的醇组 份最多具有6個碳原子，並為單-或多-經基，例如單·、二_ 或三-羥基醇，例如甲醇、 并乙知、丙醇、丁醇或戊醇，或 其異構物，但特別是乙二a 知#甘油。因此將提到下列的脂 肪旨之實例：油酸乙酉旨、肉莖慈酸異丙醋、棕櫚酸昱丙 醋、，，Labrafil _5(聚氧乙稀甘油三油酸醋，— p_)、"Miglyol 812"(具有啦。2之長鏈的飽和脂肪酸 =二酸甘油醋，助ls AG，“any)，但特別是植物油，如 =油、杏仁油、撖欖油、萬麻油、芝麻油、大豆油和較 特殊的花生油。 :貫用的方式在無菌條件下製備注射用組合物；亦同樣 2組合物導人安瓶或小瓶中，並密封該容器。 人1^著m成分與固體載劑混合’若需要將所得的混 二二立化’且若需要在添加適當的賦形劑之後，將該混合 租人Γ成鍵劑、糖衣鍵核心或膠囊，獲得口服投藥的醫藥 列：。亦可能將它們倂入塑膠載劑中，容許活性成分以 ^里好的量擴散或釋放。 r糖》的载^疋例如填料’如糖類，例如乳糖、蔗糖、甘 /一 /或山柒糖醇 '纖維素製備物及/或磷酸鈣，例如磷 =舞或磷酸氯舞，以及黏合劑，如使用玉米、小麥、稻 、…馬鈐薯澱粉的澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、 H3912.doc -91 - 200800894
羥丙基曱基纖維素、羥甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吼咯烷 酮’若想要及/或崩解劑，如上文提及的澱粉，及/或羧曱 基澱粉、交聯的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或其鹽，如 藻酸鋼。賦形劑主要是流動調節者和潤滑劑，例如石夕酸、 滑石、硬脂酸或其鹽類，如硬脂酸鎂或鈣，及/或聚乙二 醇。糖衣錠核心具有適當、任意的腸衣，特別使用濃縮的 糖溶液，其可包括阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙一醇及/或二氧化鈦，或在適當之有機溶液中的塗膜 溶液，或腸衣的製備物、適當之纖維素製備物的溶液，如 鄰苯二曱酸乙基纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。 膠囊疋以明膠製成的乾-填充膠囊，以及以明膠和增塑 劑，如甘油或山梨糖醇製成的軟密封膠囊。乾·填充膠囊 可包括顆粒形式的活性成分’例如帶有填料，如乳糖，粘 合劑，如澱粉及/或助流劑（§11心加），如滑石或硬脂酸錢， 若想要還有穩定劑。在軟膠囊中，最好將活性成分溶解或 懸浮於適當的油性朗财，如脂肪油、㈣油或液體聚 乙二醇，亦可能添加穩定劑及/或抗細菌製劑。可在錠劑 或糖衣錠塗膜或膠囊套中加入染料或色素，例如為了辨認 或表示不同劑量的活性成分。 組合 =發明之化合物亦可有利地與其他抗增殖製劑倂用。這 =日殖㈣包括’但不限於芳香環轉化酶（咖細㈣抑 :二：雌激素；拓樸異構酶1抑制劑；拓樸異構酶Π抑制 劑’微管活化劑；燒基化製劑；組織蛋白脫乙酿酶抑制 113912.doc -92- 200800894 劑；誘導細胞分化進行的化合物；環氧化酶抑制劑； MMP抑制劑；mTOP抑制劑；抗贅生物的抗代謝產物；鉑 化合物；瞄準/減少蛋白質或脂質激酶活性的化合物，還 有抗-血管生成之化合物；瞄準、減少或抑制蛋白質或脂 質構酸酶之活性的化合物；戈那瑞林（gonadorelin)激動 劑；抗-雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；二膦酸；生 物反應修飾劑；抗增殖抗體；乙醯肝素酶抑制劑；Ras致 癌基因同功型的抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白質組抑制 ® 劑；用來治療血液學惡性的製劑；瞄準、減少或抑制Flt-3 之活性的化合物；Hsp90抑制劑；替莫嗤胺 (temozolomide)(替莫峻胺（TEMODAL)⑧）；以及亞葉酸妈 (leucovorin) 〇 當在本文中使用片語’’芳香環轉化酶抑制劑”時，係關於 抑制產生雌激素的化合物，即分別將物質雄留烯二酮和睪 甾酮轉變為雌错酮和雌留二醇。該名詞包括，但不限於類 固醇，尤其是阿他美坦（atamestane)、依西美坦 Φ (exemestane)和福麥斯坦（formestane)，特別還有非-類固 醇，尤其是氨魯米特（aminoglutethimide)、洛格米特 (roglethimide)、0比多米特（pyridoglutethimide)、曲洛司坦 (trilostane)、睪 内酯（testolactone)、酮康唆 (ketokonazole)、伏氯唾（vorozole)、法倔嗤（fadrozole)、阿 那曲嗤（anastrozole)和來托吐（letrozole)。可以其例如上市 的形式，例如以商標名依西美坦（AROMASIN)，來投與依 西美坦。可以其例如上市的形式，例如以商標名蘭他隆 113912.doc -93- 200800894 (LENTARON)，來投與福麥斯坦。可以其例如上市的形 式，例如以商標名法屈唑（AFEMA)，來投與法倔唑。可以 其例如上市的形式，例如以商標名安美達（ARIMIDEX)， 來投與阿那曲唑。可以其例如上市的形式，例如以商標名 復乳納（FEMARA)或菲瑪（FEMAR)，來投與來托唑。可以 其例如上市的形式，例如以商標名氨魯米特 (ORIMETEN)，來投與氨魯米特。包括為芳香環轉化酶抑 制劑之化療製劑的本發明之組合，在治療荷爾蒙受體陽性 • 腫瘤，例如乳房腫瘤上是特別有用的。 當在本文中使用’’抗雌激素’’一詞時，係關於在雌激素受 體層面，拮抗雌激素之作用的化合物。該名詞包括，但不 限於他莫昔芬（tamoxifen)、敗維司群（fulvestrant)、雷洛昔 芬（raloxifene)和雷洛昔芬鹽酸鹽。可以其例如上市的形 式，例如以商標名諾瓦得士（NOLVADEX)，來投與他莫昔 芬。可以其例如上市的形式，例如以商標名鈣穩錠 I (EVISTA)，來投與雷洛昔芬鹽酸鹽。按照在美國專利第 4,659,5 16號中揭示的來調配氟維司群，或可以其例如上市 的形式，例如以商標名氟維司群（FASLODEX)來投與。包 括為抗雌激素之化療治劑的本發明之組合，在治療雌激素 受體陽性之腫瘤，例如乳房腫瘤上是特別有用的。 當在本文中使用”抗雄激素” 一詞時，係關於任何能夠抑 制雄性荷爾蒙之生物效應的物質，包括但不限於比卡魯米 (bicalutamide)(可蘇多（CASODEX))，可按照例如在美國專 利第4,636,505號中揭示的調配之。 113912.doc -94- 200800894 當在本文中使用片語"戈那瑞林激動劑"時，包括但不限 於阿巴瑞克（abarelix)、戈舍瑞林（goserelin)和戈舍瑞林酷 酸鹽。在美國專利第4,100,274號中揭示了戈舍瑞林，並可 以其例如上市的形式，例如以商標名諾雷德（ZOLADEX)來 投與。可按照在例如美國專利第5,843,901號中揭示的來調 配阿巴瑞克。 當在本文中使用片語”拓樸異構酶I抑制劑”時，包括但不 限於拓撲太肯（topotecan)、吉馬太肯（8||11816〇&11)、伊立替 康（irinotecan)、喜樹鹼及其類似物，9-硝基喜樹鹼，和大 分子的喜樹鹼共軛物PNU-166148(W099/17804中的化合物 A1)。可以其例如上市的形式，例如以商標名伊立替康 (CAMPTOSAR)，投與伊立替康。可以其例如上市的形 式，例如以商標名癌康定（HYC AMTIN)，投與拓撲太肯。 當在本文中使用片語”拓樸異構酶II抑制劑"時，包括但 不限於氨茴環黴素，如阿黴素（doxorubicin)(包括脂質體調 配物，例如稭萊（CAELYX))、道諾紅菌素、表柔比星 (epirubicin)、伊達比星（idarubicin)和奈莫柔比星 (nemorubicin)、蒽酉昆(anthraquinones)、米托蒽西昆 (mitoxantrone)和洛索蒽酿（losoxantrone)，還有鬼臼毒素 (podophyllotoxins)，依托泊苷（etoposide)和替尼泊苷 (teniposide)。可以其例如上市的形式，例如以商標名依托 泊苷（ETOPOPhOS)，投與依托泊苷。可以其例如上市的形 式，例如以商標名VM 26-BRISTOL，投與替尼泊苷。可以 其例如上市的形式，例如以商標名阿黴素（ADRIBLASTIN) 113912.doc -95 - 200800894 或亞德里亞黴素（ADRIAMYCIN)，投與阿黴素。可以其例 如上市的形式，例如以商標名表柔比星（FARMORUBICIN)， 投與表柔比星。可以其例如上市的形式，例如以商標名善 唯達（ZAVEDOS)，投與伊達比星。可以其例如上市的形 式，例如以商標名能滅瘤（NOVANTRON)，投與米托蒽 ϊ昆。 當在本文中使用片語”微管活化劑”時，係關於微管穩 定、微管去穩定劑和微管聚合抑制劑，包括但不限於紫杉 ® 烧，例如紫杉醇和多舍他昔（docetaxel)、長春花生物驗， 例如長春花鹼，包括硫酸長春花驗、長春新驗，包括硫酸 長春新驗，以及長春瑞賓（vinorelbine)、迪可得麥 (discodermolides)、秋水仙鹼（cochicine)和埃博黴素 (epothilones)及其衍生物，例如埃博黴素B或D或其衍生 物。可以其例如上市的形式，例如以商標名汰癌勝 (TAXOL)，投與紫杉醇。可以其例如上市的形式，例如以 ^ 商標名剋癌易（TAXOTERE)，投與多舍他昔。可以其例如 上市的形式，例如以商標名長春花鹼（VINBLASTIN R.P)，投與硫酸長春花鹼。可以其例如上市的形式，例如 以商標名法米司丁（FARMISTIN)，投與硫酸長春新鹼。可 按照在例如美國專利第5，101，099號中揭示的，獲得迪可得 麥。亦包括在WO98/10121、美國專利第6，194，181號、 W098/25929、WO98/08849、W099/43653、W098/22461 和WOOO/3 1247中揭示的埃博黴素及其衍生物。包括埃博 黴素A及/或B。 113912.doc -96- 200800894 當在本文中使用片語"烧基化製劑”時，包括但不限於環 磷醯胺、異環磷醯胺（ifosfamide)、美法侖（melphalan)或亞 硝基脲（BCNU或卡莫斯汀（Gliadel))。可以其例如上市的形 式’例如以商標名環磷醯胺（CYCLOSTIN)，投與環麟醯 胺。可以其例如上市的形式，例如以商標名好克癌 (HOLOXAN)，投與異環磷醯胺。 ‘在本文中使用片語”組織蛋白脫乙酸酶抑制劑，，或 ”HDAC抑制劑”時，係關於抑制至少一個已知為組織蛋白 • 脫乙驢酶之酵素種類的實例的化合物，且該化合物通常具 有抗增殖活性。先前揭示的HDAC抑制劑包括在例如 WO02/22577中揭示的化合物，包括羥基_3_[4-[[(2-經乙 基）[2-(1Η·吲哚-3·基）乙基]-胺基]甲基]苯基]_2E_2_丙烯醯 胺、N-羥基·3-[4-[[[2-(2-曱基-1H·吲哚-3-基乙基]_胺基] 曱基]苯基]-2Ε-2-丙稀醯胺，及其在藥學上可接受的鹽 類。更包括辛二醯苯胺異羥肟酸（SAHA)。其他公開揭示 φ 的HDAC抑制劑包括丁酸及其衍生物，包括苯基丁酸鈉、 沙利度胺、曲古抑菌素A和環四肽。 當在本文中使用"抗贅生物的抗代謝產物”一詞時，包括 但不限於5-氟尿嘧啶或5_FU、卡培他濱（capecitabine)、吉 西他濱（gemcitabine)、DNA脫甲基化製劑，如5_氮胞苷和 地西他濱（decitabine)、胺甲碟呤和依達曲沙（edatrexate)， 以及葉駿拮抗劑，如培美曲嗤（pemetrexecJ)。可以其例如 上市的形式，例如以商標名截瘤達（XELODA)，投與卡培 他濱。可以其例如上市的形式，例如以商標名健擇 113912.doc -97- 200800894 (GEMZAR)，投與吉西他濱。亦包括單株抗體曲妥珠單抗 (trastuzumab)，可以其例如上市的形式，例如以商標名贺 癌平（HERCEPTIN)來投與。 當在本文中使用片語"鉑化合物”時，包括但不限於卡鉑 (carboplatin)、順氯氨鉑（cis-platin)、順鉑（cisplatinum)和 奥沙利翻（oxaliplatin)。可以其例如上市的形式，例如以商 標名卡鉑（CARBOPLAT)，投與卡鉑。可以其例如上市的 形式，例如以商標名益樂銘定（ELOXATIN)，投與奥沙利 ⑩雀白。 當在本文中使用片語"瞄準/減少HDAC活性；或組織蛋 白脫乙醯酶活性之化合物；或進一步抗-血管生成之化合 物”時，包括但不限於：HDAC1-11抑制劑，例如HDAC2、 HDAC3和HDAC8抑制劑。 下列涉及信號轉導之蛋白質的一覽表，解釋藉著抑制 HDAC活性而達到調節轉錄的影響： φ i)猫準、減少或抑制血小板-衍生之生長因子-受體 (PDGFR)之活性的化合物，如瞄準、減少或抑制PdgFR之 活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體的化合物，例如N-本基-2-續咬·胺衍生物，例如伊馬替尼（imatinib)、 SU101、SU6668和 GFB-111 ; Η)瞄準、減少或抑制纖維母細胞生長因子-受體（FGFR) 之活性的化合物； m)瞒準、減少或抑制類胰島素生長因子受體（IGF-IR)之 活性的化合物，如瞄準、減少或抑制IGF-IR之活性的化合 113912.doc -98· 200800894 物，尤其是抑制IGF-IR受體的化合物，如在WO02/092599 中揭示的那些化合物；及/或 iv)瞄準、減少或抑制c-Met受體之活性的化合物。 使腫瘤細胞受損的方法，意指像是電離輻射之類的方 法。在前後文中提到片語11電離輻射"時，意指以電磁射線 (如X-光和γ射線）或粒子（α和β粒子）發生的電磁輻射。在輻 射療法中提供電離輻射，但不限於此，且其為此項技藝中 已知的。參見，例如 Heilman，Principles of Radiation Therapy, Cancer，in Principles and Practice of Oncology, Devita等人，編輯，第4版，第1冊，第248-275頁（1993)。 當在本文中使用片語"EDG結合劑”時，意指一種調節淋 巴細胞再循環的免疫抑制劑，如FTY720。 瑟提康（CERTICAN)(依維莫司（everolimus)，RAD)是審查 中的新穎之增殖信號抑制劑，其防止T-細胞和血管平滑肌 細胞的增殖。 片語"核糖核苷酸還原酶抑制劑”意指嘧啶或嘌呤核苷類 似物，包括但不限於氟達拉濱（fludarabine)及/或阿糖胞苷 (ara-C)、6-硫代鳥嘌呤、5-氟尿嘧咬、克拉君濱 (cladribine)、6-酼基嘌呤（尤其是與ara-C倂用對抗ALL時） 及/或喷司他丁（pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑特 別是羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1，3-二酮衍生物，如在 Nandy 等人，Acta Oncologica，第 33冊，第 8期，第 953-961 頁（1994)中提及的 PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、 PL-6、PL-7 或 PL-8 〇 113912.doc -99- 200800894 當在本文中使用片語”s-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑” 時，包括但不限於在美國專利第5,461，〇76號中揭示的化合 物。 亦特別包括在WO 98/35958中揭示的那些化合物，VEGF 之蛋白質或單株抗體，例如1-(4-氯苯胺基）-4-(4-吼啶甲 基）呔p井或其在藥學上可接受的鹽，例如琥珀酸鹽，或在 WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/278 19和歐洲專利第〇 769 947號中揭示 ® 的那些化合物；由Prewett等人，Cancer Res，第59冊，第 5209-5218 頁（1999); Yuan等人，Proc Natl Acad Sci USA， 第 93冊，第 14765-14770 頁（1996) ; Zhu 等人，Cancer Res， 第 58 冊，第 3209-3214 頁（1998);以及 Mordenti 等人， Toxicol Pathol，第 27冊，第 14-21 頁（1999)描述；在WO 00/37502 和 WO 94/10202中的那些；由O’Reilly等人，Cell， 第79冊，第315-328頁（1994)描述的血管生長抑素 (ANGIOSTATIN);由 O’Reilly等人，CeU，第 88冊，第 277· 285頁（1997)描述的内皮抑素（ENDOSTATIN);鄰胺基苯甲 酸醯胺；ZD4190 ; ZD6474 ; SU5416 ; SU6668 ;貝伐單抗 (bevacizumab);或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例 如rhuMAb和RHUFab、VEGF適體（aptamer)，例如馬古根 (Macugon) ; FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGl 抗體、安吉酵素（Angiozyme)(RPI4610)和阿瓦斯坦 (Avastan) 〇 當在本文中使用光動力療法時，意指使用某些已知是光 113912.doc -100- 200800894 敏感劑之化學物質來治療或預防癌症的療法。光動力療法 的實例包括利用製劑，傷:是例如維速達爾（visudyne)* 卟吩姆鈉（porfimer sodium)來治療。 當在本文中使用片語"血管抑制類固醇"時，意指阻斷或 抑制血管生成的製劑，像是例如何奈可他（anecortave)、曲 安西龍（triamcinolone)、氫基可體松、u_a_表氫基可體 松、11-脫氧皮留醇、17a-羥基黃體酮、皮質酮、脫氧皮質 酮、睪留_、雌留酮和地塞米松。 含有皮質類固醇的移植物意指製劑，例如氟輕松 (fluocinolone)、地塞米松。 其他化療劑包括，但不限於植物生物鹼、荷爾蒙製劑和 拮抗劑；生物反應修飾物，最好是淋巴細胞活素或干擾 素；反義寡核苷酸或募核苷酸衍生物；或各種製劑，或具 有其他或未知作用機制的製劑。 藉著核心數目、可從現行版本的標準摘要"默克索引 (The Merck Index)”，或從資料庫，例如國際專利（例如 IMS Wodd Publication)中引用之俗名或商標名來確認活性 製劑的結構。 可與本發明化合物倂用之上文提及的化合物，可按照此 項技藝中，如在上文引用之文獻中的描述，來製備和投 藥。 本發明之化合物亦可有利地與已知之治療療程倂用，例 如荷爾蒙的投藥，或尤其是輻射。 本發明之化合物亦可用來作為放射致敏劑，包括例如對 113912.doc 200800894 幸§射治療顯示出不*雜 不良敏感性之腫瘤的治療。 ”組合"一詞音扣户 如θ 〜曰 ^ 1單位形式中的固定組合，或部 分組合投樂的套組，其中可在相同的時間獨立地投與本發 月之物和組合夥伴，或在—段時間間隔内分別投與， 特別谷許組合夥伴顯干ψ 仟頌不出合作的，例如協同的影響，或並 任何組合。
狄已經完全說明了本發明，更藉著下列的實例和中請專利 摩巳圍進#解釋’其係作為解釋之用，並非企圖進一步限 制：熟諳此藝者將只要使用例行的實驗，便認知或能夠探 知許多與在本文中描述知特定程序相等的事物。這類相等 物均在本發明和巾請專利範圍的範圍内。將在本中請案中 引用的所有參考文獻之内容’包括已發證的專利和已公開 的專利申請案，以引用的方式倂入本文中。 實例 實例1 :普通方法 Φ 、斤有用來5成本發明之化合物的起始物質、建造材料、 4劑、酸類、鹼類'脫水劑、溶劑和催化劑，均可購得或 y藉著熟諳此藝者已知的有機合成方法產生(Houben_weyl 第版1952，有機合成的方法（Methods Of Organic Synthesis)，Thieme，第21冊）。此夕卜，可藉著熟請此藝者 已知的有機合成方法，如下列f例料，產生本發明之胺 燒基化合物。 醯胺之有機合成的普通方法 在H〇uben_Weyl4版，1952，有機合成的方法（Meth〇ds 113912.doc -102 - 200800894 of Organic Synthesis)，Thieme，第 21冊中，提供了 可用來 合成醯胺之方法的廣泛回顧。由該參考文獻提供的一種合 成草案，涉及將酸與胺偶聯，產生醯胺化合物，其為本發 明之化合物。舉例來說，可在脫水劑（例如2-(2-吡啶酮-1-基）-1，1，3,3-四甲基錁四氟硼酸鹽，TPTU)和鹼（例如N-甲基 嗎啉，NMM)的存在下，在適當的溶劑（例如二氣甲烷， DCM)中使市售的（R)-2-(第三丁氧羰基）-3-苯基丙酸⑴與 市售的異吲哚啉（2)反應，形成醯胺3。可藉著在DCM或曱 醇（MeOH)中以有機酸（例如三氟乙酸，TFA)或無機酸（例如 鹽酸，HC1)處理，將醯胺3脫保護成胺基-醯胺4，本發明 之終化合物。
或者’可應用 Weinreb-型化學（Tetrahedron Letters 2000, 41(8):1141) ’合成本發明之胺基化合物。舉例來說，可藉 著首先以有機鋁物種，如三曱基鋁處理胺2，並將所得的 有機金屬中間物加至在適當溶劑，如DCM中之經保護的胺 113912.doc -103 - 200800894 基酯5中，使市售的異吲哚啉2與市售的N-經保護胺基酯 (例如N-(二苯亞甲基）甘胺酸乙酯）5偶聯，形成醯胺6。在 相轉移催化劑（例如溴化四丁銨，TB AB)和適當之鹼（例如 氫氧化鉀，KOH)，以及溶劑如DCM的存在下，以苄基溴 處理6，產生7(Journal of the American Chemical Society, 1989，111(6):23 53)，在適當的溶劑，如DCM中，以酸（例 如HC1)處理它，產生8，本發明之化合物。
酸之有機合成的普通方法 用來產生本發明之胺烷基化合物的酸是市售的、可藉著 在文獻中熟諳此藝者已知的方法來合成，或可利用熟諳此 藝者已知的有機合成方法來合成。例如，可藉著亞胺基甘 胺酸酯之手性相轉移烷基化作用，類似上示之草案 (Journal of the American Chemical Society， 1989, Π1(6)··2353)，或藉著膦醯基甘胺酸酯之烯化作用，以及 113912.doc -104- 200800894 如下示的後續之不對稱還原（Tetrahedron 2002, 58(36):73 65)，來製備非-市售的胺基酸。
在該代表性的草案中，可藉著涉及醛9與膦醯基酯10之 烯化作用的路徑，在強鹼，如DBU的存在下，在適當之溶 劑，如DCM中，合成胺基酸12。可在氫氣壓下，在過渡金 屬催化劑，如氧化鉑（Pt20)的存在下，還原所得的脫氫胺 基酸11，得到經保護之α胺基酸12。 φ 普通分析條件 可藉著UV光（254毫微米）進行檢測。在Agilent HP 1100 上，使用 Nucleosil 100-3 C18HD 125x4.0 毫米管柱[1 毫升 / 分鐘；20-100% NeCN/0.1% TFA，7分鐘]執行 HPLC ; SpectraSystem SP8800/UV2000使用 Nucleosil 100-5 C18AB 250x4.6毫米管柱（2毫升/分鐘；2-100% MeCN/0.1% TFA， 10分鐘）；使用 Chromalith Speed ROD RP18 50-4.6毫米管 柱（Merck)(2 毫升 / 分鐘；2-100% MeCN/0.1% TFA，2 分 鐘）；或C8 2.1-50毫米3微米管柱（Waters)(2毫升/分鐘；5- 113912.doc -105- 200800894 95% MeCN/0.1% TFA，2分鐘）。 在\^1^&11〇611^1^ 400或61'11]<:七1>0尺又5 00分光計上，使用 四乙基石夕烧作為内部標準物，進行NMR測量。以按ppm計 之四乙基矽烷的低磁場表示化學位移，並以赫茲（Hz)表示 偶聯常數（J)。利用Fisons Instruments VG Platform II獲得 電噴霧質譜。利用Btichi 5 10熔點裝置測量熔點。為了合成 使用市售的溶劑和化學物品。 實例2 :核心式III的合成 從胺來合成核心式III，該胺為市售的、可藉著在文獻中 熟諳此藝者已知的方法合成，或可利用熟諳此藝者已知的 有機合成方法來合成。熟諳此藝者將知道更多連續或平行 的核心中間物之反應，結果將產生本發明之胺烷基化合 物，如同在更多實例7-26中出示的。 例如，可使用鈴木-型偶聯方法，並藉著使用以各種膦 修改之Pd-金屬（Journal of the American Chemical Society 1999，121:9550 ; Synthesis 2004，15:2419)，製備用來合成 鷹架III之化合物的胺。 113912.doc 106- 200800894
舉例來說，可藉著在適當之溶劑（例如四氫呋喃，THF) 中，並在低溫（例如從-78X：到〇°C)下，以三氟磺酸化製劑 (例如N-苯基三氟甲烷磺醯胺，Tf2NPh)和鹼（例如二異丙基 胺化鋰，LDA)處理，將市售的4-酮基-六氫°比咬-1-魏酸第 三-丁酯（13)轉化成三氟磺酸鹽14。經由鈐木草案 (Synthesis 2004，15:2419 ； Journal of the American Chemical Society 1999，121:9550)，使用 #巴催化劑（例如 Pd(PPh3)4)、適當的兩相溶劑，如二甲氧乙烷（DME)和 水，以及驗（例如碳酸納，Na2C〇3)、適當的添加物（.例如 氯化鋰，LiCl)和市售的硼酸（例如二苯基-3_硼酸15)，在升 高的溫度（例如從30°C-90°C)下，將三氟磺酸鹽14轉化成六 氫吼啶16。藉著以適當的有機酸（例如TFA)處理，並藉著 後續以無機酸（例如鹽酸，HC1)處理，將六氫吡啶16轉化 成自由鹼形式或鹽酸鹽的六氫吡啶17。 113912.doc -107· 200800894 實例3 :核心式IV的合成 從胺來合成核心式IV，該胺為市售的、可藉著在文獻中 熟諳此藝者已知的方法合成，或可利用熟諳此藝者已知的 有機合成方法來合成。熟諳此藝者將知道更多連續或平行 的核心中間物之反應，結果將產生本發明之胺烷基化合 物，如同在更多實例7_26中出示的。 舉例來說’可藉著在上文實例2中提供的六氫π比咬之還 原和脫保護作用’製備用來合成鷹架IV之化合物的胺。例 如，可使用有機酸（例如三氟乙酸，TFA)，在適當的溶劑 (例如二氯甲烷DCM)中，將六氫吡啶16脫保護，並在適當 的溶劑（例如曱醇，MeOH)中，使用鈀催化劑和氫氣（例如 10%批鈀木炭/50磅/平方英吋的氫氣）將其氫化，產生還原 的六氫吡啶中間物。
八 實例4 :核心式V的合成 從六氫吼ρ井來合成核心式V，該六氫吼ρ井為市售的、可 藉著在文獻中熟諳此藝者已知的方法合成，或可利用熟請 此藝者已知的有機合成方法來合成。熟諳此藝者將知道更 多連續或平行的核心中間物之反應，結果將產生本發明之 113912.doc -108 - 200800894 胺烷基化合物，如同更多在實例7-26中出示的。 例如，可藉著衍生單-經保護之六氫吡啡，製備用來合 成鷹架V之化合物的六氫吡畊。可藉著許多已知的方法， 包括但不限於下文出示的，來進行衍生作用。 可在適當的溶劑（例如DCM)中，使用鹼（例如三乙胺， Et3N)，將市售的1-Boc·六氫吡啡（19)與醯基氯（例如苯甲醯 氯，20)偶聯，產生醯胺21。然後藉著以有機酸（例如TFA) 處理，將醯胺21轉化成六氫吡畊22，其為核心式V。
19 20 21 22 實例5 :核心副式Via-VIj的合成 核心副化學式Vla-VIf的合成
從螺-六氫吡啶來合成核心式Vla-VIf，該螺-六氫吡啶為 市售的、可藉著在文獻中熟諳此藝者已知的方法合成（例 如 Journal of Medicinal Chemistry 1992，35(21):3919)，或 可利用熟諳此藝者已知的有機合成方法來合成（11〇油611-Weyl5 Methods of Organic Synthesis, Thieme,第 21冊）。熟 諳此藝者將知道更多連續或平行的核心中間物之反應，結 果將產生本發明之胺烷基化合物，如同更多在實例7-26中 出示的。 113912.doc -109- 200800894
23 24 例如可在適當的催化劑（例如Pd/C)上，在周圍溫度下， 在氫氣壓下，在適當的溶劑，像甲醇中，將螺-六氫吼啶 23氫化，產生24。 核心副化學式VIg-VIh的合成 從稠合的·六氫°比唆來合成核心式VIg-VIh，該稠合的六 i 氫σ比咬為市售的，或可利用熟諳此藝者已知的有機合成方 法來合成（Houben-Weyl，Methods of Organic Synthesis, Thieme，第21冊）。熟諳此藝者將知道更多連續或平行的 核心中間物之反應，結果將產生本發明之胺烷基化合物， 如同更多在實例7-26中出示的。 核心副化學式Vli-VIj的合成 可藉著在文獻中熟諳此藝者已知的方法合成，或可利用 Φ 熟諳此藝者已知的有機合成方法來合成，藉著將鄰苯二曱 醯亞胺還原成異吲哚啉，製備核心式Vli-VIj。熟諳此藝者 將知道更多連續或平行的核心中間物之反應，結果將產生 本發明之胺烧基化合物，如同更多在實例7-26中出示的。 舉例來說，核心式Vli-VIj的合成方法，可利用還原劑 (例如BF3.OEt2，接著是BH3.THF)，在適當的溶劑（例如四 氫呋喃，THF)中，處理4-溴鄰苯二甲醯亞胺（25)，、在適當 的溫度下持續一段適當的長時間，產生4-溴異吲哚啉26。 藉著參考 Houben-Weyl 第 4 版 1952 Methods of Organic 113912.doc -110 - 200800894
Synthesis, Thieme ’第21冊，決定適當的溫度和適當的時 間。 〇
實例6 :核心式II的合成 從醯胺來合成核心式II，該醯胺為市售的，或可利用熟 諳此藝者已知的有機合成方法來合成（Houben-Weyl第4版 1952，Methods of Organic Synthesis，Thieme，第 21冊）。連 續或平行的核心中間物之反應，結果將產生本發明之胺烷 基化合物，如同更多在實例7-26中出示的。 實例7 :從在實例2·6中出示之核心，產生胺烷基化合物的 普通合成方法 藉著上文所示之方法製備的中間物醯胺，可在胺或酸部 分進一步衍生。藉著許多熟諳此藝者已知的方法，包括鈴 木法、氰化作用、Buchwald-Hartwig、Molander和 Stille-型偶聯化學，但不限於這些方法，來進行衍生作用。（金 屬-催化的交叉-偶聯反應（Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions)，編輯 Francois Diederich 和 Peter J· Stang， Wiley_VCH，第 1 版，1998 以及 Journal of Organic Chemistry 2003，68:4302)。預見所有的立體異構物均為適 當的起始物質、中間物和產物。 例如，可使用偶聯劑（例如1-羥基苯并三唑，H〇Bt)，以 及脫水劑（例如N_乙基-N，-(3-二曱胺基丙基）碳化二醯亞 113912.doc -111- 200800894 胺，EDC)和鹼（例如二異丙基乙胺，DIPEA)，將4-溴異吲 哚啉（26)和羧酸，如（R)-Boc-苯基丙胺酸（27)偶聯。然後使 所得的醯胺（28)與適當的鈀來源（例如二氯化鈀）和三氟烷 基硼酸酯（例如反-苯乙烯基三氟硼酸鉀，29)、鹼（例如碳 酸铯），在適當的溶劑系統（例如水/THF)中反應，產生30。
按照上述合成所有的核心分子。在下文中舉例說明藉著 上文列舉之方法學製備的本發明化合物，但並非企圖限制 下文列舉的那些草案。 實例8 ·製備（R)-2-胺基-1·(4-二苯基·3·基-3,6-二氮-2Η-β比 咬-1 -基）· 3 ·( 4 -氣-苯基)-丙-1 ·嗣 4_三氟甲烷磺醯氧基-3,6-二氫-2Η-吡啶-1-羧酸第三-丁酯 為了合成該酯，將LiHMDS(20%在THF中，20毫升，21 毫莫耳）加至在氮氣下，在-78°C下，在無水THF(20毫升）中 113912.doc •112· 200800894 之l-Boc-4-六氫吼唆酮（2.79克，14毫莫耳）的溶液中。在· 78 °C下擾拌該混合物1小時。一次加入固體的N-苯基三氣 曱烧磺酸亞胺（5.0克，14毫莫耳）。在_7 8 °C下擾拌該反應 混合物1小時。然後在4小時的期間内，將該混合物加溫至 室溫。加入飽和的NaHC〇3，並以乙酸乙酯萃取水溶液兩 次（10毫升）。利用NazSO4將混合的有機萃取物脫水，蒸發 至無水，並藉著閃燦層析法，0-15%乙酸乙酯/己烧，純化 殘餘物，得到產物4-三氟曱烷磺醯氧基_3,6_二氫_2H_吡咬_ 1-羧酸第三-丁酯，為黃色的油（3.86克，83%)。使用該化 合物進行下一個步驟，不需純化。 4·二苯基-3-基-3,6-二氮-2H-咐》咬·1_叛酸第三·丁 _ 在DME(10毫升）中混合4·三氟甲烷磺醯氧基_3,6•二氫_ 2Η-σ比咬-1-叛酸第三-丁酯（2.3克，6.98毫莫耳）、LiCl(664 毫克，15.6毫莫耳)、Pd(PPh3)4(324毫克，〇·28毫莫耳）、3- 二苯基硼酸（1.5克，7·5毫莫耳）。在該混合物中加入 Na2C03(2 Μ，7毫升，14毫莫耳），並加熱至9〇。〇 5小時。 冷卻黑色的混合物，並倒入水中。以乙酸乙酯萃取液層兩 次。利用Na2S〇4將混合的有機萃取物脫水。藉著閃爍層析 法，0-20%乙酸乙酯/己烧純化黑色的殘餘物，得到想要的 產物’ 4 -一本基-3 -基-3,6 -二氫-2Η·σ比咬-1-後酸第三.丁 酯，為黃色的油（1.7克，72%)，（m/z 236[MH+-Boc])。 4_二苯基-3-基·1，2,3,6-四氫·吡啶鹽酸鹽 藉著將TFA(10毫升）加至在DCM(30毫升）中之4-二苯基_ 3-基-3,6-二氫比啶-1-羧酸第三-丁酯（2克，5.97毫莫 113912.doc -113- 200800894 )的；谷液中產生二苯基-3-基-1，2,3,6-四氫- π比咬鹽酸 鹽。在室溫下攪拌所得的溶液4小時，並蒸發至無水。將 合解於MeOH中’並加人在二吟烧中的4M鹽酸， 以後將該此合物蒸發至無水。以醚沖洗所得的黃色固體， 並在減低的壓力下脫水（15克，93%)，（m/z 236[mh+])。 [(R)|(4-二苯基-3·基-3,6-二氫比啶小基）小件氣节 基）-2_酮基-乙基】_胺基甲酸第三-丁酯 將乙基_3一（3、二甲胺基）丙基）礙化二醯亞胺鹽酸鹽 (EDC，120毫克，〇·63毫莫耳）、丨_羥基苯并三唑（H〇Bt， 克’ 0·81毫莫耳）和B〇c-4_氣_D_苯基丙胺酸（185毫 克，〇·62毫莫耳）加至在DMF(5毫升）中之‘二苯基_3_基_ 1，2,3,6-四氫_吡啶鹽酸鹽（169毫克，〇62毫莫耳）的溶液 中。加入一異丙基乙胺（DIPEA , 0.54毫升，3· 1毫莫耳）， 並在室溫下攪拌所得的溶液16小時。然後將該混合物倒入 水中，並以乙酸乙酯萃取水溶液兩次。利用Na2S〇4將混合 φ 的有機溶液脫水，並蒸發至無水。藉著閃燦層析法，1〇〇/0_ 25%乙酸乙酯/己烷，純化殘餘物，得到淡黃色油狀的[(R)_ 2-(4-二苯基-3-基-3,6-二氫-2H“比啶-1-基）小（4-氯-节基） 基-乙基]-胺基曱酸第三-丁酯（174·9毫克，68〇/〇)。 (R)-2_ 胺基-1-(4-二苯基-3_ 基-3,6-二氫-2Η-吡啶-1-基）-3- (4-氣-苯基）-丙-1-酮 將TFA(5毫升）加至在DCM(l〇毫升）中之[(r)-2-(4-二苯 基基-3,6-二氫-2H-n比啶-1-基）氯-节基）-2_酮基·乙 基]-胺基甲酸第三_ 丁酯（174.9毫克，0.42毫莫耳）的溶液 113912.doc -114- 200800894 中。在室溫下攪拌該混合物4小時，並蒸發至無水。將所 得的油溶解於MeOH中，然後加入在二嘮烷中之4 M鹽酸， 並將該混合物蒸發至無水。以二乙醚沖洗所得的白色固 體，並在減低的壓力下脫水，產生（R)_2_胺基二苯 基·3-基-3,6·二氫-2H-吼啶·1-基）-3-(4-氣-苯基 > 丙q-酮 (135.1 毫克，77.3%)，（m/z 417[MH+])。 實例9 :製備（R)-2-胺基-；u(4_二苯基-、基-3,6·二氳_2Η^λ 唆-1-基）-3-(4-氣-苯基）-丙-1-酮 _ 4-二苯基_3_基-六氫吼咬鹽酸鹽 將催化量的Pd/C(10%)加至在MeOH(2〇毫升）中之4_二苯 基-3-基·1，2,3,6-四氫-吡啶鹽酸鹽（15克，5·5毫莫耳）的溶 液中，並將該混合物放在帕爾（PaTr)震盪器上。在4小時 内，在60磅/平方英吋下進行氫化作用。藉著過濾和蒸發 溶劑’獲得灰白色固體狀的4_二苯基基-六氫吡啶鹽酸 鹽（1·5克，99.9%)，（m/z 238[MH+])。 φ【叫2_(心二苯基_3-基-六氫°比唆-1_基）小(4_氣-节基）_2_酮 基-乙基】-胺基甲酸第三-丁酯 將 EDC(108.14 毫克，〇·56 毫莫耳）、H〇Bt(1〇3 4 毫克， 〇·77毫莫耳）和Bocm苯基丙胺酸（152·9毫克，〇51毫 莫耳）加至在DMF(5毫升）中之4二苯基冬基_六氯吼咬鹽酸 (140¾克，0.51宅莫耳）的溶液中。加入DipEA(〇.44毫 升2.5笔莫耳），並在室溫下攪拌所得的溶液16小時。將 所得的混合物倒入水中，並以乙酸乙醋萃取水溶液。利用 2 〇4將此5的有機層脫水，並蒸發至無水。藉著閃爍層 113912.doc -115- 200800894 析法，10%-25%乙酸乙酯在己烷中，純化所得的殘餘物， 得到黃色油狀的[(R)-2-(4-二苯基-3-基-六氫υ比咬-1-基 (4-氯-节基）-2-酮基-乙基]-胺基甲酸第三·丁醋（188.8毫 克，71%)，（m/z 519[MH+])。 (R)-2·胺基-1-(4-二苯基-3-基-六氫》比啶基）_3·(4_氣-苯 基）-丙-1-酮鹽酸鹽 將TFA(5毫升）加至在DCM(10毫升）中之[(r)_2-(4-二苯 基_3-基-六氫°比唆-1 -基）· 1-(4-氯-节基）-2-酮基-乙基]-胺基 曱酸第三-丁酯（166毫克，0·32毫莫耳）的溶液中。在室溫 下擾拌該混合物3小時，並將所得的混合物蒸發至無水。 將殘餘物溶解於MeOH中，加入在二号燒中的4 ]v[鹽酸，並 將該混合物蒸發至無水。以乙醚沖洗所得的白色固體，並 在減低的壓力下脫水，產生（R)-2-胺基-1-(4-二苯基基-六氫咐*咬-1 -基）-3-(4-氣-苯基）-丙· 1 ·酮鹽酸鹽（124.2毫克， 85%)，（m/z 419[MH+]) 〇 實例10 :製備（R)-2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基）小[4-(吡啶-2· 基硫基）-六氫0比咬-1-基]-丙-1-嗣 (R)-2-丁氧羰基-胺基·3-(2,4-二氣-苯基）-1-丨4-(吡啶_2-基硫 基）-六氫吡啶-1-基]-丙-1-酮 將2-(六氫吡啶-4-基硫基）吡啶2HC1(50毫克，015毫莫 耳）和（R)_2-第三·丁氧羰基胺基-3-(2,4-二氯-苯基）_丙酸（4〇 毫克，〇·15毫莫耳）溶解於DMF(1毫升）中。加入H〇Bt(30毫 克，0.21毫莫耳）、DIPEA(1.2當量）和EDC(28毫克，〇.15毫 莫耳），並攪拌該混合物3天，然後在真空中濃縮。將所得 113912.doc -116- 200800894 的黏性油通過矽石塞子過濾，產生（R)-2-丁氧羰基-胺基-3-(2，4- 一氣-本基）-1 - [4-(σ比唆-2 -基硫基）-六氯u比唆-1 ·基]-丙- 1- 酮（40毫克，52%)，（m/z 510[ΜΗ+])。 (R)-2-胺基|(2,4-二氯-苯基）_1-【4-(吼啶基硫基）-六氫 0比咬_1-基卜丙酮 將（R)-2-丁氧羰基-胺基_3-(2,4-二氣-苯基）-1-[4-(吡啶-2-基硫基）-六氫吡啶_1_基]•丙-1-酮溶解於2毫升MeOH中，在 其中加入2毫升在二乙醚中之1N HC1。攪拌該混合物8小 時，然後在真空中脫水，並以二乙醚（三次）和乙酸乙酯（一 次）濕磨，產生（R)-2_胺基-3-(2,4-二氣-苯基）-1-[4-(吼啶-2- 基硫基）-六氳吼啶-〗·基]-丙-1-酮（33毫克，87%)，（m/z 412[MH+]) 〇 實例11 :製備（R)_2·胺基-3_(2,4·二氣-苯基）-1-丨4-(2三氟 甲基-苯氧基）-六氫吡啶-1-基卜丙-1-酮 (R)-{l-(2,4-二氣-苄基）-2_酮基_2-[4·(2_三氟甲基_苯氧基）_ 六氫”比咬-1_基]•乙基卜胺基甲酸第三_丁酯 將4-[2-(三氟甲基）苯氧基]六氫α比啶（42毫克，〇15毫莫 耳）和（R) 2弟二-丁氧幾基胺基二氯-苯基）-丙酸（50 毫克’ 0.15毫莫耳）溶解於1毫升dmF。加入HOBt(30毫 克，0.21毫莫耳）、DIPEa(1.2當量）和EDC(28毫克，0.15毫 莫耳），並攪拌該混合物3天，然後在真空中濃縮。將所得 的黏性油通過矽石塞子過濾，產生（R)_二氣_苄基）_ 2- 酮基·2-[4-(2-三氟甲基_苯氧基）_六氫比啶小基]•乙基}-胺基甲酸第三-丁酯（65毫克，77%)，（m/z 561[MH+])。 113912.doc •117· 200800894 (R)-2-胺基各(2,4-二氣-苯基)+ [4-(2三氟甲基-苯氧基卜 六氫11比唆-1-基卜丙-1-酮 將（R)-{l-(2,4-二氯-苄基）·孓酮基_2_[4_(2_三氟、甲基_苯氧 基）-六氫吡咬-1-基]·乙基胺基甲酸第三-丁酯溶解於2毫 升MeOH中，並在其中加入2毫升在二乙醚中的i N HC1。 攪拌該混合物δ小時，然後在真空中濃縮，並以二乙醚（三 次）和乙酸乙酯（一次）濕磨，產生（R)_2_胺基-3·(2,4_二氯_ 本基）-1-[4-(2-二氟曱基·苯氧基）_六氫吼咬_丨_基]-丙酮 鲁（57毫克，99%)，（m/z 461 MH+)。 實例I2 :製備（R)-2-胺基·1-[4-(5_氣_2-甲基·苯基）_六氫吼 喷-1-基]-3-(2,4-二氣-苯基）-丙-1-酮 [(R)_2_[4-(5•氟-2-甲基-苯基）_六氫吼畊β1·基】-1ββ(24-二氣_ 苄基）-2-酮基-乙基]-胺基甲酸第三-丁酿 將（R)-2-第三-丁氧羰基胺基·3-(2,4-二氯-苯基）-丙酸（150 毫克，0.712毫莫耳）溶解於在5毫升DMF中之EDC(151毫 鲁 克’ 0.783¾莫耳）和HOBt(144^克，1.067毫莫耳）的溶液 中，並在該反應混合物中加入1-(5-氣-2·曱基-苯基）-六氫 °比畊（23 7.6毫克，0.712毫莫耳），接著加入〇卩丑八(459.8毫 克’ 3.55毫）。在獲得澄清的反應溶液之後，在室溫下攪拌 8小時，並以乙酸乙酯（25毫升）萃取產物。以飽和的 NaHC〇3和飽和的NaCl溶液（各15毫升）沖洗有機層，然後 分離有機相，利用Na2S04脫水，並在真空中蒸發，得到 [(R)-2-[4_(5-氯-2-甲基-苯基）-六氫啦畊-1-基]·1·(2,4-二氯-苄基）-2-酮基·乙基]-胺基曱酸第三-丁酯（262.4毫克， 113912.doc -118- 200800894 69.8%)，（m/z 528[MH+])。 (R)-2-胺基-1-[4_(S•氣_2_ f基_苯基）_六氫吡畊小基】_3_ (2,4-二氣-苯基）-丙-1-酮 將二氟乙酸（2毫升）加至在5毫升dcm中之[(r)_2_[4_(5_ 氣-2_甲基-苯基）_六氫吡啡小基]小(2,4_二氯节基）_2, 基-乙基]-胺基甲酸第三-丁酯（25〇毫克，〇 474毫莫耳）的溶 液中。在室溫下攪拌所得的溶液3小時，並蒸發至無水。 將所得的殘餘物溶解於在二吟烷中之4 M HC1(3毫升）中， 並在室溫下攪拌8小時。在減低的壓力下濃縮該反應，並 洛解於乙酸乙酯（3毫升）中。加入己烷（5毫升），並使產物 化合物從溶液中沉澱。過濾所得的懸浮液，以己烷（3毫升） 沖洗所收集之固體，並在真空中脫水，產生U5毫克 (56.9%)的（R)-2-胺基-l-[4-(5-氣-2-甲基·笨基）-六氫吼畊· 基]·3-(2,4_ 二氯-苯基）_丙小酮，。 實例13 :製備（R)_2_胺基苯基）q•【心(5_氟_2•三氟 甲基-苯甲醯基）-六氫〇比畊基卜丙-I酮 (5-氟·2·二敗甲基-苯基）-六氫n比甲酮 將二乙胺（0.814克，8·04毫莫耳）加至在室溫下，在乙酸 乙醋（10毫升）中之六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（1.21克， 5·36宅莫耳）的溶液中。在所得的溶液中加入5_氟_2_三說 甲基-苯曱醯氣（1克，5.3 6毫莫耳），並在室溫下攪拌該混 合物8小時。藉著加入水（15毫升）和乙酸乙酯（15毫升），稀 釋該反應。分離有機相，覆以NazSO4脫水，並在真空下蒸 發，得到1·61克的4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲醯基）_六氫吡 113912.doc -119- 200800894 畊-1-羧酸第三-丁酯。將三氟乙酸（2毫升）加至在5亳升 DCM中之4-(5-氟-2-二氟甲基-苯甲醯基）_六氫吨p井缓酸 第二-丁酯（1.61克，4·28毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌 所得的溶液3小時，並蒸發至無水。將所得的殘餘物溶解 於3毫升在二嘮烷中的4 M hci中，並在室溫下攪拌8小 時。在真空中將該反應脫水，產生118克的（5_氟三氟 甲基-苯基）-六氫吼畔-1·基-甲酮，（m/z 277[ΜΗ+])。 {(R)-l-(3-氣，节基）-2-【4-(5-氟-2-三氟甲基苯甲醯基卜六氫 ^比〃井-1_基]酮基-乙基卜胺基甲酸第三-丁醋 將（R)-2-第三-丁氧羰基胺基-3-(3 -氯-苯基）-丙酸（13〇毫 克，0.434毫莫耳）溶解於在3毫升DMF中之EDC(91毫克， 0.477¾莫耳）、HOBt (88¾克’ 0.651毫莫耳）的溶液中。在 該反應混合物中加入（5-氟-2-三氟曱基-苯基）·六氫0比_-卜 基·甲酮（120毫克，0.434毫莫耳），接著加入DIPEA(280毫 克’ 2 · 17宅莫耳）’並在室溫下攪拌該混合物8小時。以乙 酸乙酯（25毫升）萃取產物，並以飽和的NaHC03和飽和的 NaC 1 >谷液（各15毫升）沖洗有機層。分離有機相，覆以 Na2S04脫水，並在真空中蒸發，得到170毫克的{(R)-1-(3-氯-爷基）-2-[4-(5 -氣-2-二氟甲基-苯曱醢基）_六氫ϋ比p井-1-基]_2·酮基-乙基}-胺基甲酸第三·丁酯，（m/z 556.1[MH·])。 (R)-2_胺基-3-(3_氯·苯基）-1-丨4-(5-·氟-2-三氟甲基-苯甲醢 基）-六氮比〃井-1-基卜丙-^酮 將三氟乙酸（2毫升）加至在DCM(5毫升）中之{(R)-l-(3-氣-苄基）·2·[4-(5-氟-2-三氟曱基·苯曱醯基）·六氫，比啡-1- 113912.doc -120- 200800894 基]-2·_基-乙基}_胺基甲酸第三-丁酯（17〇毫克，〇·3〇4毫 莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌所得的溶液3小時，並蒸發 至無水。將所得的殘餘物溶解於在二噚烷中的4 M hc1(3 毫升），並在室溫下授拌8小時。在減低的壓力下濃縮該反 應，並溶解於3毫升乙酸乙酯中。加入己烷（5毫升），並使 產物從溶液中沉澱。過濾所得的懸浮液，以己烷（3毫升）沖 洗所收集之固體，並在真空中脫水，產生83·5毫克（6〇 〇%) 的胺基_3·(3·氣-苯基）·1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲醯 馨基六氫 °比畊 _1_基]-丙-1-酮，（m/z 458·1[ΜΗ+])。 實例I4 ·製備（R)_l_甲基螺【吲哚-3,4，_六氫吡啶卜2(1Η)_ 酮，1’_【2·腔基-1-酮基·3_(2,4-二氣苯基）丙基】
將1-甲基螺[吲哚-3,4’-六氫吡啶]-2(1Η)-酮（50毫克，0·23 毫莫耳）和（R)-2_第三-丁氧羰基胺基_3_(2,4_二氣-苯基兴丙 酸（69毫克’ 0.23毫莫耳）溶解於2.5毫升DMF和HOBt(45毫 克’ 0·33毫莫耳）、DIPEA(0.20毫升，1·2毫莫耳）和EDC _ (0·44克，0·23毫莫耳）中，並攪拌過夜。加入鹽水，並以 乙酸乙_萃取所得的混合物三次。藉著管柱層析法，以在 己烧中之10-25%乙酸乙酯，進一步純化該反應，產生標題 化合物的Boc·衍生物（34毫克，28%)。在（R)-l·甲基螺[吲 。朵-3,4’-六氫响啶]_2(ih)-酮，1，-[2-胺基-1-酮基-3-(2,4-二 氣苯基）丙基]的Boc-衍生物中，加入MeOH(5毫升）和在二 乙醚中之1 ·0Μ HC1(3毫升），以及DCM。攪拌該混合物過 夜，然後在真空中脫水，產生（R)_le甲基螺[吲哚六氫 吼啶]·2(1Η)-酮，1’-[2_胺基酮基_3_(2,4·二氣苯基）丙 113912.doc -121 - 200800894 基](29¾克，定量產量），（m/z 432丨MH+])。 實例I5 :製備（R)-3,4-二氫螺[2Η-1_苯并哌喃_2,4匕六氫吡 啶】，l’-[2-胺基-1-酮基_3_(2,4-二氣苯基)丙基】 將3,4-二氫螺[2Η_1·苯并哌喃_2,4，-六氫吡啶](150毫克， 0.72耄莫耳）和（R)_2-第三-丁氧羰基胺基_3_(2,‘二氯·苯 基）-丙酸（222毫克，〇·65毫莫耳）溶解於3毫升DMF中。加 入TPTU(236毫克，〇.8〇毫莫耳）和ΝΜΜ(0·24毫升，2·7毫莫 耳）’並攪拌所得的混合物過夜。在減低的壓力下濃縮粗 W 製的反應混合物。利用在己烷中之10-25%乙酸乙酯的管柱 層析法，產生（R)-3,4-二氫螺[2H-1-苯并哌喃·2,4，_六氫吡 啶]，1’·[2·胺基-1-酮基-3-(2,4-二氯苯基）丙基]的Boc-衍生 物（316毫克，93%)，（〇1/2 463[]\411+])。將該產物溶解於 MeOH(3毫升）中，並加入在二嘮烷中的4.0 M HC1(1毫 升），然後攪拌該混合物過夜。將小瓶抽真空，產生（R)_ 3,4-二氫螺[211-1-苯并哌喃-2,4’-六氫吡啶]，1’-[2-胺基-1-^ 酮基-3-(2,4·二氣苯基）丙基](227毫克，91%)，（m/z 419[MH+]) 〇 實例16 :製備（R)-螺[1H-茚-1，4’·六氫吡啶]，l’-[2-胺基-1-酮基-3-(2,4-二氣苯基）丙基]-2,3-二氫 螺[氫茚-I，4’-六氩吡啶] 將N-Boc螺[1H-茚-l，4f-六氫吡啶](700毫克，2·45毫莫耳） 加至在帕爾震盪器中的乙醇中，並覆以Pd/C(10%)氫化2小 時。使所得的反應混合物通過矽藻土過濾，並濃縮至無 水。在下一個步驟中直接使用粗產物，不需進一步純化。 I13912.doc -122- 200800894 (R)·螺[1H-茚-1，4、六氫吡啶]，Γ-【2-胺基4酮基_3-(24_ 二氣苯基）丙基]-2,3_二氫 將螺[氫茚―1，4’-六氫吡啶]化合物（50毫克，0.22毫莫耳） /合解於DMF(3毫升）中，然後加入（R)_2_第三·丁氧羰基胺 基-3-(2,4-二氯-苯基）_丙酸（74毫克，〇·22毫莫耳）、edC(43 毫克，0.22毫莫耳）、dIPEA(0.200毫升，1·1毫莫耳）、 HOBt(45毫克，0.33毫莫耳）。攪拌該反應24小時。以飽和 的碳酸氫納溶液（1〇毫升）稀釋該反應混合物，並以乙酸乙 醋（10毫升）萃取三次。在真空中濃縮有機層，然後藉著管 柱層析法（在己烷中之10-25%乙酸乙酯）純化，產生（R)_螺 [1H·茚·1，4’-六氫吼啶]，丨，#·胺基小酮基_3_(2,4_二氯苯 基）丙基]-2,3· 一鼠的Boc-衍生物（93毫克，定量產量）， (m/z 403[MH+])，橘色的油（105 毫克，93%)(m/z 447[MH+])。在（R)-螺[1H_ 茚-1，4，·六氫吡啶]，r-t 胺基 _ 1-酮基_3-(2,4-二氣苯基）丙基]·2,3-二氫之Boc-衍生物（93毫 克，定量產量），（m/z 403[MH+])中加入MeOH(3毫升）和在 二噚烷中的4·0 M HC1(1毫升）。容許攪拌所得的混合物過 夜。將該反應混合物蒸發至無水，產生（幻-螺[丨^茚_丨4，_ 六氫吡啶]，1，-[2·胺基-1_酮基-3-(2,4-二氯苯基）丙基]_2,3… 二氫（93毫克，定量產量），（m/z 4Ό3[ΜΗ+])。 實例17 :製備2_胺基-3-(3-氣_二苯基_4_基•二氮異 吲哚-2·基）-丙-1-酮 4-溴-1-溴甲基-2·氮-苯 將N-溴破轴醯亞胺（4.42克，24.8毫莫耳）和過氧化苯甲 113912.doc -123- 200800894 毫克’ 2.5毫莫耳）加至在四氯化碳中之2_氯4_漠甲 本(5.〇士克’ 24.0¾莫耳)的溶液中，並將該反應加熱至迴流 18小一。容許將該反應冷卻至周圍溫度，i以飽和的 =2C(^3溶液和鹽水（各1G毫升）萃取。分離有機層，並在真 二中展縮。藉著管柱層析法純化殘餘物，利用己烷 洗脫，得到無色油狀的4·溴小溴甲基_2_氯·苯（55克， 80%)。藉著NMR分析4·溴-1-溴甲基_2_氯-苯。 2_(亞二苯甲基·胺基）-ι·(Μ-二氫-異吲哚_2_基）·乙酮 將在庚烷中之三甲基鋁的2Μ溶液（2·9毫升，5 79毫莫耳） 加至在DCM(5毫升）中之異吲哚啉（69〇毫克，5·79毫莫耳） 的溶液中，並容許在周圍溫度下攪拌所得的溶液3〇分鐘。 在該溶液中加入在DCM(5毫升）中之（亞二苯曱基_胺基）_乙 酸乙醋（1.29克’ 4.82¾莫耳）的溶液。容許在周圍溫度下 攪拌該反應1 8小時，以1〇%檸檬酸水溶液小心地使其驟 冷。以DCM(10毫升）稀釋所得的兩相混合物，並以羅謝爾 (Rochelle’s)鹽的飽和溶液（1〇毫升）萃取。分離有機層，在 真空中濃縮，並藉著管柱層析法純化（己烷-乙酸乙酯Ί-70%) ’付到2·(亞^一本曱基-胺基）-1 -(1，3-二氯-異°引蜂-2-基）-乙酮（1·〇克，61%)。藉著HPLC/質譜分析2-(亞二苯甲 基-胺基）-1-(1，3-二氫·異吲哚-2-基）-乙酮。 2-(亞二苯甲基-胺基）-3-(4-溴-2-氣-苯基）-1-(1，3-二氫·異吲 哚-2·基）-丙-1-酮 將2-(亞二苯甲基-胺基）-1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-乙酮 (200毫克，0.58毫莫耳）、4-溴-1-溴曱基-2-氯-苯（250毫 113912.doc -124- 200800894 克，0.87¾莫耳）、氫氧化鉀（32〇毫克，5·8毫莫耳）和溴化 四丁銨（20毫克，〇·〇58毫莫耳）懸浮於DCM中，並劇烈地攪 拌2小時。以10%檸檬酸水溶液使該反應驟冷。分離有機 相’並在真空中濃縮，然後藉著管柱層析法純化殘餘物 (己烷-乙酸乙酯7-60%)，得到2_(亞二苯甲基_胺基）_3_(4_ 溴-2-氯-苯基）-1-(1，3_二氫_異吲哚-2_基）_丙_1_酮（3〇〇毫 克，95%)。藉著NMR和ΗΡΐχ/質譜分析2_(亞二苯甲基-胺 基）-3-(4-溴_2_氣-苯基）二氫_異吲哚-2_基 > 丙_卜 酮0 2-(亞二苯曱基-胺基）-3-(3-氣-二苯基-4-基）-1-(1，3-二氫-異 ϋ弓|味-2 -基）-丙-1·綱 將2-(亞二苯甲基-胺基溴_2_氯_苯基二氫_ 異吲哚-2-基）-丙_1_酮（100毫克，〇18毫莫耳）、苯基硼酸 (33毫克，0·27毫莫耳）和碳酸鈉（85毫克，0.81毫莫耳）溶解 於2:1二嘮烷·水（1.5毫升）中，加入四價三苯膦鈀（12毫克， 0.018毫莫耳），並將該反應加熱至迴流丨8小時。使該反應 分布在DCM(10毫升）和鹽水（10毫升）之間，分離有機層並 在真空中濃縮’然後藉著管柱層析法純化殘餘物（乙酸乙 醋-己烧5-50%)，產生經保護的二苯基丙胺酸（1〇〇毫克， 100%)。藉著HPLC/質譜分析2-(亞二苯甲基胺基）-3-(3-氯-二苯基-4-基）-1-( 1，3-二氫-異吲哚-2-基）-丙-1-酮。 2-胺基-3-(3-氣-二苯基-4-基）-1-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）- 丙_ 1 _嗣 以在二噚烷中之HC1的4N溶液（0.2毫升）處理在DCM(3毫 I13912.doc -125 - 200800894 升）中之2-(亞二苯曱基_胺基）_3_(3_氯_二苯基_4基） 二氫-異吲哚-2-基）-丙·1_酮（100毫克，〇 18毫莫耳）的溶 液，並容許在周圍溫度下攪拌18小時。藉著過濾收集沉澱 的產物，並以DCM沖洗，產生2-胺基-3-(3-氯-二苯基_4_ 基）-1-(1,3-一虱-異0弓丨蜂-2-基）-丙-l-g同，為HC1鹽（3毫克）， (m/z 377·4[ΜΗ+])。 實例IS ·製備2_胺基·3_(2·氣_3,4_二曱氧基·苯基 二氫·異吲哚-2-基）-丙-1·酮 2-第三-丁氧羰基胺基-3-(2-氣-3,4-二甲氧基·苯基）_丙烯酸 曱酯 將N-Boc-α-膦醯甘胺酸三甲酯（750毫克，2.52毫莫耳）溶 解於DCM(10毫升）中，並以DBU(365毫克，2.39毫莫耳）處 理’然後谷终在周圍溫度下授摔30分鐘。加入在DC M(2毫 升）中之2-氯·3,4-二甲氧基苯甲醛（455毫克，2·27毫莫耳） 的溶液，並容許在周圍溫度下攪拌所得的混合物丨8小時。 將該反應混合物直接裝入石夕膠管柱中，並以己烧-乙酸乙 酯（5-40%)的梯度洗脫，得到（640毫克，76%)的2-第三-丁 氧被基胺基- 3-(2 -氣-3,4 -二甲氧基-苯基）-丙稀酸甲@旨。藉 著NMR和HPLC/質譜分析2-第三-丁氧羰基胺基-3-(2-氯-3,4-二曱氧基-苯基）·丙烯酸甲酯。 2-第三·丁氧羰基胺基-3-(2·氣-3,4-二甲氧基·苯基）·丙酸甲酯 將氧化鉑（30毫克）加至在乙醇（50毫升）中之2-第三-丁氧 羰基胺基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基-苯基丙烯酸甲酯的溶液 中。在氫氣壓（1大氣壓）下攪拌所得的懸浮液90分鐘。通過 113912.doc -126- 200800894 矽藻土墊子過濾該懸浮液，並在真空中濃縮，產生2_第三_ 丁氧羰基胺基-3-(2·氣·3,4-二甲氧基-苯基）_丙酸甲酯（520 毫克，81%)。藉著NMR和HPLC/質譜分析2-第三-丁氧幾 基胺基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基-苯基）-丙酸甲酯。 2_第三-丁氧羰基胺基_3-(2•氣_3,4·二甲氧基_苯基） 一氮-異0弓丨鳴-2·基）-丙-1 -嗣 將在甲苯中之三曱基鋁的2M溶液（1·4毫升，2.8毫莫耳） 加至在DCM(5毫升）中之異吲哚啉（335毫克，2.8毫莫耳）的 溶液中，並容許在周圍溫度下攪拌所得的溶液30分鐘，然 後將其加至在DCM(5毫升）中之2-第三-丁氧羰基胺基-3_(2-氣-3,4-二甲氧基苯基）·丙酸甲酯（520毫克，1·39毫莫耳）的 溶液中。容許在周圍溫度下攪拌該反應1 8小時，並小心地 以10%檸檬酸水溶液使其驟冷。以DCM(20毫升）稀釋所得 的兩相混合物，並以羅謝爾（Rochelle’s)鹽的飽和溶液（2〇 毫升）萃取。分離有機層，在真空中濃縮，並藉著管柱層 析法純化（己烷-乙酸乙酯 15-60%)，產生2-第三-丁氧戴基 胺基-3-(2-氣-3,4-二甲氧基-苯基）-1-(1，3-二氫-異ϋ弓丨蜂-2_ 基）-丙-1-酮（300毫克，47%)。藉著HPLC/質譜分析2-第三. 丁氧羰基胺基-3-(2-氯-3,4-二甲氧基-苯基）-1-(1，3_二氫-異 σ弓卜朵_ 2 ·基）-丙-1 -酮。 2-胺基-3-(2-氣-3,4-二甲氧基-苯基）-1-(1，3-二氫-異11弓丨啤_2_ 基）-丙-1-酮 以在二噚烷中之HC1的4 Ν溶液（0·3毫升）處理在DCM(2.5 毫升）中之Boc-異吲哚啉醯胺（100毫克，0·22毫莫耳）的溶 113912.doc • 127- 200800894 液’並容許在周圍溫度下攪拌18小時。藉著過濾收集沉澱 的產物，並以DCM沖洗，產生2-胺基-3_(2-氯-3,4-二甲氧 基-苯基）-1-(1，3·二氫·異吲哚_2·基）·丙-1-酮，為HC1鹽（80 毫克，92%)。藉著NMR和HPLC/質譜分析2-胺基-3-(2-氯-3,4-一甲氧基-苯基）-1·(ΐ，3-二氫-異口引。朵_2_基）-丙-1-酮。 (m/z 361·4[ΜΗ+]) 〇 實例19 :製備（R)_2·胺基-3-(2,4·二氣-苯基）-1-(2,6_二氫-411-吼洛并丨3,4_c】ii比唑基丙-1-酮 根據在Heterocycles 2002, 56:257中描述的方法，合成二 氫-吼咯并-吡唑。使用EDC、HOBt、DIPEA，將其（76.06 宅克’ 〇·42毫莫耳）與b〇c-(D)-2,4-二氣苯基丙胺酸（147.1毫 克，0.42毫莫耳）偶聯，藉著HPLC純化（17%產量），然後根 據上述的方法，以HC1將其脫保護(30毫克，〇·〇7毫莫耳）， 並藉著HPLC純化，產生4〇%的（r)_2_胺基_3_(2,4_二氯-苯 基）-1-(2,6-二氫比洛并[3,4-c]°比吐-5-基）-丙-1-酮（m/z 325[MH+]) 〇 實例20 :製備（R)-2-胺基_3-(2,4-二氣-苯基）-1(5,7•二氫_ β比咯并[3,4_d]嘧啶_6_基）-丙·1-酮 根據在Heterocycles 2002, 56:257中描述的方法，合成二 氫-吡咯并-嘧啶。然後將二氫_咄咯并_嘧啶（2〇毫克，〇1〇4 毫莫耳）加至在2毫升DCM中之B〇C-(D)-2,4-二氯苯基丙胺 酸（34.8毫克，0.104毫莫耳）、〇_(7•氮雜笨并三唑·丨基卜 n，n，n’，n’-四甲基脲六氟磷酸鹽（ΗΑΤυ，47·5毫克，〇 125 毫莫耳）和DIPEA(0.34毫升，0.624毫莫耳）的溶液中並攪 113912.doc • 128 - 200800894 拌4小％，然後在真空中濃縮。隨後根據在實例g中出示 之普通f法，以HCW(r)_2_胺基冬（2,4_二氯-苯基）小 (5,7-二氫·吡咯并[3,4-d]嘧啶_6基）·丙酮脫保 肌c純化該化合物，產生胺基|(2,4-二氯_苯孙 1 (5,7 一氫比咯并[3,4-d]哺啶-6-基）-丙小酮（41%)，（m/z 337[MH+])。 實例21 :製備5_溴異吲哚啉
將5_漠異’°朵琳山3_二酮（5克，22.1毫莫耳）溶解於無水 THF(30毫升）中，加入BIV〇Et2(667毫升，132·7毫莫耳）處 理，並在周圍溫度下攪拌該反應30分鐘。在該反應混合物 中加入1.0MBH3.THF複合物（176.94毫升，525.3毫莫耳）， 並將該反應加熱至40°C36小時。藉著LC/MS追蹤反應的進 行。在完成之後’將該反應混合物冷卻至周圍溫度，並以 MeOH(6毫升，逐滴）使其驟冷，直到起泡停止為止。然後 加入2 N HC1(約40毫升，8〇毫莫耳），並使該混合物迴流3 小時。然後將該反應冷卻至周圍溫度，並以二乙醚（2χ4〇 毫升）沖洗。利用6Ν NaOH(含水的）使水層成為pIi 14，並 以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取。將混合的有機萃取物覆以無 水的NajO4脫水，並在減低的壓力下移除溶劑，產生5_溴 異吲哚啉（68%)，（m/z 413[MH+])。 實例22 :製備（R)-2-胺基-3·(2,4-二氣-苯基）-l-(5,7-二氫- 吡咯并丨3,4-b]吡啶-6-基）-丙·l-酮 根據在實例21中出示之5 -溪異,u朵琳反應的個別草案， 還原吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮（〇·536克，3.619毫莫 113912.doc -129- 200800894 耳），產生25%的粗產物。然後使用HATU(如對於（11)_2_胺 基·3-(2,4-二氯-苯基二氫-吼咯并[3,4_d]嘧啶-6_ 基）_丙-1-酮所示），使其（50毫克，〇·416毫莫耳)與b〇c_(d)_ 2,4-二氯苯基丙胺酸039.03毫克，0.416毫莫耳）偶聯，夢 著HPLC純化（28%產量），隨後依據在實例19中所示之普通 偶聯草案，以HC1脫保護。藉著HPLC進行純化，產生（R)_ 2-胺基-3-(2,4-二氯_苯基）-1-(5,7-二氫_咕略并[3,44]«比咬_ 6-基）-丙-1-酮（54〇/〇)，（m/z 336[MH+])。 • 實例23 :製備3_(4_烯丙基氣-苯基）_2_胺基二氫_ 異吲哚-2-基）-丙-1-酮 將稀丙基三丁基錫（〇·〇55毫升，〇_ 1 8 1毫莫耳）、LiCl(2毫 克，0.044毫莫耳）和[Pd(PPh3)2Cl2]a〇8 毫克）加至在£^1?(4 毫升）中之芳基溴化物（86毫克，〇·179毫莫耳）的溶液中。 在90 C下攪拌該懸浮液過夜，然後冷卻至室溫，並以飽和 的NaHC〇3(l〇毫升）稀釋，接著以醚（5〇毫升χ3)萃取。以鹽 φ 水（20毫升）沖洗二乙醚層，並覆以硫酸鈉脫水。在真空中 移除溶劑，並藉著矽膠管柱層析法純化粗產物，以在己烷 中之0至40%的乙酸乙酯洗脫，得到B〇c_經保護之偶聯產物 (71%)。然後按照在實例19中的描述，使用在13(：]^中之 TFA將如此獲得的化合物（55·919毫克，〇127毫莫耳）脫保 濩，並藉著HPLC純化，產生3-(4-烯丙基_2_氯-苯基）-2-胺 基-1·(1，3-二氫-異吲哚 _2_ 基）_ 丙 _：[•酮（73%) , (m/z 340[MH+]) 〇 實例24 ·製備（R)-2-胺基_(2,4-二氣-苯基）4 •螺茚 113912.doc -130- 200800894 根據在 Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35(21):3919 中描述的方法，合成螺-茚。按照上述，將該胺（95毫克， 0.043 ¾莫耳）與b〇c_(d)-2,4-二氯苯基丙胺酸（143_7毫克， 0.43宅莫耳）偶聯，在矽膠上藉著管柱層析法純化（己烷/乙 酸乙酯4:1) ’得到偶聯化合物（74%)。然後按照上述在
Me〇H之溶液中，使用在二噚烷中的HC1，將其（159毫克， 〇·3 1毫莫耳）脫保護，得到脫保護的化合物（定量的），（m/z 400[MH+]) 〇 實例25 :製備i_{2-[(R)-2·胺基-3_(2,4-二氣-苯基）-丙醯 基】-2,3-二氫-1H-異吲哚-5·基甲基二甲胺基-苯 基）·腺 2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基）-丙醯基]·2,3-二氫-1H-異 吲哚-5-腈 將Boe•溴異吲哚淋化合物（100毫克，0.194毫莫耳）溶解 於DMF(3毫升）中，加入Pd(OAe)2(3.484毫克，〇·〇15毫莫 耳）、PPh3(8.141毫克，0.031毫莫耳）和 KCN(12.632 毫克， 〇·194毫莫耳），並在微波爐中加熱至180°C 2〇分鐘。在該反 應混合物中加入鹽水（50毫升），並以乙酸乙酯（50毫升χ2) 萃取。分離層次，並將有機層覆以無水的Na2S04脫水，然 後通過矽藻土過濾，並在降低的壓力下蒸發濾液。藉著閃 燦層析法在矽膠上純化粗產物，以己烷-乙酸乙酯洗脫， 使用0至40%乙酸乙酯梯度的己烷-乙酸乙酯洗脫，得到想 要的標題化合物（3 0%)。按照在實例19中的描述，使用在 DCM中之TFA將該腈（16毫克，0.035毫莫耳）脫保護，並藉 113912.doc -131- 200800894 著HPLC純化，得到想要的胺基腈化合物（30%)，（m/z 3 59[MH+])。 (R)-2-胺基-1-(5-胺甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）_3-(2,4-二 氣·苯基）-丙-1 -酮 將2-[(R)-2 -胺基-3-(2,4_二氯-苯基）-丙醯基]_2,3-二氫· 1H·異吲哚-5-腈（500毫克，1.089毫莫耳）懸浮於15:1的無水 EtOH/DCM(160毫升）中’並加入NiCl2(141.156毫克，1·〇89 毫莫耳）。將該反應混合物冷卻至0 °C。慢慢地加入 籲 NaBH4(123.59毫克，3·267毫莫耳），並移開冰浴。容許在 室溫下擾拌該混合物1小時，然後通過石夕藻土過濾。濃縮 濾液，以鹽水（50毫升）稀釋，以5〇毫升乙酸乙酯萃取兩 次，並分離層次。將有機層覆以無水的]Sfa2S04脫水，並在 減低的壓力下蒸發溶劑。將粗產物溶解於甲醇（25〇毫升） 中，加入與矽石結合的對甲基苯磺酸（過量），並攪拌該混 合物過夜，然後過濾。以在甲醇中的2M氨（50毫升）沖洗固 • 體支撐物，並濃縮，得到（R)_2-胺基-1-(5-胺曱基-：1，3_二 氫_異吲哚-2·基）-3-(2,4·二氯_苯基）_丙•酮（93%)，（m/z 363[MH+]) 〇 1-{2_[(R)-2-胺基·3-(2,4·二氯_苯基兴丙醯基卜2,3_二氫_1H_ 異吲哚-5-基曱基}-3_(4-二甲胺基_苯基）_脲 將（R)-2-胺基-1-(5-胺甲基q，3_二氫_異吲哚·2_基）·3_ (2,4-二氯-苯基）-丙-；μ_(5〇毫克，〇 1〇8毫莫耳）和4·二甲 胺基-苯基異氰酸酯（0.017毫升，〇1〇8毫莫耳）加至thf(3 毫升），Et3N(0.023毫升，0 古曾甘、士 a上 ^ ϋ·122笔莫耳）中，並在周圍溫度 113912.doc -132- 200800894 下攪拌過夜。在減低的壓力下將粗製的混合物脫水，並藉 著HPLC純化，產生l-{2-[(R)-2-胺基冬（2,4-二氯苯基）_丙 醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基}-3-(4-二甲胺基-苯 基）脲（74%)，（m/z 512[MH+])。 實例26 :製備l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基丙醢 基】-2,3-二氫-1H_異吲哚-5·基卜3-(4-二甲胺基-苯基）-脲 5-硝基異吲哚啉 以與上述合成5-溴異吲哚啉相同的方式，在BFrTHF的 ⑩ 存在下使用BFr〇Et2，還原5-硝基異吲哚啉-1，3-二酮（5 克，26·0毫莫耳），產生5-硝基異吲哚啉（56%)，（m/z 165[MH+]) 〇 3-(2,4-二氯苯基）-1-(5-硝基異吲哚啉-2-基）-1-酮基丙-2-基- 胺基甲酸（R)_第三-丁酯 按照在上文實例中的描述，使用EDC和HOBt，使5-硝基 異吲哚啉（1克，6·1毫莫耳）與Boc-(D)-2,4·二氯苯基丙胺酸 ^ (2.04克，6_1毫莫耳）偶聯，產生3-(2,4-二氣苯基、^(、硝 基異吲哚啉-2-基>1-酮基丙-2-基-胺基甲酸（R)-第三-丁酉旨 (63%)，（m/z 480[MH+]) ° 1 -(5 -胺基異11弓丨％琳·2-基）-3-(2，4 -一*氣本基）-1 ·綱基丙·2_基一 胺基甲酸（R)_第三-丁酯 將3-(2,4-二氯苯基）-1-(5-硝基異吲哚啉-2-基）-1__基丙_ 2-基-胺基曱酸（R)-第三-丁酯（2.0克，4.167毫莫耳）溶解於 乙酸（30毫升）中，加入催化量的Pd/C(10莫耳％)，並在氣氣 球下將該混合物氫化2小時。然後通過石夕藻土過淚該反 113912.doc -133 - 200800894 應。在濾液中加入10% NaOH(含水的），直到變成鹼性。 然後以3 0笔升乙酸乙g旨萃取該混合物兩次，以3 〇毫升豳水 沖洗兩次，並覆以無水的]^&28〇4脫水，然後在減低的壓力 下蒸發。利用管柱層析法純化粗製的化合物，使用己烧— 乙酸乙酯（梯度：〇至8〇%乙酸乙酯），產生1_(5_胺基異吲哚 琳2基）3-(2,4- 一氣本基）-1-闕基丙-2 -基-胺基甲酸（r)_第 三-丁酯（92%)，（m/z 450[MH+])。 l-{2-[(R)-2-胺基-3·(2,4_二氣-苯基）_ 丙醢基卜2,3_ 二氫 _iH-• 異吲哚_5-基}_3-(4-二甲胺基-苯基）-脲 將在THF(3.0毫升）中之4-(二甲胺基）_苯基異氰酸酯（19.8 宅克，0.122¾莫耳）和Et3N(〇.〇23毫升，0.122毫莫耳）力口至 1·(5-胺基異吲哚啉-2-基）-3-(2,4·二氣苯基）_卜酮基丙-2_基_ 胺基甲酸（R)-第三·丁酯（50毫克，o.iii毫莫耳）的溶液中。 在周圍溫度下攪拌所得的混合物過夜。隨後在減低的壓力 下移除溶劑，產生粗產物。將該混合物溶解於dcm(3〇* 鲁升）中，並加入TFA(0.5毫升）。在周圍溫度了攪拌該混合物 1小時。在減低的壓力下蒸發溶劑，並藉著Hplc純化粗產 物，產生l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）_丙醯基]_2,3_ 二氫-1H-異吲哚-5·基卜3-(4-二甲胺基-苯基）_脲（74%產 量），（m/z 511[MH+]) 〇 實例27 :從穩定的細胞株中免疫沉澱出jjdaC，並洗脫 使用傳統方法來表現HDAC酵素，並從溶解的細胞中純 化它們。下列的實例描述代表性的程序，然而相等的程序 亦納入本發明之範圍内。 113912.doc •134- 200800894 所使用之細胞株是293細胞的衍生物，過度表現與編碼 Flag標記之核苷酸序列融合的編碼每個HDAC蛋白質之基 因。使細胞生長在Optimem、2%胎牛血清、青黴素/鏈黴 素中。為了酵素製備，溶解緩衝溶液(IPLS) *50mMTris-HC1，pH 7.5，120 mM NaCl，〇·5 mM EDTA和 0.5% Nonidet P-40，在其中每1 0毫升缓衝溶液加入一鍵蛋白酶抑制劑 (Roche 11836170001)。其他的缓衝溶液是IPHS，其為含有 1 M NaCl 的 IPLS ;以 dH20將 TBS(Sigma #T5912)稀釋 10x母 Φ 液至 lx ; HD緩衝溶液：10 mM Tris pH 8_0(1M母液）10 mM NaCl(5M母液）、10%甘油，以及用於透析··加入400 μΜ PMSF(對2公升：使用8毫升100 mM母液）。蛋白酶抑制 劑（Complete mini，Boehringer Mannheim) ’ 在所有的緩衝 溶液中，以1錠/1 〇毫升加入’但在酵素測定用的緩衝溶液 中不使用。 收穫細胞不使用胰蛋白酶，並在PBS中輕易地獲得大多 數的細胞，若需要可溫和地敲打或搖動。將較黏的細胞刮 到PBS中。使細胞生長在500平方公分的淺盤中’從其中抽 吸大約一半的培養基（總共5 0毫升）’然後將細胞刮到剩下 的培養基中，並移至離心管。以25毫升冷的PBS沖洗淺 盤，再度刮下收集額外的細胞，並在4°C下以1500 rpm離 心5分鐘。以PB S沖洗細胞至少3次’移除生長培養基’在 每次沖洗之後，藉著以15 00 rPm離心5分鐘’使細胞形成 小球。在沖洗之後，移除PBS，並在純化之前先將所得的 細胞小球冷凍在-80°C下儲存。 113912.doc -135- 200800894 關於純化，將細胞再懸浮於溶解緩衝溶液中，i2毫升 IPLS可供從10個500平方公分歲盤中收集到的細胞使用。 在4°C下利用擺動溶解細胞3小時，並藉著在3〇毫升離心管 中以17,000 rpm離心20分鐘移除碎屑。若之後的上清液不 澄清，便重複離心上清液。判定總細胞溶胞產物的蛋白質 濃度（通常是在大約2-5毫克/毫升的範圍内）。 至於免疫沉澱作用，每毫克蛋白質使用15微升抗_Flag M2-瓊脂糖親和力小珠（sigma #A222〇)。藉著以ι〇倍小珠 體積的PBS沖洗3次，並以IPLS沖洗1次來準備小珠，以 1500 rpm離心沖洗物5分鐘。在4它下，將完整的細胞溶胞 產物與Ab·小珠一起培養過夜。離心小珠並以5倍體積之下 列缓衝溶液沖洗：以IPLS沖洗3次（在41下30秒，以1500 rpm旋轉5分鐘）；以IPHS沖洗3次；並以TBS緩衝溶液沖洗 3次。在每次離心之後，吸取上清液，留下盡可能乾的小 球，但避免吸上任何的小珠。 欲洗脫酵素’將小珠再懸浮於5倍小珠體積之帶有1鍵 八〇耄升蛋白酶抑制劑（Roche 11836170001)的TBS中。在旋 轉器上在4C下’以400微克/毫升Flag肽（sigma #f_3290)洗 脫酵素3小時。離心小珠，並將上清液移至新試管中，在 其中加入1/10份體積的甘油。使用3(^注射筒和18G針頭， 將上清液移至透析卡匣（Pierce #6641〇)中，並在4。〇下透析 至2公升HD緩衝溶液中2小時（1公升/小時）。將所得的經純 化HDAC分成等份（300微升/試管），在乾冰浴中急速冷凍， 並儲存在-8(TC下。 113912.doc -136- 200800894 實例28 : HDAC螢光測定 關於HDAC的測定，使用以HDAC螢光活性測定/藥物發 現套組（BioMol #AK500)為基礎的測定，然而，任何相當 的HDAC測定均在本發明之範圍内。 螢光測定緩衝溶液（FAB)含有·· 25 mM Tris-HCl，pH 8.0, 137 inM NaCl，2·7 mM KC1 和 1 mM MgCl2。欲製備20X顯 影劑：將27毫克/毫升胰蛋白酶（Sigma #T-8003)溶解於榮 光測定缓衝溶液中，並分成等份，儲存在-80°C下（250微升 • /96-孔培養盤）。為了使用，將顯影劑稀釋至IX，並加入1〇 微升/毫升0.2 mM TSA。 終測定濃度為：最高15微升HDAC同功型酵素，25微升 受質（25 μΜ若丹明，50 μΜ Fluor de lys受質，BIOMOL， Plymouth Meeting PA，可利用套組 AK-500)，以及 ±10微升 以FAB稀釋之抑制劑。藉著加入FAB，獲得50微升之終反 應體積。 在螢光測定緩衝溶液中，製備所有的反應組份；將酵素 ® 和稀釋過的抑制劑（總體積為25微升）加至乾淨底部的96-孔 ISOPLATE(Wallac #1450-514)中。藉著加入25微升 100 μΜ 受質開始反應。陰性對照組孔僅含有緩衝溶液和受質，或 有有效含量的LAQ824抑制劑。 使用利用DMSO之酵素反應作為陽性對照組。 在37°C下進行反應1-2小時，並利用50微升/孔的含有 TSA之IX顯影劑使該反應中止。在室溫下展開反應10分 鐘，並以Cytofluor Fluorescence Reader之預先-加溫的燈 113912.doc -137- 200800894 讀取。至於Fluor de Lys :在激發360毫微米，發射460毫微 米，放大係數65處讀取培養盤。至於若丹明：在激發485 毫微米，發射530毫微米，放大係數60處讀取培養盤。 實例29 : p21啟動基因蟲螢光素酶測定，在H1299細胞中 使用穩定轉移感染的p21-1ue 試劑和普通條件 所使用之細胞株係衍生自H1299(p21-luc)。所使用之生 長培養基是RPMI 1640，10% FBS，1%青黴素/鏈黴素，而 選擇培養基加入500微克/毫升選擇試劑（Gibco)。所使用 的緩衝溶液是5x細胞培養溶解緩衝溶液（Promega #E1531)，儲存在-20°C下，並將蟲螢光素酶測定試劑 (Promega #E1483)儲存在-70°C。使用Wallac軟體分析測定 的結果。 欲測定蟲螢光素酶，在生長一天之後移除細胞培養基， 並以PBS沖洗燒瓶一次。在20毫升培養基中以胰蛋白酶處 理細胞，並中和胰蛋白酶。在Vi-Cell XR細胞存活性分析 儀上計算細胞（0.5-1毫升）。 然後將細胞稀釋至大約5000個細胞/200微升的濃度，並 將190微升試樣等分到Costar白色96-孔TC處理之有蓋白底 培養盤（Costar #3917)的各孔中。然後在37°C下培養該盤過 夜。 在一天之後，將本發明化合物的試樣加至測定孔中。 在一天之後，將細胞溶解，並測量溶解細胞的蟲螢光素 酶活性。以PBS沖洗各孔兩次，並在各孔中加入20微升/孔 113912.doc -138 - 200800894 的lx細胞培養溶解緩衝溶液（以蒸餾水稀釋5X至IX)。然後 在室溫下，在微量滴定盤震盪器上以設定在5-6的速度搖 動微量滴定盤20分鐘。在從震盪器上移開時，在各孔中加 入100微升蟲螢光素酶試劑。然後在Wallac Envision裝置上 讀取每個微量滴定盤。 實例30:篩選化合物的抑制活性 判定化合物之IC5G的一般程序，使用以在活體外之細胞 為基礎的測定，按照上述將細胞播種在96-孔培養盤的孔 中，並培養使其生長24小時，隨後將一等份各種稀釋度的 化合物加至每孔中的細胞中。在培養72小時之後，讀取培 養盤。 通常，以細胞生長培養基進行每種化合物的連續稀釋， 並以一式三份（3列）將10微升稀釋化合物的試樣加至細胞 中。在37°C下培養該盤72小時。為了判定活性，將冷凍儲 存的 CellTiter 96® AQueous One Solution Reagent(Promega) 融解，避免光照。將10微升CellTiter 96®AQueous One Solution Reagent的試樣加至96-孔測定盤的孔中。在37°C 下，在潮濕的5% C02氣壓下培養該盤3小時，並使用96-孔 培養盤讀取器紀錄在490毫微米處的吸光度。 判定在本文中之化合物對每個受試的HDAC蛋白質均是 有活性的抑制劑，有些具有毫為莫耳濃度的活性。觀察到 對每個HDAC的專一抑制作用，例如抑制HDAC1、2或8， 優於對其他HDAC物種的化合物，然而，亦觀察到抑制每 一種物種的化合物。 113912.doc -139- 200800894 相等物 雖然在本文中已經詳細地揭示了特殊的具體實施例，但 ==㈣僅是為了解釋，並非企圖限制下列的附錄之申— 口月專利乾圍的範圍。播宗 + 行各種_ 、疋而g，本發明者期待對本發明進 订各種不延背由申請專利範 ^ 取代作用、變化和修改、義之本發明精神及範圍的 應條件的選擇，均對熟起始物質、合成方法或反 描述之具體實施例的知識範β者而言是平常的，且在本文 修改均在下列的申請專利範圍内。認為其他觀點、益處和 113912.doc * 140.

Claims (1)

  1. 200800894 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物，
    其中： Κι 口j 以是 Η、NH2、NHR6、SR6 R2和I分別選自Η、直線或支鏈的CkC6烷基、直線或 支鏈的Ci-C^R7烷基或烯基，其中任一均可視需要 為經雜取代的，且其中至少一個心和心是氫； X係選自〇3<6環烷基、c3_c6環烯基、芳基、C3_c6雜 環烷基、〇3彳6雜芳基和多雜環，其中任一均可進 -步為經雜取代的’其中多雜環的特殊實例可選自
    113912.doc 200800894 L出現η次，n為從〇到4的整數，且&是相同或不同 的，並分別選自Η、低碳數烷基、經雜取代的低 碳數烷基、烷芳基、經雜取代的烷芳基、低碳數 烷氧基、q-C6環烷基、芳基、c3-C6雜環烷基、 C3-C6雜芳基、N_(Ri3)2、S-Ri3、〇_Rn或混合的芳 基和非-芳基多雜環（例如二苯甲基或9Ή_苐基）， 其中任一均可進一步被反8取代； R5出現Ρ次，ρ為從〇到4的整數，且R5是相同或不同 的，並分別選自Η、〇、幽素、低碳數烷氧基，以 及直線或支鏈的低碳數烷基或經雜取代的低碳數 烷基； R6選自Η和直線或支鏈的低碳數燒基； R7選自H、CVC〗❶環烧基、C3_ClG雜環烧基、c3_Ci〇芳 基、C3-C1G雜芳基、氧芳基、芳基烷酮和環烷基 芳基’其中任一均可進一步被心取代； R8選自一或多個H、鹵素、低碳數烷基、經雜取代的 低碳數烧基、低碳數烯基、低碳數烷氧基、C3-c10環烧基、c3-c1G雜環烷基、C3-ClG芳基、C3-Cl0 雜芳基、芳烧基、雜芳娱;基、酸烧基酯、烧酮、 烷氧基；其中任一均可進一步被r9取代； R9選自一或多個H、鹵素、COOH、低碳數烷基、經 雜取代的低碳數烷基、芳基和低碳數烧氧基； R10和Ru選自Η、Ο、鹵素、低碳數烷基、經雜取代的 低碳數烷基和低碳數烷氧基；且 113912.doc -2- 200800894 Ru出現q次，其中q為從〇到4的整數，且R12是相同或 不同的，並分別選自Η、0、鹵素、低碳數烷基、 經雜取代的低碳數烷基和低碳數烷氧基；且 R!3選自一或多個Η、低碳數烷基、經雜取代的低碳數 烧基、低碳數烷氧基、C3-C1G環烷基、C3-C1G雜環 娱:基、CVCio芳基、c3-C1()雜芳基、芳烷基、雜芳 烧基；其中任一均可進一步被以取代； 或其在藥學上可接受的鹽。 鲁2. —種式II化合物，
    (Π) 其中： R!可以是 Η、NH2、NHR6、SR6、SOR6、〇和 〇r6 ; 鲁 R2和Rs分別選自Η、直線或支鏈的烧基、直線或 支鏈的Ci-C(sR7烧基或婦基，其中任一均可視需要 為經雜取代的，且其中至少一個心和Rs是氫； R4選自C3-C6i^烷基、芳基、c3-C6雜環烷基、c3-C6雜 芳基，或混合的芳基和非-芳基多雜環，其中任一 均可進一步被r7取代； R5出现P次，P為從〇到3的整數，且Rs是相同或不同 的，ϋ分別選自Η、〇、鹵素、低碳數烷氧基，以 113912.doc 200800894 及直線或支鏈的低碳數烧基或經雜取代的低碳數 烷基； R6為Η或直線或支鏈的低碳數烷基； R7選自Η、C3-Ci〇環烧基、C3-C1()雜環燒基、。3{1〇芳 基、C3-C1G雜芳基、氧芳基、芳基烷酮和環烷基 芳基，其中任一均可進一步被R8取代； Rs選自Η、鹵素、低碳數烧基、經雜取代的低破數烷 基、低碳數烯基、低碳數烷氧基、C3_ClG環烷 基、C3-C1()雜環烷基、C3-C1()芳基、c3-C1G雜芳 基、芳烷基、雜芳烷基、酸烷基酯、烷酮、烷氧 基、N-(R13)2、S-R13、〇-R13 ;其中任一均可進一 步被R9取代； R9選自Η、鹵素、低礙數烷基、經雜取代的低碳數稼 基、芳基和低碳數烷氧基；且 Ru選自一或多個Η、低碳數烷基、經雜取代的低碳數 烧基、低碳數烷氧基、c3-ClG環烷基、c3_ClG雜環 烧基、c3-c1()芳基、c3_Cl()雜芳基、芳烷基、雜芳 烧基；其中任一均可進一步被化8取代； 或這些化合物任一之在藥學上可接受的鹽， 或其在藥學上可接受的鹽。 3· —種化合物’選自副化學式ΠΙ至副化學式v 113912.doc 200800894
    Ri選自 Η、NH2、nhr6、sr6、sor6、〇和 〇R6 ;
    R2和R3分別選自H、直線或支鏈的Cl_c6烷基、直線或 支鏈的CrC^R7烷基或烯基，其中任一均可視需要 為經雜取代的，且其中至少一個R2和R3是氫； IU出現η次，其中n為叢0到4的整數，且R4是相同或不 同的，並分別選自Η、低碳數烷基、經雜取代的 低石反數烧基、低碳數烧氧基、烧芳基、經雜取代 的烧芳基、CVC6環烷基、芳基、Cs_C6雜環烷 基、C3_c6雜芳基、N_(R13)2、S-R13、〇-R13，或混 合的芳基和非-芳基多雜環（像是例如二苯甲基或 9H_葬基），其中任一均可進一步被取代； R5出現p次，p為從0到4的整數，且Rs是相同或不同 的，並分別選自Η、0、鹵素、低碳數烷氧基，以 及直線或支鏈的低碳數烷基或經雜取代的低碳數 烧基； R6選自Η和直線或支鏈的低碳數烷基； R7選自Η、C3-C1G環烷基、C3-G❶雜環烷基、C3_Ci。芳 基、C3_C1()雜芳基、氧芳基、芳基烧酮和環烧基 113912.doc 200800894 芳基，其中任一均可進一步被R8取代； R8選自一或多個Η、Ο、鹵素、低碳數烷基、經雜取 代的低碳數娱:基、低碳數烯基、低碳數烷氧基、 c3-c1()環烧基、c3-c1G雜環燒基、C3-Cig芳基、 C3-C1G雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、酸烷基 酯、烷酮、烷氧基；其中任一均可進一步被I 取代； 選自一或多個Η、鹵素、coon、低碳數烷基、經 雜取代的低碳數烷基、芳基和低碳數烷氧基；且 Ru選自一或多個Η、低碳數烷基、經雜取代的低碳數 烷基、低碳數烷氧基、C3_C1G環烷基、c3-C1()雜環 烷基、C3-C1()芳基、CVCu)雜芳基、芳烷基、雜芳 烷基；其中任一均可進一步被1取代； 或其在藥學上可接受的鹽。 4. 一種化合物，選自式la至式ij :
    113912.doc 200800894
    •灿 ΓΗ
    ，-f^° (Ig)， h 3 (Ih)5 (Ie)5 (If)，〜
    P^5]p [R4ln
    (Ii)和 (Ij);
    其中 Ri選自 H、NH2、NHR6、SR6、S〇R6、O和 OR, R2和R3分別選自H、直線或支鏈的c^-C：6烷基、直線或 支鍵的C1 -C6及7烧基或烯基，其中任一均可視需要 為經雜取代的，且其中至少一個R2*R3是氫； R4出現η次，η為從0到4的整數，且r4是相同或不同 的，並分別選自Η、低碳數燒基、經雜取代的低 碳數烷基、烷芳基、經雜取代的烷芳基、低碳數 烷氧基、c^c：6環烷基、芳基、C3-C6雜環烷基、 c3-c6雜方基、N-(Ri3)2、S-R"、〇_R。或混合的芳 基和非-芳基多雜環（像是例如二苯甲基或苐 基），其中任一均可進一步被1取代； R5出現P次’ p為從0到4的整數，且R5是相同或不同 的並刀別選自H、〇、齒素、低碳數烧氧基，以 或支鏈的低碳數烷基或經雜取代的低碳數 113912.doc 200800894 R6選自Η和直線或支鏈的低碳數烷基； R7選自Η、C3-C1()環烧基、c3-C1Q雜環烧基、C3-Ci〇芳 基、C3-C1G雜芳基、氧芳基、芳基烧酮和環烧基 芳基，其中任一均可進一步被R8取代； R8選自一或多個Η、鹵素、低碳數烷基、經雜取代的 低碳數烧基、低碳數烯基、低碳數娱;氧基、C3-Ci〇i农院基、C3-C10雜環烧基、C3-C10芳基、C3-C10 雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、酸烷基酯、烷酮、 烷氧基；其中任一均可進一步被r9取代； R9選自一或多個H、鹵素、COOH、低碳數烧基、經 雜取代的低碳數烷基、芳基和低碳數烷氧基； Rio和Ru選自H、0、_素、低碳數烷基、經雜取代的 低碳數烷基和低碳數烷氧基；且 Ri2出現q次，其中q為從〇到4的整數，且R12是相同或 不同的，並分別選自Η、0、鹵素、低碳數烷基、 經雜取代的低碳數烷基和低碳數烷氧基；且 Ru選自一或多個Η、低碳數烷基、經雜取代的低碳數 烷基、低碳數烷氧基、C3-C1G環烷基、C3-C1()雜環 燒基、C3-Ci〇方基、C3-CiQ雜芳基、芳烧基、雜芳 烷基；其中任一均可進一步被r8取代； 或其在藥學上可接受的鹽。 5·如請求項i—4中任一項之化合物，其中至少一個Ri、r2、 R3選自氫。 6·如叫求項1 -4中任一項之化合物，其中至少一個Ri、尺2和 113912.doc 200800894 R3選自nhr6或nh2所組成之群。 7. 如请求項1·4中任一項之化合物，其中Ri為H且心為 NH2 〇 8. 一種化合物，其係選自下列所組成之群： 4 一二苯基基-1，2,3,6_四氫_吡啶； [2 (4笨并呋喃_2基_3,6•二氫吡啶_ι_基）_2_酮基-乙 基]-胺基甲酸第三_ 丁酯； [2-(4-二苯基_3_基·3，6二氫·2h_吡啶小基）冬酮基·乙 基]_胺基甲酸第三_ 丁酯； 胺基1 (4、笨并呋喃-2_基二氫-2H·吡啶-1-基）_乙 酮； 2-胺基-：U(4、一 卜 一本基基-3,6-二氫-2H-吡啶-1_基）-乙 酮； 胺基1 (4·二苯基_3_基_六氫咄啶_丨_基）_乙酮； 胺土 1 [4_(2_嗎啉基甲基·苯基）_3,6_二氫·2Ή_吡啶-1 ·基]-乙_ ; 胺基1 (4·二苯甲基-六氫吡畊_1_基）-乙酮； Ν-(2-乙酿農， ^ 1 ττ « 土_2,3-二虱-1H-異吲哚-5-基）-苯甲醯胺； 1 [4_(5·氣·2-曱基-苯基）-六氫0比畊-1-基]-5-苯基-戊-4 -烯- 同·， 版基1 (4、二苯甲基·六氫°比，井-1·基）-5-苯基-戊-4-烯-1- 酮； N {2 [2胺基·3·(2,4_二氯-苯基）_丙醯基]_2,弘二氫_1仏異 "弓卜5_基}、5·氟-2-三氟甲基苯甲醯胺； 113912.doc 200800894 N-{2·[2·胺基 3-(2，4二氯苯基）-丙酿基]-2,3·二氮-1H -異 吲哚-5-基}-5-氯-2-三氟甲基-苯甲醯胺； 2-胺基- 3·(4·氣-苯基）-1-[4-(3 -氣-苯基）-六氮17比唆-1 -基]_ 丙-1 - S同， 2 -胺基- 3- (4 -氣-苯基）-1-[4_(3 -氣-苯基）-3,6 -二氮-2Η-σ比 淀-1 -基]-丙-1 -鋼， 2-胺基-1-(4-二苯基-3·基-3,6-二氫-2Η』比啶-1-基）-3-(4-氯-苯基）-丙-1 -1同， 2 胺基-1-[4·(5 -氣-2-甲基-苯基）-3,6 -二氮- 2Η·σ比咬-1 -基]_ 3 - ( 4 -氣-苯基）-丙-1 -晒， {1-(4-氯-节基）-2-[4-(5·氣-2-甲基-苯基）_3，6 -二氮-2Η·σ比 唆-1-基]-2 -嗣基-乙基}-胺基甲酸第三-丁酿； [2-(4 -苯弁0夫鳴-2 -基- 3,6 -二氮- 2Η -°比咬-1-基）-1-(4 -氯-节 基）-2-嗣基-乙基]•胺基甲酸第三-丁醋； [2-(4-二笨基-3 -基-六鼠0比唆-1 -基）-1-(4 -氣-节基）-2-酉同 基-乙基]-胺基甲酸第三·丁酯； 2-胺基-1 -(4·二笨基-3 -基-六氣^比唆-1 -基）-3 ·(4-氯-苯基）_ 丙-1 -酮， 2 -胺基-1 - ( 4 ·本弁咬喃-2 -基-3，6 ·二氮_ 2 Η -比咬_ -1 -基）-3 (4 ·氣-苯基）-丙-1 -嗣， 2-胺基-3-(4_苄氧基-笨基）-1-(4-二苯基_3_基-六氫吼啶-1-基）-丙-1 ·嗣， 2 -胺基- 3- (4 -氣-苯基）-1-[4-(2 -嗎琳-4-基甲基-苯基）-3,6_ -—氮-2 Η -ϋ比-1 -基]-丙-1 -嗣， 113912.doc -10- 200800894 2 ·胺基-1 - (4 ·二苯基-3 -基-六氮σ比咬）-3 · ( 3，4 -二氯-苯基）-丙-1 -晒， 2-胺基-1·(4 -二苯甲基-六鼠ntb p井-1 -基）-3-(4 -氯-苯基)-丙_ 1_酮； 2 -胺基-1-(4 -二苯基-3-基-六氮吼咬-1-基）-3 · °比咬-4 -基-丙-1 -酿1， 2-胺基-1-(4-二苯基-3-基-六鼠13比咬-1 ·基）-3-(4 -經基-苯 基）-丙-1 -闕， 1 -(4-二笨基·3·基·六鼠11比唆-1 -基）-3-(4 -氯·苯基）-2-甲胺 基-丙-1 - S同， 1- (4_二苯基-3-基-3,6-二氫-211-吼啶-1-基）-3-(4-氣-苯基）- 2 -甲胺基-丙-1 -嗣， 2·胺基-1 -(4-二苯基-3-基-六鼠ϋ比咬-1 -基）-3-(2，4 -二氯-苯 基）-丙-1 -晒， 2·胺基-1-(4_二苯基-3-基-六氫吡啶-1-基）-3·對-曱苯基-丙· 1 -明， 2·胺基-3 _(4-氯-苯基)· 1 - [4-(4-氣·苯基）-六氮σ比喷-1 -基]_ 丙-1 -嗣， 2 -胺基· 1 - ( 4 -二苯基-3 -基-六鼠11比咬-1 -基）-2 -苯基-乙嗣， 2- 胺基-1 - (4-二苯曱基·六氮0比呼-1 -基）-2-苯基-乙酬； 2-胺基-3-(3，4-二氣-苯基）· 1 - [4-(4-氣-苯基）-六鼠σ比ρ井-1 _ 基]-丙-1 -晒， 2-胺基-1 ·(4-二苯甲基-六氮17比哨* -1 -基）-3-奈-1-基-丙-1 · 酮； 1139I2.doc -11- 200800894 2-胺基-1-(4-二苯曱基-六氫吡畊-1-基）-3-苯基-丙-1-酮； ‘[2-胺基-3-(4-二苯曱基-六氫吨畊-l-基）-3-酮基-丙基]· 苯甲腈； 2 -胺基-1-(4 -二苯基-3-基-六氯咐*淀-1-基）-3 -苯基-丙-1-酮； 2-胺基-3-(4-氯-苯基）-1-(4-萘-l_基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基）-丙-1-酮； 2-胺基-1-(4-二苯甲基-六氫吡畊-1-基）-3-二苯基-4-基- 丙-1 -顚J ; 2-胺基·1-(4-苯并呋喃-2_基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基）_3_ (2,4· 一氣-苯基）-丙-1·綱， 2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-[4-(3-氟-苯基）-3,6-二氫_211- 吡啶·1-基]-丙-1-酮； 2-胺基-1_(4-二苯甲基-六氫η比畊_ι_基>3_(2_氯-苯基）-丙- 1- 酮； 2- [2-胺基-3-(4-二苯曱基-六氫吡畊-1-基）-3-酮基-丙基；μ 苯甲腈； 2-胺基-1-[4-(3-氟-苄基）_六氫η比畊-1_基]-3-苯基-丙-1- 酮； 2-胺基-1_[4-(4-氟-苯基）·六氫吼畊-i-基]_3_對-甲苯基_ 丙-1 -嗣； 2-胺基-3-(4-苄氧基·苯基）-^4-(4-氟-苯基）-六氫吼啡-1-基]丙-1_嗣； 4 {2胺基·3-[4·(4-氣-苯基）_六氮π比p井· 1 _基]-3-闕基-丙 113912.doc -12- 200800894 基}-苯甲腈； 2 -胺基-3-二苯基-4·基-1 - [ 4 - ( 4 -象-苯基）-六氯11比啡-1 -基]· 丙-1 -闕， 2_胺基- l- [4-(4-氣-苯基）-六氮0比啡-1 -基]-3-苯基-丙-1 · 酮； 2 -胺基-1-(4-二苯甲基-六 -基）-3-(2，4-二氯-苯 基）-丙-1 -酉同， 2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）·1-[4-(3-氟-苄基）-六氫吼畊-1-基]-丙-1 -嗣， 2-胺基-3-(2-氯-苯基）-1-[4-(3-氣-节基）-六氯11比|1井_1_基]· 丙-1 -嗣， 2-胺基_3·(4-氣-苯基）-1_[4-(3·敦-节基）-六氮12比哨*-1-基]· 丙-1 -嗣， Ν-(3-{1-[2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基）-丙醯基]-六氫吼啶-4-基}-苯基）-乙醯胺； Ν-(3-{1-[2-胺基-3-(2,4·二氣-苯基）-丙醯基]-六氫吼啶-4-基}-苯甲醯胺； 2 -胺基-1 - ( 4 -二本甲基-六鼠°比喷-1 -基）_ 3 ·售吩-3 -基-丙-1 _ 酮； 2-胺基·1·(4-二苯甲基-六氫吡畊-1-基）·3-噻吩_2_基-丙-1- 酮； 2 -胺基-1-[4-(5 -氣-2-甲基-苯基）-六氮π比哨-基]-3·σ塞吩_ 2 -基-丙 1 -酉同， 2 -胺基-1·[4-(5 -氣-2-曱基-苯基）-六氮吼喷-1-基]·3·苯基_ 113912.doc -13- 200800894 丙-1 -闕， 2-胺基-l-[4-(5-氯-2-甲基-苯基）-六氮°比喷-1·基]-3-(4-氯-苯基）-丙-1-嗣， 2-胺基-l-[4-(5-氯-2-曱基-苯基）-六氫吼畊-1-基]-3-(2,4-二氯i -苯基)*丙-1 - s同， 2-胺基-3-二苯基-4-基-l-[4-(5-氯-2-甲基-苯基）-六氫吼 呼· 1 -基]-丙-1 -酉同， 2 -胺基- l- [4-(5 -氯-2-甲基-苯基）-六氮°比啡-1-基]-3-(4 -三 氣甲基-苯基）-丙-1 -嗣， N-(3-{ 1-[2 -胺基- 3- (4 -氣-苯基）-丙酿基]•六氮σ比咬-4·基}_ 苯基）-苯甲醯胺； 2 -胺基-1 - (4 ·二苯基-3 -基·六鼠^比咬-1 -基丨^-嗟吩^-基· 丙-1 -嗣， 2 -胺基-1-(4-二苯基-3-基-六氮0比σ定-1-基）-3-σ塞吩· 3 -基- 丙-1 - §同， 2-胺基-1-[4-(5 -氣-2-甲基-苯基）·六鼠吼17井-1 -基]-3-ϋ塞吩· 3 -基-丙_ 1 -嗣， [2-[4-(5·氯-2 -曱基-苯基）-六氮处喷-1 -基]· 1 · ( 2，4 _二氯-节 基）-2-酬基-乙基]-胺基甲酸第二-丁醋； 2·胺基-1-(4 -苯弁咬喃-2·基-六氮σ比咬-1-基）-3-(2，4-二氯_ 苯基）-丙-1 -酉同， 硫代乙酸* [ 2 - ( 4 --一本甲基-六氮°比喷-1 -基）-1 · f基-2 -嗣 基-乙基]醋， 2 -胺基-3 - ( 5 - >臭-ϋ塞吩-2 -基）-1 - (4 -奈-1 -基-六氮σ比咬-1 -基）*» 113912.doc -14- 200800894 丙-1 - S同， 2-胺基-3-(5-溴-噻吩-2-基）-1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基）-六氫 ^比哨* -1 -基]-丙-1 -闕， 2-{2·胺基- 3- [4-(5·氯-2 -甲基·苯基）-六氮11比喷-1 -基]-3-國 基-丙基卜苯甲腈； 2-胺基- 3 - (2 -氣-苯基）-1-(4-秦-1-基-六氮σ比唆-1 -基）-丙-1 _ 酮； 2-胺基-1-(4·苯甲醯基-六氫吼畊-1-基）-3-(2-氯·苯基）-丙-⑩ 1 -酮； 2·胺基·3-(2,4-二氣-苯基）-1 -(4-秦-1 -基-六氮°比11定-1 基）_ 丙-1 -嗣， 2-胺基- 3·(4 -鼠-苯基）·1-(4 -奈-1-基-六鼠°比°定-1 -基）-丙_ 1 ~ 酮； 2 -胺基-1 - [ 4 - ( 5 -氯-2 -甲基-苯基）·六氮σ比喷-1 -基]-3 - ( 2 -氯_ 苯基）-丙-1-酮； 2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）·1-[4-(4-氣-苯基）_六氫吼畊-1-基]•丙-1 - S同， 2 -胺基- 3- (2 -氣-苯基）-1-[4-(4_鼠-苯基）-六氮0比喷-1 -基]_ 丙-1 - 3同， 2 -胺基-3- (5->臭-σ塞吩-2-基）-1-[4-(4 -氣-苯基）-六氣17比喷-1- 基]-丙-1 -嗣， 2-胺基-1-(4-二苯曱基-六氮β比喷-1-基）-3_(5->臭-嗟吩-2 _ 基）-丙-1 -晒， 2_胺基-1-(4-苯甲醯基-六氫。比畊-1-基）-3-(2,4-二氯-苯 113912.doc -15- 200800894 基）-丙-1-酮； 2 -胺基-1 · [ 4 - ( 5 -氯-2 -甲基-苯基）-六氮°比p井-1 ·基] 3 ·咬喃-2 -基-丙-1 -酬， 2 -胺基· 1 · ( 4 -二苯曱基-六鼠0比喷-1 ·基）-3 -σ塞哇-5 -基-丙· 1 ~ 酮； 2-胺基-1-(4-二苯基-3-基-六鼠。比唆-1 -基）-3- ϋ夫喃-2-基_ 丙-1 -嗣； 2 -胺基-1 - ( 4 -二笨基-3 -基-六鼠11比淀-1 _基）-5 ·苯基-戍-4 _ 烯_1_酮； 2 -胺基-1 - (4 -二苯基-3 -基六氮^比咬-1 -基）-3 · ( 5 - >臭-σ塞吩· 2 -基）-丙-1 - 8¾， 2-胺基-1-(4 -二苯甲基·六鼠吸17井-1-基）-3-(3 -氯-苯基）-丙_ 1- 酮； 2 -胺基-1 - ( 4 ·二苯甲基-六鼠°比哨* -1 ·基）-3 · ( 3 -曱基-3Ή - 口米 唾-4-基）-丙-1 -酮； 2- 胺基-1-(4-二苯甲基-六氫吼畊-1-基）-3-(4-氟-苯基）-丙-1-酮； 2 -胺基-1-(4-二苯甲基-六氮^比p井-1-基）-3-(2 -氣-苯基）-丙_ 1-酮； 2 -胺基-1 - (4 -二苯甲基-六氮。比喷-1 -基）-3 -鄰-甲苯基-丙_ 1- 酮； 2- 胺基- l- [4-(5 -氣-2-甲基-苯基）-六氮〇比哨 -1 -基]·3-(3-三 氣甲基-苯基）-丙-1 -嗣； 2 -胺基-1 - [ 4 - ( 5 -氣-2 -甲基-苯基）-六氮ntb喷-1 ·基]-3 - ( 4 -敗_ 113912.doc -16- 200800894 苯基）-丙-i-酮； 2 -胺基- l- [4-(5 -氯-2-曱基-苯基）·六氮°比喷-1-基]-3-(3-氯-苯基）·丙-l-酮； 2-胺基-1·[4-(5·氯-2-甲基-苯基）·六氮0比呼-1-基]-3-鄰-甲 本基-丙-1 - 8¾， 2 -胺基- l- [4-(5-氣-2-曱基-苯基）-六氮°比呼-1-基]-3-間-甲 本基-丙-1 - S同， 2 -胺基- l- [4-(5-^-2-甲基-苯基）-六氮0比喷-1 -基]-3 -。塞σ坐_ 4 -基-丙-1 - S同， 2-胺基-1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基）-六氮°比啡-1 -基]-3·(2-三 氣曱基"苯基）-丙-1-闕； 2 -胺基-1-[4-(5-氯-2-曱基-苯基）-六氯σ比口井-1-基]-3-(3 -曱 基-3 Η -味-4 _基）-丙-1 -嗣， 2 -胺基-1-(4-二苯甲基-六氮。比口井-1 -基）-3 - ( 2 -二氣甲基-苯 基）-丙-1 -晒， 2 -胺基-1-(4-二苯曱基-六氮呼-1 -基）-3-間-曱苯基-丙_ 1·酮； 2-胺基-1·(4·二苯甲基-六氫吼畊-1-基）-3-(3-三氟甲基-苯 基）-丙-1 -晒， 2 -胺基-1 - ( 4 -本甲酿基-六鼠^比喷-1 -基）_ 3 -ϋ塞吐-4 ·基-丙-1 _ 酮； 2-胺基-1-(4-二苯甲基-六氫吼畊-1-基）-3-(1-甲基-1Η-咪 唾-4 -基）-丙-1 - Ϊ同， 2-胺基-1-(4-二苯甲基-六氫啦畊-1-基）-3-(1Η-咪唑-4-基）- 113912.doc -17- 200800894 丙-1 -嗣， 2-胺基-1-(4-苯甲酿基-六鼠°比哨· -1 -基）-3-(4 -說-苯基）-丙_ 1- 酮； 2- 胺基-1 -(4-苯甲酿基-六鼠111比哨 -1 -基）-3-(2•氣-苯基）-丙- 1- 酮； 2- 胺基-1-(4-苯甲酿基-六鼠σ比哨 -1 -基）-3-(3-二象甲基-苯 基）-丙-1 -嗣， 2-胺基-1-(4-苯曱酿基-六氣11比ρ井-1 -基)·3 -(3-氣-苯基）·丙- 1- 酮； 2- 胺基-1-(4·苯甲酿基-六鼠°比哨· -1 -基）-3-(2-二氣甲基-苯 基）-丙-1 -鋼， 2-胺基-1-(4-苯甲酿基-六鼠0比喷-1 -基）-3-間-甲苯基-丙- 1- 酮； 2- 胺基-1-(4-苯甲醯基-六氫咐^井-1-基）-3·鄰-甲苯基-丙- 1- 酮； 2 -胺基-1 - ( 4 -苯甲酸基-六氮°比哨* · 1 -基）-3-(3 -甲基-3 Η - 口米 σ坐-4-基）-丙-1-蒙1 ; 2- 胺基-1-(4-二苯甲基-六鼠σ比喷-1 -基）-3-[5·(4 -氯-苯基）_ 吩· 2 -基]•丙-1 -闕， 2-胺基-1 -(4-二苯甲基-六氮σ比ρ井-1 -基）-3-[5-(3·氣-苯基）_ σ塞吩-2 -基]-丙-1 · S同， 2-胺基-1 -(4-二苯甲基-六氮σ比哨· -1 -基）-3-[5-(2•氣-苯基）_ 吩-2 -基]-丙-1 -嗣， 2-胺基-1 ·(4-苯甲酿基-六鼠°比喷-1 -基）-3-(1Η -啸嗤-4-基）_ 113912.doc •18- 200800894 丙-1 -嗣， 2 -胺基-1 - ( 4 -苯甲酿基-六氮ϋ比哨* -1 -基）-3 -嗟吩-3 -基-丙-1 _ 酮； 2 ·胺基-1 - ( 4 ·苯甲酿基-六氮11比17井-1 -基)-3 -σ塞吩-2 -基-丙-1 _ 酮； 2 ·胺基-1-(4 -苯甲酿基-六氮ϋ比哨*-1-基）-3-(5 -漠·σ塞吩-2 _ 基）·丙-1 -嗣， 2-胺基-1-(4-苯甲酿基-六氮^比喷-1 -基）-3·咬喃-2-基-丙· 1 _ ⑩ 酮； 2-胺基-1-(4·二苯甲基·六氫吼畊-1-基）-3·[5-(2,4·二氯-苯 基）·σ塞吩-2 -基]-丙-1 -綱， 2 -胺基-1-[4-(5 -氯-2-曱氧基-苯基）-六氮吼11 井-1-基]-3-(2，4 -二氣-苯基)-丙-1 _闕， 2 ·胺基-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基）-六氮^比啡-1-基]-3-(2_ 氯-苯基）-丙-1 ·嗣， 2_胺基-1-[4-(3 -氯-苯基）-六氮11比喷-1 -基]-3-(2，4-二氯-苯 基）-丙-1 -闕， 2-胺基-3-(2-氯-苯基）-1-[4-(3-氯-苯基）-六氫咐^井-1-基]-丙-1 -酬， 2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）·1-{4-[3-(4-甲基-六氫吼畊-1-基甲基）-笨基]-六鼠°比咬-1 -基} •丙-1 -闕， 1 - [ 4 - ( 5 -氯-2 -曱基-苯基)-六氮ntb啡-1 -基]-3 - ( 2，4 -二氯·苯 基）-2 -綠基-丙-1 -嗣， 2 -胺基-1·[4-(3 -氣-苯基）-六氮σ比1:7井· 1 -基]-3-間-甲苯基· 113912.doc -19 - 200800894 丙-1 -酮， 2-胺基-3-(3-氯-苯基）-1-[4-(3·氯-苯基）-六氫啦啡-1-基]-丙-1 -闕， 2 -胺基-1-[4-(5•氯-2-甲氧基-苯基）-六氮π比哨-基]-3-(3_ 氯-苯基)-丙-1 ·闕； 2 -胺基-1-[4-(3 -默-节基）-六氮吼17井-1-基]-3·(3-三氣甲基-基）-丙-1 -嗣， 2-胺基-1_[4-(3 -氣- > 基）-六氮σ比11 井-1-基]-3·(2-二氣甲基_ ⑩ 苯基）-丙-1 -酉同， 2 -胺基·3·(3 -氣-苯基）-1-[4-(3·氣-节基）-六氮°比喷-1 -基]· 丙-1 -晒， 2 -胺基-3 ·( 2，4 - 一*氣-本基）-1 -六氮°比呼-1 -基·丙-1 -綱， 2-胺基- 3- (2，4-二氯-苯基）-1-嗎琳· 4 -基-丙-1 ·闕； 2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-(4-甲基-六氮11比啡-1-基）-丙- 1- 酮； ^ . 2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲醯 基）-六氣^比喷-1 -基]•丙-1 -闕， 2- 胺基-3 _(2·氣-苯基）-1 -[4-(5-敦-2-三說甲基-苯甲酿基）_ 六氮σ比啡-1 -基]-丙-1 -晒， 2-胺基-1·[4-(5-氟-2_三氟甲基-苯甲醯基）-六氫吼畊-1-基]-3-(2-三氟甲基-苯基）-丙-1-酮； 2-胺基-l-[4-(5-氟-2·三氟甲基-苯甲醯基）-六氳吼畊-1-基]-3-(2-三氟甲基-苯基）-丙-1·酮； 2-胺基-1·[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲醯基）-六氫吼畊-1- 113912.doc -20- 200800894 基]-3 -11塞吩-2 -基-丙-1 -銅， 2-胺基-3-(5_溴-噻吩-2-基）-1-[4·(5-氟-2-三氟甲基-苯甲 酿基）-六鼠°比呼-1 -基]•丙-1 -闕， 1 -(4-二苯甲基-六氫吼ρ井-1 -基）-3-(2，4-二氯-苯基）-2-疏 基-丙_ 1 -闕， 2 -胺基-3 - ( 2，4 ·-一氣-本基）_ 1 - ( 4 -氮ip - 2 ·基-六氮11比喷-1 _ 基）-丙-1 -闕， 2-胺基-3 -(3，4-.一氣-苯基）-1 ·(4· °比咬-2-基甲基-六氮〇比p井_ 鲁 1 - -丙 1 酮， 2 -胺基-1 ·( 4 -氮Bp - 2 -基-六鼠0比喷-1 -基）-3 -σ塞吩· 2 -基-丙_ 1- 酮； 2- 胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-[4-(3-噻吩-2-基-苄基）-六氫 口比啡-1 -基]-丙-1 -闕， 2-胺基-1-[4-(3*•氯-二苯基-3-基甲基）-六氮吼,井-1-基]-3_ (2，4-二氣-苯基）·丙-1 -闕， 2-胺基- 3- (2，4-二氣-苯基）-1-(4 -ntb咬-3-基甲基-六氮°比喷- 鲁 1 基）-丙-1 -嗣， 2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基）_1-(4-11比咬-4-基甲基-六氮0比喷- 1 -基）-丙-1 ·嗣， 2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-[4-(2,5-二氟-苄基）-六氫吼 喷-1 基]-丙-1 -闕， 2-胺基-1·{4-[3-(3,5-二氯-苯氧基）-苄基]-六氫吼畊-1-基}-3-(2,4 -二氣-苯基）-丙-1 -嗣； 2·胺基·3-(2,4·二氯-苯基）-1-[4-(3-甲基-苄基）-六氫吼畊- 113912.doc -21 · 200800894 1 -基]-丙-1 *嗣， 2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-[4_(4-(氟-苄基）-六氫啦畊-1-基）-丙-1 - ί同， 2·胺基-3-(2，4·二氯-苯基）_ 1 ·[4_(11比咬-2-幾基）六氮吼喷_ 1 -基]-丙-1 ·酬， 2- 胺基-3-(2-氣-苯基）·1-[4-(吼啶-2-羰基）-六氫吼畊-1- 基]•丙-1 _ g同，
    2 胺基-3 · ( 3 -氣-本基）· 1 - [ 4 - ( σ比咬-2 -讓基）-六鼠ntb喷-1 _ 基]_丙_ 1 -嗣， 2·胺基-3·(5-溴-噻吩-2-基）-1-[4·(吼啶-2-羰基）-六氫吡 哨 -1 -基]•丙_ 1 -酬， 2·胺基-3·(2,4·二氣-苯基）-1-[4-(4-甲氧基-苄基）·六氫处 口井-1 -基]-丙-1 -闕， 1·(4-二苯甲基-六氮°比呼-1-基）-3-(3-氯-苯基）-2-綠基-丙- 1 -酮； 1- [4-(5-氯-2-曱基-苯基）-六氫吼畊-1-基]-3-(3-氯-苯基）- 2 -疏基-丙-1 -嗣， 3- (3·氯-苯基）·1·[4-(5 -氟-2-三氣甲基-苯甲酿基）-六氮〇比 啡-1 -基]-2 _魏基-丙-1 -晒； 2·胺基-3-(2,4·二氣-苯基）-1-[4-(4-甲基-苄基）-六氫处畊- 1 -基]-丙-1 -闕， 2- 胺基· 1 _(4-壞己祿基-六鼠^比哨* -1 -基）-3-(2,4 -二氣-苯 基）-丙-1 -晒， 2-胺基·1-{4·[雙-(4-氟-苯基）-甲基]-六氫吼畊-1-基}-3- 113912.doc -22- 200800894 (2，4 -二氣-苯基）-丙-1 -晒， 2 -胺基-3 - (2,4·二氯-苯基）-1 -[4-(4· ♦唆·5-基-节基）·六氮 〇比p井-1 -基]-丙-1 -顧J， 2-胺基-3 -(2,4-二氯-苯基）-1 -[4_(4_ϋ比咬-4·基-节基）-六氯 吼啡-1 -基]-丙-1 -晒， 2-胺基- 3- (2,4-二氯-苯基）-1-[4-(3·氣比咬-4-基甲基）-六 氮σ比p井-1 ·基]•丙-1 - g同， 2-胺基-1-[4_(3,4·二氯-苄基）-六氫咐^井-1-基]·3-(2,4·二 氣-苯基)-丙-1 -嗣； 2-胺基-1-[4-(吼啶-2-羰基）-六氫吨畊-1·基]-3-(2-三氟曱 基-苯基)-丙-1 - 3同， 2 -胺基-3-(2-氣-苯基）-1-[4-(σ比咬-2·幾基）·六氮σ比p井-1· 基]-丙-1 -嗣， 2 -胺基-3 _( 5 -漠·嗟吩-2 ·基）· 1 - ( 4 ·氮茚-2 -基-六氮β比喷-1 · 基）-丙-1 - 3同， 2 -胺基-1-[4-(6 -氯-utb 咬-2-基）-六氮11比哨*-1-基]-3-(2,4 -二 氯-苯基）-丙-1 -闕， 2-胺基-1-[4-(5-氯-2-三氟甲基-苯甲醯基）-六氫吼畊-1-基]-3-(2，4 -二氣-苯基）-丙-1 -嗣， 2-胺基-3-(2-氣-苯基）-1-[4·(5-氯-2-三氟甲基-苯甲醯基）- 六氣°比p井-1 -基]-丙-1 -酉同， 2-胺基-3-(3-氯-苯基）·1-[4-(5·氯-2-三氟甲基-苯甲醯基）-六氣°比啡-1 -基]-丙-1 -闕， 2-胺基-1-[4-(5 -氯-2-三氟曱基-苯甲酿基）-六氮°比呼-1- 113912.doc -23- 200800894 基]- 3- (2-二氣曱基-笨基）·丙-1 -酬’ 2 ·胺基-1-[4-(5-氯-2-二貌甲基-苯甲酿基）·六氯ϋ比11 井-1-基]-3 -σ塞吩-2 -基-丙-1 -闕， 2-胺基- 3- (5-^-σ塞吩-2 -基）-1-[4-(5 -氯-2-三氣甲基-苯甲 酿基）-六氮°比喷-1 -基]•丙-1 -闕， 2 -胺基- 3·(5 -邊-嗟吩-2-基）-1-[4-(5·氯·2·甲氧基-苯基）-六 鼠〇比啡-1 -基]-丙-1 -嗣， 2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基）-1-[4-(2,5-二氟-苯甲醯基）-六 鼠0比ρ井-1 -基]-丙-1 -闕， 2-胺基·3-(2 -氯-苯基）_1-[4-(2,5-二氣-苯甲酿基）-六氮0比 口井-1 -基]-丙-1 -晒， 2 -胺基_3-(3 -氯·苯基）-1·[4-(2,5-二氣-苯甲酿基）-六氮°比 喷-1 -基]-丙-1 -酬， 2-胺基-1-[4-(2,5 -二氣-苯曱酿基）-六鼠吼哨 -1 -基]-3-(2_ 三氟甲基-苯基）-丙-1 -嗣； 2-胺基-1-[4-(2,5-二氣-苯甲酿基）-六氮β比喷-1 -基]-3-0塞 吩-2 -基·丙-1 - S同， 2-胺基- 3- (5 ->臭-σ塞吩-2·基）-1-[4-(2,5-二氣-苯曱酿基）-六 氮吼喷-1 -基]-丙-1 -嗣， 2-胺基- l- [4-(2,5 -二氣-苯甲酿基）-六鼠11比p井-1 ·基]-3_(3_ 三氟*甲基-苯基）-丙-1-闕； 2 -胺基-1-(4·二苯甲基-六氮°比啡-1 -基）-3-[5·(2，6_二氯-苯 基）-ϋ塞吩-2 _基]-丙-1 -嗣， 2-胺基-1-(4-二苯曱基-六氮D比口井-l -基）-3-[2,2’]二σ塞吩-5_ 113912.doc -24- 200800894 基-丙-1 -晒； 2-胺基·1·[4-(3-溴-苯基）-六氫η比畊-1-基；]_3-(2,4-二氣-苯 基）·丙-1 -酬； 2-胺基-1-[4·(5-氣-2-甲氧基-苯基）-六氫《比喷-1-基]_3-[5-(2,4-二氯-苯基）-噻吩-2-基]-丙-1-酮； 2-胺基-1-(4_二苯甲基-六氫啦畊-1_基）_3-[5-(2,4-二氟-苯 基）-嗟吩-2-基]-丙-1_酮； 2-胺基-3-(5-溴-噻吩_2_基^^(4·曱基_六氫吡畊—^基）· • 丙-1-酮； 2_胺基-3-(2,4-二氯-苯基）444-(3,4_二氯-苯基 >六氫吼 口井-1-基]-丙-1-酮； 2-胺基_1-[4-(3,4-二氯-苯基）_六氫吡畊-丨-基]·3-噻吩 基-丙-1 -嗣； 2-胺基-1-(4^比啶_2-基甲基-六氫吡畊-1-基）-3-噻吩-2-基- 丙-1 -嗣， φ 2_胺基·3_(5-溴-噻吩-2-基）-1-[4-(3,4-二氯-苯基）-六氫吡 喷-1·基]-丙-1-酮； 2-胺基-1-[4-(3，-氯_二苯基基兴六氫吼畊-基]_3_(2,4_ —-本基）-丙-1 - ; 2-胺基-l-[4-(2,4-二氯_5_氟比啶-3-羰基）-六氫吼畊小 基]-3-(2,4·二氯-笨基）_丙_1_酮； 2·胺基_3_(3-氯-笨基）·1-[4-(2,4-二氯-5-氟-吼啶-3-羰基）· 六鼠吼呼"·！-基]-汚-l -酮； 2-胺基-l-[4-(2,4-二氣_5_氟-吡啶-3-羰基）-六氳吡畊-1- 113912.doc -25· 200800894 基]-3-(2-二氣甲基-苯基）-丙-1-闕； 2 -胺基- l- [4-(2,4 -二氯-5 -氣比咬-3 -讓基）-六氯^比啡-1· 基]-3 -ϋ塞吩-2 -基-丙-1 -嗣， 2-胺基-3·(5- >臭-σ塞吩-2-基）-1 _[4-(2,4·二氯-5-氣13比咬-3-緣基）-六氮吼ρ井-1 -基]-丙-1 -嗣， 2_胺基-1-[4-(2,4 -二氯-5 -氣-ntb °定-3 -被基）-六氮π比ρ井-1 · 基]-3-(3-二氣甲基-苯基）-丙-1 -闕， 2 _胺基-3 - ( 5 - >臭-嘆吩-2 ·基）-1 - (4 - °比唆-2 -基甲基-六氮σ比 口井-1 - ；^ )-丙-1 -酮， 2 -胺基-1 - (4 -甲基-六鼠ϋ比口井-1 -基）-3 -σ塞吩-2 -基-丙-1 -闕； 2-胺基-1-(4-二苯基-3-基-六氮°比哨*-1-基）-3-(2，4-二氯-苯 基）-丙-1 - i同， 2-胺基-1 -(4·二苯甲基-六氮11比哨* -1 -基）·3-[5-(2 -二氟^甲氧 基-苯基）·ϋ塞吩-2-基]-丙-1 · S同， 2-胺基-1 -(4-二苯甲基-六鼠σ比口井-1 -基）-3-[5-(5 -氣-2-曱 基-苯基）·11塞吩-2 -基]-丙-1 -晒， 2-胺基-1 -(4-二苯曱基-六鼠11比啡-1 -基）-3 -[5-(2 -氣-4-二氣 曱基-苯基）-°塞吩-2 -基]-丙-1 ·晒， 2-胺基- l- [4-(5 -氯-2-甲基-苯基）-六氮11比哨^1-基]-3-[5_ (2，4 -二氣·苯基）-嗟吩_ 2 -基]-丙-1 ·嗣， 2-胺基-3-(2_氣-苯基）-1-[4-(2,4-二氣-5-氣-11比唆-3-讓基）- 六氮°比11井-1 ·基]-丙-1 -闕， 2-胺基-1 -(4-二苯曱基-六鼠0比口井-1 -基）-3·[5-(4-氣-2-甲 基-苯基）-σ塞吩-2 -基]-丙-1 -酬， -26- 113912.doc 200800894 2 -胺基-3- [5_(2,4-二氯·苯基）-嗟吩-2-基]-1-(4 -氮茚-2-基-六氮°比喷_ 1 -基）·丙-1 -闺， 2 ·胺基_ 3 - ( 2，4 -二氣-苯基）-1 - [ 4 - ( 3 -11比咬-3 -基-苯基）-六氮 口比？井-1 -基]-丙-1 -綱， 2-胺基-1 -(4-二苯甲基-六氯吼啡-1-基）-3-[5-(2,4-雙-三說 甲基-苯基）-ti^·吩· 2 _基]-丙-1 -闕， 2-胺基-3-(5 ->臭-嗟吩-2-基）-1 -(4- π比唆-4-基甲基-六氮〇比 哨* -1 -基）·丙-1 -嗣， 2-胺基-3- [5-(2,4-二氯-苯基）-11 塞吩-2·基]-1-(4-甲基·六氮 σ比啡-1 -基）-丙-1 -嗣， 2-胺基-3-(5-溴-噻吩-2-基）-1-[4·(4-甲氧基-苄基）-六氫吸 味-1 -基]•丙-1 - 0¾， 2 -胺基- 3- (2 -氣-苯基）-1_[4-(6 -氯-σ比唆-2 -基）-六氮σ比哨* -1 _ 基]-丙-1 -嗣， 2-胺基- 3- (3 -氣-笨基）_1-[4-(6-氣-°比°定-2·基）-六氯ϋ比ρ井-1 _ 基]-丙-1 -闕， 2-胺基-3 -( 5 · >臭-σ塞吩-2-基）· 1 - [4-(6-氯-°比σ定-2-基）-六氮σ比 13井-1 -基]-丙-1 -晒， 2-胺基-1-[4-(6 -氣-σ比咬-2-基）·六氮 11 比哨 -1 ·基]-3-[5-(2，4-二氣-苯基）-σ塞吩-2 -基]-丙-1 ·闕； 2·胺基- 3- [5-(2,4·二氣-苯基）-嘆吩-2-基]-1 -(4-吼σ定-2-基 甲基-六氮°比哨* -1 ·基）-丙-1 -嗣， 2-胺基-1-(4-二苯甲基-六氫吡畊-1-基）-3-吡啶-3-基-丙-1- 酮； 113912.doc -27- 200800894 2 -胺基-1 - ( 4 -二苯甲基-六氣°比p井-1 -基）-3 - ( 5 -11比咬-3 -基-。塞 吩-2 -基)-丙-1 -嗣， 2-胺基-1-( 4-二苯曱基·六氯吼11 井-1·基）-3-(5 -苯基-嗟吩-2_ 基）-丙-1 -明， 2-胺基- 3- [5-(2,4-二氯-苯基）-σ塞吩-2-基]-l-[4-(4-甲氧基_ 卞基）·六氮°比喷-1 ·基]•丙-1-闕， 2-胺基- 3- [5-(2,4-二氯-苯基）-ϋ塞吩-2·基]-1 -(4-σ比唆-4-基 甲基-六氮°比ρ井_ 1 -基）·丙-1 -酬， 2 -胺基-1-[4-(2,5·二氣-苯曱酿基）-六 °定-3 -基-丙-1 -銅， 2-胺基-3 - °比咬-3 -基-1 - (4 -13比咬-4 -基曱基·六氮11比哨 -1 -基）_ 丙-1 -嗣， 2 -胺基-1 ·[ 4 - (11比咬-3 -綠基）-六鼠°比啡-1 -基]· 3 - ( 3 -二氣甲 基-苯基）-丙-1 -嗣， 2-胺基-1-[4-(5•氣-2-三氣曱基-苯甲酿基）-六氮^比”井-1-基]_3·(3-三氟甲基·苯基）-丙-1-酮； 2 -胺基-1-[4-(5 -象-2-二氣甲基-苯曱酿基）-六氮°比喷-1_ 基]-3 - ( 3 -二氣甲基-苯基）·丙-1 -酬， 2-胺基-1-(4-甲基-六氫。比畊-1-基）-3-[5-(2-甲基-4-丙氧 基-苯基)-。塞吩-2 -基]-丙-1 -嗣， 2-胺基-1-(4-0比°定-4-基甲基-六氮。比喷-1-基）-3-(3-三氣甲 基-基）-丙-1 -銅， 2-胺基-1-(4-苯曱醯基·六氫吼啩-1-基）-3-[5-(2,4-二氣-苯 基）-11塞吩-2 -基]-丙-1 -嗣， 113912.doc -28- 200800894 2-胺基-3-(3 -氣-苯基）-1-(4 -0比唆-4-基曱基-六氮°比呼_ 1 -基）-丙-1 -闕， 2 -胺基- 3- [5-(4 -氣-2-二亂甲基-苯基）-嘆吩-2 -基]-1-(4 -甲 基-六鼠°比p井-1 _基）-丙_ 1 -闕， 2-胺基-1 -(4-比咬-4-基甲基-六氮〇比口井-1 -基）-3-(2-二襄曱 基-本基）-丙-1 -闕， 2 -胺基-1 - ( 4 - °比咬-4 ·基甲基-六氮11比喷-1 -基）-3•鄰-甲苯 基-丙-1 -嗣， 2-胺基-1 -(4-二苯甲基-六氣0比啡-1 -基）-3-(4 ->臭-苯基）_丙- 1- 酮； 2 -胺基-1-(4-二苯甲基六氮σ比啡-1-基）-3-(2’，4’-二氯-二苯 基-4 -基）-丙-1 -嗣， 2- 胺基-3 -(4-胺基-苯基）-1 -[4-(6-氣-σ比淀-2-基）·六氮σ比 哨* -1 -基]-丙-1 -酬， (4- {2-胺基-3-[4-(6 -氣-β比ϋ定-2-基）·六氮σ比1^井-1 -基]-3-鋼 基-丙基}-苯胺基）_乙酸乙酯； Ν-{2-[2 -胺基- 3- (2,4·二氯苯基）-丙酿基]-2,3 -二氮-1Η-異 ϋ引ϋ朵-5-基}-苯甲酿胺； Ν-{2-[2 -胺基- 3-(3·氯-苯基）-丙酿基]-2，3 -二氮· 1Η -異σ弓| ϋ朵-5 -基}-苯甲酿胺； Ν-{2-[2-胺基-3-(5-溴·噻吩-2-基）-丙醯基]-2,3-二氫·1Η-異吲哚-5-基}-苯甲醯胺； Ν-{2-[2·胺基- 3- (2,4-二氯-苯基）丙酿基]-2,3-二氮-1Η -異 叫丨^朵-^-基卜之^-二亂-苯曱酿胺； 113912.doc -29- 200800894 2 -胺基-1 · (4 -二苯基-3 -基-六氮11比喷-1 -基)· 3 _ (3，4 -二氯-苯 基）-丙-1 _闕， 硫代乙酸{1-苄基-2-[4-(5-氯-2-甲基-苯基）-六氫吼畊-1-基]-2 _晒基-乙基} i旨， 1 - ( 4 -二苯甲基-六鼠σ比哨* -1 -基）-2 -綺基-3 -苯基-丙-1 -嗣； 2-胺基-3-苯并噻唑·2-基-1-[4·(2,5-二氟-苯甲醯基）-六氫 ΰ比喷-1 ·基]-丙-1 ·嗣， 2-胺基-3-苯并[b]噻吩-3-基-1-[4-(2,5-二氟-苯甲醯基）-六 氮。比哨* -1 -基]-丙-1 - §同， 2 -胺基-1-[4·(2,5-二說-苯曱酿基）-六氮σ比啡-1-基]-2 -嗟 吩-3 -基-乙嗣， 2 -胺基-3 -苯弁售ϋ坐-2 -基-1 - [ 4 - ( ^比°定-3 -援基）-六氮0比喷-1 · 基]-丙-1 · 3同， 2-胺基-3 -苯并[b]°塞吩-3-基-1-[4·(π比淀-3_ >炭基）-六氮π比 口井-1 -基]-丙-1 -嗣， 2 ·胺基-1 - [ 4 - ( °比咬-3 -戴基）-六氮。比啡-1 -基]-2 -嗟吩-3 -基_ 乙酮； 2 -胺基-1·[4-(5·氣-2-甲基-苯基）-六氮ϋ比啡-1-基]·3·(2,4· 二氣·苯基）-丙同， 2_胺基-l-[4-(5-氯·2·甲基-苯基）-六氫吼畊-1-基]-3-(3-氣- 苯基）-丙-1-酮； 2 -胺基-1 - ( 4 -二苯甲基六鼠0比p井-1 ·基）-3 - ( 2，4 -二氣-苯 基）-丙-1 -晒， 2 -胺基-1 - ( 4 -二笨曱基-六鼠吼喷-1 -基）-3 - ( 3 -二氣-苯基）_ 113912.doc •30- 200800894 丙· 1 -嗣，及 2-胺基-1-(4-苯甲醯基-六氫吼畊-1-基）-3-(3-氣-苯基）-丙- 1- 酮； 2- 胺基-1·(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-3-(4-丙基-苯基）-丙-1- 酮； (EHR)-2-胺基-1-(1，3-二氫-異吲哚-2·基）-5-苯基-戊-4- 稀-1 -闕， (R)-2 -胺基-3-二苯基-4-基-1-(1，3-二氯-異°引碌-2 -基）-丙_ 籲 1 -酮； 3 - { 4 ·[(R)-2 -胺基· 3 - (1，3 -二氮-異 σ引 13朵-2 -基）-3 -闕基-丙 基]-苯基}-丙酸甲酉旨， (R) - 2 -胺基-1-(1，3-二氮-異叫| ϋ朵-2 -基）-3-(4-經基-苯基）_ 丙-1 -嗣， ， (R)-2·胺基-3 -壞己基-1·(1，3-二氮-異ϋ引13朵-2 -基）-丙-1_ 酮； (化)-2-胺基-1-(1，3-二氮-異°引13朵-2-基）-4-甲硫基-丁-1· 酮； (R)-2·胺基-1 -(1，3·二氣-異σ引蜂-2·基）-4-甲硫基-丁 -1 · 酮； (R)-2 -胺基-1-(1，3-二氮-異 0弓| 13朵-2 -基）-4-曱硫基-丁 -1 · 酮； (8)-2-胺基-3-(4-氣-苯基）-1-(1，3-二鼠-異°弓|13朵-2-基）_丙-1 -酮； (R)-2 -胺基-1-(1，3-二氯-異13引13朵-2-基）-3-(4_石肖基-苯基）- 113912.doc -31 - 200800894 丙-1 -酮； (R)_2-胺基-3-(3,5·二氟-苯基二氫_異吲哚-2-基)_ 丙-1 -綱； (R)-2-胺基-3-(4-苄氧基·苯基）-ΐ-(ι，3·二氫-異u弓卜朵-2-基）- 丙-1 -嗣； (R)-4-胺基-5-(1,3-二氫-異吲哚_2_基）-5-酮基·戊酸； 2-胺基-1-(1，3-二氫-異吲哚·2-基）-3-間-曱苯基-丙-1_酮； (1〇-4-胺基-5-(1，3-二氫-異吲哚_2-基）-5-酮基-戊酸苄酯； (E)-3-{4-[(R)-2-胺基 J-U，3·二氫·異吲哚-2-基）·3-酮基-丙基]_苯基}-丙烯酸甲醋； {4-[(R)-2·胺基-3-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-3-酮基-丙基]- 苯氧基}-乙酸曱酯； 2-胺基-2-二苯基-4-基—氮-異0引σ朵-2 -基）-乙晒； (R)-3-胺基-4-(1，3-二氫-異吲哚·2-基）-4-酮基-丁酸苄酯； (R)-2-胺基-1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-4-(4-甲基-苄硫基）_ 丁-1-酮； (R)-2-胺基_1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-2-(4-氟·苯基）_乙 酮； 2-胺基-1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-3-(2,4-二甲基-苯基）_ 丙-1 -晒， (R)-4-胺基·5-(1，3-二氫-異σ引嘴-2_基）-5-酮基-戊酸環己 酯； (R)-2·胺基小（1，3-二氫-異吲哚-2-基）-3-(2•氟-笨基 _ 1-酮； 113912.doc -32- 200800894 (化)-2-胺基-1-(1，3-二氮_異11引11朵-2-基）-3-[4-(2,3-二經基· 丙基）·苯基]丙-1-闕， (R)-3-(4-丙細氧基-苯基）-2-胺基-1 -(1，3-二氮-異°弓| 13杀-2-基）-丙-1 -酬， (E)-3 - {4 - [(R)-2 -胺基-3( 1，3·二氮-異 111 弓| °朵-2 -基）-3·嗣基_ 丙基]-苯基}-丙烯酸； (R)-2-胺基-1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）_3-(3-硝基-苯基）-丙-1 -酿I， • 4’-[(R)-2-胺基·3-(1，3_二氫-異吲哚-2-基）-3-氧基-苯基]- 二苯基-4-羧酸； (11)-2-胺基-3-(3-氯-苯基)-1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-丙- 1- 酮； (R)-4 -胺基- 5- (1，3-二氮-異°引11 朵-2 -基）-5-嗣基-戍酸稀丙 酯； 4’-[(R)-2-胺基-3-(1，3·二氫-異吲哚-2-基）-3-酮基-丙基]-二苯基-3-羧酸； ® (2!1，3 8)-2-胺基-1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-3-羥基-丁-1- 酮； 2- 胺基-1-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯 基）-丙-1 -闕， (化)-2-胺基-3-(3,4-二氯-苯基）-1-(1，3-二氮-異115|11朵-2-基）-丙 1 -嗣， 2 -胺基-3-(4•氯-2-曱氧基·苯基）-1-(1，3_二氯-異^引0朵-2-基）-丙-1 -晒， 113912.doc -33- 200800894 2-胺基-3-[2-氯-4-(5-苯基-戍-1-快基）_苯基]_1-(1，3-二氮-異σ弓I 11朵-2 -基）-丙-1 -嗣， (R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）·1-[5-(2·對-曱苯基-乙基）_ 1，3 -二氮-異°引11朵· 2 -基]-丙-1 -闕， (R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-[5-((Ε)-2-對·甲苯基-乙 稀基）-1，3 -二鼠-異°弓| °朵-2 -基]-丙-1 -闕， (R)-2-胺基-1-[5-(二苯甲基-胺基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3_(2,4 -二氣-苯基)-丙-1 -闕； 2-胺基- 3- (2 -氣-4 -σ塞吩-2-基-苯基）-1-(1，3-二氮-異叫| 13朵-2_ 基）-丙-1 -晒， N-{2-[(R)-2_胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-(111-。弓1哚-3-基）-乙醯胺； 2-胺基-3-(1-苯磺醯基-1H-吲哚-2-基）-1-(1，3-二氫-異吲 13朵-2 -基）-丙-1 - S同， 2- 胺基-3-(3-氯-二苯基-4-基）-1-(1，3-二氮-異°引11朵-2-基）-丙-1 - S同， 2 -胺基-3-(2 -氯-4-曱氧基-苯基）-1-(1，3 -二氮-異σ弓| σ呆-2 · 基）-丙-1 -嗣， 3- (5-炸丙基-蔡-1-基）-2·胺基-1-(1，3-二氮-異叫| 11 朵-2 -基）_ 丙-1 -嗣， 2-胺基-1 -(1，3-二氮-異°弓|嗓-2·基）-3 -秦-1-基-丙-1 -酬； (R) - 3 -胺基-4 _ (1，3 --—鼠-異11弓| 11朵-2 ·基）-4 -晒基·丁酸稀丙 酯； (&)-3-胺基-4-(1，3-二氫-異°弓|13朵-2-基）-4_晒基-丁酸環己 113912.doc -34- 200800894 酯； (R) - 2 -胺基-1 - (1，3 -二氮-異 °弓j σ朵-2 -基）-3 -11比咬 2 _ 基-丙-1 · 酮； 2·胺基-1-(1，3-二氮-異σ弓| σ朵-2 -基）-3-(5 -苯基-秦-1-基）-丙_ 1_酮； 2-胺基-1-(1，3-二氮-異1^丨11 朵-2 -基）-3-(4-苯基-秦· 1 -基）-丙-1·酮； (R)-2-胺基-3-(2,4·二氣-苯基）·1-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-丙-1 - §1^， 4 - [ 2 -胺基-3 · (1，3 -二鼠-異ϋ弓| 11朵· 2 -基）· 3 - i同基-丙基]· 3 -氯_ 苯甲腈； 乙酸4 - [ 2 ·胺基- 3- (1，3·二氮-異°引13朵-2_基）-3 - Ϊ同基-丙基]· 3 -氯-苯基酿， 2-胺基- 3_(3 -氯-3’-曱基-二苯基-4 -基）-1 -(1，3·二氮-異。引 c朵-2 -基）-丙-1 -銅， (R)-2 -胺基·3 (5 - >臭-2 ·甲氧基苯基）_ 1 - (1，3 -二氮·異σ引11 朵· 2 -基）-丙-1 ·明， 2·胺基-3-[2-氯-4_((Ε)-苯乙烯基）-苯基]-1-(1，3·二氫-異吲 ϋ朵-2 -基）-丙-1 -嗣， (R)_2-胺基-3·[4-(2,6-二氯-苄氧基）-苯基]-1·(1，3-二氫-異 0引ϋ朵-2 -基）-丙-1 ·嗣； 2-胺基- 3- [2 -氣-4-(4-苯基-丁 -1-快基）-苯基]·l-(l，3-二氮-異σ弓Ill朵-2-基）-丙-l-闕， 2-胺基- 3- [2-氯-4-(2 -甲基-丙稀基）-苯基]-1-(1，3·二氮-異 113912.doc -35- 200800894 °引ϋ朵-2 -基）-丙-1 -晒， 2 -胺基- 3- (3，3*-二氣-二苯基-4 -基）-1-(1，3-二氮-異巧11 朵-2· 基）-丙-1 -綱， 5-[2-胺基- 3- (1，3-二氮-異^弓丨朵-2 -基）-3-闕基-丙基]-茶-1 -腊， 2-胺基-3 · {2-氯-4- [(Ε)-2·(4-氯-苯基）-乙稀基]-苯基} · l-( 1 ， 3 - 二鼠- 異 °弓| ϋ朵 - 2 - 基 ） - 丙 -1 - 酉同； 2-胺基-3·{2·氣-4-[(Ε)-2·(4-曱氧基-苯基）-乙烯基]-苯 基} -1-(1，3 --一'鼠-異 ϋ引 1:1朵-2-基)-丙-1 -嗣， 2-胺基-3-[2-氣-4-((£)-2-對-甲苯基-乙烯基）-苯基]-1-(1，3-二氣-異ϋ引ϋ朵·2·基）-丙-1 -闕， 2 -胺基- 3- (2,3-二氣-苯基）-1-(1，3·二氮-異°弓| ®朵-2 -基）_丙-1-酮； 2 -胺基- 3- (4 ->臭-2 -氯-苯基）-1-(1，3-二氮-異11 朵-2 -基）-丙- 1- 酮； 2- 胺基-3-(3-氯-2’-曱基-二苯基-4·基）-1-(1，3-二氫-異吲 11朵-2 -基）·丙-1 -酬， 2 -胺基- 3- [2 -氯-4-(3 -苯氧基-丙-1-快基）-苯基]-1-(1,3 -二 鼠-異σ弓1 ϋ朵-2 -基）-丙-1 -嗣， 2-胺基-3-(2,4-二氣-3-曱基-苯基）-1-(1，3-二氫-異吲哚-2_ 基）-丙-1 -晒， 4 * - [ 2 -胺基- 3- (1，3-二氮-異°弓| 11 朵-2 -基）-3 -阔基-丙基]-3 ’ -氯_ 二苯基-3-腈； 2-胺基_3-(3-氯-41-異丙基-二苯基-4-基）-1-(1，3-二氫-異吲 I13912.doc -36- 200800894 ϋ朵-2 -基)-丙-1 -嗣， 2_胺基- 3- (3-氯-21-甲氧基-二苯基-4 -基）-1-(1，3-二氮-異°引 °朵-2 -基)-丙-1 -嗣， 2 -胺基- 3- (3 -氣-2^氣-二苯基-4·基）-1-(1，3-二氮-異11弓| °朵_ 2 ·基）-丙-1 -闕， 2-胺基-1-(1，3-二氫-異叫卜朵-2-基）-3-(3,2’，4’-三氯-二苯基-4 -基）-丙-1 -嗣， 2-胺基- 3- (2 -氣-4-本基乙快基-苯基）-1-(1，3 -二氣-異0弓|鳴_ ⑩ 2 -基）·丙-1 酮， 2-胺基-3-(2-氣-4-曱基-苯基）-1-(1，3-二氯-異0弓丨11朵-2-基）-丙-1 -酮； 2 -胺基-3 - ( 2 -氯-4 -經基-苯基)· 1 - (1，3 ·二氮-異ϋ引1^ - 2 -基）_ 丙-1 -明， 2-胺基-3_(3,4*-二氣-二苯基_4-基）-1-(1，3-二氮-異11引15朵-2-基）-丙· 1 - 3同， 2-胺基-3_(3-氯-4’-曱氧基-二苯基-4-基）-1·(1，3-二氮.-異0弓丨 ϋ朵-2 -基）-丙-1 -酬， 2 -胺基-3 - ( 3 ·氣-4 ’ -甲基-二苯基-4 -基）-1 - (1，3 -二氮-異ϋ引 ΰ朵-2 -基）-丙-1 -闕， (R)-2-胺基-1-[5-(2-氯-苯基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-3- (2,4-二氯-苯基）-丙-1-嗣； 2 -胺基- 3- (6 -氯-苯弁[1，3]間二氧雜環戊稀-5 -基）-1-(1，3-二氮-異ϋ引ϋ朵· 2 -基)-丙· 1 -酬； (R)-2-胺基-1-[5 -(2,4-二氣-节胺基）-1，3-二鼠-異 σ引 11朵-2_ 113912.doc -37 - 200800894 基]-3 ·(2,4 -二氣-苯基)·丙-1 ·嗣， (R)-2·胺基-3-(2,4-二氣-苯基）-1-{5-[(0比咬-4-基曱基）-胺 基]-1，3 ·二氮-異σ弓| 11朵-2 -基}-丙-1 -酬， 1 {2·[(R)-2-胺基-3_(2，4 -二氯-苯基）-丙酿基]-2,3·二氮_ 1Η-異吲哚-5-基}-3-(3,5-二氯_苯基）-脲； l- {2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3·二氫-1Η-異吲哚-5-基}-3-異丙基-脲； l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氣·苯基）-丙醯基]_2,3_ 二氫-1Η-異吲哚-5·基甲基}-3-(4·二甲胺基-苯基）-脲； 1-{2-[(&)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙酿基]-2,3-二氮· 1Η-異吲哚-5-基}-3-苄基·脲； (R)-2 -胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-(5 蔡-1-基-1，3-二氮·異 °引ϋ朵-2 -基）-丙-1 -闺， N-{2-[(R)-2-胺基·3·(2,4-二氯-苯基）·丙醯基]-2,3-二氫- 1Η-異吲哚-5-基卜乙醯胺； (R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-[5-(4-甲氧基-苄胺基）-1，3 -二氣-異ϋ弓| 13朵-2 -基]•丙-1 -闕， Ν-{4·[2_胺基- 3- (1，3 -二氣-異 °弓| 13朵-2 -基）-3-嗣基·丙基]-3_ 氯-苯基}-甲烧續酿胺； N-{2-[(R)-2-胺基·3-(2,4·二氣-苯基）·丙醯基]-2,3·二氫- 1Η-異°弓| σ朵-5 -基}-丙酿胺； l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基}-3-苯基·脲； 1 - {2-[(R)-2·胺基·3-(2,4-二氯-苯基）-丙酿基]-2,3-二氮_ 113912.doc -38 - 200800894 ΙΗ-異ϋ引蜂-5-基}-3-(3-节基-苯基）-脈， (E)-3-{5-[(R)-2-胺基 _3·(1，3-二氫·異吲哚-2-基）-3-酮基-丙基]-σ塞吩-2,基}-丙稀酸甲醋； (Ε)-4- {5·[(R)-2-胺基-3·( 1，3-二氮-異1ϋ朵-2·基）-3-嗣基-丙基]-σ塞吩-2-基}-丁-2-稀酸甲自旨； (R)_2-胺基-1-[5-(環己甲基-胺基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]- 3- (2,4-二氣-苯基）-丙-1-麵J ; l-{2-[(R)-2·胺基-3-(2,4-二氯-苯基）·丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-(3·苯氧基-苯基）·脲； l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H·異吲哚-5-基}_3-(4’_甲基-二苯基-4-基）-脲； (R)-2-胺基-1·(5,6-二氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-3·(2,4-二 氣·苯基）-丙-1-酮； (R)-2-胺基-1-[5-(3 -氯-苯基）-1，3·二氮-異。引 ϋ朵-2-基]-3_ (2，4 _二氣-苯基)-丙-1 -闕， (R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1·[5-(3-甲氧基-苯基）-1，3--一鼠-異ϋ引°朵-2 -基]-丙-1 -酬， 4-{5-[(1〇-2-胺基-3-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-3_酮基-丙 基]-噻吩-2-基}-苯甲酸甲酯； 3-甲基-丁 -2-烯酸{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4·二氯-苯基）-丙醯 基]-2,3_二鼠-1Η -異σ引11 朵-5_基}-酿胺； l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基}·3·(2,4·二氯-苯基）-脲； N-{2-[(R)-2-胺基-3-(3-氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異 113912.doc -39- 200800894 ϋ弓I °朵-5 -基}-苯甲醯胺； 2·胺基-3-(2-氯-4-甲烷磺醯基-苯基）-1-(1，3-二氫-異吲哚- 2- 基）-丙-1 ·嗣； 3- (4-烯丙基-2-氯苯基）_2-胺基小（1，3_二氫_異，哚心 基）-丙-1 _ ϊ同； 2_胺基-1-(1，3-二氫-異吲哚_2-基）-3-喹啉-7-基-丙-1-_; 2-胺基·3·(3,2 _一 氣_二苯基-4-基）-1-(1，3-二氯_異《引11朵-2· 基）-丙-1 -嗣； 鲁 2·胺基氯_3’-甲氧基-二苯基·4_基）_1_(1，3_二氫-異ϋ弓丨 蜂-2 -基）-丙-1-嗣； 2-胺基-3-(4-苄氧基-2-氣-苯基）-1-(1，3-二氫-異吲哚_2_ 基）·丙-1 _ g同， 2-胺基·3-{2-氣-4-[(E)-2-(3-氟-苯基）-乙烯基]-苯基}-!_ (1，3 -二氮-異ϋ引嗓-2 -基）-丙-1-嗣； 2·胺基-3-{2·氣-4-[(Ε)-2-(4_氟-苯基）-乙烯基]-苯基}-1_ (1，3 -二氮-異°弓| 13朵-2 -基）-丙-1 _嗣， ^ 2-胺基-3-(2_氯-3,4-二甲氧基-苯基）-l·(l，3-二氫-異吲哚- 2-基）-丙垂卜酮； 2-胺基-3-[2·氯-4-((Ε)·2-環己基乙烯基）-苯基]_1_(1，3-二 氫-異吲哚-2-基）-丙-1-酮； 2-胺基-3-(2,4-二氣-6-羥基-苯基）-1-(1，3-二氫-異吲哚_2-基）-丙-1 -嗣， 2·胺基-3-(3-氣-4，-甲氧基-3’-甲基-二苯基_4_基Μ-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-丙-1-酮； 113912.doc -40- 200800894 (化)-2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基）-1-[5-((£)_苯乙稀基）-1，3-二氯異σ引ϋ朵-2 -基]-丙-1 -自同， 2 -胺基-3-(2，4-二氯-5 -氣-苯基）-1-(1，3-二氮-異 °引 11 朵-2- 基）-丙-1 -闕， 2-胺基- 3- (1-氯-奈-2-基）-1-(1，3-二氯-異 π引 13朵-2·基）-丙-1·* 酮； 2 -胺基- 3- (3 -氯- 2’，5’-二曱氧基-二苯基-4·基）-1-(1，3-二氯_ 異0引13朵-2 -基)-丙-1 - S同， 2 -胺基-3 · ( 3 - >臭-2，4 -二氯-苯基）-1 - (1，3 ·二氮-異 ϋ 引。朵-2 _ 基）-丙-1 -嗣， (R) -2 -胺基-1-(5-节胺基-1，3-二氮-異叫| ϋ朵-2 -基）-3-(2，4-二 氣-苯基）-丙-1 -嗣， 2 -胺基-3 - ( 2，4 -二氣-6 -甲氧基苯基）· 1 - (1，3 -二氮-異°引11 朵_ 2 -基）-丙-1 -酉同， N-{2-[(R)-2-胺基-3·(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5_基曱基}-異丁醯胺； (S) -2·胺基-N- {2-[(R)-2_胺基·3·(2,4·二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基}-3-(2,4-二氣-苯基）·丙醯胺； 1-{2-[(&)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙酿基]-2,3-二氮_ 1Η -異σ引°朵-5 -基} - 3 -對-甲苯基-脈， 1 - {2_[(R)-2·胺基 _3·(2,4·二氯·苯基）·丙酿基]·2,3·二氮_ ΙΗ-異°引°朵-5-基}-3-(4 -苯氧基-苯基）-脈； l-{2_[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η_異吲哚-5-基}-3·二苯基-4-基-脲； 113912.doc -41 - 200800894 1^-{2-[(11)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-異丁醯胺； ({2-[(R)-5-胺基-3·(2,4_二氯·苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基}-甲氧草.醯基-胺基）-酮基-乙酸甲酯； 1- {2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異°弓| °朵-5-基}-3-(4-二甲胺基-苯基）-脈； 2- [(R)- 2-胺基-3-(2，4-二氯-苯基）-丙酿基]-2，3 -二氮· 1 Η_ 異叫丨11朵-5-猜； (R)-2 -胺基-1-(5-胺甲基-1，3-二氮·異 σ弓丨蜂·2·基）-3- (2，4-二 氯-苯基）-丙-1 -晒， N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基曱基卜乙醯胺； 2- 胺基_3_(2,5-二氣-苯基）-1-(1，3-二氮-異11弓|11朵-2-基）-丙-1-酮； 3- (4’-乙酿基-3-氣-聯苯-4 -基）-2-胺基-1 -(1，3-二氮-異ϋ引 13朵-2 -基）-丙· 1 -嗣， ^ 4’-[2-胺基-3-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-3-酮基-丙基]^’-氯- 二苯基-4 -猜， 2 -胺基- 3- (5 ->臭-奈-1-基）-1-(1，3-二鼠-異 σ弓| 11 朵-2 -基）-丙-1 _ 酮； 2 ·胺基-3 · ( 4 - >臭-蔡-1 -基)-1 _ (1，3 ·二氮-異 ° 引 σ朵-2 -基)·丙-1 _ 酮； N-{2-[(R)-2·胺基·3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]·2,3-二氫-1Η·異吲哚-5-基卜草胺酸甲酯； 113912.doc • 42- 200800894 (R) -2-胺基-3-(2,4·二氯·苯基）_ 1 { 5- [(σ比唆-3 _基甲基）_胺 基]-1，3 -二氮-異°引°朵-2 -基} •丙-1 ·酬， l-{2-[(R)-2-胺基-3·(2，4-二氯-苯基）-丙酸基]·2，3-二氮_ 1H-異吲哚-5-基}-3-(3,5-二甲氧基-苯基）-脲； (S) -2-乙醯胺基-N-{2-[(R)-2-胺基-3_(2,4_二氯-苯基）-丙 酸基]-2，3 -二鼠-1Η -異σ弓| 13朵-5 -基}-3-(1Η -11引Ό朵-3 -基）-丙酿 胺； 2 -胺基-1 - (1，3 -二氣-異 11 引 ϋ朵-2 -基）· 3 ·( 1Η - °引 11朵-6 -基）-丙-1 _ 酮； (R)-2·胺基·3·[5-(2-氯·苯基）-噻吩-2-基]-1-(1，3-二氫-異 11弓j ϋ朵-2 -基）-丙-1 -嗣， (R)-2-胺基-1 -(5· >臭· 1，3-二鼠-異 σ弓| ϋ朵-2-基）-3-(2，4-二氯_ 苯基）-丙-1 -嗣， (R)·2胺基-3 - (2，4二氯-苯基）-1 _(5 -確基-1，3 -二氮-異 0弓| 11朵· 2 -基）-丙-1 -酬， (R)- 2-胺基·3·(2,4-二氯-革基）-1-(5 -氟-1，3·二氮-異叫j 鳴-2 -基）-丙-1 -闕， (化)-2-胺基-3-(2,4-二氯_苯基）-1_(5-甲基-1，3-二氮-異0引 。朵-2 -基）-丙-1 -嗣， 3-{2-[(R)-2-胺基-3_(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基}-苯甲腈； N-{2-[(R)-2-胺基·3-(2,4-二氣-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基甲基}-2-甲基-丁醯胺； 3-(4·烤丙氧基-2-氯-苯基）-2 -胺基-1-(1，3-二氯-異。弓丨13朵-2_ 113912.doc -43· 200800894 基）-丙-1 -闕， 3 -(3’-乙酿基·3 -氣-二苯基-4-基）-2-胺基· 1 ·( 1，3 -二氮-異13弓| ΰ朵-2 -基）-丙-1 -阔， 2 -胺基-3- (3,3、二氯-41-象-二苯基-4-基）-1-(1，3-二氯-異叫| ϋ朵_ 2 -基）-丙-1 -嗣， 2 -胺基- 3- [5-(2 -氯-苯基）_ 奈-1-基]·1·(1，3-二氮-異 °引 13朵·2_ 基）·丙-1 -嗣， 2 -胺基_3-[4-(2-氣-苯基）·蔡-1-基]·1-(1，3 -二氮-異σ引蜂·2_ 基）丙-1 0¾， (R)-2-胺基-3·[5-(4·氯·苯基）·嗟吩-2 -基]-1-(1，3-二氮·異 ϋ弓I 朵-2 -基)·丙· 1 -嗣， N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）·丙醯基]_2,3_二氫-1Η_異吲哚-5-基}-2-苯基-丁醯胺； N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η·異吲哚-5-基}-3-甲基-丁醯胺； N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基}-4-三氟甲基-苯甲醯胺； 3-{2-[(化)-2-胺基-3-(2,4-二氣_苯基）-丙酿基]-2,3-二氮_ 1Η-異吲哚-5-*}-Ν，Ν-二甲基·苯甲醯胺； (R)-2 -胺基- 3- (2，4-二氣-苯基）-1-(5 -秦-2 -基-1，3·二氮-異 °引11朵-2 -基）-丙-1 -嗣， (R)-2 -胺基·3-(2,4-二氯-苯基）-l-[5-(2-甲氧基-苯基）-l，3-二氮-異σ弓|ϋ朵-2·基]-丙-l-晒， 义{2-[(11)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）_丙醯基]-2,3-二氫- 113912.doc -44- 200800894 1H-異吲哚-5-基甲基}-草胺酸甲酯； l-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）·丙醯基]-2,3-二氫-1H·異吲哚-5-基甲基}-3-異丙基-脲； (R)-2 -胺基-3·[5- (3·氣-苯基）· °塞吩-2 -基]-1 - (1，3 -二氯-異 ϋ引。朵-2 -基）-丙-1 ·闕， 3 - { 5 - [(R)-2 -胺基-3-(1，3 -二氣-異 °弓1 ϋ朵-2 -基）-3-嗣基·丙 基]_ σ塞吩_ 2 -基}-苯甲酸； 1^-{2-[(化)-2-胺基-3-(2,4-二氣-苯基）-丙酿基]-2,3-二氮-• 1Η·異吲哚·5-*}·2-曱基·丁醯胺； 1 - { 2 - [(R) ·胺基· 3 · (2，4 ·二氯-苯基）-丙酿基]-2，3 -二氮-1Η_ 異吲哚·5-*}-3-(2,5-二甲氧基-苯基）-脲； (R)-2 -胺基- 3- [5-(2,4-二氯-苯基）·σ塞吩-2-基]-1-(1，3-二氮_ 異ϋ引味-2 -基）-丙-1 -闕， (1^)-2-胺基-3-(5->臭-0塞吩-2-基）-1-(1，3-二氯-異°引13朵-2-基）_丙-1 -晒， N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3_二氫-1Η-異吲哚-5·基卜苯甲醯胺； (E)-3-{5-[(R)-2-胺基-3-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-3-酮基-丙基]-噻吩-2-基}-丙烯酸； ^^-{2-[(化)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙酿基]-2,3-二氮_ 1H-異吲哚-5-基}-2-(4-二曱胺基-苯基）-乙醯胺； (R)-2-胺基·3 -(2,4-二氯-苯基）·1·(5-異 丁胺基-1，3_二氮-異H 11朵-2 -基）-丙· 1 ·闕， (R)-2-胺基-1-(5-二甲基磺醯胺基-醯胺基-1，3-二氫-異吲 113912.doc -45- 200800894 11朵-2_基）-3-(2，4 -二氣-苯基）-丙-1 -嗣， 1- {2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-脲； 2 -胺基- 3- (2 -氣-4-嗟吩-3-基乙快基-苯基）-1-(1，3·二氮-異 口引。朵-2 -基）-丙-1 -闕， (R)-2-胺基-3-(2,4-二氯·苯基）-1-[5-(4-吼啶-4-基-苄胺 基）-1，3 -二鼠-異13朵-2 -基]-丙-1 - S同， 2- 胺基-3-(2,3-二鼠-111-°引|2朵-6-基）-1-(1，3-二氮_異'0引。朵- 2 -基）-丙-1 - ， 3 - { 5 - [(R)·2-胺基-3 ·( 1，3 -二氮-異 11 引 13朵-2·基）-3 -嗣基-丙 基]-噻吩-2-基}-苯甲酸甲酯； N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4·二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基}-2,5-二氟-苯甲醯胺； 1 (4-乙酿基-本基）_ 3 · {2 - [(R)-2-胺基-3 - (2，4-二氣-苯基）~ 丙酿基]-2，3 -二鼠-1Η -異H 11朵-5 -基} •脈， (R) - 2 -胺基-1-(5-雙-甲基石黃-酿胺基-1，3·二氮-異。引0朵-2-基）-3-(2，4 -二氣-苯基）-丙-1 -嗣， 1^-{2-[(1^)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙酿基]-2,3-二氮· 1H-異吲哚-5-基}-3,3-二曱基-丁醯胺； l-{2-[(R)-2-胺基 _3_(2,4_二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H·異吲哚-5·基卜3,3-雙（3,5-二甲氧基-苯基）-脲； N-{2-[(R)-2·胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基卜4-二甲胺基-苯甲醯胺； 環戊烷羧酸{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]- 113912.doc -46- 200800894 2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-醯胺； 1- {2-[(R)_2 -胺基-3·(2,4-二氯-苯基）·丙酿基]·2，3二氮· 1Η-異吲哚-5-基}-3·苯甲醯基-脲； (R)-3 -(5 -稀丙基-嗟吩-2-基）·2·胺基-1 - (1，3 -二氯·異。引σ朵· 2- 基）·丙-1-綱， (R)-2·胺基-1-(5-胺基-1，3·二氫-異吲哚-2-基）_3-(2,4·二 氯-苯基)-丙-1 -闕， (1〇-2-胺基-3-[5-(2-溴-苯基）-噻吩-2-基]-1-(1，3-二氫-異 σ弓1 σ朵· 2 -基）-丙-1 -阔， N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異吲哚·5-*}-3-三氟甲基-苯甲醯胺； 嗎嚇► -4 -竣酸{2-[(R)-2 -胺基- 3-(2,4-二氯-苯基）-丙酿基]_ 2,3·二氫-1Η-異吲哚-5-基}-醯胺； 2 -胺基-3-( 4-节胺基-2-氯-苯基）-1-(1，3-二氮-異ϋ弓|蜂-2 _ 基）-丙-1 -酬， 2-胺基-3-(2 -氯-4-二甲胺基·苯基）-1-(1，3-二氮-異0弓|σ朵-2_ 基）-丙-1 ·嗣， 2-胺基-3-(3-氯-2’，4’-二甲基-二苯基-4-基）-1-(1,3-二氫-異 ϋ引口朵-2 ·基）-丙-1 ·嗣， 2-胺基-3·(3-氯-3’，4’-二甲氧基·二苯基-4-基）-1-(1，3·二氫-異°引13朵-2 -基）-丙-1 -嗣， 4· { 5-[(R)-2 -胺基-3- (1，3-二氮-異 13引 ϋ朵-2-基）-3-酬基-丙 基]-嗟吩-2-基}-苯甲酸； 1^-{2-[(11)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）_丙醯基]-2,3-二氫- 113912.doc -47 - 200800894 1H-異吲哚-5-基}-菸鹼醯胺； (R)-2-胺基-3-(2,4-二氯苯基） 1 ·( 1，3-二氮-苯弁[f]異 °引 15朵-2 -基）-丙-1 -嗣， N-{2-[(R)-2-胺基-3·(2,4·二氯-苯基）-丙醯基]-2,3·二氫-^-異^引鳴^-基卜么^^-二氣-乙隨胺； 1- {2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基}-3-((8)-1-苯基乙基）-脲； (R)_2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-(5-苯基-1，3-二氫-異吲 ⑩ 11朵-2-基）丙-1 -酬， (R)-2-胺基-1-(5-二苯基-3-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-3· (2，4 -二氣-苯基）-丙-1 -酬， (R)-2-胺基-1-(1，3-二氮-異°引ϋ朵-2-基）-3-σ塞吩-2-基-丙-1 酮； 2- 胺基_3-{2-氯-4-[(Ε)-2-(4-三氟甲基-苯基）-乙烯基]-苯 基}·1-(1，3 -二鼠-異ϋ弓丨嘴-2_基）·丙-1 -酬， N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]二氫-1Η -異ϋ弓丨ϋ朵-5-基}-雙（4 -曱基-苯）-石黃酿胺； (R)_2_胺基-3-(5_溴-噻吩-2-基）-1-(5-氟-1，3-二氫-異吲哚-2 -基）-丙-1 -酉同， 2-胺基-1-(1，3 -二鼠-異 σ引 ϋ朵-2-基）-3·(1Η·ϋ弓|。朵-2·基）-丙-1 > 酮； (1-胺基-氮茚-I-基）-(1，3·二氮-異13弓|鳴-2 -基）-曱嗣； (R) - 2 胺基-1 · (5 节基-1，3 -二氮-異 10引 ϋ朵-2 ·基） 3 - (2，4 ·二 氣-苯基）-丙-1 -嗣， 113912.doc -48- 200800894 N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1H-異朵-5-基}-5_氯-2-二氣甲基-苯甲酸胺； N-{2-[(R)-2-胺基·3-(2,4-二氯-苯基）_丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基}-甲烷磺醯胺； N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]·2,3-二氫-1Η·異°引°朵-5-基}-5-敦-2-二氣甲基-苯甲酿胺； 2-胺基-3·(3-氯-4’-甲氧基-2’·甲基-二苯基-4-基）-1-(1，3· 二氮異ϋ弓丨11朵_ 2 -基）-丙· 1 -嗣， 2-胺基-3·(2-氯-4-三曱矽烷基乙炔基-苯基）-l-(l，3-二氫-異σ弓丨π朵-2-基）-丙_l-闕， (R) -2 -胺基-1·(1，3-二氣-異。引0朵-2-基）-3-[5·(2_三敦甲基_ 苯基）-嗟吩-2 -基]-丙-1 -晒， (S) -2-胺基-3- (2,5-二 >臭-σ塞吩-3·基）-1-(1，3-二氮-異。弓| σ朵_ 2 -基）-丙-1 · 0¾， 2-胺基_3-[2-氯-4-(3-甲基-3H·咪唑-4·基乙炔基）-苯基]-1-(1，3 -二氮-異°引u朵-2 ·基）·丙-1 -闕； N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4·二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫· 1H-異吲哚-5·基卜4-甲氧基·苯磺醯胺； (R)-2 -胺基-1-(5->臭-1，3-二氮-異 ΰ引嘴 _2_基）-3-(5->臭-嗟吩_ 2 -基）-丙-1 -嗣， N-{2-[(R)-2-胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基}•雙（4-甲氧基-苯）磺醯胺； 2-胺基-3-(4-苯弁咬喃-2-基-2-氣-苯基）-1-(1，3-二氣-異°引 蜂-2 -基）-丙-1 -闕， 113912.doc -49- 200800894 [(S)-l-{2-[(R)-2-胺基-3·(2,4-二氯-苯基）-丙醯基]-2,3-二 氫·1Η·異吲哚-5-基胺甲醯基}·2·(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-胺基甲酸苄酯； (R)-2-胺基-3-苯并[b]噻吩·3-基·1-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-丙-1 -酬， Ν - {2-[(R)-2 -胺基-3·(2,4-二氯-苯基）-丙酿基]-2,3-二氮-1Η -異朵-5-基}-4 -甲基-苯石黃酿胺， N_{2-[(R)_2-胺基_3-(5-溴-噻吩-2-基）-丙醯基]·2,3·二氫-• 1Η-異吲哚-5-基卜苯甲醯胺； (R)-2·胺基-1 - (1，3-二氮-異σ引ϋ朵-2 -基）-丙-1 -晒； (R)-2-胺基-1-[5-(1Η-苯并咪唑-2-基胺基）-1，3-二氫-異吲 °朵-2-基]-3-(2，4 -二氣-苯基）-丙-1 -闕， (R)-2-胺基-1-[5-(苯弁17亏β坐-2-基胺基）_1，3·二氮-異〇朵_ 2-基]-3-(2,4 -二氣-苯基）-丙-1 -嗣， (1〇-2-胺基-1-(1，3-二氫-異吲哚_2-基）-3-甲基-丁-1-酮； (R)-2_ 胺基-3-(2,4·二氣-苯基）-1-(2,6·二氮-4H- ϋ比洛并 [3,4-c]吡唑-5-基）-丙-1·酮； (R)-2-胺基-3-(5_ >臭嗟吩-2_ 基）-1_(2,6 -二氯-4H- 洛弁 [3，4 - c ]σ 比 °圭· 5 -基）-丙-1 _ 晒， (R)_2·胺基-3-(2,4-二氯-苯基）-1-(5,7-二氫-吼咯并[3,4-b] 0比唆-6 _基）-丙-1 -嗣， (R)-2 -胺基-3- (2，4·二氯-苯基）· 1 - (5，7 -二氮-π比洛弁[3，4-d] 。密鳴_ - 6 -基）-丙-1 -綱， (R)-2-胺基 _3 (5 - >臭-σ塞吩-2-基）-1 -(5，7·二氮·σ比洛并[3，4- 113912.doc -50- 200800894 d]嘧啶-6·基）-丙-丨_酮； (R)-2-胺基 _3_(5_ 溴-噻吩 基）-1-(5,7·二氫 ^比咯并[3,4_ b]17比咬·6-基）-丙_ 1 _酮； 或其在藥學上可接受的鹽類。 9·如清求項1之化合物，其中該多雜環係選自氮_經取代之 環烷基、芳基或環烷基芳基，其中任一均可進一步經雜 取代且其中例如可選自C^C6環烷基或部分飽和的環烷 基、CyC6飽和或部分不飽和的雜環烷基或雜環烯基（例 如四氫_吡啶）' 嗎啉、Cs_C6雜芳基、C3_C6多雜芳基、 C^C：6非-芳香族多雜環，或稠合及/或螺多雜環，選自十 氫·（異）喹啉、四氫異）喹啉、六氫吡畊、六氫吡啶、吲 哚、（異Η卜朵、节基、呋喃，或選自式（Ia)到式（lf):
    1〇_ —種治療疾病的方法， 如請求項1-9之化合物， 其包括對需要其之哺乳動物投與 其中該疾病為增殖性疾病、過度 113912.doc -51- 200800894 增殖疾病、免疫系統之疾病，或中樞的疾病、與基因之 錯誤表現或周圍神經系統有關的疾病。 11. 如請求項1〇之方法，其中該疾病是HDAC依賴性疾病， 其中該 HDAC 係選自 HDAC1、HDAC2、HDAC3、 HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC8、 HDAC9、HDAC10和HDAC11所組成之群，其中該化合 物缺少異羥肟酸鹽或硫取代基。 12. 如請求項11之方法，其中該蛋白質HDAC係選自 HDAC1、HDAC2、HDAC6和 HDAC8所組成之群。 13 ·如請求項10之方法，其中該待治療之疾病為增瘦性疾 病，包括過度增殖疾病，最好包括良性或特別是惡性腫 瘤，更佳的是腦癌、腎臟癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱 癌、乳癌、胃癌（尤其是胃腫瘤）、卵巢癌、食道癌、結 腸癌、直腸癌、前列腺癌、騰臟癌、肺癌、陰道癌、甲 狀腺癌、肉瘤、神經膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃 腸道癌症，特別是結腸癌或結直腸腺瘤，或頭頸部的腫 瘤、表皮過度增殖，特別是牛皮癖、前列腺肥大、贅生 物，尤其是具有表皮特徵的，最好是乳腺癌或白血病。 14.如請求項10之方法，其中該待治療之疾病是由持續之血 管生成所誘發的，如牛皮癖；卡波西氏（KaposPs)肉瘤； 再狹窄，例如金管支架-引起的再狹窄；子宮内膜異位； 克隆氏（Crohn’s)症；何杰金氏症；白血病；關節炎，如 風濕性關節炎；血管瘤；血管纖維瘤；眼睛疾病，如糖 尿病性視網膜病和新生金管性青光眼；腎病，如腎小球 113912.doc • 52 · 200800894 性腎炎；糖尿病性腎病；惡性腎硬化；血栓性微血管病 被候群；移植排斥和腎小球病；纖維變性疾病，如肝硬 化；繫膜細胞-增殖性疾病；動脈粥樣硬化；神經組織的 坛害，以及在氣球導管治療之後抑制血管的再·閉合、在 使用人工血官時，或是在插入使血管打開的機械裝置（例 &支架）之後，作為免疫抑制劑，幫助無疤痕的傷口 癒合，並治療老人斑和接觸性皮膚炎。 月求項ίο之方法，其中該待治療之疾病是免疫系統的 疾病。 . 16·如請求項1G之方法，其中該過度增殖疾病係選自白血 〉丙曰生、纖維k性（包括肺臟，但亦有其他類型的纖維 變欧如月纖維變性）、血管生成、牛皮癖、動脈粥樣硬 彳答中的平滑肌增殖，如狹窄或在血管造型術後的 再狹窄所組成之群。 17. —種醫藥組合物 物。 其包括如睛求項1-9中任一項之化合
    18·種醫藥組合物，其包括如請求項^之化合物，以及其 在藥學上可接受之載劑或賦形劑。 八 19· 一種套組’其包括如請求項卜9中任一項之化合物。 2〇·如請求項19之套組，其中更包括其在藥學上可接受的載 劑或賦形劑。 其中該化合物係以單位劑量之形式 21·如請求項19之套組 存在。 22·如請求項19之套組 其中更包括投藥給患者的使用說 113912.doc -53. 200800894 明 23. 24. 25. # 26. 27. 28. 一種選擇性抑制組織蛋白脫乙醯酶（hdac)的方法，其包 括使細胞與如請求項u之化合物接觸。 如明求項23之方法，其中該化合物係以有效產生足以在 細胞中選擇性抑制組織蛋白之乙酿化㈣之濃度的量存 在。 種如喷求項1 «9中任一項之化合物的用途，其係用以製 造用於治療增純或過度增殖疾病之醫藥品。 如哨求項25之用途，其中該增殖性疾病係選自良性或特 別疋心1*生腫瘤’更佳的是腦癌、腎臟癌、肝癌、腎上腺 癌膀胱癌、乳癌、胃癌（尤其是胃腫瘤）、印巢癌、食 道癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰 道癌、甲狀腺癌、肉瘤、神經膠質母細胞瘤、多發性骨 髓瘤或胃腸道癌症，特別是結耗或結直腸腺瘤，或頭 員口P的腫_表皮過度增瘦，特別是牛皮癖、前列腺肥 、物尤其疋具有表皮特徵的，最好是乳腺癌或 白血病所組成之群。 月求項25之用途’其中該過度增殖疾病係選自白血 病、增生、纖維變性(包括肺臟’但亦有其他類型的纖維 艾法如月纖維變性）、血管生成、牛皮癖、動脈粥樣硬 化和血管中的平滑肌增殖，如狹窄或在血管造型術後的 再狹窄所組成之群。 /求項25之用途，其中該待治療之疾病是由持續之血 管生成所誘發的’如牛皮癬；卡波西氏（Kap〇si，s)肉瘤； 113912.doc -54- 200800894 再狹窄’例如血管支举 叉木-引起的再狹窄；子宮内膜異位； 克隆氏（Crohn’s)症；yfer 士人 、 7 “、、金氏症，·白血病；關節炎，如 風:、、!生關即火，血管瘤；血管纖維瘤"艮睛疾病，如糖 尿病性視網膜病和新生血管性青光眼；腎病，如腎小球 性腎炎；糖尿病性瞥、法· 病，心性月硬化；血栓性微金管病 徵候群；移植排斥和腎小球病；纖維變性疾病，如肝硬 化，繫膜細胞-增殖性咗、由· 〖生疾病，動脈粥樣硬化；神經組織的
    傷害，以及在氣球導管治療之後抑制金管的再-閉合、在 味血S時，或是在插入使血管打開的機械裝置（例 如血&支架）之後，作為免疫抑制劑，幫助無症痕的傷口 癒cr，並治療老人斑和接觸性皮膚炎。 A 一 ：製造醫藥品的方法，該方法包括為了治療患者調配 如凊求項1_9中任一項之化合物。 爪如請求項"之化合物，其更具有組織蛋白脫乙醯酶之抑 制劑的特徵。 113912.doc 55- 200800894 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：(無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    113912.doc
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