KR20080054417A - 카르복시아민 화합물 및 ｈｄａｃ 의존성 질환의 치료에있어서의 그의 용도 - Google Patents

카르복시아민 화합물 및 ｈｄａｃ 의존성 질환의 치료에있어서의 그의 용도 Download PDF

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조나단 이. 그롭
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Abstract

본 발명은 HDAC 의존성 질환의 치료에 있어서, 그리고 상기 질환의 치료를 위한 제약 제제의 제조를 위한 카르복시 아민 화합물 및 그의 염의 용도에 관한 것이다.
HDAC 의존성 질환, 증식성 질환, 카르복시 아민 화합물

Description

카르복시아민 화합물 및 ＨＤＡＣ 의존성 질환의 치료에 있어서의 그의 용도 {CARBOXYAMINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF HDAC DEPENDENT DISEASES}
본 발명은 카르복시아민 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 히스톤 데아세틸라제의 활성 조절에 사용하기 위한 방법을 제공한다.
히스톤의 가역적인 아세틸화는, 전사 인자가 DNA로 접근하는 것을 변경시킴으로써 작용하는 유전자 발현의 주요 조절인자이다. 정상 세포에서, 히스톤 데아세틸라제 ("HDAC") 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라제는 함께, 염색체의 활성 영역 및 불활성 영역을 조절하는 히스톤의 아세틸화의 수준을 제어한다. 히스톤 단백질의 리신 잔기의 아세틸화는 뉴클레오좀을 불안정화시키고, 전사인자가 DNA의 인식 서열로 접근하게 하여 형태적 변화를 유도한다. 1종 이상의 HDAC의 활성에 의한 히스톤의 탈아세틸화는 염색체를 패킹(packing)하여 전사를 억제한다. HDAC를 억제하면, 과아세틸화된 히스톤이 축적되고, 그 결과 다양한 세포 반응이 유발된다.
HDAC의 억제제는 암 세포에 대한 치료 효과에 대해 연구되어 왔다. 예를 들어, 부티르산, 및 나트륨 페닐부티레이트를 비롯한 그의 유도체는 시험관내에서 인간 결장 암종, 백혈병 및 망막모세포종 세포주의 아팝토시스(apoptosis)를 유도하 는 것으로 보고된 바 있다. 그러나, 부티르산 및 그의 유도체는 신속하게 대사되는 경향이 있고, 생체내 반감기가 매우 짧기 때문에 유용한 약제가 아니다. 항-증식성 활성에 대해 광범위하게 연구된 다른 HDAC 억제제로는 트리코스타틴 A(trichostatin A) 및 트라폭신(trapoxin)이 있다. 트리코스타틴 A는 항진균제 및 항생제이며, 포유동물 HDAC의 가역적인 억제제이다. 트라폭신은 시클릭 테트라펩티드로서, 포유동물 HDAC의 비가역적인 억제제이다. 트리코스타틴 및 트라폭신이 항암 활성에 대해 연구되기는 했지만, 이들 화합물의 생체내 불안정성으로 인해 항암 약물로서의 적합성이 부족하다. 최근, 탈리도마이드(Thalidomide)가 HDAC를 표적화하는 것으로 보고되었으나, 탈리도마이드는 다면적인 효과를 가지며, 최기형성을 비롯한 복합적인 부작용을 갖는 면역조절제이다.
특정한 HDAC의 억제제는 히드록사메이트 기를 함유하는 화합물(즉, 히드록실 기 및 카르보닐 기에 질소 원자가 결합됨)이다. HDAC는 활성 부위가 아연 분자를 갖는 포켓(pocket)을 포함하는 금속-효소이다. 히드록사메이트 기는 효소의 활성 부위의 금속 이온 (예컨대, 아연)과 상호작용하여, 효소의 기능을 중단시킨다. 그러나, 히드록사메이트는 일반적으로 여러 상이한 금속 이온과 반응한다. 따라서, 히드록사메이트를 함유하는 치료 화합물은 특이성의 부재로 인해 종종 바람직하지 않은 부작용을 나타낸다. 암 종양을 비롯한 증식성 질환을 치료하기에 적합하고, 안정하고, 효능이 뛰어나며 부작용이 거의 없이 특이성을 갖는 활성 화합물에 대한 요구가 존재한다.
<발명의 요약>
본 발명은 특정한 실시양태에서, 약제로서 유용한 효능 있는 화합물을 제공한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I에 나타낸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112008029935831-PCT00001
R1은 H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O 및 OR6일 수 있고;
R2 및 R3은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6R7 알킬 또는 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 임의로 헤테로치환될 수 있고, 여기서 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소이고;
X는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, 아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬, C3-C6 헤테로아릴, 및 폴리헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 추가로 헤테로치환될 수 있고, 여기서 폴리헤테로사이클의 특정한 예는
Figure 112008029935831-PCT00002
로부터 선택될 수 있고;
R4는 n개 존재하며, n은 0 내지 4의 정수이고, R4는 동일하거나 상이하며, H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 알킬아릴, 헤테로치환된 알킬아릴, 저급 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬, C3-C6 헤테로아릴, N-(R13)2, S-R13, O-R13, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 고리 (예컨대, 벤즈히드릴 또는 9H-플루오레닐)로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R5는 p개 존재하며, p는 0 내지 4의 정수이고, R5는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알콕시, 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 또는 헤테로치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬로부터 선택되고;
R7은 H, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 옥시아릴, 아릴알콘 및 시클로알킬아릴로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R8은 H, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 산 알킬에스테르, 알콘, 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R9에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R9는 H, 할로, COOH, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 아릴 및 저급 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 H, O, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 선택되고;
R12는 q개 존재하며, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고, R12는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
R13은 H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 중 하나 이상으로부터 선택되며, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 임의의 이들 중 임의의 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112008029935831-PCT00003
상기 식에서,
R1은 H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O 및 OR6일 수 있고;
R2 및 R3은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6R7 알킬 또는 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 임의로 헤테로치환될 수 있고, 여기서 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소이고;
R4는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬, C3-C6 헤테로아릴, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 고리로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R7에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R5는 p개 존재하고, p는 0 내지 3의 정수이고, R5는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알콕시, 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 또는 헤테로치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H이거나, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이고;
R7은 H, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 옥시아릴, 아릴알콘 및 시클로알킬아릴로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R8은 H, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 산 알킬에스테르, 알콘, 알콕시, N-(R13)2, S-R13, O-R13로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R9에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R9는 H, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 아릴 및 저급 알콕시로부터 선택되고;
R13은 H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나가 수소로부터 선택된 것인 화합물을 제공한다. 관련된 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나가 NHR6 또는 NH2의 군으로부터 선택된 것인 화합물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 NH2이고 R2가 H인 화합물을 제공한다.
구체적으로 나타내지 않는 한, 제공된 임의의 제제의 임의의 R 기에 대한 언급은 키랄성 또는 입체특이성을 의미하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 추가로, 포유동물의 히스톤 데아세틸라제 ("HDAC"), 특히 인간 HDAC 폴리펩티드를 비롯한 HDAC의 조절인자임을 특징으로 한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 아미노아민 화합물은 HDAC 억제제이다. 바람직한 HDAC 억제제는 히드록사메이트 및 티오 기를 함유하지 않는 본 발명의 화합물이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 HDAC 의존성 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 HDAC 의존성 질환을 앓는 포유동물에게 본 발명의 바람직한 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 관련된 실시양태에서, 본 발명의 단백질 HDAC는, HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 및 HDAC11의 군으로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 상기 방법의 단백질 HDAC는 HDAC1, HDAC2, HDAC6 및 HDAC8의 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 히스톤 데아세틸라제를 억제하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 임의의 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 관련된 실시양태에서, 상기 방법은 화합물이 세포 내 히스톤의 아세틸화를 선택적으로 억제하기에 충분한 농도를 생산하기에 효과적인 양으로 존재하는 것을 추가로 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 증식성 또는 과증식성 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 임의의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 치료를 위한 본 발명의 임의의 화합물을 제제화하는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법을 제공한다.
상기 용도 및 방법에 관련된 실시양태에서, 질환에는 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위 (예를 들어, 위장 종양), 난소, 식도, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관 암, 예를 들어 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 두경부의 종양, 표피 과증식, 예를 들어 건선, 전립선 과형성, 상피 특성의 신생물을 비롯한 신생물, 예컨대 유방 암종, 또는 백혈병을 비롯한 증식성 질환이 포함된다.
또다른 관련 실시양태에서는, 본 발명의 용도 및 방법에 의해 치료되는 질환이 지속성 증식성 질병, 예컨대 맥관형성(angiogenesis)에 의해 발병되는 것, 예컨대 건선; 카포시 육종(Kaposi's sarcoma); 재협착, 예를 들어 스텐트-유도 재협착; 자궁내막증; 크론병(Crohn's disease); 호지킨병(Hodgkin's disease); 백혈병; 관절염, 예컨대 류마티스 관절염; 혈관종; 혈관섬유종; 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염; 당뇨병성 신병증; 악성 신경화증; 혈전 미세혈관병증; 이식 거부반응 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예컨대 간경화; 메산지움 세포-증식성 질환(mesangial cell-proliferative disease); 동맥경화증; 신경 조직의 손상으로부터 선택되고; 기구 카테터 처치 후 혈관의 재 폐색을 억제하고, 혈관 보철술에서 또는 혈관 개방을 유지하기 위한 기계적 장치 (예를 들어, 스텐트)를 삽입한 후에 면역억제제, 흉터-없는 상처 치유에서의 보조제로 사용하고, 노화 반점 및 접촉성 피부염을 치료하기 위한 것이다.
상기 용도 및 방법에 관련된 실시양태에서, 질환에는 백혈병, 과형성, 섬유증 (폐섬유증뿐만 아니라 기타 유형의 섬유증, 예컨대 신섬유증도 포함), 맥관형성, 건선, 아테롬성동맥경화증 및 혈관 평활근 증식, 예컨대 협착 또는 혈관성형술 이후의 재협착을 비롯한 과증식성 질환이 포함된다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 관련된 실시양태에서, 본 발명의 본 발명의 임의의 화합물과 상기 임의의 화합물의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제의 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 관련된 실시양태에서, 상기 키트는 상기 임의의 화합물의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다. 또다른 관련된 실시양태에서는, 키트 내 본 발명의 화합물은 단위 투여량으로 존재한다. 또다른 관련된 실시양태에서는, 키트는 대상체 투여에 사용하기 위한 지시서를 추가로 포함한다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 여러 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 제공되는 화학식의 모든 개별 입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 세포 증식성 질병 및/또는 유전자 발현이 잘못 조절되는 것과 관련된 질병을 치료하기에 특히 유효한 제약 조성물의 활성제로서 적합하다. 여러 실시양태의 제약 조성물은 제약상 유효량의 본 발명의 활성제를 다른 제약상 허용되는 부형제, 담체, 충전재, 희석제 등과 함께 포함한다. 본원에 사용된 어구 "제약상 유효량"은, 치료 결과, 특히 항-종양 효과, 예를 들어 악성 암 세포, 양성 종양 세포 또는 다른 증식성 세포의 증식 억제, 또는 다른 임의의 HDAC 의존성 질환의 억제를 달성하기 위해 숙주, 또는 숙주의 세포, 조직 또는 기관에 투여하기 위한 필요량을 지칭한다.
본 발명은 아미노알킬 화합물을 제공한다. 상기 화합물의 기능에는, 예를 들어 데아세틸라제의 억제 또는 히스톤 데아세틸라제의 억제가 포함된다. 아미노알킬 화합물은, 예를 들어 암 종양을 비롯한 종양 및 심혈관 질환을 치료하는데 적합하다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 아미노알킬 화합물은 하기 화학식 I 및 화학식 II에 제공되는 구조를 갖는다.
특정한 실시양태에서는, 본 발명의 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008029935831-PCT00004
상기 식에서,
R1은 H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O 및 OR6으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6R7 알킬 또는 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 임의로 헤테로치환될 수 있고, 여기서 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소이고;
X는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, 아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬, C3-C6 헤테로아릴, 및 폴리헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 추가로 헤테로치환될 수 있고, 여기서 폴리헤테로사이클의 특정한 예는
Figure 112008029935831-PCT00005
로부터 선택될 수 있고;
R4는 n개 존재하며, n은 0 내지 4의 정수이고, R4는 동일하거나 상이하며, H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬아릴, 헤테로치환된 알킬아릴, C3-C6 시클로알킬, 아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬, C3-C6 헤테로아릴, N-(R13)2, S-R13, O-R13, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 고리 (예컨대, 벤즈히드릴 또는 9H-플루오레닐)로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R5는 p개 존재하며, p는 0 내지 4의 정수이고, R5는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알콕시, 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 또는 헤테로치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬로부터 선택되고;
R7은 H, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 옥시아릴, 아릴알콘 및 시클로알킬아릴로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R8은 H, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 산 알킬에스테르, 알콘, 알콕시, N-(R13)2, S-R13, O-R13 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R9에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R9는 H, 할로, COOH, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 아릴 및 저급 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 H, O, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 선택되고;
R12는 q개 존재하며, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고, R12는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 중 하나 이상으로부터 선택되며, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 용도는, 예를 들어 약제로 유용한, 효능 있는 HDAC 억제제 화합물로서의 용도일 수 있다.
별도의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112008029935831-PCT00006
상기 식에서,
R1은 H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O 및 OR6일 수 있고;
R2 및 R3은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6R7 알킬 또는 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 임의로 헤테로치환될 수 있고, 여기서 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소이고;
R4는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬, C3-C6 헤테로아릴, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 고리로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R7에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R5는 p개 존재하고, p는 0 내지 3의 정수이고, R5는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알콕시, 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 또는 헤테로치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H이거나, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이고;
R7은 H, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 옥시아릴, 아릴알콘 및 시클로알킬아릴로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R8은 H, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 산 알킬에스테르, 알콘, 알콕시, N-(R13)2, S-R13, O-R13로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R9에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R9는 H, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 아릴 및 저급 알콕시로부터 선택되고;
R13은 H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있다.
화학식 II의 화합물의 용도는, 예를 들어 약제로서 유용한, 효능 있는 HDAC 억제제 화합물로서의 용도일 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 하위화학식 III 내지 하위화학식 V 중 어느 하나의 화합물 또는 이들 중 임의의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008029935831-PCT00007
상기 식에서,
R1은 H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O 및 OR6일 수 있고;
R2 및 R3은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6R7 알킬 또는 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 임의로 헤테로치환될 수 있고, 여기서 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소이고;
R4는 n개 존재하고, 여기서 n은 0 내지 4의 정수이고, R4는 동일하거나 상이하며, H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 알킬아릴, 헤테로치환된 알킬아릴, 저급 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬, C3-C6 헤테로아릴, N-(R13)2, S-R13, O-R13, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 고리 (예컨대, 벤즈히드릴 또는 9H-플루오레닐)로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R5는 p개 존재하고, 여기서 p는 0 내지 4의 정수이고, R5는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알콕시, 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 또는 헤테로치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H이거나, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이고;
R7은 H, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 옥시아릴, 아릴알콘 및 시클로알킬아릴로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R8은 H, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 산 알킬에스테르, 알콘, 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R9에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R9는 H, 할로, COOH, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 아릴 및 저급 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 H, O, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 선택되고;
R12는 q개 존재하고, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고, R12는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있다.
하위화학식 III, 하위화학식 IV 또는 하위화학식 V의 화합물의 용도는, 예를 들어 약제로서 유용한, 효능 있는 HDAC 억제제 화합물로서의 용도일 수 있다.
보다 구체적인 실시양태에서, 본 발명은 하기 하위화학식 중 어느 하나의 화합물 또는 이들 중 임의의 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112008029935831-PCT00008
상기 식에서,
R1은 H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O 및 OR6일 수 있고;
R2 및 R3은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6R7 알킬 또는 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 임의로 헤테로치환될 수 있고, 여기서 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소이고;
R4는 n개 존재하고, 여기서 n은 0 내지 4의 정수이고, R4는 동일하거나 상이하며, H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 알킬아릴, 헤테로치환된 알킬아릴, 저급 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬, C3-C6 헤테로아릴, N-(R13)2, S-R13, O-R13, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 고리 (예컨대, 벤즈히드릴 또는 9H-플루오레닐)로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R5는 p개 존재하고, 여기서 p는 0 내지 4의 정수이고, R5는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알콕시, 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 또는 헤테로치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H이거나, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이고;
R7은 H, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 옥시아릴, 아릴알콘 및 시클로알킬아릴로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R8은 H, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 산 알킬에스테르, 알콘, 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R9에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R9는 H, 할로, COOH, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 아릴 및 저급 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 H, O, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 선택되고;
R12는 q개 존재하고, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고, R12는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
특정한 실시양태에서, 본 발명은 X가, 질소-치환된 시클로알킬, 아릴 또는 시클로알크아릴 (이들 모두 추가로 헤테로치환될 수 있음)로부터 선택된 폴리헤테로사이클, 예를 들어 C3-C6 시클로알킬 또는 부분적으로 불포화된 시클로알킬, C3-C6의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 (예를 들어, 테트라히드로-피리딘), 모르폴린, C3-C6 헤테로아릴, C3-C6 폴리헤테로아릴, C3-C6 비-방향족 폴리헤테로사이클, 또는 데카히드로-(이소)퀴놀린, 테트라히드로-(이소)퀴놀린, 피페라진, 피페리딘, 인돌, (이소)인돌, 벤질, 푸란으로부터 선택된 융합 및/또는 스피로 폴리헤테로사이클로부터 선택될 수 있거나, 또는 하기 하위화학식 Ia 내지 하위하학식 If로부터 선택된 폴리헤테로사이클인 화합물을 제공한다.
Figure 112008029935831-PCT00009
상기 식에서, N*은 화학식 I의 펩티드 결합에 부착된 N을 나타내고 (즉, -C(O)-CR1R2R3에 의해 추가로 치환됨), R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나가 수소로부터 선택된 것인 화합물을 제공한다. 관련된 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2 또는 R3 중 적어도 하나가 NHR2 또는 NH2의 군으로부터 선택된 것인 화합물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 NH2이고, R2가 H인 화합물을 제공한다.
구체적으로 나타내지 않는 한, 제공된 임의의 제제의 임의의 R 기에 대한 언급은 키랄성 또는 입체특이성을 의미하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 추가로, 포유동물의 히스톤 데아세틸라제 ("HDAC"), 특히 인간 HDAC 폴리펩티드를 비롯한 HDAC의 조절인자임을 특징으로 한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 아미노아민 화합물은 HDAC 억제제이다. 바람직한 HDAC 억제제는 히드록사메이트 및 티오 기를 함유하지 않는 본 발명의 화합물이다.
상기 용도 및 방법에 관련된 실시양태에서, 질환에는 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위 (예를 들어, 위장 종양), 난소, 식도, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관 암, 예를 들어 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 두경부의 종양, 표피 과증식, 예를 들어 건선, 전립선 과형성, 상피 특성의 신생물을 비롯한 신생물, 예컨대 유방 암종, 또는 백혈병을 비롯한 증식성 질환이 포함된다.
또다른 관련 실시양태에서는, 본 발명의 용도 및 방법에 의해 치료되는 질환이 지속성 증식성 질병 예컨대 맥관형성에 의해 발병되는 질환, 예컨대 건선; 카포시 육종; 재협착, 예를 들어 스텐트-유도 재협착; 자궁내막증; 크론병; 호지킨병; 백혈병; 관절염, 예컨대 류마티스 관절염; 혈관종; 혈관섬유종; 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염; 당뇨병성 신병증; 악성 신경화증; 혈전 미세혈관병증; 이식 거부반응 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예컨대 간경화; 메산지움 세포-증식성 질환; 동맥경화증; 신경 조직의 손상으로부터 선택되고; 기구 카테터 처치 후 혈관의 재폐색을 억제하고, 혈관 보철술에서 또는 혈관 개방을 유지하기 위한 기계적 장치 (예를 들어, 스텐트)를 삽입한 후에 면역억제제, 흉터-없는 상처 치유에서의 보조제로 사용하고, 노화 반점 및 접촉성 피부염을 치료하기 위한 것이다.
관련된 실시양태에서, 본 발명의 용도 및 방법에 의해 치료되는 질환에는 잘못 조절된 유전자 발현과 관련된 질환 및 질병이 포함된다. 용어 "잘못 조절된 유전자 발현"은 발현의 증가 또는 발현의 감소에 의해 발현의 수준이 변경되는 것을 포함하고, 정상에 비해 일시적인 발현의 변화, 또는 이들의 조합을 포함한다.
상기 용도 및 방법에 관련된 실시양태에서, 질환에는 백혈병, 과형성, 섬유증 (폐섬유증뿐만 아니라 기타 유형의 섬유증, 예컨대 신섬유증도 포함), 맥관형성, 건선, 아테롬성동맥경화증 및 혈관 평활근 증식, 예컨대 협착 또는 혈관성형술 이후의 재협착을 비롯한 과증식성 질환이 포함된다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 관련된 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물과 상기 임의의 화합물의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제의 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 관련된 실시양태에서, 상기 키트는 상기 임의의 화합물의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다. 또다른 관련된 실시양태에서는, 키트 내 본 발명의 화합물은 단위 투여량으로 존재한다. 또다른 관련된 실시양태에서는, 키트에 대상체 투여에 사용하기 위한 지시서가 추가로 포함된다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 여러 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 제공되는 화학식의 모든 개별 입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 세포 증식성 질병을 치료하기에 특히 유효한 제약 조성물의 활성제로서 적합하다. 여러 실시양태의 제약 조성물은 제약상 유효량의 본 발명의 활성제를 다른 제약상 허용되는 부형제, 담체, 충전재, 희석제 등과 함께 포함한다. 본원에 사용된 어구 "제약상 유효량"은, 치료 결과, 특히 항-종양 효과, 예를 들어 악성 암 세포, 양성 종양 세포 또는 다른 증식성 세포의 증식 억제, 또는 다른 임의의 HDAC 의존성 질환의 억제를 달성하기 위해 숙주, 또는 숙주의 세포, 조직 또는 기관에 투여하기 위한 필요량을 지칭한다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 여러 카르복시아민 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 개별 입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
HDAC 의존성 질환은 HDAC 폴리펩티드가 잘못 조절되는 돌연변이 HDAC 폴리펩티드와 관련된 질환이며, 적어도 하나의 HDAC 폴리펩티드의 억제에 대해 반응하는 것으로 밝혀졌다. HDAC 의존성 질환에는, 예를 들어 HDAC1 (온라인 멘델리안 인헤리턴스 인 맨(Online Mendelian Inheritance in Man) ("OMIM") accno. 601241), HDAC2, HDAC3 (OMIM accno. 605166), HDAC4 (OMIM accno. 605314), HDAC5 (OMIM accno. 605315), HDAC6, HDAC7, HDAC8 (OMIM accno. 300269), HDAC9 (OMIM accno. 606543), HDAC10 (OMIM accno. 608544), HDAC11 (OMIM accno. 607226), 및 BRAF35/HDAC 복합체 80-KD 서브유닛 (OMIM accno. 608325) 또는 HDAC-관련 경로 중 적어도 하나의 활성 또는 조절이상에 좌우되는 질환, 상기 언급된 HDAC 중 둘 이상에 좌우되는 질환이 포함된다. OMIM는 존스 홉킨스 대학(Johns Hopkins University)이 관리하는 유전자-관련 질환의 데이터베이스이며, 미국 국립보건원(U.S. National Institutes of Health) 산하 국립생명공학정보센터(National Center for Biotechnology Information)를 통해 공개적으로 이용가능하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 질환에는, 예를 들어 증식성 질환, 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양, 보다 바람직하게는 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위 (예컨대, 위장 종양), 식도, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 두경부의 종양, 표피 과증식, 특히 건선, 전립선 과형성, 상피 특성의 신생물을 비롯한 신생물, 예컨대 유방 암종, 또는 백혈병이 포함된다.
추가 실시양태에서, 치료되는 질환은 지속성 맥관형성에 의해 발병되는 질환, 예컨대 건선; 카포시 육종; 재협착, 예를 들어 스텐트-유도 재협착; 자궁내막증; 크론병; 호지킨병; 백혈병; 관절염, 예컨대 류마티스 관절염; 혈관종; 혈관섬유종; 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염; 당뇨병성 신병증; 악성 신경화증; 혈전 미세혈관병증; 이식 거부반응 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예컨대 간경화; 메산지움 세포-증식성 질환; 동맥경화증; 신경 조직의 손상이다.
또한, 본 발명의 화합물을 기구 카테터 처치 후 혈관의 재폐색을 억제하고, 혈관 보철술에서 또는 혈관 개방을 유지하기 위한 기계적 장치 (예를 들어, 스텐트)를 삽입한 후에 면역억제제, 흉터-없는 상처 치유에서의 보조제로 사용하고, 노화 반점 및 접촉성 피부염을 치료하기 위해 사용할 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명은,
4-비페닐-3-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘; [2-(4-벤조푸란-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르; [2-(4-비페닐-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르; 2-아미노-1-(4-벤조푸란-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에탄온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에탄온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-에탄온; 2-아미노-1-[4-(2-모르폴린-4-일메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-에탄온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-에탄온; N-(2-아세틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-벤즈아미드; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-펜트-4-엔-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-5-페닐-펜트-4-엔-1-온; N-{2-[2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드; N-{2-[2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드; 2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-클로로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온; {1-(4-클로로-벤질)-2-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르; [2-(4-벤조푸란-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르; [2-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조푸란-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(4-벤질옥시-페닐)-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-모르폴린-4-일메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-피리딘-4-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(4-히드록시-페닐)-프로판-1-온; 1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-2-메틸아미노-프로판-1-온; 1-(4-비페닐-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-2-메틸아미노-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-p-톨릴-프로판-1-온; 2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-2-페닐-에탄온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-2-페닐-에탄온; 2-아미노-3-(3,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-나프탈렌-1-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-페닐-프로판-1-온; 4-[2-아미노-3-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-벤조니트릴; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-페닐-프로판-1-온; 2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-나프탈렌-1-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-비페닐-4-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조푸란-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-[2-아미노-3-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-벤조니트릴; 2-아미노-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-p-톨릴-프로판-1-온; 2-아미노-3-(4-벤질옥시-페닐)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 4-{2-아미노-3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴; 2-아미노-3-비페닐-4-일-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; N-(3-{1-[2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일}-페닐)-아세트아미드; N-(3-{1-[2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일}-페닐)-벤즈아미드; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-티오펜-3-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-비페닐-4-일-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; N-(3-{1-[2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일}-페닐)-벤즈아미드; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-티오펜-3-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-티오펜-3-일-프로판-1-온; [2-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-(2,4-디클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르; 2-아미노-1-(4-벤조푸란-2-일-피페리딘-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 티오아세트산-[2-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-1-벤질-2-옥소-에틸] 에스테르; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(4-나프탈렌-1-일-피페리딘-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-{2-아미노-3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴; 2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-(4-나프탈렌-1-일-피페리딘-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(2-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-나프탈렌-1-일-피페리딘-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-나프탈렌-1-일-피페리딘-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-푸란-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-티아졸-5-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-푸란-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-5-페닐-펜트-4-엔-1-온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-o-톨릴-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-o-톨릴-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-m-톨릴-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-티아졸-4-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-m-톨릴-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-티아졸-4-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-m-톨릴-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-o-톨릴-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(3-클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2-클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-티오펜-3-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-푸란-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온; 1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-2-머캅토-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-m-톨릴-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-피페라진-1-일-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2-머캅토-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-인단-2-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-인단-2-일-피페라진-1-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3-티오펜-2-일-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(3'-클로로-비페닐-3-일메틸)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(2,5-디플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-{4-[3-(3,5-디클로로-페녹시)-벤질]-피페라진-1-일}-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(3-클로로-페닐)-2-머캅토-프로판-1-온; 1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-페닐)-2-머캅토-프로판-1-온; 3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-2-머캅토-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-시클로헥산카르보닐-피페라진-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-{4-[비스-(4-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-피리미딘-5-일-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-피리딘-4-일-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-플루오로-페닐)-1-[4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(4-인단-2-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2,6-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[2,2']비티오페닐-5-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(3-브로모-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(3'-클로로-비페닐-3-일)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페라진-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(4-인단-2-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3-피리딘-3-일-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-피리딘-3-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(5-피리딘-3-일-티오펜-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(5-페닐-티오펜-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-피리딘-3-일-프로판-1-온; 2-아미노-3-피리딘-3-일-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-[5-(2-메틸-4-프로폭시-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-3-m-톨릴-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(4-브로모-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(4-아미노-페닐)-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; (4-{2-아미노-3-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르; N-{2-[2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤즈아미드; N-{2-[2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤즈아미드; N-{2-[2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤즈아미드; N-{2-[2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2,5-디플루오로-벤즈아미드; 2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 티오아세트산 {1-벤질-2-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸} 에스테르; 1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-2-머캅토-3-페닐-프로판-1-온; 2-아미노-3-벤조티아졸-2-일-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-벤조[b]티오펜-3-일-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-2-티오펜-3-일-에탄온; 2-아미노-3-벤조티아졸-2-일-1-[4-(피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-벤조[b]티오펜-3-일-1-[4-(피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-티오펜-3-일-에탄온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온; 및 2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-프로필-페닐)-프로판-1-온; (E)-(R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-페닐-펜트-4-엔-1-온; (R)-2-아미노-3-비페닐-4-일-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 3-{4-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-히드록시-페닐)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-시클로헥실-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-메틸술파닐-부탄-1-온; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-메틸술파닐-부탄-1-온; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-메틸술파닐-부탄-1-온; (S)-2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-니트로-페닐)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(3,5-디플루오로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-4-아미노-5-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-펜탄산; 2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-o-톨릴-프로판-1-온; (R)-4-아미노-5-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-펜탄산 벤질 에스테르; (E)-3-{4-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르; {4-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르; 2-아미노-2-비페닐-4-일-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄온; (R)-3-아미노-4-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-옥소-부티르산 벤질 에스테르; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-(4-메틸-벤질술파닐)-부탄-1-온; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-에탄온; 2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디메틸-페닐)-프로판-1-온; (R)-4-아미노-5-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-펜탄산 시클로헥실 에스테르; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-페닐]-프로판-1-온; (R)-3-(4-알릴옥시-페닐)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (E)-3-{4-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-아크릴산; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(3-니트로-페닐)-프로판-1-온; 4'-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-비페닐-4-카르복실산; (R)-2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-4-아미노-5-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-펜탄산 알릴 에스테르; 4'-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-비페닐-3-카르복실산; (2R,3S)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-히드록시-부탄-1-온; 2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-[2-클로로-4-(5-페닐-펜트-1-이닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-(2-p-톨릴-에틸)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-((E)-2-p-톨릴-비닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-[5-(벤즈히드릴-아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-4-티오펜-2-일-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2-(1H-인돌-3-일)-아세트아미드; 2-아미노-3-(1-벤젠술포닐-1H-인돌-2-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 3-(5-알릴-나프탈렌-1-일)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-나프탈렌-1-일-프로판-1-온; (R)-3-아미노-4-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-옥소-부티르산 알릴 에스테르; (R)-3-아미노-4-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-옥소-부티르산 시클로헥실 에스테르; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-피리딘-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(5-페닐-나프탈렌-1-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-페닐-나프탈렌-1-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 4-[2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-3-클로로-벤조니트릴; 아세트산 4-[2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-3-클로로-페닐 에스테르; 2-아미노-3-(3-클로로-3'-메틸-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-[2-클로로-4-((E)-스티릴)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-[2-클로로-4-(4-페닐-부트-1-이닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-[2-클로로-4-(2-메틸-프로페닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3,3'-디클로로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 5-[2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-나프탈렌-1-카르보니트릴; 2-아미노-3-{2-클로로-4-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페닐}-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-{2-클로로-4-[(E)-2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-페닐}-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-[2-클로로-4-((E)-2-p-톨릴-비닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,3-디클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-[2-클로로-4-(3-페녹시-프로프-1-이닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-3-메틸-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 4'-[2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-3'-클로로-비페닐-3-카르보니트릴; 2-아미노-3-(3-클로로-4'-이소프로필-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-2'-메톡시-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2; 아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(3,2',4'-트리클로로-비페닐-4-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-4-페닐에티닐-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-4-메틸-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-4-히드록시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3,4'-디클로로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-4'-메톡시-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-4'-메틸-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-[5-(2-클로로-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-[5-(2,4-디클로로-벤질아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-{5-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-프로판-1-온; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(3,5-디클로로-페닐)-우레아; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-이소프로필-우레아; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-3-(4-디메틸아미노-페닐)-우레아; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-벤질-우레아; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-나프탈렌-1-일-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아세트아미드; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-(4-메톡시-벤질아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온; N-{4-[2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-3-클로로-페닐}-메탄술폰아미드; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-프로피온아미드; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-페닐-우레아; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(3-벤질-페닐)-우레아; (E)-3-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-아크릴산 메틸 에스테르; (E)-4-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-부트-2-엔산 메틸 에스테르; (R)-2-아미노-1-[5-(시클로헥실메틸-아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(3-페녹시-페닐)-우레아; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(4'-메틸-비페닐-4-일)-우레아; (R)-2-아미노-1-(5,6-디클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-[5-(3-클로로-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온; 4-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-벤조산 메틸 에스테르; 3-메틸-부트-2-엔산 {2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아미드; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(2,4-디클로로-페닐)-우레아; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤즈아미드; 2-아미노-3-(2-클로로-4-메탄술포닐-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 3-(4-알릴-2-클로로-페닐)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-퀴놀린-7-일-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3,2'-디클로로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-3'-메톡시-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-{2-클로로-4-[(E)-2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-{2-클로로-4-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-[2-클로로-4-((E)-2-시클로헥실-비닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-6-히드록시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-4'-메톡시-3'-메틸-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-((E)-스티릴)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(1-클로로-나프탈렌-2-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-브로모-2,4-디클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-(5-벤질아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,4-디클로로-6-메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-이소부티르아미드; (S)-2-아미노-N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-p-톨릴-우레아; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(4-페녹시-페닐)-우레아; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-비페닐-4-일-우레아; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-이소부티르아미드; ({2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-메톡시옥살릴-아미노)-옥소-아세트산 메틸 에스테르; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(4-디메틸아미노-페닐)-우레아; 2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴; (R)-2-아미노-1-(5-아미노메틸-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-아세트아미드; 2-아미노-3-(2,5-디클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 3-(4'-아세틸-3-클로로-비페닐-4-일)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 4'-[2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-3'-클로로-비페닐-4-카르보니트릴; 2-아미노-3-(5-브로모-나프탈렌-1-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(4-브로모-나프탈렌-1-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-옥살람산 메틸 에스테르; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-{5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-프로판-1-온; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(3,5-디메톡시-페닐)-우레아; (S)-2-아세틸아미노-N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드; 2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(1H-인돌-6-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-[5-(2-클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-(5-브로모-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-니트로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-메틸-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 3-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤조니트릴; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-2-메틸-부티르아미드; 3-(4-알릴옥시-2-클로로-페닐)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 3-(3'-아세틸-3-클로로-비페닐-4-일)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3,3'-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-[5-(2-클로로-페닐)-나프탈렌-1-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-[4-(2-클로로-페닐)-나프탈렌-1-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2-페닐-부티르아미드; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-메틸-부티르아미드; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드; 3-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N,N-디메틸-벤즈아미드; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-나프탈렌-2-일-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-(2-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-옥살람산 메틸 에스테르; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-3-이소프로필-우레아; (R)-2-아미노-3-[5-(3-클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 3-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-벤조산; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2-메틸-부티르아미드; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(2,5-디메톡시-페닐)-우레아; (R)-2-아미노-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤즈아미드; (E)-3-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-아크릴산; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-이소부틸아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-(5-디메틸술폰아밀-아미도-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레아; 2-아미노-3-(2-클로로-4-티오펜-3-일에티닐-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-(4-피리딘-4-일-벤질아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 3-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-벤조산 메틸 에스테르; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2,5-디플루오로-벤즈아미드; 1-(4-아세틸-페닐)-3-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-우레아; (R)-2-아미노-1-(5-비스-메틸술폰-아미도-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3,3-디메틸-부티르아미드; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3,3-비스(3,5-디메톡시-페닐)-우레아; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-4-디메틸아미노-벤즈아미드; 시클로펜탄카르복실산 {2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아미드; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-벤조일-우레아; (R)-3-(5-알릴-티오펜-2-일)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-(5-아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-[5-(2-브로모-페닐)-티오펜-2-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드; 모르폴린-4-카르복실산 {2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아미드; 2-아미노-3-(4-벤질아미노-2-클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-4-디메틸아미노-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-2',4'-디메틸-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(3-클로로-3',4'-디메톡시-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 4-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-벤조산; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-니코틴아미드; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드; 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-((S)-1-페닐-에틸)-우레아; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-페닐-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-(5-비페닐-3-일-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온; 2-아미노-3-{2-클로로-4-[(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-페닐}-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-비스(4-메틸-벤젠)-술폰아미드; (R)-2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(1H-인돌-2-일)-프로판-1-온; (1-아미노-인단-1-일)-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-메탄온; (R)-2-아미노-1-(5-벤질-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-메탄술폰아미드; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드; 2-아미노-3-(3-클로로-4'-메톡시-2'-메틸-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-(2-클로로-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온; (S)-2-아미노-3-(2,5-디브로모-티오펜-3-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; 2-아미노-3-[2-클로로-4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일에티닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메톡시-벤젠술폰아미드; (R)-2-아미노-1-(5-브로모-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-비스(4-메톡시-벤젠)술폰아미드; 2-아미노-3-(4-벤조푸란-2-일-2-클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; [(S)-1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일카르바모일}-2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르; (R)-2-아미노-3-벤조[b]티오펜-3-일-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메틸-벤젠술폰아미드; N-{2-[(R)-2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤즈아미드; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-[5-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-[5-(벤조옥사졸-2-일아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-메틸-부탄-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-프로판-1-온; (R)-2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-프로판-1-온으로 구성된 군의 화합물 또는 이들 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태는 제약 조성물의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 상기에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 상기에 따른 화합물과 허용되는 제약 담체를 갖는다.
또다른 실시양태는 증식성 질환 또는 과증식성 질환, HDAC-의존성 질환, 또는 HDAC 활성의 억제에 반응하는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 상기 조성물의 용도를 제공한다.
또다른 실시양태에서는, HDAC 의존성 질환의 치료에 있어서의 용도를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서, 상기에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 HDAC 의존성 질환의 치료에 있어서, 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위해, 상기 질환의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 사용 방법, 또는 상기 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물을 갖는 제약 제제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HDAC 의존성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HDAC 의존성 질환의 치료를 위한 본 발명의 화합물인 신규 아미노알킬 화합물을 갖는 제약 제제, 본 발명의 아미노알킬 화합물의 제조 방법, 및 이들의 제조를 위한 신규 출발 물질 및 중간체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HDAC 의존성 질환의 치료를 위한 제약 제제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
적절하게, "치환되지 않은"은 치환기가 존재하지 않거나, 유일한 치환기가 수소인 것을 의미한다.
할로 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
헤테로 개질된 치환기 (다르게는, 헤테로치환된 것으로 지칭됨)는, 질소 (N), 황 (S) 및 산소 (O)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환기이다.
달리 언급하지 않는 한, 알킬 치환기로는 직쇄 및 분지쇄 C1-C10 알킬이 포함된다. 적합한 직쇄 및 분지쇄 C1-C10 알킬 치환기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 알킬 치환기는 치환되지 않은 알킬 기와, 불포화 (즉, 하나 이상의 이중 또는 삼중 C-C 결합이 존재함)를 비롯하여 하나 이상의 적합한 치환기 (아실, 시클로알킬, 할로, 옥시알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, 아실아미노 및 알콕시)에 의해 치환된 알킬 기 둘 모두를 포함한다. 알킬 기에 대한 바람직한 치환기에는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬이 포함된다.
달리 특정하지 않는 한, 시클로알킬 치환기로는 C3-C9 시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 시클로알킬 치환기는 치환되지 않은 시클로알킬 기와, C1-C6 알킬, 할로, 히드록시, 아미노알킬, 옥시알킬, 알킬아미노 및 알콕시를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 헤테로치환된 시클로알킬 기 둘 모두를 포함한다. 시클로알킬 기에 대한 다른 치환기로는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥시알킬, 알킬아미노 및 아미노알킬이 있다.
또한, 알킬 및 시클로알킬 치환기에 대한 상기 논의는, 알콕시, 알킬 아민, 알킬 케톤, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알킬술포닐 및 알킬 에스테르 치환기 등을 비롯한 다른 치환기의 알킬 부분에도 제한 없이 적용된다.
헤테로시클로알킬 치환기로는, 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 황 및 산소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 9-원 지방족 고리, 예컨대 4- 내지 7-원 지방족 고리가 포함된다. 적합한 헤테로시클로알킬 치환기의 예로는 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오푸라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 모르필리노, 1,3-디아자판, 1,4-디아자판, 1,4-옥사제판 및 1,4-옥사티아판이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 고리는 탄소 원자 상에서 C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 할로, 아미노, 알킬 아미노 및 알콕시를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 달리 언급하지 않는 한, 질소 헤테로원자는 H, C1-C4 알킬, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아실, 아미노아실, 알킬술포닐 및 아릴술포닐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
시클로알킬알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n-시클로알킬 (여기서, n은 1 내지 6의 수임)의 화합물이 포함된다. 적합한 시클로알킬알킬 치환기에는 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸 등이 있다. 상기 치환기는 알킬 부분 또는 시클로알킬 부분에서, 알킬 및 시클로알킬에 대해 상기 열거된 것을 비롯한 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
아릴 치환기로는 치환되지 않은 페닐, 및 C1-C6 알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), O(CO)알킬, 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 아릴술포닐 및 알콕시를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 페닐이 포함된다. 바람직한 치환기로는 C1-C6 알킬, 시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 알콕시, 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아미노술포닐이 있다. 적합한 아릴 기의 예로는 C1-C4알킬페닐, C1-C4알콕시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 히드록시에틸페닐, 디메틸아미노페닐, 아미노프로필페닐, 카르브에톡시페닐, 메탄술포닐페닐 및 톨릴술포닐페닐이 있다.
방향족 폴리사이클로는 나프틸, 및 예를 들어, C1-C6 알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 옥시알킬, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬 케톤, 니트릴, 카르복시알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아미노술포닐 및 알콕시를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환된 나프틸이 포함된다.
헤테로아릴 치환기에는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자 (예를 들어, 1 내지 4종 헤테로원자)를 함유하는 5- 내지 7-원 방향족 고리를 갖는 화합물이 포함된다. 전형적인 헤테로아릴 치환기로는 푸릴, 티에닐, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸릴, 피라진 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로아릴 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬, 상기 알킬 치환기 및 또다른 헤테로아릴 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는 치환되거나 치환되지 않는다. 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4 알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
알킬아릴 치환기 (다르게는 아릴알킬 치환기라 칭함)는 알킬 및 아릴 부분을 포함한다. 알킬아릴 기는 치환기를 알킬 부분 또는 아릴 부분을 통해 화학적 골격에 결합될 수 있다. 아릴알킬 치환기로는 화학식 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-1-(CH아릴)-(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-1CH(아릴)(아릴) [여기서, 아릴 및 n은 상기 정의된 바와 같음]의 기가 포함된다. 상기 아릴알킬 치환기에는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 톨릴-3-프로필, 2-페닐프로필, 디페닐메틸, 2-디페닐에틸, 5,5-디메틸-3-페닐펜틸 등이 있다. 아릴알킬 치환기는 알킬 잔기 또는 아릴 잔기에서, 또는 둘 모두에서, 알킬 및 아릴 치환기에 대해 상기된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않고, 아릴알킬 치환기에는 아릴 치환기에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환기가 포함되며, 이는 알킬 또는 시클로알킬 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
헤테로아릴알킬 치환기 (다르게는 헤테로치환된 아릴알킬 치환기라 칭함)로는 화학식 -(CH2)n-헤테로아릴 [여기서, 헤테로아릴 및 n은 상기 정의된 바와 같음]의 기가 포함되며, 가교기는 헤테로아릴 부분, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸, 이미다졸릴메틸, 퀴놀릴에틸 및 피롤릴부틸의 탄소 또는 질소에 연결되어 있다. 헤테로아릴 치환기는, 헤테로아릴 및 알킬 치환기에 대해 상기 논의된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
아미노 아실 치환기로는 화학식 -C(O)-(CH2)n-C(H)(NRR')-(CH2)n-R3 [여기서, n은 1 내지 5의 정수이고, R, R' 및 R3은 상기된 바와 같음]의 기가 포함된다. 적합한 아미노아실 치환기로는 천연 및 비-천연 아미노산, 예컨대 글리시닐, D-트립토파닐, L-리시닐, D-호모세리닐, L-호모세리닐, 4-아미노부티르산 아실이 포함되며, 이들 중 임의의 치환기는 임의로 -3-아민-4-헥세노일을 함유할 수 있다.
R 및 R'은 동일하거나 상이하며, H이거나, 임의의 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 헤테로알킬아릴 잔기 (상기 정의된 바와 같음)이다.
비-방향족 폴리사이클 시환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있으며 0개 또는 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭 융합 고리계가 포함된다. 비-방향족 폴리사이클의 적합한 예로는 데칼린, 퍼히드로벤조시클로헵텐, 옥타히드로인덴, 퍼히드로벤조-[f]-아줄렌이 있다. 상기 치환기는 시클로알킬 기에 대해 상기된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있으며 하나 이상의 고리가 방향족인 비시클릭 및 트리시클릭 융합 고리계가 포함된다. 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리사이클의 적합한 예로는 메틸렌디옥시페닐, 비스-메틸렌디옥시페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 디벤조수베란, 디히드로안트라센, 9H-플루오렌이 있다. 상기 치환기는 질소에 의해 또는 시클로알킬 기에 대해 상기된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않는다.
폴리헤테로아릴 치환기로는, 각 고리가 독립적으로 5- 또는 6-원일 수 있으며, 융합 고리계가 방향족이도록 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4종의 헤테로원자)를 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭 융합 고리계가 포함된다. 폴리헤테로아릴 고리계의 적합한 예로는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리도피라진, 피롤로피리딘, 푸로피리딘, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오푸란, 벤즈인돌, 벤즈옥사졸, 피롤로퀴놀린 등이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 폴리헤테로아릴 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬, 상기 알킬 치환기, 및 화학식 -O-(CH2CH=CH(CH3)(CH2))1-3H의 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는 치환되거나 치환되지 않는다. 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4 알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
비-방향족 폴리헤테로시클릭 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4종의 헤테로원자)를 함유할 수 있으며, 0개 또는 1개 이상의 C-C 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 것인 비시클릭 및 트리시클릭 융합 고리계가 포함된다. 비-방향족 폴리헤테로사이클의 적합한 예로는 헥시톨, 시스-퍼히드로-시클로헵타[b]피리디닐, 데카히드로-벤조[f][1,4]옥사제피닐, 2,8-디옥사비시클로[3.3.0]옥탄, 헥사히드로-티에노[3,2-b]티오펜, 퍼히드로피롤로[3,2-b]피롤, 퍼히드로나프티리딘, 퍼히드로-1H-디시클로펜타[b,e]피란이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 비-방향족 폴리헤테로시클릭 치환기는 탄소 원자 상에서 알킬 및 상기 알킬 치환기를 비롯한 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는 치환되거나 치환되지 않는다. 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4 알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 치환기로는, 각 고리가 4- 내지 9-원일 수 있고, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며, 하나 이상의 고리가 반드시 방향족인 비시클릭 및 트리시클릭 융합 고리계가 포함된다. 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클의 적합한 예로는 2,3-디히드로인돌, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 5,11-디히드로-10H-디벤즈[b,e][1,4]디아제핀, 5H-디벤조[b,e][1,4]디아제핀, 1,2-디히드로피롤로[3,4-b][1,5]벤조-디아제핀, 1,5-디히드로-피리도[2,3-b][1,4]디아제핀-4-온, 1,2,3,4,6,11-헥사히드로-벤조 [b]피리도[2,3-e][1,4]디아제핀-5-온이 있다. 달리 언급하지 않는 한, 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로시클릭 치환기는 탄소 원자 상에서 -N-OH, =N-OH, 알킬 및 상기 알킬 치환기를 비롯한 하나 이상의 적합한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 질소 원자는 치환되거나 치환되지 않는다. 유용한 N 치환기로는 H, C1-C4 알킬, 아실, 아미노아실 및 술포닐이 있다.
아미노 치환기로는 1급, 2급 및 3급 아민, 및 염형태의 4급 아민이 포함된다. 아미노 치환기의 예로는 모노- 및 디-알킬아미노, 모노- 및 디-아릴 아미노, 모노- 및 디-아릴알킬 아미노, 아릴-아릴알킬아미노, 알킬-아릴아미노, 알킬-아릴알킬아미노 등이 있다.
술포닐 치환기로는 알킬술포닐 및 아릴술포닐이 포함되며, 그 예로는 메탄 술포닐, 벤젠 술포닐, 토실 등이 있다.
상기 및 하기에 사용된 일반적인 용어는 달리 나타내지 않는 한, 본원의 문맥상 하기 의미를 갖는다.
"아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼이며, 예를 들어 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐 또는 안트릴이고, 저급 할로, 알킬, 치환된 알킬, 할로 저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 히드록시, 또다른 아릴, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 아미노 저급 알킬, 아미노 저급 알콕시, 아세틸 아미노, 아미디노, 할로겐, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어 메톡시 카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 카르바메이트, 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니디노, 우레아, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 벤조술폰아미드, 술포네이트, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤질옥시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 특히 트리플루오로메탄 술포닐, 디히드록시보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 및 고리의 인접한 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예컨대 메틸렌 디옥시, 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 카르바모일, 모노- 또는 디-저급 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-(히드록시-저급 알킬)-카르바모일, 또는 NR14R15 [여기서, R14 및 R15는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H; 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필)이거나; 또는 R14 및 R15는 N 원자와 함께 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3- 내지 4-원 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 피페라지닐, 저급 알킬-피페라지닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 이미다졸리닐)를 형성함]을 비롯한 상기 정의된 관능기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
아릴은, 예를 들어 할로 (예컨대, Cl, Br 또는 F); 히드록시; 저급 알킬 (예컨대, C1-C3 저급 알킬, 예컨대 메틸); 아릴 (예컨대, 페닐 또는 벤질); 아미노; 아미노 저급 알킬 (예컨대, 디메틸아미노); 아세틸 아미노; 아미노 저급 알콕시 (예컨대, 에톡시아민); 치환된 저급 알킬 (예컨대, 플루오로에틸); 알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 벤질 고리가 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 벤질옥시, 예컨대 3,4-디클로로벤질옥시); 술포아미노; 치환되거나 치환되지 않은 술폰아미드 (예컨대, 벤조 술폰아미드, 클로로벤젠 술폰아미드 또는 2,3-디클로로 벤젠 술폰아미드); 치환되거나 치환되지 않은 술포네이트 (예컨대, 클로로-페닐 술포네이트); 치환된 우레아 (예컨대, 3-트리플루오로-메틸-페닐 우레아 또는 4-모르폴린-4-일-3-트리플루오로메틸-페닐-우레아); 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 (예컨대, 에틸-N-페닐-카르바메이트) 또는 -NR14R15 [여기서, R14 및 R15는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H; 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필)이거나; 또는 R14 및 R15는 N 원자와 함께 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 피페라지닐, 저급 알킬-피페라지닐, 피리딜, 인돌릴, 티오페닐, 티아졸릴, 모르폴리닐 n-메틸 피페라지닐, 벤조티오페닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노 또는 이미다졸리닐)를 형성하며, R14 및 R15가 N 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 본원에 기재된 임의의 1개 또는 2개 이상의 치환기, 바람직하게는 피페라지닐, 피롤리디닐, 알킬 (예컨대, 메틸), 또는 히드록시 알킬 (예컨대, 에타닐)에 의해 치환됨]로 구성된 군으로부터 선택된 가용화기로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. R14 및 R15가 N 원자와 함께 형성한 헤테로고리의 예로는, 메틸 또는 디메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 모르폴리닐; 1, 2 또는 3개의 치환기, 바람직하게는 메틸, 옥시 또는 에탄올에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 피페라지닐; 또는 1, 2 또는 3개의 치환기, 바람직하게는 피롤리디닐, 아민, 알킬 아민, 메틸 아민, 디알킬 아민, 디메틸아민 또는 디에틸아민에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 피페라디닐이 있다.
헤테로아릴 기는 보통 모노시클릭이나, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 3 내지 24개의 고리 원자를 포함하며, 하나 이상의 고리 탄소가 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되어 있다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어 피리딜, 인돌릴, 피리미딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 인돌리지닐, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐 및 벤조[d]피라졸로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 피리딜, 인돌릴, 피리미딜, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐 또는 벤조티오페닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
헤테로아릴 기는 아릴에 대해 치환기로서 상기 정의된 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해, 또는 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 예컨대 메틸 또는 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "폴리헤테로사이클"은 임의의 질소-치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 시클로알케닐아릴 또는 시클로알크아릴을 지칭하며, 추가로 헤테로치환될 수 있는 방향족 또는 비-방향족 고리이다. 그 예로는, C3-C6 시클로알킬 또는 부분적으로 포화된 시클로알킬, C3-C6의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 (예를 들어, 테트라히드로-피리딘), 모르폴린, C3-C6 헤테로아릴, 또는 C3-C6 폴리헤테로아릴이 있다. 또한, 상기 용어는, 또다른 시클로알킬, 아릴 또는 시클로알크아릴에 대해 융합 고리 또는 스피로 고리이며, 또다른 시클로알킬, 아릴 또는 시클로알크아릴에 추가로 융합될 수 있는 방향족 또는 비-방향족 질소-치환된 시클로알킬, 아릴 또는 시클로알크아릴을 포함하며, 이들 중 임의의 고리는 추가로 헤테로치환될 수 있다. 그 예로는 데카히드로-(이소)퀴놀린, 테트라히드로-(이소)퀴놀린, 피페라진, 피페리딘, 인돌, (이소)인돌, 벤질, 푸란, 또는 하기 화학식 Ia 내지 화학식 If의 화합물이 있다.
Figure 112008029935831-PCT00010
상기 식에서, N*은 화학식 I의 펩티드 결합에 부착된 N을 나타내고 (즉, -C(O)-CR1R2R3에 의해 추가로 치환됨), R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 "지방족"은 임의의 비-방향족 탄소에 기초한 잔기를 지칭한다. 지방족 잔기의 예로는, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐이 있다.
알킬은 저급 알킬, 바람직하게는 7개 이하 (예를 들어, 1 내지 5개) 탄소 원자를 갖는 알킬을 포함하며, 직쇄 또는 분지쇄이고, 특정한 실시양태에서는, 저급 알킬이 펜틸 (예컨대, n-펜틸), 부틸 (예컨대, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸), 프로필 (예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 에틸 또는 메틸이다. 다른 실시양태에서는, 저급 알킬이 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.
시클로알킬기는, 예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 포함하며, 아릴에 대해 치환기로 상기 정의된 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 저급 아킬 (예컨대, 메틸), 저급 알콕시 (예컨대, 메톡시 또는 에톡시) 또는 히드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
알케닐 및 알키닐은 바람직하게는 7개 이하 (예를 들어 1 내지 5개)의 탄소 원자를 가지며, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환되는 경우, 다른 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴에 대해 상기 정의된 임의의 치환기 또는 하기 정의된 임의의 관능기를 비롯한 3개 이하의 치환기를 가질 수 있다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이며, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
본원에 사용된 어구 "연결 원자 또는 기"에는 알킬 (예컨대, -CH2-); 옥시 -O-; 케토 -CO-; 티오 -S-; 술포닐 -SO2-; 술폭시드 -SO-; 아민 -NH- 또는 -NR-; 카르복실산; 알코올; 에스테르 (-COO-); 아미드 (-CONR-, -CONHR'-); 술폰아미드 (-SO2NH-, SO2NR'-); 술폰 (-SO2-); 술폭시드 (-SO-); 아미노-기; 우레아 ( -NH-CO-NH-, -NR-CO-NH-, NH-CO-NR-, -NR-CO-NR-); 에테르 (-O-); 카르바메이트 (-NH-CO-O-, -NR-CO-O-); 및 역아미드; 술폰아미드 및 에스테르 (-NH-CO-, -NR-CO-, -NH-SO2-, -NR-SO2-, -OOC-)가 포함된다. R 및 R'은 동일하거나 상이하며, H이거나, 또는 임의의 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 헤테로알킬아릴 잔기 (상기 정의됨)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "관능기"에는 카르복실산; 히드록실; 할로겐; 시아노 (-CN); 에테르 (-OR); 케톤 (-CO-R); 에스테르 (-COOR); 아미드 (-CONH2, -CONHR, -CONRR'); 티오에테르 (-SR); 술폰아미드 (-SO2NH2, -SO2NHR, -SO2NRR'); 술폰 (-SO2-R); 술폭시드 (-SO-R); 아민 (-NHR, NR'R); 우레아 (-NH-CO-NH2, -NH-CO-NHR); 에테르 (-O-R); 할로겐; 카르바메이트 (-NH-CO-OR); 알데히드-관능기 (-CHO); 및 역아미드; 술폰아미드 및 에스테르 (-NH-CO-R, -NH-SO2-R, -OOC-R)가 포함된다.
R 및 R'은 동일하거나 상이하며, H이거나, 또는 임의의 지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 헤테로알킬아릴 잔기 (상기 정의됨)이다.
화합물, 염, 제약 제제, 질환 등에 대해 복수형이 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
염은, 예를 들어 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
상기 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 본 발명의 화합물로부터 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 예컨대 제약상 허용되는 염으로 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들어 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산, 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 프탈산, 4-아미노살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 및 다른 유기 양성자성 산, 예컨대 아스코르브산이다.
음으로 하전된 라디칼, 예컨대 카르복시 또는 술포의 존재 하에, 염은 또한 염기와의 반응으로 형성될 수 있고, 예를 들어 금속 또는 암모늄염, 예컨대 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민)과의 암모늄 염, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 염이 있다.
염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제 목적으로 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼콜레이트를 사용하는 것 또한 가능하다. 치료적 용도를 위해서, 오직 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용된다 (제약 제제 형태로 적용가능한 경우).
유리 형태인 화합물과 중간체로 사용될 수 있는 염을 비롯한 그의 염 형태인 화합물 간의 밀접한 관련성에 비추어 볼 때, 예를 들어 화합물, 호변이성질체 또는 호변이성질체적 혼합물 및 이들의 염의 정제 또는 동정에서, 상기 및 하기의 화합물에 대한 임의의 언급은, 달리 언급하지 않는 경우 적절하게 편의상 상응하는 상기 화합물의 호변이성질체, 상기 화합물의 호변이성질체적 혼합물 또는 이들의 염까지도 지칭하는 것으로 이해해야한다.
"화합물.... 그의 호변이성질체; 또는 그의 염" 등이 언급되는 경우, 이는 "화합물...., 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 염"을 의미한다.
임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 포화된 결합을 갖는 원자의 고리상 치환기는, 가능하다면 시스- (= Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형태로 존재한다. 따라서, 상기 화합물은 이성질체의 혼합물로서 또는 순수한 이성질체로서 (예컨대, 거울상이성질체-순수 부분입체이성질체 또는 순수한 거울상이성질체) 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체내에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구 약물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절하게 편의상 본 발명의 화합물의 상응하는 전구 약물 또한 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
HDAC 의존성 질환에서의 용도
본 발명의 화합물은 가치 있는 약리적 특성을 갖고, 질환의 치료에 있어서 유용하다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 유용한 화합물은 HDAC 의존성 질환의 치료에 있어서, 예를 들어 증식성 질환을 치료하기 위한 약물로서 유용하다. HDAC 의존성 질환의 치료를 위한 바람직한 화합물은 히드록사메이트 및 티오를 함유하지 않는 본 발명의 화합물이다.
어구 "HDAC 의존성 질환의 치료"는, 예를 들어 하기 언급된 질환을 비롯한 질환의 예방적 치료 또는 요법적 치료 (예컨대, 완화 및/또는 치유)를 지칭한다.
용어 "용도"는 달리 언급하지 않는 한, 적절하게 편의상 하기 임의의 본 발명의 실시양태 중 하나 이상을 각각 포함한다 (HDAC 의존성 질환의 치료에 있어서의 용도; 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조, 예를 들어 의약의 제조를 위한 용도; 상기 질환의 치료에 있어서 아미노알킬 유도체의 사용 방법; 상기 질환의 치료를 위한 아미노알킬 유도체를 갖는 제약 제제; 및 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 아미노알킬 유도체). 특히, 치료되는 질환으로서 본 발명의 화합물의 사용이 바람직한 질환은 상응하는 증식성 질환을 비롯한 HDAC 의존성 (또한, "의존성"은 "단독 의존성" 뿐만 아니라 "조력되는" 것 또한 의미함) 질환 및 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, HDAC11, 또는 HDAC 복합체 (이하 "HDACs"라 함)에 의존하는 질환으로부터 선택되므로, 본 발명의 화합물이 HDAC 의존성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 용어 "용도"는, 플루오르 또는 태그에 커플링시키거나 방사성을 띄게 했을 때 연구 시약, 또는 진단제 또는 조영제로서 사용될 수 있도록, HDAC 단백질에 충분히 결합하여 추적자 또는 표지자로서의 역할을 수행하는 본원의 조성물의 실시양태를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HDAC-의존성 질환 (즉, 본원에 기재된 하나 이상의 HDAC의 활성에 의존성인 질환)의 치료 및 HDAC 중 하나 이상의 억제제로서 본 발명의 화합물의 용도로 사용된다. 용도는 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 및 HDAC11로 구성된 군 중 하나 또는 일부를 억제하는 치료일 수 있음이 구상된 것이고, 본원의 임의의 화합물에 의해 상기 효소 모두가 동등한 정도로 억제되는 것을 의미하지는 않는다.
또한, 본원에 구상된 바는 본 발명의 화합물의 생체내 항종양 활성을 증명하는 것이다.
본 발명의 화합물의 여러 실시양태는 가치 있는 약리적 특성을 가지며, 단백질 HDAC 의존성 질환의 치료에 있어서, 예를 들어 증식성 질환 및 과증식성 질환, 및 본 명세서 전체에 열거된 바와 같은 다른 HDAC 의존성 질환을 치료하기 위한 약물로서 유용하다. 본 발명의 여러 부가적인 실시양태는 가치 있는 결합 특성을 가지므로 진단능 및 표지능에 있어서 유용하고, 조영제로서 유용하다.
분석
HDAC 활성의 억제는 하기와 같이 측정할 수 있다. 배큘로바이러스 공여체 벡터 pFB-GSTX3를 사용하여 HDAC 폴리펩티드를 발현하는 재조합 배큘로바이러스를 생성시킨다. HDAC 코딩 영역을 함유하는 전이 벡터를 DH10Bac 세포주 (GIBCO)에 형질감염시키고, 이것을 선택적 아가 플레이트 상에 플레이팅한다. 융합 서열이 바이러스 게놈으로 삽입 (박테리아에 의해 수행됨)되지 않은 콜로니는 청색이다. 단일 백색 콜로니를 선택하여, 표준 플라스미드 정제 절차에 의해 박테리아로부터 바이러스 DNA (bacmid)를 단리한다. 이어서, 셀펙틴(Cellfectin) 시약을 사용하여 25 ㎠ 플라스크에서, Sf9 세포 또는 Sf21 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection))를 바이러스 DNA로 형질감염시킨다.
Sf9 세포에서의 소규모 단백질 발현의 결정: 형질감염된 세포 배양물로부터 바이러스-함유 배지를 수거하고, 이를 감염에 사용하여 그 역가를 증가시킨다. 2 주기의 감염 후 얻어진 바이러스-함유 배지를 대규모 단백질 발현에 사용한다. 대규모 단백질 발현을 위해, 100 ㎠ 둥근 조직 배양 플레이트를 5 x 107 세포/플레이트로 시딩(seeding)하고, 1 mL의 바이러스-함유 배지로 감염 (대략 5 MOI)시킨다. 3일 후, 세포를 플레이트로부터 스크래핑하고, 5분 동안 500 rpm으로 원심분리한다. 10 내지 20개의 100 ㎠ 플레이트로부터의 세포 펠렛을 50 mL 빙냉 용해 완충액 (25 mM tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1％ NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF) 중에 재현탁시킨다. 세포를 얼음 상에서 15분 동안 교반한 다음, 20분 동안 5,000 rpm으로 원심분리한다.
GST -태그 단백질의 정제: 원심분리된 세포 용해물을 2 mL 글루타티온-세파로즈 컬럼 (파마시아(Pharmacia)) 상에 로딩하고, 10 mL의 25 mM tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl로 3회 세척한다. 이어서, GST-태그 단백질을 25 mM tris-HCl, pH 7.5, 10 mM 환원-글루타티온, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10％ 글리세롤을 10회 적용 (각 1mL)하여 용출시키고, -70℃에서 보관한다.
효소 활성 측정: 15 ng의 GST-HDAC 단백질, 20 mM tris-HCl, pH 7.5, 1 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 μg/mL 폴리(Glu,Tyr) 4:1, 1％ DMSO, 2.0 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1 μCi)을 함유하는 30 μL의 최종 부피로, 정제된 GST-HDAC 단백질을 사용한 HDAC 분석을 수행한다. 억제제의 존재 또는 부재 하에 활성을 분석한다. 분석은 하기 기재된 조건 하에 15분 동안 주변 온도에서 96-웰 플레이트에서 수행하고, 125 mM EDTA 20 μL를 첨가하여 종료시킨다. 후속적으로, 반응 혼합물 40 μL를, 미리 메탄올로 5분 동안 침지시킨 IMMOBILON-PVDF 막 (밀리포어(Millipore)) 상에 전달하고, 물로 세정하고, 이어서 0.5％ H3PO4로 5분 동안 침지시키고, 진공 공급원이 분리되어 있는 진공 다기관 상에 장착한다. 모든 샘플을 스팟팅한 후, 진공을 연결하고, 각 웰을 0.5％ H3PO4 200 μL로 세정한다. 막을 꺼내어 진탕기 상에서 1.0％ H3PO4로 4회, 에탄올로 1회 세척한다. 막을 주변 온도에서 건조시키고, 팩커드 탑카운트(Packard TopCount) 96-웰 프레임에 장착하고, MICROSCINT TM (팩커드) 10 μL/웰을 첨가한 후 막을 카운팅한다. 4개의 농도 (보통, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM)에서 각 화합물에 대한 억제율(％)을 이중으로 선형 회귀 분석하여 IC50 값을 계산한다.
IC 50 계산
입력: IMMOBILON 막 상에서 세척하지 않고, 3 x 4 μL 정지 분석
배경 (3개의 웰): 효소 대신 H2O로 분석
양성 대조군 (4개의 웰): 화합물 대신 3％ DMSO
조(bath) 대조군 (1개의 웰): 반응 혼합물 없음
4개의 농도 (보통, 10 μM에서 시작하여 3- 또는 10-배 계열희석)에서 각 화합물에 대한 억제율(％)을 로그 회귀 분석하여 IC50 값을 계산한다. 각 실험에서, 참고(reference) 억제제의 평균 값에 기초한 IC50 값의 표준화를 위해, 참고 화합물에 의한 실제 억제가 사용된다.
표준화 IC50 = 측정한 IC50 평균 ref. IC50 / 측정한 ref. IC50
예: 실험에서 참고 억제제 0.4 μM, 평균 0.3 μM
실험에서 시험 화합물 1.0 μM, 표준화: 0.3/0.4 = 0.75 μM
예를 들어, 공지된 HDAC 억제제 또는 그의 합성 유도체는 참고 화합물로 사용될 수 있다.
이러한 프로토콜을 사용하여, 본 발명의 화합물이 HDAC 억제에 대해 0.005 내지 100 μM, 또는 0.002 내지 50 μM (예를 들어, 0.001 내지 2 μM, 또는 미만)의 IC50 값을 나타냄을 밝혔다.
합성 절차
본 발명의 화합물은 하기 임의의 조건 (제한 없음) 하나 이상을 비롯한 일반적으로 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 입수가능한 화합물로부터 제조된다.
문맥상 달리 명시되어 있지 않다면, 본 개시의 범주 내에서는, 본 발명의 화합물의 목적하는 특정 최종 생성물의 구성요소가 아닌 쉽게 제거가능한 기만이 "보호기"로 지칭된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호 작용, 보호기 자체, 및 보호기의 절단 반응은 예를 들어, 표준 참조 연구, 예컨대 표준 참조 연구, 예컨대 예를 들어, [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))]; [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Drivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해, 또는 별법으로 생리적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 보호기가 쉽게 (즉, 원치 않는 2차 반응이 일어나지 않음) 제거될 수 있다는 점이다.
하나 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염 (예를 들어, 2-에틸헥산산의 나트륨 염)으로, 유기 알칼리 금속 화합물 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염 (예컨대, 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염)으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리하여, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 소량의 염-형성제를 사용하여 산성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상적인 방식으로, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득할 수 있다. 산성 및 염기성 염-형성 기 (예를 들어, 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기)를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은, 예를 들어 염 (예컨대, 산 부가염)을, 예를 들어 약 염기에 의해 등전점으로 중화시키거나, 이온 교환제로 처리하여 형성할 수 있다.
염은 통상적인 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있는데, 금속 염 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리하여 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성제로 처리하여 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물을 그 자체로 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분할할 수 있는데, 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이에서 분배, 재결정화 및/또는 크로마토그래피 분할 (예를 들어, 실리카 겔 상에서, 예를 들어 역상 컬럼 상에서 중압 액체 크로마토그래피)에 의해 분할될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약으로 염을 형성하고 그리하여 얻어진 부분입체이성질체의 혼합물을, 예를 들어 분획 결정화에 의해 분할하거나, 광학적으로 활성인 컬럼 물질 상에서 크로마토그래피하여 분할될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물을, 표준 방법을 이용하여, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재-)결정화 등을 이용하여 후처리하고/거나 정제할 수 있다.
일반 방법 조건
다음 기재는 본 명세서 전체에 언급된 모든 방법에 일반적으로 적용된다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 방법 단계는 그 자체로 공지된 반응 조건, 예컨대 구체적으로 언급된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제, 예를 들어 사용되는 시약에 대해 불활성이며 그를 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재 하에, 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예를 들어 양이온 교환제 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 감온, 상온 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃, 예를 들어 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 -80 내지 -60℃, 실온에서, -20 내지 40℃에서, 또는 환류 온도에서, 대기 압력 하에 또는 밀폐 용기 중에서, 적절한 경우 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 (예를 들어, 아르곤 또는 질소 분위기) 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성되는 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005]에 기재된 방법과 유사하게 개별 이성질체 (예를 들어, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체)로, 또는 임의의 원하는 이성질체의 혼합물 (예를 들어, 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물)로 분할될 수 있다.
기재된 방법에 달리 명시되어 있지 않다면, 임의의 특정 반응에 적합한 용매로 선택될 수 있는 용매로는 구체적으로 언급된 용매, 또는 예를 들어, 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액이 있다. 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리시에 상기 용매 혼합물이 사용될 수 있다.
또한, 염을 비롯한 화합물은 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있는 결정 형태로 수득될 수 있다. 상이한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은, 임의의 방법 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로 사용되고 나머지 방법 단계가 수행되는 방식의 방법, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 유도체의 형태 (예를 들어, 보호된 형태 또는 염 형태)로 사용되는 방식의 방법, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 화합물이 방법 조건 하에 생성되어 동일계에서 추가로 처리되는 방식의 방법에 관한 것이다.
증식성 질환
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 증식성 질환을 치료하는데 유용하다. 증식성 질환으로는, 예를 들어 종양 질환 (또는 암 및/또는 임의의 전이)이 포함된다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 유방암, 비뇨생식기암, 폐암, 위장관암, 식도암, 편평세포암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경모세포종, 두부 및/또는 경부 암 또는 방광암, 또는 보다 광범위한 관점에서, 신장암, 뇌암 또는 위암의 종양; 특히 (i) 유방 종양; 편평세포 종양, 예컨대 편평세포 두부 및/또는 경부 종양 또는 구강 종양; 폐 종양, 예를 들어 소세포성 또는 비소세포성 폐 종양; 위장관 종양, 예를 들어, 결장직장 종양; 또는 비뇨생식기 종양, 예를 들어, 전립선 종양 (특히, 호르몬-불응성 전립선 종양); 또는 (ii) 다른 화학요법제로의 치료에 불응성인 증식성 질환; 또는 (iii) 다른 다중약제 내성으로 인해 화학요법제로의 치료에 불응성인 종양을 치료하는데 유용하다.
Figure 112008029935831-PCT00011
HDAC 의존성 질환은 그 임의의 병리가 HDAC 단백질 또는 HDAC-관련 단백질 중 하나를 코딩하는 유전자 중 하나 이상의 발현, 또는 단백질을 억제시킴으로써 병리를 치료할 수 있는 그러한 단백질의 활성과 관련되어 있다. 상기 HDAC 유전자 및 단백질은 온라인 멘델리안 인헤리턴스 인 맨 (O.M.I.M)에 기재된 바와 같다. HDAC 단백질을 억제하면 HDAC 의존성 질환이 치료된다. 표 1는 HDAC 단백질 및 인간 게놈 상의 각 좌위를 열거한다. 표 2는 입수가능한 경우, 3종 이상의 유기체 종의 HDAC 1-11의 대표 아미노산 서열에 대한 진뱅크(GenBank) 기탁 번호를 나타낸다.
Figure 112008029935831-PCT00012
Figure 112008029935831-PCT00013
특정한 실시양태에서, 증식성 질환은 또한 과증식성 질병, 예컨대 백혈병, 과형성, 섬유증 (폐섬유증뿐만 아니라 기타 유형의 섬유증, 예컨대 신섬유증도 포함), 맥관형성, 건선, 아테롬성동맥경화증 및 혈관 평활근 증식 (예컨대, 협착 또는 혈관성형술 이후의 재협착)일 수 있다.
종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급되는 경우, 본래의 기관 또는 조직에서의 전이 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이는, 다르게는 또는 추가로 종양 및/또는 전이의 위치 모두를 의미한다.
본원에 기재된 화합물은 선택적으로 독성이거나, 정상 세포에 비해 빠르게 증식하는 세포 (예를 들어, 인간 암 세포, 예를 들어 암 종양)에 대해 보다 독성을 나타내므로, 상기 화합물은 유의한 항증식성 효과를 갖고, 분화 (예를 들어, 세포 주기 정지(cell cycle arrest) 및 아팝토시스)를 조장한다. 또한, 상기 화합물은 여러 세포주에서 아팝토시스 또는 G1 정지를 유도하는 p21 (사이클린-CDK 상호작용 단백질)을 유도한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지, 실시예로 제한되는 것으로 이해해서는 안된다.
하기 실시양태에서, 일반적인 표현은 상기 및 하기에 제공된 상응하는 보다 구체적인 정의에 의해 대체될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도는, 치료되는 HDAC 의존성 질환이 하기 임의의 HDAC, 예를 들어 HDAC1, HDAC2, HDAC6 및 HDAC8 중 하나 이상에 의존하는 증식성 질환이다.
다른 실시양태에서, HDAC 의존성 질환은 과증식성 질병, 예컨대 백혈병, 과형성, 섬유증 (폐섬유증뿐만 아니라 기타 유형의 섬유증, 예컨대 신섬유증도 포함), 맥관형성, 건선, 아테롬성동맥경화증 및 혈관 평활근 증식 (예컨대, 협착 또는 혈관성형술 이후의 재협착)을 비롯한 증식성 질환일 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 질환이, 예를 들어 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위 (예컨대, 위장 종양), 식도, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐 (예컨대, SCLC), 질, 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 두경부의 종양, 표피 과증식, 예컨대 건선, 전립선 과형성, 상피 특성의 신생물을 비롯한 신생물, 예컨대 유방 암종, 또는 백혈병을 비롯한 증식성 질환인 경우, 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 HDAC 의존성 질환의 치료 방법을 제공한다. 또한, 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 건선, 경피증 및 섬유증의 치료 방법이 포함된다.
본 발명의 화합물은 종양을 퇴화시키고, 종양 전이 (예컨대, 미소 전이)의 형성 및 전이 (예컨대, 미소 전이)의 증식을 방지할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 표피 과증식 (예를 들어, 건선), 전립선 과형성 및 상피 특성의 신생물을 비롯한 신생물, 예를 들어 유방 암종의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 하나 이상의 개별 HDAC 단백질 종 또는 관련 단백질이 관련되는 한, 본 발명의 화합물을 면역계 질환의 치료에 사용할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 HDAC 단백질에 의한 신호 전달이 관련되는 경우, 중추 또는 말초 신경계의 질환의 치료에 사용할 수 있다.
또한, HDAC 억제제는 신호 전달에 관련된 단백질의 전사 조절 (예컨대, VEGF 수용체 티로신 키나제 과발현)과 관계된 질환의 치료에 적절하다. 이러한 질환으로는 망막증, 노화-관련 황반 변성, 건선, 혈관모세포종, 혈관종, 동맥경화증, 근소모 질병(muscle wasting condition), 예컨대 근이영양증, 악액질(cachexia), 헌팅턴 증후군(Huntington's syndrome), 염증성 질환, 예컨대 류마티스 질환 또는 류마티스 염증성 질환, 예컨대, 관절염 및 관절 질병, 예컨대 골관절염 및 류마티스 관절염, 또는 기타 만성 염증성 장애, 예컨대 만성 천식, 동맥성 또는 이식 후 아테롬성동맥경화증, 자궁내막증, 및 특히 신생물성 질환, 예를 들어 소위 고체 종양 (예컨대, 위장관암, 췌장암, 유방암, 위암, 자궁경부암, 방광암, 신장암, 전립선암, 식도암, 난소암, 자궁내막암, 폐암, 뇌암, 흑색종, 카포시 육종, 두경부의 편평상피 세포 암종, 악성 흉막 중피종, 림프종 또는 다발성 골수종) 및 액체 종양 (예를 들어, 백혈병)이 있다.
HDAC 단백질은 9개의 컨센서스(consensus) 서열 세트를 공유한다. HDAC 단백질은 아미노산 서열에 기초하여 두 계열로 분류되는데, 계열 I 단백질 (예컨대, HDAC1, HDAC2 및 HDAC3)은 실질적으로 효모 Rpd3에 상동성이며, 계열 II 단백질 (예컨대, HDAC4 및 HDAC6)은 효모 Hda1에 상동성이다. 여러 인자가 상기 단백질과 HDAC 의존성 질환과의 관련성을 나타낸다.
HDAC1은 482개의 아미노산을 갖는 단백질로서, 천연에서 잘 보존되며 효모 전사 인자에 대해 60％ 동일성을 갖는다. HDAC1은 모든 조직에서 다양한 수준으로 발견되며, 전사 조절 및 세포 주기 진행, 특히 G1 점검점(checkpoint) 제어에 관련되어 있다. HDAC1은 RB1 (세포 증식을 억제하는 망막모세포종 종양 억제 인자 단백질) 및 핵 전사 인자 NFκB와 물리적으로 상호작용하고, 협력한다.
HDAC2는 또한 포유동물의 아연 핑거(zinc finger) 전사 인자 YY1과 관련되므로 YY1-관련 인자 (YAF1)로도 알려져 있다. 인간 게놈 상의 상기 단백질을 코딩하는 좌위는 6q21이며, 이는 소아 급성 림프성 백혈병 (ALL) 및 척골 사지 결손(ulnar ray limb defect)과 관련된 게놈의 영역이다. 또한, HDAC2는 HDAC1도 포함하는 복합체 중의 BRCA1과 상호작용하며 물리적으로 관련되어 있다. 상기 복합체의 공통적인 코어부는 유전자를 무기능(silent) 상태로 억제하는 작용을 한다. 상이한 복합체가 S 기 동안에 형성되고, 히스톤은 복제 후 헤테로염색질로 탈아세틸화된다.
HDAC3은 모든 인간 조직 및 종양 세포주에서 발현되는 것으로 공지되어 있다. 인간 골수성 백혈병주를 형질감염시키면, G2/M 기의 경계에서, 핵 형태가 이상하고 세포 크기가 증가된 세포가 축적된다. HDAC4의 촉매적 도메인은 HDAC3과 상호작용한다.
HDAC4 데아세틸라제의 활성은 4종의 모든 코어 히스톤 단백질 상에서 작용하며, 전비후기 연골 세포에서 발현되고, 연골 세포 비후, 연골내 뼈 형성 및 골격 발생을 조절한다. HDAC4-부재 마우스는 미성숙 골화를 나타낸다. MIR 및 CABIN1과 함께, HDAC4는 칼슘-감수성 MEF-2 (근세포 증진 인자-2) 전사 억제 인자 계열을 형성한다.
HDAC5는 시험한 모든 조직에서 발현된다 (비장 및 췌장에서는 낮게 발현됨). HDAC5의 1,123개의 아미노산 서열은 HDAC4의 아미노산 서열과 51％ 동일하다. 조사한 결장암 환자 29명 중 5명이 HDAC5에 대한 항체에 혈청학상 양성이었다. MEF-2 단백질은 HDAC4 및 HDAC5와 상호작용한다.
HDAC6은 튜불린 데아세틸라제이며, 세포질에만 존재한다. 상기 효소는 집합된 미세소관에 대해 강한 데아세틸라제 활성을 가지며, 그의 발현 또는 활성에 대한 치료적 조정은 근육 통합성 및 근육 소모에 영향을 미치는 여러 질환 (예컨대, 헌팅턴 질환 및 악액질)과 관련될 수 있다.
HDAC7A 전사체는 심장 및 폐 조직에서 현저하게 발견되며, 보다 낮은 정도로 골격근에서 발견된다. 상기 단백질은 하위-핵 영역(subnuclear region)에 HDAC5와 함께 공동으로 존재한다.
HDAC8은 377개의 아미노산으로 이루어진 단백질이며, 이는 전형적인 9개의 보존된 HDAC 컨센서스 서열 집단을 가지나, 다른 HDAC 단백질과는 다른 각 아미노 및 카르복시 말단의 서열을 갖는다. 이는 주로 뇌에서 발현된다. RNAi에 의해 발현을 차단시키면 인간 폐, 결장 및 자궁경부 암 세포주의 증식을 억제한다. Xq13에서 코딩 유전자의 지도상 위치는, X 염색체 불활성화의 개시에 관련된 XIST 가까이에, 그리고 전백혈병 상태와 관련된 휴지점 가까이에 위치한다. 더욱이, 그의 발현 또는 활성에 대한 치료적 조정은 염증성 질환에 영향을 미치는 여러 질병 (예컨대, 여러 관절 질병, 예를 들어 류마티스 관절염)과 관련될 수 있다.
HDAC9는 또한 7B, MITR 및 KIAA0744로도 알려져 있다. 이는 주로 뇌에서 활동적으로 발현되며, 보다 적은 정도로 심장 및 평활근에서 발현되고, 다른 조직에서는 거의 발현되지 않는다. 상기 단백질은 HDAC1과 상호작용하며, 전사의 억제인자이다. 보다 긴 동형체는 1,011개의 아미노산을 함유하고, 9a로 알려진 보다 짧은 형태는 879개의 아미노산을 함유하며 (C-말단에서 132개의 잔기가 부족함) 폐, 간 및 골격근에서 주로 발현된다.
HDAC10은 669개 아미노산과 649개 아미노산의 2가지 스플라이스(splice) 변이체로 발견된다. 상기 단백질은 티미딘 키나제 프로모터로부터의 전사를 억제하며, HDAC3과 상호작용한다.
HDAC11은 347개의 아미노산으로 이루어진 단백질이며, 주로 뇌, 심장, 골격근, 신장 및 고환에서 많이 발현된다. 이는 핵 추출물과 함께 분배된다.
맥관형성은 종양이 약 1 내지 2 mm (이러한 한계까지는, 산소 및 영양분이 확산에 의해 종양 세포로 공급될 수 있음)의 최대 직경을 초과하여 증식하기 위해 절대적으로 필수적인 것으로 간주된다. 따라서, 종양의 근원 및 원인에 관계 없이, 모든 종양은 특정한 크기에 도달한 후에는 증식을 위해 맥관형성에 의존한다.
세가지 주요 메커니즘이 종양에 대항하는 맥관형성 억제제의 활성에 있어서 중요한 역할을 한다 [1) 무혈관성 휴면 종양으로의 혈관 증식, 특히 모세 혈관 증식의 억제 (아팝토시스 및 증식에 의해 달성되는 균형으로 인해 종양의 순증식이 일어나지 않음); 2) 종양으로 출입하는 혈액 흐름의 부재로 인한 종양 세포 이동의 방지; 및 3) 내피 세포 증식의 억제 (정상적으로 혈관 내를 구성하는 내피 세포에 의해 주변 조직 상에 가해지는 주변 분비적 증식-자극 효과 회피)].
또한, 본 발명은 지속성 맥관형성에 의해 발병되는 질환, 예컨대 건선; 카포시 육종; 재협착, 예를 들어 스텐트-유도 재협착; 자궁내막증; 크론병; 호지킨병; 백혈병; 관절염, 예컨대 류마티스 관절염; 혈관종; 혈관섬유종; 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염; 당뇨병성 신병증; 악성 신경화증; 혈전 미세혈관병증; 이식 거부반응 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예컨대 간경화; 메산지움 세포-증식성 질환; 동맥경화증; 신경 조직의 손상을 예방하거나 치료하기 위해, 기구 카테터 처치 후 혈관의 재폐색을 억제하고, 혈관 보철술에서 또는 혈관 개방을 유지하기 위한 기계적 장치 (예를 들어, 스텐트)를 삽입한 후에 면역억제제, 흉터-없는 상처 치유에서의 보조제로 사용하고, 노화 반점 및 접촉성 피부염을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
제약 조성물
상기 기술된 화합물은 대체로 제약상 허용되는 염의 형태로 사용된다. 제약상 허용되는 염에는, 적절한 경우 제약상 허용되는 염기 부가염 및 산 부가염, 예를 들어 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 및 술포네이트 염이 포함된다. 산 부가염에는 무기산 부가염, 예컨대 염산염, 황산염 및 인산염이 포함되고, 유기산 부가염, 예컨대 알킬 술포네이트, 아릴술포네이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 락테이트가 포함된다. 금속 염의 예로는 알칼리 금속염, 예컨대 리튬 염, 나트륨 염 및 칼륨 염이 있고, 알칼리 토금속 염, 예컨대 마그네슘 염 및 칼슘 염, 알루미늄 염 및 아연 염이 있다. 암모늄 염의 예로는 암모늄 염 및 테트라메틸암모늄 염이 있다. 유기 아민 부가염의 예로는 모르폴린 및 피페리딘과의 염이 있다. 아미노산 부가염의 예로는 글리신, 페닐알라닌, 글루탐산 및 리신과의 염이 있다. 술포네이트 염에는 메실레이트, 토실레이트 및 벤젠 술폰산 염이 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 요법적 (또한, 본 발명의 보다 광범위한 국면에서는 예방적) 치료 또는 예를 들어, 상기 언급된 질환을 비롯한 HDAC 의존성 질환의 치료 방법, 상기 용도를 위한 화합물 및 상기 용도를 위한 제약 제제의 제법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 생체내에서 본 발명의 화합물 그 자체로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구 약물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절하게 편의상 본 발명의 화합물의 상응하는 전구 약물 또한 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
제약상 허용되는 본 발명의 화합물은, 예를 들어 활성제로서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 하나 이상의 무기 또는 유기, 고체 또는 액체, 제약상 허용되는 담체의 유효량과 함께 또는 혼합하여 포함하는 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 또다른 국면에서, 본 발명은 HDAC 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료 또는 방지 (또한, 예방을 지칭함)를 위해, HDAC 활성의 억제 또는 또다른 전사 효과기 단백질과 상호작용하는 HDAC 단백질의 억제를 비롯한 억제에 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 예를 들어 인간 (또는 온혈 동물로부터 유래한 세포 또는 세포주, 특히 예를 들어 인간 세포, 예를 들어 림프구)을 비롯한 온혈 동물에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 온혈 동물 (특히, 예를 들어 인간)에 대한 경장내 (예컨대, 비강내, 직장내 또는 경구) 투여 또는 비경구 (예컨대, 근육내 또는 정맥내) 투여를 위한 것이며, 제약상 활성 성분의 유효량을 단독으로 또는 유의한 양의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다. 활성 성분의 투여량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령 및 개체 상태, 개체 약물 동력학적 데이터, 치료되는 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.
온혈 동물, 예를 들어 대략 체중 70 kg의 인간에게 투여되는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은, 예를 들어 1 내지 3회 단일 투여량 (예를 들어, 동일한 크기일 수 있음)으로 분할되는 약 3 mg 내지 약 10 g, 약 10 mg 내지 약 1.5 g, 약 100 mg 내지 약 1000 mg/개체/일이다. 보통, 소아에게는 성인 투여량을 절반을 투여한다.
제약 조성물은, 예를 들어 약 1％ 내지 약 95％, 또는 약 20％ 내지 약 90％의 활성 성분을 갖는다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당의(confectioning) 공정의 방식으로 제조된다.
활성 성분의 용액 및 현탁액, 및 가능하다면 특히 등장 수용액 또는 현탁액이 사용되며, 예를 들어 활성 성분 단독으로 또는 담체 (예를 들어, 만니톨)를 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우, 사용 전에 상기 용액 또는 현탁액을 생성할 수 있다. 상기 제약 조성물은 멸균되고/거나 부형제 (예를 들어, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제)를 포함할 수 있으며, 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해 또는 동결건조 공정의 방식으로 제조될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 점성-증가 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함할 수 있다.
오일 중 현탁액은, 오일 성분으로서 주사 목적으로 통상적인 식물유, 합성유 또는 반합성유를 포함한다. 예를 들어, 산성 성분으로서 8 내지 22개 또는 12 내지 22개 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산, 예를 들어 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 또는 리놀레산을 함유하는 액체 지방산 에스테르가 언급될 수 있으며, 원하는 경우 항산화제, 예를 들어 비타민 E, β-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔이 첨가될 수 있다. 상기 지방산 에스테르의 알코올 성분은 최대 6개의 탄소 원자를 가지며, 모노- 또는 폴리-히드록시, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-히드록시 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 이들의 이성질체 (특히, 글리콜 및 글리세롤)이다. 따라서, 하기 지방산 에스테르의 예가 언급된다 [에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라브라필(Labrafil) M 2375" (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올레에이트, 파리 소재 가테포세(Gattefosse) 제품), "미글리올(Miglyol) 812" (C8 내지 C12의 사슬 길이를 갖는 포화 지방산의 트리글리세리드, 독일 소재 휠스 아게(Huels AG) 제품), 특히 식물유, 예컨대 면실유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 대두유, 보다 특히 땅콩유].
주사 조성물은 멸균 조건 하에 통상적인 방식으로 제조되며, 또한 동일한 조건이 조성물을 앰플 또는 바이알로 도입하고 용기를 밀봉하는데 적용된다.
경구 투여를 위한 제약 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 조합하여, 원하는 경우 생성된 혼합물을 과립화하여, 원하거나 필요한 경우, 적합한 부형제를 첨가한 다음 혼합물을 정제, 당의정 또는 캡슐로 가공하여 수득할 수 있다. 활성 성분이 확산되거나 측정량만큼 방출되도록 하는 가소성 담체로 이들을 도입하는 것 또한 가능하다.
적합한 담체로는, 예를 들어 충전재, 예컨대 설탕, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트, 및 결합제, 예컨대 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 이용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 원하는 경우 붕해제, 예컨대 상기 언급된 전분, 및/또는 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트가 있다. 부형제로는, 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 규소산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 당의정은, 임의로 경장 투여에 적합한 코팅으로 제공되며, 특히 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄을 포함할 수 있는 농축된 설탕 용액, 또는 적합한 유기 용매 중의 코팅 용액, 또는 경장 코팅의 제조를 위한, 적합한 셀룰로스 제제 (예컨대, 에틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트)의 용액이 코팅에 사용된다. 캡슐로는 젤라틴으로 이루어진 건조-충진 캡슐 및 젤라틴과 가소제 (예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨)로 이루어진 연질 밀봉 캡슐이 있다. 건조-충진 캡슐은 과립 형태의 활성 성분과, 예를 들어 충전재 (예컨대, 락토스), 결합제 (예컨대, 전분) 및/또는 활택제 (예컨대, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트), 및 원하는 경우 안정화제를 포함할 수 있다. 연질 캡슐 내에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 유성 부형제, 예컨대 지방유, 파라핀 오일 또는 액체 폴리 에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁되며, 또한 안정화제 및 항균제를 첨가하는 것이 가능하다. 예를 들어, 식별 목적으로, 또는 상이한 투여량의 활성 성분을 나타내기 위해, 염료 또는 색소를 정제 또는 당의 코팅 또는 캡슐 외피에 첨가할 수 있다.
조합물
또한, 본 발명의 화합물은 다른 항증식성제와 조합하여 유익하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식성제로는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성제; 알킬화제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시제나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 대사길항제; 백금 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성 표적화/감소시키는 화합물 및 추가로 항-맥관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 발암유전자 동형체의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 악성 혈액 종양의 치료에 사용되는 작용제; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 테모졸로마이드(temozolomide) (TEMODAL(등록상표)); 및 류코보린이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 어구 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성 (즉, 안드로스텐디온 및 테스토스테론 기질을 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환시킴)을 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어에는 스테로이드, 특히 아타메스탄(atamestane), 엑스메스탄(exemestane) 및 포르메스탄(formestane) 및, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 로글레티미드(roglethimide), 피리도글루테티미드(pyridoglutethimide), 트릴로스탄(trilostane), 테스토락톤(testolactone), 케토코나졸(ketokonazole), 보로졸(vorozole), 파드로졸(fadrozole), 아나스트로졸(anastrozole) 및 레트로졸(letrozole)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 엑스메스탄은, 예를 들어 등록상표 AROMASIN 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은, 예를 들어등록상표 LENTARON 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은, 예를 들어 등록상표 AFEMA 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은, 예를 들어 등록상표 ARIMIDEX 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은, 예를 들어 등록상표 FEMARA 또는 FEMAR 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드, 예를 들어 등록상표 ORIMETEN 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은, 특히 호르몬 수용체 양성 종양 (예를 들어, 유방 종양)의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어에는 타목시펜(tamoxifen), 풀베스트란트(fulvestrant), 랄록시펜(raloxifene) 및 랄록시펜 히드로클로라이드가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 타목시펜은, 예를 들어 등록상표 NOLVADEX 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는, 예를 들어 등록상표 EVISTA 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 대로 제조될 수 있거나, 예를 들어 등록상표 FASLODEX 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양 (예를 들어, 유방 종양)의 치료에 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질을 지칭하며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 대로 제조될 수 있는 비칼루타미드(bicalutamide) (CASODEX)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 어구 "고나도렐린 효능제"로는 아바렐릭스(abarelix), 고세렐린(goserelin) 및 고세렐린 아세테이트가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 등록상표 ZOLADEX 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는, 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 대로 제조될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "토포이소머라제 I 억제제"에는 토포테칸(topotecan), 기마테칸(gimatecan), 이리노테칸(irinotecan), 캄토테칸(camptothecan) 및 그의 유사체인 9-니트로캄토테신 및 고분자 캄토테신 컨쥬게이트 PNU-166148 (WO99/ 17804의 화합물 A1)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸은, 예를 들어 등록상표 CAMPTOSAR 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은, 예를 들어 등록상표 HYCAMTIN 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "토포이소머라제 II 억제제"에는 안트라사이클린계, 예컨대 독소루비신(doxorubicin) (예컨대, 리포좀 제형, 예를 들어 CAELYX), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin) 및 네모루비신(nemorubicin), 안트라퀴논계 미톡산트론(mitoxantrone) 및 로속산트론(losoxantrone) 및 포도필록톡신계 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 에토포시드는, 예를 들어 등록상표 ETOPOPHOS 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는, 예를 들어 등록상표 VM 26-BRISTOL 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은, 예를 들어 등록상표 ADRIBLASTIN 또는 ADRIAMYCIN 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신은, 예를 들어 등록상표 FARMORUBICIN 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은, 예를 들어 등록상표 ZAVEDOS 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은, 예를 들어 등록상표 NOVANTRON 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
어구 "미세소관 활성제"는 미세소관 안정화제, 미세소관 불안정화제 및 미세소관 중합 억제제를 지칭하며, 탁산계, 예를 들어 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel), 빈카 알칼로이드계, 예를 들어 빈블라스틴(vinblastine) (예컨대, 빈블라스틴 술페이트), 빈크리스틴(vincristine) (예컨대, 빈크리스틴 술페이트) 및 비노렐빈(vinorelbine), 디스코더몰리드(Discodermolide)계, 콜치신(colchicine) 및 에포틸론(epothilone) 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 그의 유도체가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 파클리탁셀은, 예를 들어 TAXOL로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은, 예를 들어 등록상표 TAXOTERE 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는, 예를 들어 등록상표 VINBLASTIN R.P 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는, 예를 들어 등록상표 FARMISTIN 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 디스코더몰리드는, 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 대로 수득될 수 있다. 또한, 에포틸론 유도체로는 WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 것이 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 포함된다.
본원에 사용된 어구 "알킬화제"로는 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan) 또는 니트로소우레아(nitrosourea) (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드는, 예를 들어 등록상표 CYCLOSTIN 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는, 예를 들어 등록상표 HOLOXAN 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
어구 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 본원에 기술된 바와 같이 히스톤 데아세틸라제로 알려진 효소의 계열 중 하나 이상의 효소를 억제하는 화합물을 지칭하며, 상기 화합물은 일반적으로 항증식성 활성을 갖는다. 앞서 개시된 HDAC 억제제로는, 예를 들어 WO 02/22577에 개시된 화합물, 예컨대 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다. 추가로 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)이 포함된다. 기타 공개적으로 개시된 HDAC 억제제로는 부티르산 및 그의 유도체 (예컨대, 나트륨 페닐부티레이트), 탈리도마이드, 트리코스타틴 A 및 트라폭신이 포함된다.
용어 "항신생물성 대사길항제"로는 5-플루오로우라실(fluorouracil) (또는 5-FU라고도 함), 카페시타빈(capecitabine), 젬시타빈(gemcitabine), DNA 탈메틸화제 (예컨대, 5-아자시티딘(azacytidine) 및 데시타빈(decitabine)), 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트(edatrexate), 및 엽산 길항제 (예컨대, 페메트렉시드(pemetrexed))가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 카페시타빈은, 예를 들어 등록상표 XELODA 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 젬시타빈은, 예를 들어 등록상표 GEMZAR 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 또한, 단일클론항체 트라스투주맙(trastuzumab)이 포함되며, 이는 예를 들어, 등록상표 HERCEPTIN 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "백금 화합물"로는 카르보플라틴(carboplatin), 시스-플라틴(cis-platin), 시스플라티넘(cisplatinum) 및 옥살리플라틴(oxaliplatin)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 카르보플라틴은, 예를 들어 등록상표 CARBOPLAT 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들어 등록상표 ELOXATIN 하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "HDAC 활성; 또는 히스톤 데아세틸라제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 또는 추가로 항-맥관형성 화합물"로는 HDAC1-11 억제제, 예를 들어 HDAC2, HDAC3 및 HDAC8 억제제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
신호 전달에 관련된 단백질의 하기 목록은 HDAC 활성을 억제하여 전사를 조절하는 효과에 도달함을 예시한다.
i) 혈소판-유도 증식 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙(imatinib), SU101, SU6668 및 GFB-111;
ii) 섬유아세포 증식 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물;
iii) 인슐린-유사 증식 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 IGF-IR 수용체를 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물; 및/또는
iv) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 억제하는 화합물.
종양 세포 손상에 대한 접근 방법은 전리 방사선과 같은 접근 방법을 지칭한다. 상기 및 하기 어구 "전리 방사선"은 전자기선 (예컨대, X- 및 감마 선) 또는 전자기 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 전리 방사선을 의미한다. 전리 방사선은 방사선 요법 (이에 제한되지는 않음)으로 제공되며, 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)] 참조).
본원에 사용된 어구 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면억억제제 계열 (예컨대, FTY720)을 지칭한다.
CERTICAN (에베롤리무스(everolimus), RAD)은 T-세포 및 혈관 평활근 세포의 증식을 방지하는, 임상시험 중인 신규 증식 신호 억제제이다.
어구 "리보뉴클레오티드 환원효소 억제제"는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 지칭한며, 그 예로는 플루다라빈(fludarabine) 및/또는 사이토신 아라비노시드(cytosine arabinoside) (아라(ara)-C), 6-티오구아닌(thioguanine), 5-플루오로우라실, 클라드리빈(cladribine), 6-머캅토퓨린 (특히, ALL에 대항하는 아라-C와 조합하여) 및/또는 펜토스타틴(pentostatin)이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제는, 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다 (예컨대, 문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급된 PL-1, PL-2, PL-3, PL 4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8).
본원에 사용된 어구 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"로는 US 5,461,076에 개시된 화합물이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 화합물, 단백질 또는 VEGF의 단일클론항체 (예를 들어, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 숙시네이트)), 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947; 문헌 [Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)] 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]에 개시된 화합물, 단백질 또는 VEGF의 단일클론항체; WO 00/37502 및 WO 94/10202에 개시된 화합물, 단백질 또는 VEGF의 단일클론항체; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재된 ANGIOSTATIN; 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재된 ENDOSTATIN; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙(bevacizumab); 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체 (예를 들어, rhuMAb 및 RHUFab), VEGF 압타머 (예를 들어, 매큐젠(Macugen)); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임(Angiozyme) (RPI 4610) 및 아바스탄(Avastan)이 포함된다.
본원에 사용된 어구 "광역동 요법(Photodynamic therapy)"은 암을 치료하거나 방지하기 위해 광감작제로 알려진 특정 화합물을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역동 요법의 예로는, 예를 들어 VISUDYNE 및 포피머 나트륨과 같은 작용제에 의한 치료가 있다.
본원에 사용된 어구 "맥관형성억제 스테로이드"는 맥관형성을 차단하거나 억제하는 작용제, 예를 들어 아네코르타브(anecortave), 트리암시놀론(triamcinolone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 11-α-에피히드로코티솔(epihydrocotisol), 코르텍솔론(cortexolone), 17α-히드록시프로게스테론(hydroxyprogesterone), 코르티코스테론(corticosterone), 데스옥시코르티코스테론(desoxycorticosterone), 테스토스테론(testosterone), 에스트론(estrone) 및 덱사메타손(dexamethasone)를 지칭한다.
코르티코스테로이드를 함유하는 이식물은, 예를 들어 플루오시놀론(fluocinolone), 덱사메타손과 같은 작용제를 지칭한다.
기타 화합요법제로는, 식물 알칼로이드, 호르몬제 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; 또는 기타 작용제, 또는 다른 작용 메커니즘 또는 알려지지 않은 작용 메커니즘을 갖는 작용제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람표 ["The Merck Index"]의 현재판 또는 데이타베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔날(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))로부터 획득할 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 당업계, 예컨대 상기 인용된 문서에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 공지된 치료 방법, 예를 들어 호르몬 투여, 방사선 치료와 조합하여 유리하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 방사선치료에 감수성이 불량한 종양의 치료에 방사선증감제로서 사용될 수 있다.
"조합물"이란 용어는 하나의 투여 단위형 내의 고정된 조합물, 또는 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가 동시에 또는 시간 간격 (특히, 조합 파트너가 협동적, 예를 들어 상가적 효과를 나타내게 하는 시간 간격)을 두고 별도로 투여되거나, 또는 그의 임의의 조합으로 독립적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부분품들의 키트를 의미한다.
본 발명은 충분히 기재되어 있으며, 하기 실시예 및 청구 범위에 의해 추가로 예시되나, 이는 예시적인 것이지 추가로 제한하고자 함이 아니다. 당업자는 일상적인 실험법만을 이용하여, 본원에 기재된 구체적인 절차와 동등한 다수의 절차를 인지하고, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 동등한 절차는 본 발명의 범위 및 청구범위 내에 있다. 본원 전체에 인용된 허여된 특허 및 공개된 특허 출원을 비롯한 모든 참고 문헌의 내용이 그 거명에 의해 본원에 포함된다.
실시예 1: 일반적인 방법
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 모든 출발 물질, 구성 성분, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 이용가능하거나 당업자에 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). 또한, 본 발명의 아미노알킬 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 당업자에 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
아미드의 유기 합성을 위한 일반적인 방법
아미드를 합성하기 위해 이용가능한 방법의 광범위한 개관이 문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21]에 나타나 있다. 상기 문헌에 의해 제공되는 하나의 합성 프로토콜에는 산을 아민과 커플링시켜 본 발명의 화합물인 아미드 화합물을 생성하는 것이 관련된다. 그 예로서, 상업적으로 이용가능한 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-페닐프로판산 (1)을 적절한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, DCM) 중에서, 탈수제 (예를 들어, 2-(2-피리돈-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, TPTU) 및 염기 (예를 들어, N-메틸모르폴린, NMM)의 존재 하에 상업적으로 이용가능한 이소인돌린 (2)와 반응시켜 아미드 (3)을 형성시켰다. 아미드 (3)을 DCM 또는 메탄올 (MeOH) 중에서 유기산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산, TFA) 또는 무기산 (예를 들어, 염산, HCl)으로 처리하여 본 발명의 최종 화합물인 아미노-아미드 (4)로 탈보호시킬 수 있었다.
별법으로, 와인랩(Weinreb)-유형 화학 (Tetrahedron Letters 2000, 41(8):1141)을 적용하여 본 발명의 아미노 화합물을 합성할 수 있었다. 그 예로서, 처음에 적합한 용매 (예컨대, DCM) 중에서 아민 (2)를 유기 알루미늄 종 (예컨대, 트리메틸 알루미늄)으로 처리하고 생성된 유기금속 중간체를 보호된 아미노 에스테르 (5)에 첨가함으로써, 상업적으로 이용가능한 이소인돌린 (2)를 상업적으로 이용가능한 N-보호된 아미노 에스테르 (예를 들어, N-(디페닐메틸렌)글리신 에틸 에스테르) (5)로 커플링시켜 아미드 (6)을 형성시킬 수 있었다. 상 전이 촉매 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 브로마이드, TBAB) 및 적합한 염기 (예를 들어, 수산화칼륨, KOH) 및 용매 (예컨대, DCM)의 존재 하에 (6)을 벤질브로마이드로 처리하여 (7) (Journal of the American Chemical Society, 1989, 111(6):2353)을 수득하였으며, 이를 적합한 용매 (예컨대, DCM) 중에서 산 (예를 들어, HCl)으로 처리하여 본 발명의 화합물인 (8)을 생성시켰다.
Figure 112008029935831-PCT00015
산의 유기 합성을 위한 일반적인 방법
본 발명의 아미노알킬 화합물을 생성하기 위해 사용되는 산은 상업적으로 이용가능하거나, 당업자에게 공지된 문헌의 방법에 의해, 또는 당업자에 공지된 유기 합성 방법을 이용하여 합성할 수 있다. 예를 들어, 비-상업적 아미노산을, 상기 나타낸 프로토콜 (Journal of the American Chemical Society 1989, 111(6):2353)과 유사한, 이미노 글리신 에스테르의 키랄 상 전이 알킬화에 의해, 또는 하기 나타낸 바와 같은 포스포노 글리신 에스테르의 올레핀화 및 후속적인 비대칭 환원 (Tetrahedron 2002, 58(36):7365)에 의해 제조할 수 있었다.
Figure 112008029935831-PCT00016
상기 예시적인 프로토콜에서, 적합한 용매 (예컨대, DCM) 중의 강 염기 (예컨대, DBU)의 존재 하에 알데히드 (9)와 포스포노 에스테르 (10)와의 올레핀화가 관련된 경로에 의해 아미노산 (12)를 합성할 수 있었다. 생성된 데히드로 아미노산 (11)을 수소 분위기에서 전이 금속 촉매 (예컨대, 산화백금 (Pt2O))의 존재 하에 환원시켜 보호된 알파 아미노산 (12)를 수득하였다.
일반적인 분석 조건
UV 광선 (254 nm)에 의해 측정을 수행할 수 있었다. HPLC를 애질런트(Agilent) HP 1100 [뉴클레오실(Nucleosil) 100-3 C18 HD 125 x 4.0 mm 컬럼 (1 mL/분; 20-100％ NeCN / 0.1％ TFA, 7분) 사용]; 스펙트라시스템(SpectraSystem) SP8800/UV2000 [뉴클레오실 100-5 C18 AB 250 x 4.6 mm 컬럼 (2 mL/분; 2-100％ MeCN / 0.1％ TFA, 10분) 사용]; 크로마리드 스피드(Chromalith Speed) ROD RP18 50-4.6 mm 컬럼 (머크(Merck) 제품) (2 mL/분.; 2-100％ MeCN / 0.1％ TFA, 2분); 또는 C8 2.1-50 mm 3 μm 컬럼 (워터스(Waters) 제품) (2 mL/분; 5-95％ MeCN / 0.1％ TFA, 2분)을 이용하여 수행하였다.
내부 표준으로 테트라에틸실란을 이용하는 바리안 게미니(Varian Gemini) 400 또는 브루커(Bruker) DRX 500 분광계 상에서 NMR 측정을 수행하였다. 화학적 이동을 테트라에틸실란으로부터의 다운필드의 ppm으로 나타내었고, 커플링 상수 (J)를 헤르츠 (Hz)로 나타내었다. 전자분사 질량 스펙트럼을 피슨스 인스트러먼츠(Fisons Instruments) VG 플랫폼 II로 획득하였다. 융점을 부치(Buechi) 510 융점 장치로 측정하였다. 상업적으로 이용가능한 용매 및 화학물질을 합성을 위해 사용하였다.
실시예 2: 코어 화학식 III 의 합성
코어 화학식 III을, 상업적으로 이용가능하거나, 당업자에 공지된 문헌의 방법에 의해 합성하거나, 또는 당업자에 공지된 유기 합성 방법을 이용하여 합성할 수 있는 아민으로부터 합성하였다. 당업자는, 추가로 실시예 7 내지 26에 나타낸 바와 같이, 연속적으로 또는 동시에 코어 중간체를 추가로 반응시키면, 본 발명의 아미노알킬 화합물인 생성물이 수득됨을 알 것이다.
예를 들어, 화학식 III의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 아민을, 스즈끼(Suzuki)-유형 커플링 방법을 이용하고, 여러 포스핀에 의해 개질된 Pd-금속을 사용하여 수득할 수 있었다 (Journal of the American Chemical Society 1999, 121:9550; Synthesis 2004, 15:2419).
Figure 112008029935831-PCT00017
그 예로서, 상업적으로 이용가능한 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (13)를 적합한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, THF) 중에서 낮은 온도 (예를 들어, -78℃ 내지 0℃) 하에 트리플레이트화제(triflating agent) (예를 들어, N-페닐트리플루오로메탄술폰아미드, Tf2NPh) 및 염기 (예를 들어, 리튬디이소프로필 아민, LDA)로 처리하여 트리플레이트 (14)로 변환시킬 수 있었다.
트리플레이트 (14)를 스즈끼 프로토콜을 통해 (Synthesis 2004, 15:2419; Journal of the American Chemical Society 1999, 121:9550), 승온 (예를 들어, 30℃ 내지 90℃)에서 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd(PPh3)4), 적합한 2상 용매 (예컨대, 디메톡시에탄 (DME) 및 물) 및 염기 (예를 들어, 탄산나트륨, Na2CO3), 적합한 첨가제 (예를 들어, 염화리튬, LiCl) 및 상업적으로 이용가능한 보론산 (예를 들어, 비페닐-3-보론산 (15))을 이용하여 피페리딘 (16)으로 변환시킬 수 있었다. 피페리 딘 중간체 (16)를 적합한 유기산 (예를 들어, TFA)으로 처리하고, 후속적으로 무기산 (예를 들어, 염산, HCl)으로 처리하여 유리 염기 형태 또는 히드로클로라이드 염 형태인 피페리딘 (17)로 변환시켰다.
실시예 3: 코어 화학식 IV 의 합성
코어 화학식 IV를, 상업적으로 이용가능하거나, 당업자에 공지된 문헌의 방법에 의해 합성하거나, 당업자에 공지된 유기 합성 방법을 이용하여 합성할 수 있는 아민으로부터 합성하였다. 당업자는, 추가로 실시예 7 내지 26에 나타낸 바와 같이, 연속적으로 또는 동시에 코어 중간체를 추가로 반응시키면, 본 발명의 아미노알킬 화합물인 생성물이 수득됨을 알 것이다.
그 예로서, 화학식 IV의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 아민을 상기 실시예 2에 제공된 피페리딘의 환원 및 탈보호에 의해 제조하였다. 예를 들어, 피페리딘 (16)을 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 DCM) 중에서 유기산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산, TFA)을 사용하여 탈보호시키고, 적합한 용매 (예를 들어, 메탄올, MeOH) 중에서 팔라듐 촉매 및 수소 기체 (예를 들어, 챠콜 상의 10％ 팔라듐 / 50 psi의 수소 기체)를 이용하여 수소화시켜 환원된 피페리딘 중간체를 생성시켰다.
Figure 112008029935831-PCT00018
실시예 4: 코어 화학식 V의 합성
코어 화학식 V를, 상업적으로 이용가능하거나, 당업자에 공지된 문헌의 방법에 의해 합성하거나, 당업자에 공지된 유기 합성 방법을 이용하여 합성할 수 있는 피페라진으로부터 합성하였다. 당업자는, 추가로 실시예 7 내지 26에 나타낸 바와 같이, 연속적으로 또는 동시에 코어 중간체를 추가로 반응시키면, 본 발명의 아미노알킬 화합물인 생성물이 수득됨을 알 것이다.
예를 들어, 화학식 V의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 피페라진을 일-보호된 피페라진을 유도하여 제조할 수 있었다. 상기 유도 반응은 하기 나타낸 반응을 포함하여 (이에 제한되지는 않음), 다수의 공지된 방법에 의해 수행할 수 있었다.
상업적으로 이용가능한 1-Boc-피페라진 (19)를 적합한 용매 (예를 들어, DCM) 중에서 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, Et3N)를 사용하여 아실 클로라이드 (예를 들어, 벤조일클로라이드, (20))로 커플링시켜 아미드 (21)을 수득할 수 있었다. 이어서, 아미드 (21)을 유기산 (예를 들어, TFA)으로 처리하여 코어 화학식 V의 피페라진 (22)로 변환시켰다.
Figure 112008029935831-PCT00019
실시예 5: 코어 하위화학식 VIa - VIj 의 합성
코어 하위화학식 VIa - VIf 의 합성
코어 화학식 VIa-VIf를, 상업적으로 이용가능하거나, 당업자에 공지된 문헌 (예를 들어, Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35(21):3919)의 방법에 의해 합성하거나, 당업자에 공지된 유기 합성 방법 (Houben-Weyl, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)을 이용하여 합성할 수 있는 스피로-피페리딘으로부터 합성하였다. 당업자는, 추가로 실시예 7 내지 26에 나타낸 바와 같이, 연속적으로 또는 동시에 코어 중간체를 추가로 반응시키면 본 발명의 아미노알킬 화합물인 생성물이 수득됨을 알 것이다.
Figure 112008029935831-PCT00020
예를 들어, 스피로-피페리딘 (23)을, 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 수소 분위기 하에 주변 온도에서 적합한 촉매 (예를 들어, Pd/C) 상에서 수소화시킬 수 있었다.
코어 하위화학식 VIg - VIh 의 합성
코어 화학식 VIg-VIf를, 상업적으로 이용가능하거나, 당업자에 공지된 유기 합성 방법 (Houben-Weyl, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)을 이용하여 합성할 수 있는 융합-피페리딘으로부터 합성하였다. 당업자는, 추가로 실시예 7 내지 26에 나타낸 바와 같이, 연속적으로 또는 동시에 코어 중간체를 추가로 반응시키면, 본 발명의 아미노알킬 화합물인 생성물이 수득됨을 알 것이다.
코어 화학식 VIi - VIj 의 합성
코어 화학식 VIi-VIj를, 당업자에 공지된 문헌의 방법 또는 당업자에 공지된 유기 합성 방법을 이용하여 프탈이미드를 이소인돌린으로 환원시켜 제조할 수 있었다. 당업자는, 추가로 실시예 7 내지 26에 나타낸 바와 같이, 연속적으로 또는 동시에 코어 중간체를 추가로 반응시키면 본 발명의 아미노알킬 화합물인 생성물이 수득됨을 알 것이다.
코어 화학식 VIi-VIj의 합성 방법의 예로서, 4-브로모프탈이미드 (25)를 적합한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, THF) 중에서 적합한 시간 동안 적합한 온도에서, 환원제 (예를 들어, BF3.OEt2 다음에 BH3.THF)로 처리하여 4-브로모이소인돌린 (26)을 수득할 수 있었다. 적합한 온도 및 적합한 시간은 문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21]을 참고하여 결정할 수 있었다.
Figure 112008029935831-PCT00021
실시예 6: 코어 화학식 II 의 합성
코어 화학식 II를, 상업적으로 이용가능하거나, 당업자에 공지된 유기 합성 방법 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)을 이용하여 합성할 수 있는 아미드로부터 합성하였다. 추가로 실시예 7 내지 26에 나타낸 바와 같이, 연속적으로 또는 동시에 코어 중간체를 추가로 반응시켜 본 발명의 아미노알킬 화합물인 생성물을 수득하였다.
실시예 7: 실시예 2 내지 6에 나타낸 코어로부터 아미노알킬 화합물을 생성하기 위한 일반적인 합성 방법
상기 나타낸 방법에 의해 제조된 중간체 아미드는 아민 또는 산 잔기 상에서 추가로 유도될 수 있다. 상기 유도 반응은 스즈끼, 시안화, 부흐발드-하르트비크(Buchwald-Hartwig), 몰랜더(Molander) 및 스틸(Stille)-유형 커플링 화학을 비롯한 (이에 제한되지는 않음), 당업자에 공지된 다수의 방법에 의해 수행될 수 있었다 (문헌 [Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, ed. Francois Diederich and Peter J. Stang, Wiley-VCH, 1st Edition, 1998] 및 [Journal of Organic Chemistry 2003, 68:4302] 참조). 모든 입체이성질체는 적합한 출발 물질, 중간체 및 생성물로서 구상된다.
예를 들어, 상기 4-브로모이소인돌린 (26)을, 커플링제 (예를 들어, 1-히드록시벤조트리아졸, HOBt) 및 탈수제 (예를 들어, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, EDC) 및 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민, DIPEA)를 이 용하여 카르복실산 (예컨대, (R)-Boc-페닐알라닌 (27))으로 커플링시킬 수 있었다. 이어서, 생성된 아미드 (28)를 적합한 용매계 (예를 들어, 물/THF)에서, 적합한 팔라듐 공급원 (예를 들어, 팔라듐 dppf 디클로라이드), 트리플루오로알킬 보레이트 (예를 들어, 칼륨 트랜스-스티릴트리플루오로보레이트, (29)) 및 염기 (예를 들어, 세슘 카보네이트)와 반응시켜 (30)을 수득하였다.
Figure 112008029935831-PCT00022
모든 코어 분자를 상기된 바와 같이 합성하였다. 상기 열거된 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물은 하기 열거된 프로토콜에 의해 예시되나 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 8: (R)-2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1-일)-3-(4-클로로- 페닐 )-프로판-1-온의 제법
4- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
에스테르를 합성하기 위해, LiHMDS (THF 중 20％, 20 ml, 21 mmol)을 -78℃에서 질소 하에 무수 THF (20 ml) 중의 1-Boc-4-피페리돈 (2.79 g, 14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (5.0 g, 14 mmol)를 한 부분의 고체로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 (10 ml) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 건조한 상태로 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-15％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물 4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일 (3.86 g, 83％)로 수득하였다. 화합물을 정제하지 않고 다음 단계로 옮겼다.
4-비페닐-3-일-3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.3 g, 6.98 mmol), LiCl (664 mg, 15.6 mmol), Pd(PPh3)4 (324 mg, 0.28 mmol), 3-비페닐 보론산 (1.5 g, 7.5 mmol)을 DME (10 ml) 중에서 혼합하였다. Na2CO3 (2M, 7 ml, 14 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 흑색 혼합물을 냉각하고, 물에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 흑색 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-20％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물 4-비페닐-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일 (1.7 g, 72％)로 수득하였다 (m/z 236[MH+-Boc]).
4-비페닐-3-일-1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘 히드로클로라이드
DCM (30 ml) 중의 4-비페닐-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 5.97 mmol)의 용액에 TFA (10 ml)를 첨가하여 4-비페닐-3-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드를 생성시켰다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 건조한 상태로 증발시켰다. 생성된 오일을 MeOH에 용해시키고, 디옥산 중 4M 염산을 첨가하고, 혼합물을 건조한 상태로 증발시켰다. 생성된 황색 고체를 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다 (1.5 g, 93％)을 수득하였다 (m/z 236[MH+]).
[(R)-2-(4- 비페닐 -3- 일 -3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-1-(4- 클로로 -벤질)-2-옥소-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMF (5 ml) 중 4-비페닐-3-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘 히드로클로라이드 (169 mg, 0.62 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3'-(디메틸아미노)프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC, 120 mg, 0.63), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 110 mg, 0.81 mmol) 및 Boc-4-클로로-D-페닐알라닌 (185 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 0.54 ml, 3.1 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, 수용액을 에틸 아 세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (10％-25％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 [(R)-2-(4-비페닐-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 밝은 황색 오일 (174.9 mg, 68％)로 수득하였다.
(R)-2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1-일)-3-(4- 클로로 -페닐) 프로판-1-온
DCM (10 ml) 중 [(R)-2-(4-비페닐-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (174.9 mg, 0.42 mmol)의 용액에 TFA (5 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 건조한 상태로 증발시켰다. 생성된 오일을 MeOH에 용해시킨 다음, 디옥산 중 4M 염산을 첨가하고, 혼합물을 건조한 상태로 증발시켰다. 생성된 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 (R)-2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐) 프로판-1-온 (135.1 mg, 77.3％)을 수득하였다 (m/z 417[MH+]).
실시예 9: (R)-2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1-일)-3-(4-클로로- 페닐 )-프로판-1-온의 제법
4-비페닐-3-일-피페리딘 히드로클로라이드
촉매량의 Pd/C (10％)를 MeOH (20 ml) 중 4-비페닐-3-일-1,2,3,6-테트라히드 로-피리딘 히드로클로라이드 (1.5 g, 5.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 파르 진탕기(Parr shaker)에 위치시켰다. 60 psi에서 4시간에 걸쳐 수소화를 수행하였다. 여과하고 용매를 증발시켜 4-비페닐-3-일-피페리딘 히드로클로라이드를 회백색 고체 (1.5 g, 99.9％)로 수득하였다 (m/z 238[MH+]).
[(R)-2-(4- 비페닐 -3- 일 -피페리딘-1-일)-1-(4- 클로로 -벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMF (5 ml) 중 4-비페닐-3-일-피페리딘 히드로클로라이드 (140 mg, 0.51 mmol)의 용액에 각각 EDC (108.14 mg, 0.56 mmol), HOBt (103.4 mg, 0.77 mmol) 및 Boc-4-클로로-D-페닐알라닌 (152.9 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. DIPEA (0.44 ml, 2.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 건조한 상태로 증발시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 10％-25％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 [(R)-2-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일 (188.8 mg, 71％)로 수득하였다 (m/z 519[MH+]).
(R)-2-아미노-1-(4- 비페 닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(4- 클로로 - 페닐 )-프로판-1-온 히드로클로라이드
DCM (10 ml) 중 [(R)-2-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (166 mg, 0.32 mmol)의 용액에 TFA (5 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 건조한 상태로 증발시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 디옥산 중 4M 염산을 첨가하고, 혼합물을 건조한 상태로 증발시켰다. 수득된 백색 고체를 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 (R)-2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온 히드로클로라이드 (124.2 mg, 85％)를 수득하였다 (m/z 419[MH+]).
실시예 10: (R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1-[4-(피리딘-2- 일술파닐 )-피페리딘-1-일]-프로판-1-온의 제법
(R)-2-부틸 옥시카르보닐 -아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1-[4-(피리딘-2- 일술파닐 )-피페리딘-1-일]-프로판-1-온
2-(피페리딘-4-일술파닐)피리딘·2HCl (50 mg, 0.15mmol) 및 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로핀산 (40 mg, 0.15 mmol)을 DMF (1 ml)에 용해시켰다. HOBt (30 mg, 0.21 mmol), DIPEA (1.2 당량) 및 EDC (28 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 점성 오일을 실리카 플러그를 통해 여과하여 (R)-2-부틸 옥시카르보닐-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온 (40 mg, 52％)을 수득하였다 (m/z 510 [MH+]).
(R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1-[4-(피리딘-2- 일술파닐 )-피페리딘-1-일]-프로판-1-온
(R)-2-부틸 옥시카르보닐-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온을 MeOH 2 ml에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1N HCl 2 ml를 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 이어서 디에틸 에테르 (3회) 및 에틸 아세테이트 (1회)로 분쇄하여 (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(피리딘-2-일술파닐)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온 (33 mg, 87％)을 수득하였다 (m/z 412 [MH+]).
실시예 11: (R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1-[4-(2- 트리플루오로메틸 -페녹시)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온의 제법
(R)-{1-(2,4- 디클로로 -벤질)-2-옥소-2-[4-(2- 트리플루오로메틸 -페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
4-[2-(트리플루오로메틸)페녹시)피페리딘 (42 mg, 0.15 mmol) 및 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로핀산 (50 mg, 0.15 mmol)을 DMF 1ml에 용해시켰다. HOBt (30 mg, 0.21 mmol), DIPEA (1.2 당량) 및 EDC (28 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 점성 오일을 실리카 플러그를 통해 여과하여 (R)-{1-(2,4-디클로로-벤질)-2-옥소-2-[4-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (65 mg, 77％)를 수득하였다 (m/z 561 [MH+]).
(R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1-[4-(2- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-피페리딘-1-일]-프로판-1-온
(R)-{1-(2,4-디클로로-벤질)-2-옥소-2-[4-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 MeOH 2 ml에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 1N HCl 2 ml를 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하고, 이어서 디에틸 에테르 (3회) 및 에틸 아세테이트 (1회)로 분쇄하여 (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온 (57 mg, 99％)을 수득하였다 (m/z 461 MH+).
실시예 12: (R)-2-아미노-1-[4-(5- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로- 페닐 )-프로판-1-온의 제법
[(R)-2-[4-(5- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1- 일 ]-1-(2,4- 디클로로 -벤질)-2-옥소-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로핀산 (150 mg, 0.712 mmol)을 DMF 5 ml 중 EDC (151 mg, 0.783 mmol) 및 HOBt (144 mg, 1.067 mmol)의 용액에 용해시키고, 반응 혼합물에 1-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진 (237.6 mg, 0.712 mmol)을 첨가한 다음, DIPEA (459.8 mg, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 투명한 반응 용액을 수득하고, 실온에서 8시간 동안 교반한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액 (각 15 ml)으로 세척한 다음, 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 [(R)-2-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-(2,4-디클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (262.4 mg, 69.8％)를 수득하였 다 (m/z 528 [MH+]).
(R)-2-아미노-1-[4-(5- 클로로 -2- 메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-(2,4- 디클로로 -페닐)-프로판-1-온
트리플루오로아세트산 (2 ml)을 DCM 5 ml 중 [(R)-2-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-(2,4-디클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.474 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 건조한 상태로 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디옥산 중 4M HCl (3 ml)에 용해시키고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml)에 용해시켰다. 헥산 (5 ml)을 첨가하여 생성된 화합물을 용액으로부터 침전시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 수집한 고체를 헥산 (3 ml)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (R)-2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온 115 mg (56.9％)을 수득하였다 (m/z 428 [MH+]).
실시예 13: (R)-2-아미노-3-(3- 클로로 - 페닐 )-1-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-프로판-1-온의 제법
(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-피페라진-1-일- 메탄온
트리에틸아민 (0.814 g, 8.04 mmol)을 실온에서 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.21 g, 5.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액에 5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 (1 g, 5.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (15 ml) 및 에틸 아세테이트 (15 ml)를 첨가하여 희석시켰다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.61 g을 수득하였다. 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 DCM 5 ml 중 4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.61 g, 4.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 건조한 상태로 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디옥산 중 4M HCl 3 ml에 용해시키고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 건조시켜 (5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일-메탄온 1.18 g을 수득하였다 (m/z 277 [MH+]).
{(R)-1-(3- 클로로 -벤질)-2-[4-(5-플루오로-2- 트리플루오로메틸 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-클로로-페닐)-프로핀산 (130 mg, 0.434 mmol)을 DMF 3 ml 중 EDC (91 mg, 0.477 mmol), HOBt (88 mg, 0.651 mmol)의 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물에 (5-플루오로-2-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일-메탄온 (120 mg, 0.434 mmol)을 첨가한 다음, DIPEA (280 mg, 2.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 추출하고, 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액 (각 15 ml)으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시 켜 {(R)-1-(3-클로로-벤질)-2-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 170 mg을 수득하였다 (m/z 556.1 [MH-]).
(R)-2-아미노-3-(3- 클로로 - 페닐 )-1-[4-(5- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 - 벤조일 )-피페라진-1-일]-프로판-1-온
트리플루오로아세트산 (2 ml)을 DCM (5 ml) 중 {(R)-1-(3-클로로-벤질)-2-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (170 mg, 0.304 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 건조한 상태로 증발시켰다. 생성된 잔류물을 디옥산 중 4M HCl (3 ml)에 용해시키고. 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 3 ml에 용해시켰다. 헥산 (5 ml)을 첨가하여, 생성물을 용액으로부터 침전시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 수집한 고체를 헥산 (3 ml)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (R)-2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온 83.5 mg (60.0％)을 수득하였다 (m/z 458.1 [MH+]).
실시예 14: (R)-1- 메틸스피로 [인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온, 1'-[2-아미노-1-옥소-3-(2,4- 디클로로페닐 )프로필]의 제법
1-메틸스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온 (50 mg, 0.23 mmol) 및 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로핀산 (69 mg, 0.23 mmol)을 DMF 2.5 ml 중 HOBt (45 mg, 0.33 mmol), DIPEA (0.20 ml, 1.2mmol) 및 EDC (0.44 g, 0.23 mmol)의 용액에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 염수를 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 반응물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-25％ 에틸 아세테이트)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물의 Boc-유도체 (34 mg, 28％)를 수득하였다. (R)-1-메틸스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온, 1'-[2-아미노-1-옥소-3-(2,4-디클로로페닐)프로필]의 Boc-유도체에 MeOH (5 ml)를 첨가하고, 디에틸 에테르 중 1.0 M HCl (3 ml) 및 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 진공 하에 건조시켜 (R)-1-메틸스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온, 1'-[2-아미노-1-옥소-3-(2,4-디클로로페닐)프로필] (29 mg, 정량적 수율)을 수득하였다 (m/z 432 [MH+]).
실시예 15: (R)-3,4- 디히드로스피로 [2H-1- 벤조피란 -2,4'-피페리딘], 1'-[2-아미노-1-옥소-3-(2,4- 디클로로페닐 )프로필]의 제법
3,4-디히드로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘] (150 mg, 0.72 mmol) 및 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로핀산 (222 mg, 0.65 mmol)을 DMF 3 ml에 용해시켰다. TPTU (236 mg, 0.80 mmol) 및 NMM (0.24 ml, 2.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-25％ 에틸 아세테이트)하여 (R)-3,4-디히드로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘], 1'-[2-아미노-1-옥소-3-(2,4-디클로로페닐)프로필]의 Boc-유도체 (316 mg, 93％)를 수득하였다 (m/z 463 [MH+]). 생성물을 MeOH (3 ml)에 용해시키고, 디옥산 중 4.0M HCl (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 바이알에 진공을 적용하여 (R)-3,4-디히드로스피로[2H-1-벤조피란-2,4'-피페리딘], 1'-[2-아미노-1-옥소-3-(2,4-디클로로페닐)프로필] (227 mg, 91％)을 수득하였다 (m/z 419 [MH+])).
실시예 16: (R)- 스피로 [1H- 인덴 -1,4'-피페리딘], 1'-[2-아미노-1-옥소-3-(2,4-디 클로로 페닐)프로필]-2,3- 디히드로의 제법
스피로 [인단-1,4'-피페리딘]
N-Boc 스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘] (700 mg, 2.45 mmol)을 파르 진탕기 중에서 에탄올 (50 ml)에 첨가하고, Pd/C (10％) 상에서 2시간 동안 수소화시켰다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 건조한 상태로 농축시켰다. 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(R)- 스피로 [1H- 인덴 -1,4'-피페리딘], 1'-[2-아미노-1-옥소-3-(2,4- 디클로로페닐 )프로필]-2,3- 디히드로
스피로[인단-1,4'-피페리딘] 화합물 (50 mg, 0.22 mmol)을 DMF (3 ml)에 용해시킨 다음, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판산 (74 mg, 0.22 mmol), EDC (43 mg, 0.22 mmol), DIPEA (0.200 ml, 1.1mmol), HOBt (45 mg, 0.33 mmol)을 모두 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 (10 ml)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 진공 하에 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-25％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 (R)-스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘], 1'-[2-아미노-1-옥소-3-(2,4-디클로로페닐)프로필]-2,3-디히드로의 Boc-유도체 (93 mg, 정량적 수율) (m/z 403 [MH+]) 및 오렌지색 오일 (105 mg, 93％) (m/z 447 [MH+])을 수득하였다. (R)-스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘], 1'-[2-아미노-1-옥소-3-(2,4-디클로로페닐)프로필]-2,3-디히드로의 Boc-유도체 (93 mg, 정량적 수율) (m/z 403 [MH+])에 MeOH (3 ml) 및 디옥산 중 4.0M HCl (1 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조한 상태로 증발시켜 (R)-스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘], 1'-[2-아미노-1-옥소-3-(2,4-디클로로페닐)프로필]-2,3-디히드로 (93 mg, 정량적 수율)를 수득하였다 (m/z 403 [MH+]).
실시예 17: 2-아미노-3-(3- 클로로 -비페닐-4-일)-1-(1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-프로판-1-온의 제법
4- 브로모 -1- 브로모메틸 -2- 클로로 -벤젠
사염화탄소 중 2-클로로 4-브로모 톨루엔 (5.0 g, 24.0 mmol)의 용액에 N-브로모 숙신이미드 (4.42 g, 24.8 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (600 mg, 2.5 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각하고, 포화 Na2CO3 용액 및 염수 (각 10 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (100％ 헥산으로 용리)로 정제하여 4-브로모-1-브로모메틸-2-클로로-벤젠을 무색 오일 (5.5 g, 80％) 로 수득하였다. 4-브로모-1-브로모메틸-2-클로로-벤젠을 NMR에 의해 분석하였다.
2-( 벤즈히드릴리덴 -아미노)-1-(1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)- 에탄온
DCM (5 ml) 중 이소인돌린 (690 mg, 5.79 mmol)의 용액에 헵탄 중 2 M 트리메틸 알루미늄 용액 (2.9 ml, 5.79 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 DCM (5 ml) 중 (벤즈히드릴리덴-아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (1.29 g, 4.82 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하고, 10％ 시트르산 수용액으로 조심스레 켄칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 DCM (10 ml)으로 희석하고, 로셸 염(Rochelle's Salt)의 포화 용액 (10 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 진공 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 7-70％)로 정제하여 2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄온 (1.0 g, 61％)을 수득하였다. 2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄온을 HPLC/질량 분석계로 분석하였다.
2-( 벤즈히드릴리덴 -아미노)-3-(4- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )-1-(1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-프로판-1-온
2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄온 (200 mg, 0.58 mmol), 4-브로모-1-브로모메틸-2-클로로-벤젠 (250 mg, 0.87 mmol), 수산화칼륨 (320 mg, 5.8 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (20 mg, 0.058 mmol)을 DCM에 현탁시키고, 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 10％ 시트르산 수용액으로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 7-60％)로 정제하여 2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄온 (300 mg, 95％)을 수득하였다. 2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄온을 NMR 및 HPLC/질량 분석계로 분석하였다.
2-( 벤즈히드릴리덴 -아미노)-3-(3- 클로로 -비페닐-4-일)-1-(1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-프로판-1-온
2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온 (100 mg, 0.18 mmol), 페닐 보론산 (33 mg, 0.27 mmol) 및 탄산나트륨 (85 mg, 0.81 mmol)을 디옥산-물 (2:1) (1.5 ml)에 용해시키고, 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 (12 mg, 0.018 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 DCM (10 ml) 및 염수 (10 ml) 사이에서 분배하고, 유기층을 분리하고, 진공 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산 5-50％)로 정제하여 보호된 비페닐 알라닌 (100 mg, 100％)을 수득하였다. 2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-3-(3-클로로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온을 HPLC/질량 분석계에 의해 분석하였다.
2-아미노-3-(3- 클로로 -비페닐-4-일)-1-(1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-프로판-1-온
DCM (3 ml) 중 2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-3-(3-클로로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온 (100 mg, 0.18 mmol)의 용액을 디옥산 중 4N HCl 용액 (0.2 ml)으로 처리하고, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, DCM으로 세척하여 2-아미노-3-(3-클로로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온을 HCl 염 (3 mg)으로 수득하였다 (m/z 377.4 [MH+]).
실시예 18: 2-아미노-3-(2- 클로로 -3,4- 디메톡시 - 페닐 )-1-(1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-프로판-1-온의 제법
2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(2- 클로로 -3,4- 디메톡시 - 페닐 )-아크릴산 메틸 에스테르
N-Boc-알파-포스포노 글리신 트리메틸 에스테르 (750 mg, 2.52 mmol)를 DCM (10 ml)에 용해시키고, DBU (365 mg, 2.39 mmol)로 처리하고 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. DCM (2 ml) 중 2-클로로 3,4 디메톡시 벤즈알데히드 (455 mg, 2.27 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 컬럼에 로딩하고, 헥산-에틸 아세테이트 구배 (5-40％)로 용리하여 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (640 mg, 76％)를 수득하였다. 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르를 NMR 및 HPLC/질량 분석계에 의해 분석하였다.
2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(2- 클로로 -3,4- 디메톡시 - 페닐 )-프로핀산 메 틸 에스테르
에탄올 (50 ml) 중 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르의 용액에 산화백금 (30 mg)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 분위기 (1 atm) 하에 90분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하여 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-프로핀산 메틸 에스테르 (520 mg, 81％)를 수득하였다. 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-프로핀산 메틸 에스테르를 NMR 및 HPLC/질량 분석계에 의해 분석하였다.
2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(2- 클로로 -3,4- 디메톡시 - 페닐 )-1-(1,3- 디히 드로- 이소인돌 -2-일)-프로판-1-온
DCM (5 ml) 중 이소인돌린 (335 mg, 2.8 mmol)의 용액에 톨루엔 중 2M 트리메틸알루미늄의 용액 (1.4 ml, 2.8mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 다음, DCM (5 ml) 중 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-프로핀산 메틸 에스테르 (520 mg, 1.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하고, 10％ 시트르산 수용액으로 조심스레 켄칭하였다. 생성된 2상 혼합물을 DCM (20 ml)으로 희석하고, 로셸 염의 포화 용액 (20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 진공 하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 15-60％)로 정제하여 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온 (300 mg, 47％)을 수득하였다. 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온을 HPLC/질량 분 석계에 의해 분석하였다.
2-아미노-3-(2- 클로로 -3,4- 디메톡시 - 페닐 )-1-(1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-프로판-1-온
DCM (2.5 ml) 중 Boc-이소인돌린 아미드 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액을 디옥산 중 4N HCl 용액 (0.3 ml)으로 처리하고, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, DCM으로 세척하여 2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온을 HCl 염 (80 mg, 92％)으로 수득하였다. 2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온을 NMR 및 HPLC/질량 분석계에 의해 분석하였다 (m/z 361.4 [MH+]).
실시예 19: (R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1-(2,6- 디히드로 -4H- 피롤로[3,4-c]피라졸 -5-일)-프로판-1-온의 제법
디히드로-피롤로-피라졸을 문헌 [Heterocycles 2002, 56:257]에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 상기 화합물 (76.06 mg, 0.42 mmol)을 EDC, HOBt, DIPEA를 이용하여 Boc-(D)-2,4-디클로로페닐 알라닌 (147.1 mg, 0.42 mmol)으로 커플링시키고, HPLC (17％ 수율)로 정제한 다음 (30 mg, 0.07 mmol), 상기된 방법에 따라 HCl로 탈보호시키고, HPLC로 정제하여 (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디히드로-4H-피롤로 [3,4-c]피라졸-5-일)-프로판-1-온 (40％)을 수득하였다 (m/z 325 [MH+]).
실시예 20: (R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1-(5,7- 디히드로 - 피롤로[3,4-d]피리미딘 -6-일)-프로판-1-온의 제법
디히드로-피롤로-피리미딘을 문헌 [Heterocycles 2002, 56:257]에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 이어서, 디히드로-피롤로-피리미딘 (20 mg, 0.104 mg)을 DCM 2 ml 중 Boc-(D)-2,4-디클로로페닐 알라닌 (34.8 mg, 0.104 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 47.5 mg, 0.125 mmol) 및 DIPEA (0.34 ml, 0.624 mmol)의 용액에 첨가하고, 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축하였다. 후속적으로, (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-프로판-1-온의 Boc 유도체를 실시예 19에 나타낸 일반적인 방법에 따라 HCl로 탈보호시켰다. 이어서, 화합물을 HPLC로 정제하여 (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-프로판-1-온 (41％)을 수득하였다 (m/z 337 [MH+]).
실시예 21: 5- 브로모이소인돌린의 제법
5-브로모이소인돌린-1,3-디온 (5 g, 22.1 mmol)을 무수 THF (30 ml)에 용해시키고, BF3·OEt2 (6.667 ml, 132.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1.0M BH3·THF 복합체 (176.94 ml, 525.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을LC/MS로 확인하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 버블링이 멈출 때까지 MeOH (6 ml, 적가)로 켄칭하였다. 이어서, 물 중 2N HCl (약 40 ml, 80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (2 x 40 ml)로 세척하였다. 수층을 6N NaOH (수성)에 의해 pH 14로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하여 5-브로모이소인돌린 (68％)을 수득하였다 (m/z 413 [MH+]).
실시예 22: (R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1-(5,7- 디히드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -6-일)-프로판-1-온의 제법
피롤로[3,4-b]피리딘-5,7-디온 (0.536 g, 3.619 mmol)을, 실시예 21에 나타낸 5-브로모이소인돌린 환원에 대한 대표적인 프로토콜에 따라 환원시켜 조 생성물 (25％)을 수득하였다. 이어서, 상기 생성물 (50 mg, 0.416 mmol)을, HATU ((R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-프로판-1-온에 대해 나타낸 바와 같음)를 사용하여 Boc-(D)-2,4-디클로로페닐 알라닌 (139.03 mg, 0.416 mmol)으로 커플링시키고 HPLC (28％ 수율)로 정제하고, 후속적으로 실시예 19에 나타낸 일반적인 커플링 프로토콜에 따라 HCl로 탈보호시켰다. HPLC로 정제하여 (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-프로판-1-온 (54％)을 수득하였다 (m/z 336 [MH+]).
실시예 23: 3-(4-알릴-2- 클로로 - 페닐 )-2-아미노-1-(1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-프로판-1-온의 제법
DMF (4 ml)의 아릴 브로마이드 (86 mg, 0.179 mmol)의 용액에 알릴트리부틸 주석 (0.055 ml, 0.181 mmol), LiCl (2 mg, 0.044 mmol) 및 [Pd(PPh3)2Cl2] (7.08 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 90℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 포화 NaHCO3 (10 ml)로 희석한 다음, 에테르 (50 ml x 3)로 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-40％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 Boc-보호된 커플링 생성물 (71％)을 수득하였다. 이어서, 수득된 화합물 (55.919 mg, 0.127 mmol)을 실시예 19에 기재된 바와 같이 DCM 중 TFA를 이용하여 탈보호시키고, HPLC로 정제하여 3-(4-알릴-2-클로로-페닐)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온 (73％)을 수득하였다 (m/z 340 [MH+]).
실시예 24: (R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-1- 스피로인덴의 제법
스피로-인덴을 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35(21):3919]에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 상기 아민 (95 mg, 0.043 mmol)을 Boc-(D)-2,4-디클로로페닐 알라닌 (143.7 mg, 0.43 mmol)으로 커플링시키고, 상기된 바와 같이 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 커플링 화합물 (74％)을 수득하였다. 이어서, 상기 화합물 (159 mg, 0.31 mmol)을 상기된 바와 같이 MeOH 용액 중에서 디옥산 중 HCl을 이용하여 탈보호시켜, 탈보호된 화합물 (정량적)을 수득하였다 (m/z 400 [MH+]).
실시예 25: 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -5- 일메틸 }-3-(4-디메틸아미노- 페닐 )- 우레아의 제법
2-[(R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -5- 카르보니트릴
Boc-브로모 이소인돌린 화합물 (100 mg, 0.194 mmol)을 DMF (3 ml)에 용해시키고, Pd(OAc)2 (3.484 mg, 0.015 mmol), PPh3 (8.141 mg, 0.031 mmol) 및 KCN (12.632 mg, 0.194 mmol)을 첨가하고, 마이크로파로 180℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 염수 (50 ml)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50ml x 2)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 0-40％의 구배로 헥산-에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 원하는 표제 화합물 (30％)을 수득하였다. 상기 니트릴 (16 mg, 0.035 mmol)을 실시예 19에 기재된 바와 같이 DCM 중 TFA를 이용하여 탈보호시키고, HPLC로 정제하여 원하는 아미노 니트릴 화합물 (30％)을 수득하였다 (m/z 359 [MH+]).
(R)-2-아미노-1-(5- 아미노메틸 -1,3- 디히드로 - 이소인돌 -2-일)-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-프로판-1-온
2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴 (500mg, 1.089 mmol)을 무수 EtOH/DCM (15:1) (160 ml)에 현 탁시키고, NiCl2 (141.156 mg, 1.089 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (123.59 mg, 3.267 mmol)를 서서히 첨가하고, 얼음 조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 염수 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 2회 추출하고, 층을 분리하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 (250 ml)에 용해시키고, 실리카-결합 토식산 (과량)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한 다음, 여과하였다. 고체 지지체를 메탄올 중 2M 암모니아 (50 ml)로 세척하고, 여과물을 농축시켜 (R)-2-아미노-1-(5-아미노메틸-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온 (93％)을 수득하였다 (m/z 363 [MH+]).
1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -5- 일메틸 }-3-(4-디메틸아미노- 페닐 )- 우레아
(R)-2-아미노-1-(5-아미노메틸-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온 (50 mg, 0.108 mmol) 및 4-디메틸아미노 페닐 이소시아네이트 (0.017 ml, 0.108 mmol)을 THF (3 ml), Et3N (0.023 ml, 0.122 mmol)에 첨가하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 감압 하에 건조시키고, HPLC로 정제하여 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-3-(4-디메틸아미노-페닐)-우레아 (74％)를 수득하였다 (m/z 512 [MH+]).
실시예 26: 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -5-일}-3-(4-디메틸아미노- 페닐 )- 우레아의 제법
5- 니트로이소인돌린
5-니트로이소인돌린-1,3-디온 (5 g, 26.0 mmol)을, 5-브로모이소인돌의 합성에서 상기된 바와 같은 방식으로 BH3·THF의 존재 하에 BF3·OEt2를 이용하여 환원시켜 5-니트로이소인돌린 (56％)을 수득하였다 (m/z 165 [MH+]).
(R)- tert -부틸 3-(2,4- 디클로로페닐 )-1-(5- 니트로이소인돌린 -2-일)-1- 옥소프로판 -2일- 카르바메이트
5-니트로이소인돌린 (1 g, 6.1 mmol)을, 상기 실시예에 기재된 바와 같이 EDC 및 HOBt을 이용하여 Boc-(D)-2,4-디클로로페닐 알라닌 (2.04 g, 6.1 mmol)으로 커플링시켜 (R)-tert-부틸 3-(2,4-디클로로페닐)-1-(5-니트로이소인돌린-2-일)-1-옥소프로판-2일-카르바메이트 (63％)를 수득하였다 (m/z 480 [MH+]).
(R)- tert -부틸 1-(5- 아미노이소인돌린 -2-일)-3-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 옥소프로판 -2- 일카르바메이트
(R)-tert-부틸 3-(2,4-디클로로페닐)-1-(5-니트로이소인돌린-2-일)-1-옥소프로판-2일-카르바메이트 (2.0 g, 4.167 mmol)를 아세트산 (30 ml)에 용해시키고, 촉매량의 Pd/C (10 mol％)를 첨가하고, 혼합물을 수소 기체 풍선 하에 2시간 동안 수 소화시켰다. 이어서, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물이 염기성이 될 때까지 10％ NaOH (수성)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ml로 2회 추출하고, 염수 30 ml로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (구배: 0-80％ 에틸 아세테이트)를 이용함)로 정제하여 (R)-tert-부틸 1-(5-아미노이소인돌린-2-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (92％)를 수득하였다 (m/z 450 [MH+]).
1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )- 프로피오닐 ]-2,3- 디히드로 -1H- 이소인돌 -5-일}-3-(4-디메틸아미노- 페닐 )- 우레아
(R)-tert-부틸 1-(5-아미노이소인돌린-2-일)-3-(2,4-디클로로페닐)-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (50 mg, 0.111 mmol)의 용액에 THF (3.0 ml) 중의 4-(디메틸아미노)-페닐 이소시아네이트 (19.8 mg, 0.122 mmol) 및 Et3N (0.023 ml, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 감압 하에 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 혼합물을 DCM (3.0 ml)에 용해시키고, TFA (0.5 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하여 1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(4-디메틸아미노-페닐)-우레아 (74％ 수율)를 수득하였다 (m/z 511 [MH+]).
실시예 27: 안정한 세포주로부터 HDAC 의 면역침전 및 용리
HDAC 효소를 발현하고, 용해된 세포로부터 이들을 정제하기 위해 통상적인 방법을 사용하였다. 하기 예는 예시적인 절차를 기술하나, 동등한 절차가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
사용된 세포주는 플래그(Flag) 표지자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 각 HDAC 단백질을 코딩하는 유전자의 융합을 과발현하는 293 세포의 유도체이다. 세포를 옵티멤, 2％ 우태 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 중에서 증식시켰다. 효소 제조를 위한 용해 완충액 (IPLS)은 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 120 mM NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.5％ 노니데트(Nonidet) P-40였으며, 완충액 10 ml 당 프로테아제 억제제 (로슈(Roche) 11836170001) 1정을 첨가하였다. 다른 완충액은 1 M NaCl; 10 x 원액을 dH2O에 의해 1 x로 희석한 TBS (시그마(Sigma) #T5912); HD 완충액: 10 mM Tris pH 8.0 (1 M 원액), 10 mM NaCl (5 M 원액), 10％ 글리세롤을 함유하는 IPLS인 IPHS였으며, 투석을 위해 400 μM PMSF을 첨가하였다 (2 L에 대해 100 mM 원액 8 ml 사용). 프로테아제 억제제 (컴플리트 미니(Complete mini), 베링거 만하임(Boehringer Mannheim) 제품)를 모든 완충액에 1 정/10 mL첨가하였으나, 효소 분석을 위한 완충액에는 사용하지 않았다.
트립신을 사용하지 않고 세포를 수확하였으며, 필요한 경우 플라스크를 부드럽게 두드리거나, 교반하여 PBS 중에서 대부분의 세포를 쉽게 수득하였다. 보다 부착성인 세포는 PBS 중에서 스크래핑하였다. 500 ㎠ 트레이에서 세포를 증식시키 고, 배지의 약 반 정도 (총 50 ml)를 흡출시킨 다음, 나머지 배지 중의 세포를 스크래핑하고 원심분리 튜브로 옮겼다. 트레이를 냉 PBS 25 ml로 세척하고, 추가로 세포를 수집하기 위해 스크래핑하고, 4℃, 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 세포를 PBS 중에서 3회 이상 세척하여 증식 배지를 제거하고, 각 세척 후 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 세포를 펠렛화하였다. 세척 후, PBS를 제거하고, 생성된 세포 펠렛을 정제 전의 보관을 위해 -80℃에서 냉동시켰다.
정제를 위해, 세포 (10개의 500 cm 트레이로부터 수집한 세포에 대한 IPLS 12 ml)를 용해 완충액에 재현탁시켰다. 세포를 4℃에서 3시간 동안 진동시키면서 용해시키고, 30 ml 원심분리 튜브에서 17,000 rpm으로 20분 동안 원심분리하여 파편을 제거하였다. 이후, 상층액이 투명하지 않으면, 상층액을 다시 원심분리하였다. 전체 세포 용해물의 단백질 농도를 측정하였다 (일반적으로 약 2 내지 5 mg/ml).
단백질의 mg 당 면역침전을 위해, 항-플래그 M2-아가로스 친화 비드(bead) (시그마 #A2220) 15 μL를 사용하였다. 비드를 1500 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 PBS (비드의 10 x 부피)로 3회, IPLS로 1회 세척하여 준비하였다. 전체 세포 용해물을 4℃에서 밤새 Ab-비드와 인큐베이션하였다. 이어서, 비드를 원심분리하고, 하기 완충액의 5 x 부피로 세척하였다: IPLS (4℃에서 30초, 1500 RPM에서 5분 동안 회전) 중에서 3회; IPHS 중에서 3회; 및 TBS 완충액 중에서 3회. 각 원심분리 후, 상층액을 흡출시켜 펠렛을 가능한 한 건조하게 남기고, 어떠한 비드도 흡입하지는 않도록 하였다.
효소를 용리하기 위해, 비드를 5 x 비드 부피의 TBS 중에서 프로테아제 억제제 (로슈 11836170001) 1 정/10 mL와 재현탁시켰다. 효소를 4℃에서 3시간 동안 회전장치 상에서 400 μg/mL 플래그 펩티드 (시그마 #F-3290)로 용리하였다. 이어서, 비드를 원심분리하고, 상층액을 새로운 튜브로 옮기고, 1/10 부피의 글리세롤을 첨가하였다. 상층액을 3 cc 주사기 및 18 G 바늘을 이용하여 투석 카세트 (피어스(Pierce) #66410)로 옮기고, 상층액을 4℃에서 2시간 동안 2 L HD 완충액으로 투석하였다 (1L/시간). 생성된 정제 HDAC를 분취량 (300 μL/튜브)으로 나누고, 드라이 아이스 조에서 급속 냉동시키고, -80℃에서 보관하였다.
실시예 28: HDAC 형광 분석
HDAC 분석을 위해 HDAC 형광 활성 분석/약물 발견 키트(Drug Discovery Kit)(바이오몰(BioMol) # AK500)에 기초한 분석을 사용하였으나. 임의의 동등한 HDAC 분석이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
형광 분석 완충액 (FAB)은 25mM Tris-HCl, pH 8.0, 137mM NaCl, 2.7mM KCl 및 1mM MgCl2를 함유하였다. 20X 현상액(Developer)을 제조하기 위해 27 mg/mL 트립신(Trypsin) (시그마 #T-8003)를 형광 분석 완충액에 용해시키고, 분취량으로 나누어 -80℃에서 보관하였다 (250μL/96-웰 플레이트). 사용하기 위해 현상액을 1X로 희석하고 0.2mM TSA를 10 μL/mL 첨가하였다. 최종 분석 농도는 15 μL의 HDAC 동형체 효소, 25 μL의 기질 (25 μM의 로다민, 50 μM 플루오르 데 리스(Fluor de lys) 기질, 미국 펜실바니아주 플리머스 미팅 소재 BIOMOL로부터 입수가능한 키트 AK-500) 및 FAB 중 희석된 ±10 μL의 억제제 이하였다. 최종 반응 부피 50μL는 FAB를 첨가함으로써 수득되었다.
모든 반응 성분을 형광 분석 완충액 중에서 준비하였으며, 효소 및 희석된 억제제 (총 부피 25 μL)를 투명 바닥 96-웰 이소플레이트 (월락(Wallac) #1450-514)에 첨가하였다. 100μM의 기질 25 μL를 첨가하여 반응을 개시하였다. (-)의 대조군 웰은 완충액과 기질 만을, 또는 효능 있는 수준의 LAQ824 억제제를 함께 함유하였다.
DMSO와의 효소 반응을 (+) 대조군으로 사용하였다.
반응을 37℃에서 1 내지 2시간 동안 수행하였으며, TSA를 함유하는 1X 현상액 50μL/웰로 반응을 정지시켰다. 반응을 실온에서 10분 동안 진행시키고, 미리 가온한 사이토플루오르 플루오레센스 리더(Cytofluor Fluorescence Reader)의 램프로 반응을 판독하였다. 플루오르 드 리스에 대하여는, 여기(Excitation) 360nm, 방출(Emission) 460nm, 증폭(Gain) 65에서 플레이트를 판독하였다. 로다민에 대하여는, 여기 485nm, 방출 530nm, 증폭 60에서 플레이트를 판독하였다.
실시예 29: 안정하게 형질감염된 H1299 세포의 p21 - luc 를 이용한 p21 프로모터 루시퍼라제( Luciferase ) 분석
시약 및 일반적인 조건
사용되는 세포주는 H1299 (p21-luc)로부터 유래하였다. 사용된 증식 배지는RPMI 1640, 10％ FBS, 1％ 페니실린/스트렙토마이신이었으며, 첨가된 선택 배지는 500 μg/mL 제네티신(Geneticin) (기브코(Gibco))이었다. 사용된 완충액은 -20℃ 에서 보관된 5x 세포 배양물 용해 완충액 (프로메가(Promega) #E1531)이었으며, 루시퍼라제 분석 시약 (프로메가 #E1483)은 -70℃에서 보관하였다. 분석 결과는 월락 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
루시퍼라제 분석을 위해, 1일의 증식 후, 세포 배양 배지를 제거하고, 플라스크를 PBS로 1회 세척하였다. 세포를 배지 20 mL 중에서 트립신화하고, 트립신을 중화시켰다. 세포를 바이-셀(Vi-Cell) XR 세포 생존도 분석기 상에서 계수하였다 (0.5 내지 1 mL).
이어서, 세포를 약 5000 세포/200 μL의 농도로 희석하고, 190μL 샘플을, 뚜껑이 있는 백색 바닥 플레이트 처리한 코스타(Costar) 백색 96-웰 TC (코스타(Costar) #3917)의 각 웰로 분취하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
추가 1일 후, 본 발명의 화합물의 샘플을 분석을 위한 웰에 첨가하였다.
추가 1일 후, 세포를 용해시키고, 용해된 세포의 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 각 웰을 PBS로 2회 세척하고, 1x 세포 배양물 용해 완충액 20 μL/웰 (증류수로 5X를 1X로 희석)을 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 미세역가 플레이트 진탕기 상에서 미세역가 플레이트를 실온에서 20분 동안 5 내지 6으로 설정한 속도로 진탕시켰다. 진탕기에서 꺼내고, 100 μL의 루시퍼라제 시약을 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 각 미세역가 플레이트를 웰락 인비젼(Wallac Envision) 기계로 판독하였다.
실시예 30: 화합물의 억제 활성 스크리닝
시험관내 세포 기초 분석을 이용하여 화합물의 IC50을 결정하기 위한 일반적인 절차로, 세포를 상기된 바와 같이 96-웰 플레이트의 웰로 시딩(seeding)하고. 24시간 동안 증식을 위해 인큐베이션한 후, 화합물의 분취량을 각 웰의 세포에 여러 희석도로 첨가하였다. 72시간의 추가 인큐베이션 후, 플레이트를 판독하였다.
일반적으로, 각 화합물의 계열 희석물을 세포 증식 배지로 제조하고, 화합물의 희석물 샘플 10 μl를 세 표본의 세포에 첨가하였다 (3 행). 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 활성 측정을 위해, 냉동 보관된 셀타이터(CellTiter) 96(등록상표) 에이퀴어스 원 솔루션 시약(Aqueous One Solution Reagent) (프로메가)을 해동시키고 광으로부터 보호하였다. 셀타이터 96(등록상표) 에이퀴어스 원 솔루션 시약의 샘플 10 μl를 96-웰 분석 플레이트의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 습한 5％ CO2 분위기 하에 인큐베이션하고, 96-웰 플레이트 리더를 이용하여 490nm에서 흡광도를 기록하였다.
본원의 화합물은 시험한 각 HDAC 단백질의 활성 억제제로 확인되었으며, 일부는 nM 활성을 갖는다. 각 HDAC에 대한 특정한 억제가 관찰되었는데, 관찰된 화합물은 각 종을 억제하지만, 예를 들어 화합물은 다른 HDAC 종에 비해 HDAC 1,2 또는 8을 우선적으로 억제하였다.
동등범위
본원에 특정한 실시양태가 상세하게 개시되었으나, 이는 예시 목적을 위한 예이며, 하기 청구 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 특히, 본 발명자들 은 청구 범위에 의해 정의된 본 발명의 의도와 범위에서 벗어나지 않으면서 본 발명의 여러 치환, 변경 및 변형이 있을 수 있음을 예상한다. 출발 물질, 합성 방법 또는 반응 조건의 선택은, 본 발명에 기재된 실시양태를 잘 아는 당업자에게는 일상적인 문제일 것이다. 다른 국면, 이점 및 변형이 하기 청구 범위 내에 포함된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008029935831-PCT00023
    상기 식에서,
    R1은 H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O 및 OR6으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6R7 알킬 또는 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 임의로 헤테로치환될 수 있고, 여기서 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소이고;
    X는 C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, 아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬, C3-C6 헤테로아릴, 및 폴리헤테로사이클로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 추가로 헤테로치환될 수 있고, 여기서 폴리헤테로사이클의 특정한 예는
    Figure 112008029935831-PCT00024
    로부터 선택될 수 있고;
    R4는 n개 존재하며, n은 0 내지 4의 정수이고, R4는 동일하거나 상이하며, H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 알킬아릴, 헤테로치환된 알킬아릴, 저급 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬, C3-C6 헤테로아릴, N-(R13)2, S-R13, O-R13, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 고리 (예컨대, 벤즈히드릴 또는 9H-플루오레닐)로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R5는 p개 존재하며, p는 0 내지 4의 정수이고, R5는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알콕시, 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 또는 헤테로치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 H 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬로부터 선택되고;
    R7은 H, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 옥시아릴, 아릴알콘 및 시클로알킬아릴로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R8은 H, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 산 알킬에스테르, 알콘, 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R9에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R9는 H, 할로, COOH, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 아릴 및 저급 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 H, O, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 선택되고;
    R12는 q개 존재하며, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고, R12는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R13은 H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 중 하나 이상으로부터 선택되며, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112008029935831-PCT00025
    상기 식에서,
    R1은 H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O 및 OR6일 수 있고;
    R2 및 R3은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6R7 알킬 또는 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 임의로 헤테로치환될 수 있고, 여기서 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소이고;
    R4는 C3-C6 시클로알킬, 아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬, C3-C6 헤테로아릴, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 고리로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R7에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R5는 p개 존재하고, p는 0 내지 3의 정수이고, R5는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알콕시, 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 또는 헤테로치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 H이거나, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬이고;
    R7은 H, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 옥시아릴, 아릴알콘 및 시클로알킬아릴로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R8은 H, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 산 알킬에스테르, 알콘, 알콕시, N-(R13)2, S-R13, O-R13로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R9에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R9는 H, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 아릴 및 저급 알콕시로부터 선택되고;
    R13은 H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있다.
  3. 하기 하위화학식 III 내지 하위하학식 V로부터 선택된 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112008029935831-PCT00026
    상기 식에서,
    R1은 H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O 및 OR6으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6R7 알킬 또는 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 임의로 헤테로치환될 수 있고, 여기서 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소이고;
    R4는 n개 존재하고, 여기서 n은 0 내지 4의 정수이고, R4는 동일하거나 상이하며, H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬아릴, 헤테로치환된 알킬아릴, C3-C6 시클로알킬, 아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬, C3-C6 헤테로아릴, N-(R13)2, S-R13, O-R13, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 고리 (예컨대, 벤즈히드릴 또는 9H-플루오레닐)로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R5는 p개 존재하고, 여기서 p는 0 내지 4의 정수이고, R5는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알콕시, 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 또는 헤테로치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 H 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬로부터 선택되고;
    R7은 H, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 옥시아릴, 아릴알콘 및 시클로알킬아릴로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R8은 H, O, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 산 알킬에스테르, 알콘, 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R9에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R9는 H, 할로, COOH, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 아릴 및 저급 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    R13은 H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있다.
  4. 하기 화학식 Ia 내지 화학식 Ij로부터 선택된 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112008029935831-PCT00027
    상기 식에서,
    R1은 H, NH2, NHR6, SR6, SOR6, O 및 OR6으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6R7 알킬 또는 알케닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 임의로 헤테로치환될 수 있고, 여기서 R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소이고;
    R4는 n개 존재하고, 여기서 n은 0 내지 4의 정수이고, R4는 동일하거나 상이하며, H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 알킬아릴, 헤테로치환된 알킬아릴, 저급 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 아릴, C3-C6 헤테로시클로알킬, C3-C6 헤테로아릴, N-(R13)2, S-R13, O-R13, 또는 혼합된 아릴과 비-아릴 폴리헤테로사이클 고리 (예컨대, 벤즈히드릴 또는 9H-플루오레닐)로부터 독립적으로 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R5는 p개 존재하고, 여기서 p는 0 내지 4의 정수이고, R5는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알콕시, 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 또는 헤테로치환된 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 H 및 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬로부터 선택되고;
    R7은 H, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 옥시아릴, 아릴알콘 및 시클로알킬아릴로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R8은 H, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 산 알킬에스테르, 알콘, 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R9에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R9는 H, 할로, COOH, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 아릴 및 저급 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 H, O, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 및 저급 알콕 시로부터 선택되고;
    R12는 q개 존재하고, 여기서 q는 0 내지 4의 정수이고, R12는 동일하거나 상이하며, H, O, 할로, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 및 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R13은 H, 저급 알킬, 헤테로치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 헤테로시클로알킬, C3-C10 아릴, C3-C10 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 중 하나 이상으로부터 선택되고, 이들 모든 치환기는 R8에 의해 추가로 치환될 수 있다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 중 적어도 하나가 수소로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3 중 적어도 하나가 NHR6 또는 NH2의 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H이고, R2가 NH2인 화합물.
  8. 4-비페닐-3-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘;
    [2-(4-벤조푸란-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    [2-(4-비페닐-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    2-아미노-1-(4-벤조푸란-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에탄온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-에탄온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-에탄온;
    2-아미노-1-[4-(2-모르폴린-4-일메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-에탄온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-에탄온;
    N-(2-아세틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-벤즈아미드;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-5-페닐-펜트-4-엔-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-5-페닐-펜트-4-엔-1-온;
    N-{2-[2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{2-[2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-클로로-페닐)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-클로로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    {1-(4-클로로-벤질)-2-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    [2-(4-벤조푸란-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    [2-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조푸란-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(4-벤질옥시-페닐)-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-모르폴린-4-일메틸-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-프로판- 1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-피리딘-4-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(4-히드록시-페닐)-프로판-1-온;
    1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-2-메틸아미노-프로판-1-온;
    1-(4-비페닐-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-(4-클로로-페닐)-2-메틸아미노-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-p-톨릴-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-2-페닐-에탄온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-2-페닐-에탄온;
    2-아미노-3-(3,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-나프탈렌-1-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-페닐-프로판-1-온;
    4-[2-아미노-3-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-벤조니트릴;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-페닐-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-나프탈렌-1-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-비페닐-4-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조푸란-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3-플루오로-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-[2-아미노-3-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]-벤조니트릴;
    2-아미노-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-p-톨릴-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(4-벤질옥시-페닐)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    4-{2-아미노-3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
    2-아미노-3-비페닐-4-일-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    N-(3-{1-[2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일}-페닐)-아세트아미드;
    N-(3-{1-[2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일}-페닐)-벤즈아미드;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-티오펜-3-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(4-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페 닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-비페닐-4-일-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    N-(3-{1-[2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일}-페닐)-벤즈아미드;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-티오펜-3-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-티오펜-3-일-프로판-1-온;
    [2-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-(2,4-디클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    2-아미노-1-(4-벤조푸란-2-일-피페리딘-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    티오아세트산-[2-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-1-벤질-2-옥소-에틸] 에스테르;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(4-나프탈렌-1-일-피페리딘-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진- 1-일]-프로판-1-온;
    2-{2-아미노-3-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-벤조니트릴;
    2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-(4-나프탈렌-1-일-피페리딘-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(2-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-나프탈렌-1-일-피페리딘-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-(4-나프탈렌-1-일-피페리딘-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-푸란-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-티아졸-5-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-푸란-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-5-페닐-펜트-4-엔-1-온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-o-톨릴-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-o-톨릴-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-m-톨릴-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-티아졸-4-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-m-톨릴-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-티아졸-4-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-m-톨릴-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-o-톨릴-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(3-클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2-클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(1H-이미다졸-4-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-티오펜-3-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-푸란-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
    1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-2-머캅토-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-m-톨릴-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(3-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-피페라진-1-일-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3- (2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-2-머캅토-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-인단-2-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-인단-2-일-피페라진-1-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3-티오펜-2-일-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(3'-클로로-비페닐-3-일메틸)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(2,5-디플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-{4-[3-(3,5-디클로로-페녹시)-벤질]-피페라진-1-일}-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(3-클로로-페닐)-2-머캅토-프로판-1-온;
    1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-페닐)-2-머캅토- 프로판-1-온;
    3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-2-머캅토-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-시클로헥산카르보닐-피페라진-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-{4-[비스-(4-플루오로-페닐)-메틸]-피페라진-1-일}-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-피리미딘-5-일-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(4-피리딘-4-일-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3-플루오로-피리딘-4-일메틸)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(3,4-디클로로-벤질)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-플루오로-페닐)-1-[4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-프 로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(4-인단-2-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1- 일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2,6-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[2,2']비티오페닐-5-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(3-브로모-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-[5-(2,4-디클로 로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(3'-클로로-비페닐-3-일)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1- 일]-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페라진-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(2,4-디클로로-5-플루오로-피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(4-인단-2-일-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[4-(3-피리딘-3-일-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-[5-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-페닐)-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-피리딘-3-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(5-피리딘-3-일-티오펜-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(5-페닐-티오펜-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-3-피리딘-3-일-프로판-1-온;
    2-아미노-3-피리딘-3-일-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-[5-(2-메틸-4-프로폭시-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[5-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-3-m-톨릴-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(4-브로모-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(4-아미노-페닐)-1-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    (4-{2-아미노-3-[4-(6-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필}-페닐아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
    N-{2-[2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤즈아미드;
    N-{2-[2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤즈아미드;
    N-{2-[2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤즈아미드;
    N-{2-[2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2,5-디플루오로-벤즈아미드;
    2-아미노-1-(4-비페닐-3-일-피페리딘-1-일)-3-(3,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    티오아세트산 {1-벤질-2-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸} 에스테르;
    1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-2-머캅토-3-페닐-프로판-1-온;
    2-아미노-3-벤조티아졸-2-일-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-벤조[b]티오펜-3-일-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(2,5-디플루오로-벤조일)-피페라진-1-일]-2-티오펜-3-일-에탄 온;
    2-아미노-3-벤조티아졸-2-일-1-[4-(피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-벤조[b]티오펜-3-일-1-[4-(피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(피리딘-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-티오펜-3-일-에탄온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-일]-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-프로필-페닐)-프로판-1-온;
    (E)-(R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-페닐-펜트-4-엔-1-온;
    (R)-2-아미노-3-비페닐-4-일-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    3-{4-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-히드록시-페닐)-프로판- 1-온;
    (R)-2-아미노-3-시클로헥실-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-메틸술파닐-부탄-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-메틸술파닐-부탄-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-메틸술파닐-부탄-1-온;
    (S)-2-아미노-3-(4-클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-니트로-페닐)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(3,5-디플루오로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-4-아미노-5-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-펜탄산;
    2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-o-톨릴-프로판-1-온;
    (R)-4-아미노-5-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-펜탄산 벤질 에스테르;
    (E)-3-{4-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-아크릴산 메틸 에스테르;
    {4-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-페녹시}- 아세트산 메틸 에스테르;
    2-아미노-2-비페닐-4-일-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-에탄온;
    (R)-3-아미노-4-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-옥소-부티르산 벤질 에스테르;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-(4-메틸-벤질술파닐)-부탄-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-2-(4-플루오로-페닐)-에탄온;
    2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디메틸-페닐)-프로판-1-온;
    (R)-4-아미노-5-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-펜탄산 시클로헥실 에스테르;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-[4-(2,3-디히드록시-프로필)-페닐]-프로판-1-온;
    (R)-3-(4-알릴옥시-페닐)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (E)-3-{4-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-아크릴산;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(3-니트로-페닐)-프로판-1- 온;
    4'-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-비페닐-4-카르복실산;
    (R)-2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-4-아미노-5-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-펜탄산 알릴 에스테르;
    4'-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-비페닐-3-카르복실산;
    (2R,3S)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-히드록시-부탄-1-온;
    2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[2-클로로-4-(5-페닐-펜트-1-이닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-(2-p-톨릴-에틸)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-((E)-2-p-톨릴-비닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-[5-(벤즈히드릴-아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-4-티오펜-2-일-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2-(1H-인돌-3-일)-아세트아미드;
    2-아미노-3-(1-벤젠술포닐-1H-인돌-2-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    3-(5-알릴-나프탈렌-1-일)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-나프탈렌-1-일-프로판-1-온;
    (R)-3-아미노-4-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-옥소-부티르산 알릴 에스테르;
    (R)-3-아미노-4-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-옥소-부티르산 시클로헥실 에스테르;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-피리딘-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(5-페닐-나프탈렌-1-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(4-페닐-나프탈렌-1-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    4-[2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-3-클로로-벤조니트릴;
    아세트산 4-[2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-3-클로로-페닐 에스테르;
    2-아미노-3-(3-클로로-3'-메틸-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[2-클로로-4-((E)-스티릴)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-[4-(2,6-디클로로-벤질옥시)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[2-클로로-4-(4-페닐-부트-1-이닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[2-클로로-4-(2-메틸-프로페닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3,3'-디클로로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    5-[2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-나프탈렌-1-카르보니트릴;
    2-아미노-3-{2-클로로-4-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페닐}-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-{2-클로로-4-[(E)-2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-페닐}-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[2-클로로-4-((E)-2-p-톨릴-비닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,3-디클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-2'-메틸-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[2-클로로-4-(3-페녹시-프로프-1-이닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-3-메틸-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    4'-[2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-3'-클로로-비페닐-3-카르보니트릴;
    2-아미노-3-(3-클로로-4'-이소프로필-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-2'-메톡시-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-2'-플루오로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(3,2',4'-트리클로로-비페닐-4-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-4-페닐에티닐-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-4-메틸-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-4-히드록시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3,4'-디클로로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-4'-메톡시-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-4'-메틸-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-[5-(2-클로로-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-[5-(2,4-디클로로-벤질아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-{5-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-프로판-1-온;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(3,5-디클로로-페닐)-우레아;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-이소프로필-우레아;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-3-(4-디메틸아미노-페닐)-우레아;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-벤질-우레아;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-나프탈렌-1-일-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아세트아미드;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-(4-메톡시-벤질아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온;
    N-{4-[2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-3-클로로-페닐}-메탄술폰아미드;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-프로피온아미드;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-페닐-우레아;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(3-벤질-페닐)-우레아;
    (E)-3-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-아크릴산 메틸 에스테르;
    (E)-4-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-부트-2-엔산 메틸 에스테르;
    (R)-2-아미노-1-[5-(시클로헥실메틸-아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(3-페녹시-페닐)-우레아;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(4'-메틸-비페닐-4-일)-우레아;
    (R)-2-아미노-1-(5,6-디클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-[5-(3-클로로-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-(3-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온;
    4-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-벤조산 메틸 에스테르;
    3-메틸-부트-2-엔산 {2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아미드;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(2,4-디클로로-페닐)-우레아;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(3-클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤즈아미드;
    2-아미노-3-(2-클로로-4-메탄술포닐-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    3-(4-알릴-2-클로로-페닐)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-퀴놀린-7-일-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3,2'-디클로로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-3'-메톡시-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-{2-클로로-4-[(E)-2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-{2-클로로-4-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-페닐}-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-3,4-디메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[2-클로로-4-((E)-2-시클로헥실-비닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-6-히드록시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2- 일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-4'-메톡시-3'-메틸-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-((E)-스티릴)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(1-클로로-나프탈렌-2-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-2',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-브로모-2,4-디클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(5-벤질아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,4-디클로로-6-메톡시-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-이소부티르아미드;
    (S)-2-아미노-N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3- 디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-p-톨릴-우레아;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(4-페녹시-페닐)-우레아;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-비페닐-4-일-우레아;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-이소부티르아미드;
    ({2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-메톡시옥살릴-아미노)-옥소-아세트산 메틸 에스테르;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(4-디메틸아미노-페닐)-우레아;
    2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴;
    (R)-2-아미노-1-(5-아미노메틸-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-아세트아미드;
    2-아미노-3-(2,5-디클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1- 온;
    3-(4'-아세틸-3-클로로-비페닐-4-일)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    4'-[2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-3'-클로로-비페닐-4-카르보니트릴;
    2-아미노-3-(5-브로모-나프탈렌-1-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(4-브로모-나프탈렌-1-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-옥살람산 메틸 에스테르;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-{5-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-프로판-1-온;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(3,5-디메톡시-페닐)-우레아;
    (S)-2-아세틸아미노-N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온아미드;
    2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(1H-인돌-6-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-[5-(2-클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(5-브로모-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-니트로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-메틸-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    3-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤조니트릴;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-2-메틸-부티르아미드;
    3-(4-알릴옥시-2-클로로-페닐)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    3-(3'-아세틸-3-클로로-비페닐-4-일)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3,3'-디클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[5-(2-클로로-페닐)-나프탈렌-1-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[4-(2-클로로-페닐)-나프탈렌-1-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-[5-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2-페닐-부티르아미드;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-메틸-부티르아미드;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-N,N-디메틸-벤즈아미드;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-나프탈렌-2-일-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-(2-메톡시-페닐)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-옥살람산 메틸 에스테르;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일메틸}-3-이소프로필-우레아;
    (R)-2-아미노-3-[5-(3-클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    3-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-벤조산;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2-메틸-부티르아미드;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(2,5-디메톡시-페닐)-우레아;
    (R)-2-아미노-3-[5-(2,4-디클로로-페닐)-티오펜-2-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤즈아미드;
    (E)-3-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-아크릴산;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2-(4-디메틸아미노-페닐)-아세트아미드;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-이소부틸아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(5-디메틸술폰아밀-아미도-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레아;
    2-아미노-3-(2-클로로-4-티오펜-3-일에티닐-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-[5-(4-피리딘-4-일-벤질아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    3-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-벤조산 메틸 에스테르;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2,5-디플루오로-벤즈아미드;
    1-(4-아세틸-페닐)-3-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-우레아;
    (R)-2-아미노-1-(5-비스-메틸술폰-아미도-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3,3-디메틸-부티르아미드;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3,3-비스(3,5-디메톡시-페닐)-우레아;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-4-디메틸아미노-벤즈아미드;
    시클로펜탄카르복실산 {2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아미드;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-벤조일-우레아;
    (R)-3-(5-알릴-티오펜-2-일)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(5-아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-[5-(2-브로모-페닐)-티오펜-2-일]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    모르폴린-4-카르복실산 {2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-아미드;
    2-아미노-3-(4-벤질아미노-2-클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-4-디메틸아미노-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-2',4'-디메틸-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(3-클로로-3',4'-디메톡시-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    4-{5-[(R)-2-아미노-3-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-옥소-프로필]-티오펜-2-일}-벤조산;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-니코틴아미드;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-벤조[f]이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드;
    1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-3-((S)-1-페닐-에틸)-우레아;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5-페닐-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(5-비페닐-3-일-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-티오펜-2-일-프로판-1-온;
    2-아미노-3-{2-클로로-4-[(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-페닐}-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-비스(4-메틸-벤젠)-술폰아미드;
    (R)-2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(5-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(1H-인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (1-아미노-인단-1-일)-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-메탄온;
    (R)-2-아미노-1-(5-벤질-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-메탄술폰아미드;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-5-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    2-아미노-3-(3-클로로-4'-메톡시-2'-메틸-비페닐-4-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-(2-클로로-4-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소 인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-티오펜-2-일]-프로판-1-온;
    (S)-2-아미노-3-(2,5-디브로모-티오펜-3-일)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    2-아미노-3-[2-클로로-4-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일에티닐)-페닐]-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-4-메톡시-벤젠술폰아미드;
    (R)-2-아미노-1-(5-브로모-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-비스(4-메톡시-벤젠)술폰아미드;
    2-아미노-3-(4-벤조푸란-2-일-2-클로로-페닐)-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    [(S)-1-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일카르바모일}-2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르;
    (R)-2-아미노-3-벤조[b]티오펜-3-일-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이 소인돌-5-일}-4-메틸-벤젠술폰아미드;
    N-{2-[(R)-2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-프로피오닐]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일}-벤즈아미드;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-[5-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-[5-(벤조옥사졸-2-일아미노)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-1-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-3-메틸-부탄-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(2,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(2,6-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(2,4-디클로로-페닐)-1-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-프로판-1-온;
    (R)-2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-프로판-1-온; 및
    (R)-2-아미노-3-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-(5,7-디히드로-피롤로[3,4-b]피리 딘-6-일)-프로판-1-온
    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 폴리헤테로사이클이 질소-치환된 시클로알킬, 아릴 또는 시클로알크아릴 (이들 모두 추가로 헤테로치환될 수 있음)로부터, 예를 들어 C3-C6 시클로알킬 또는 부분적으로 포화된 시클로알킬, C3-C6의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐 (예를 들어, 테트라히드로-피리딘), 모르폴린, C3-C6 헤테로아릴, C3-C6 폴리헤테로아릴, C3-C6 비-방향족 폴리헤테로사이클, 또는 데카히드로-(이소)퀴놀린, 테트라히드로-(이소)퀴놀린, 피페라진, 피페리딘, 인돌, (이소)인돌, 벤질, 푸란으로부터 선택된 융합 및/또는 스피로 폴리헤테로사이클로부터 선택될 수 있거나, 또는 하기 화학식 Ia 내지 화학식 If로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure 112008029935831-PCT00028
  10. 증식성 질환, 과증식성 질환, 면역계 질환, 또는 중추신경계 질환, 유전자의 오발현(misexpression)과 관련된 질환 또는 말초신경계 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 질환이 HDAC 의존성 질환이고, 여기서 HDAC가 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 및 HDAC11의 군으로부터 선택되며, 화합물이 히드록사메이트 또는 티오 치환기가 없는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 단백질 HDAC가 HDAC1, HDAC2, HDAC6 및 HDAC8의 군으로부터 선택된 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 치료되는 질환이 과증식성 질환, 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양, 보다 바람직하게는 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위 (특히, 위장 종양), 난소, 식도, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 두경부의 종양, 표피 과증식, 특히 건선, 전립선 과형성, 특히 상피 특성의 신생물, 바람직하게는 유방 암종, 또는 백혈병을 비롯한 증식성 질환인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 치료되는 질환이 지속성 맥관형성(angiogenesis)에 의해 발병되는 질환, 예컨대 건선; 카포시 육종(Kaposi's sarcoma); 재협착, 예를 들어 스텐트-유도 재협착; 자궁내막증; 크론병(Crohn's disease); 호지킨병(Hodgkin's disease); 백혈병; 관절염, 예컨대 류마티스 관절염; 혈관종; 혈관섬유종; 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체신염; 당뇨병성 신병증; 악성 신경화증; 혈전 미세혈관병증; 이식 거부반응 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예컨대 간경화; 메산지움 세포-증식성 질환(mesangial cell-proliferative disease); 동맥경화증; 신경 조직의 손상이고, 기구(baloon) 카테터 처치 후 혈관의 재폐색을 억제하고, 혈관 보철술에서 또는 혈관 개방을 유지하기 위한 기계적 장치 (예를 들어, 스텐트)를 삽입한 후에 면역억제제, 흉터-없는 상처 치유에서의 보조제로 사용하고, 노화 반점 및 접촉성 피부염을 치료하기 위한 방법.
  15. 제10항에 있어서, 치료되는 질환이 면역계 질환인 방법.
  16. 제10항에 있어서, 과증식성 질환이 백혈병, 과형성, 섬유증 (폐섬유증뿐만 아니라 기타 유형의 섬유증, 예컨대 신섬유증도 포함), 맥관형성, 건선, 아테롬성동맥경화증 및 혈관 평활근 증식 (예컨대, 협착 또는 혈관성형술 이후의 재협착)의 군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  18. 제17항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 키트.
  20. 제19항에 있어서, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 키트.
  21. 제19항에 있어서, 화합물이 단위 투여량으로 존재하는 것인 키트.
  22. 제19항에 있어서, 대상체 투여에 사용하기 위한 지시서를 추가로 포함하는 키트.
  23. 제11항에 따른 화합물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)를 선택적으로 억제하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 화합물이 세포 내 히스톤의 아세틸화를 선택적으로 억제하기에 충분한 농도를 생산하기에 효과적인 양으로 존재하는 것인 방법.
  25. 증식성 또는 과증식성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 증식성 질환이 양성 또는 특히 악성 종양, 보다 바람직하게는 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위 (특히, 위장 종양), 난소, 식도, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질, 갑상선의 암종, 육종, 교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종, 또는 두경부의 종양, 표피 과증식, 특히 건선, 전립선 과형성, 특히 상피 특성의 신생물, 바람직하게는 유방 암종, 또는 백혈병의 군으로부터 선택된 것인 용도.
  27. 제25항에 있어서, 과증식성 질환이 백혈병, 과형성, 섬유증 (폐섬유증뿐만 아니라 기타 유형의 섬유증, 예컨대 신섬유증도 포함), 맥관형성, 건선, 아테롬성동맥경화증 및 혈관 평활근 증식 (예컨대, 협착 또는 혈관성형술 이후의 재협착)의 군으로부터 선택된 것인 용도.
  28. 제25항에 있어서, 치료되는 질환이 지속성 맥관형성에 의해 발병되는 질환, 예컨대 건선; 카포시 육종; 재협착, 예를 들어 스텐트-유도 재협착; 자궁내막증; 크론병; 호지킨병; 백혈병; 관절염, 예컨대 류마티스 관절염; 혈관종; 혈관섬유종; 안질환, 예컨대 당뇨병성 망막병증 및 신생혈관 녹내장; 신장 질환, 예컨대 사구체 신염; 당뇨병성 신병증; 악성 신경화증; 혈전 미세혈관병증; 이식 거부반응 및 사구체병증; 섬유성 질환, 예컨대 간경화; 메산지움 세포-증식성 질환; 동맥경화증; 신경 조직의 손상이고, 기구 카테터 처치 후 혈관의 재폐색을 억제하고, 혈관 보철술에서 또는 혈관 개방을 유지하기 위한 기계적 장치 (예를 들어, 스텐트)를 삽입한 후에 면역억제제, 흉터-없는 상처 치유에서의 보조제로 사용하고, 노화 반점 및 접촉성 피부염을 치료하기 위한 용도.
  29. 대상체의 치료를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제제화하는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법.
  30. 제11항에 있어서, 추가로 히스톤 데아세틸라제의 억제제임을 특징으로 하는 화합물.
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