JP2020180140A - ジヒドロクロメン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
〔項1〕式(I):
R1A、R1B、R1C及びR1Dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アジド又はシアノを表し、ここにおいて、R1A、R1B、R1C及びR1Dはすべて同時には水素原子ではなく、
R2A及びR2Bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
R3A、R3B、R3C及びR3Dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−CO2R4、−NR5R6又は−NR7COR8を表し、ここにおいて、R3A、R3B、R3C及びR3Dのいずれか2つは、結合する同一の炭素原子上において一緒になって=Oを形成していてもよく、
Lは、結合又は−C(O)−を表し、
Vは、C1−6アルキレン(該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、3〜7員の飽和複素環、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
Qは、置換されていてもよいイミダゾール基を表し、
R4及びR8は、それぞれ独立して、C1−3アルキルを表し、
R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−3アルキルを表し、ここにおいて、R5及びR6が共にC1−3アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
ただし、下記式(Z−1)及び(Z−2):
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R5a、R6a、R7a、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−3アルキルを表し、ここにおいて、R5a及びR6aが共にC1−3アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、R9及びR10が共にC1−3アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
R4a及びR8aは、それぞれ独立して、C1−3アルキルを表す、
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1又は2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜3のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜6のいずれか一項に一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜8のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R11A、R11B、R11C、R11D及びR11Eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、C1−6アルキル(該アルキルは、ハロゲン原子、シアノ、水酸基、C1−6アルコキシ、−NR5aR6a、−NR7aCOR8aからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)、C2−6アルケニル(該アルケニルは、1〜3個の水酸基で置換されていてもよい)、−CO2R4a又は−CONR9R10を表し、
R5a、R6a、R7a、R9及びR10が、それぞれ独立して、水素原子又はC1−3アルキルであり、ここにおいて、R5a及びR6aが共にC1−3アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、R9及びR10が共にC1−3アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
R4a及びR8aが、それぞれ独立して、C1−3アルキルであり、
R12は、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
*は結合点を表す]である、
項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項14に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項14に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項14に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項14〜17のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例18)、
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(4’aR,10’bR)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例24)、
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(4’aS,10’bS)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例32)、
(4’aR,10’bR)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例32)、
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例33)、
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(4’aR,10’bR)−7’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例34)、
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(4’aR,10’bR)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例43)、
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(4’aS,10’bS)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例46)、
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例49)、
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例49)、
(1−{2−[(4’aR,10’bR)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(実施例52)、
(1−{2−[(4’aS,10’bS)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(実施例52)、
(1−{2−[(4’aS,10’bS)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(実施例53)、
(1−{2−[(4’aR,10’bR)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(実施例53)、
(1−{2−[(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(実施例54)、
(1−{2−[(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(実施例54)、
(1−{2−[(4’aS,10’bS)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール(実施例56)、
(1−{2−[(4’aR,10’bR)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール(実施例56)、
(4’aS,10’bR)−8’−クロロ−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例64)、及び
(4’aR,10’bS)−8’−クロロ−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例64)。
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例18)、
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例18)、
(4’aR,10’bR)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例24)、
(4’aS,10’bS)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例24)、
(4’aS,10’bS)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例32)、
(4’aR,10’bR)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例32)、
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例33)、
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例33)、
(4’aS,10’bS)−7’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例34)、及び
(4’aR,10’bR)−7’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例34)。
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例38)、
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例38)、
(4’aS,10’bS)−9’−フルオロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例39)、
(4’aR,10’bR)−9’−フルオロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例39)、
(4’aR,10’bR)−9’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例40)、
(4’aS,10’bS)−9’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例40)、
(4’aS,10’bS)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例43)、
(4’aR,10’bR)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例43)、
(4’aR,10’bR)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例46)、
(4’aS,10’bS)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例46)、
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例49)、
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例49)、
(1−{2−[(4’aR,10’bR)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(実施例52)、
(1−{2−[(4’aS,10’bS)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(実施例52)、
(1−{2−[(4’aS,10’bS)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(実施例53)、
(1−{2−[(4’aR,10’bR)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(実施例53)、
(1−{2−[(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(実施例54)、
(1−{2−[(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−1H−イミダゾール−2−イル)メタノール(実施例54)、
(1−{2−[(4’aS,10’bS)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール(実施例56)、及び
(1−{2−[(4’aR,10’bR)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]エチル}−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メタノール(実施例56)。
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例18)、
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例18)、
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例38)、
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例38)、
(4’aS,10’bS)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例43)、及び
(4’aR,10’bR)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例43)。
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例18)。
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例18)。
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例38)。
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例38)。
(4’aS,10’bS)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例43)。
(4’aR,10’bR)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例43)。
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例18)、
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例18)、
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例38)、
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例38)、
(4’aS,10’bS)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例43)、及び
(4’aR,10’bR)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例43)。
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例18)、
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例18)、
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例38)、
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例38)、
(4’aS,10’bS)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例43)、及び
(4’aR,10’bR)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例43)。
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例18)、
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例18)、
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例38)、
(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例38)、
(4’aS,10’bS)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例43)、及び
(4’aR,10’bR)−9’−フルオロ−5’,5’−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン](実施例43)。
また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または他の置換基上の置換基である場合にも該当する。
また、式(Y)で表される化合物のうち、ラセミ体は、下記式(Y−5)及び(Y−6):
本明細書において、構造式や化合物名に立体化学が明記されていれば、その立体化学に従うが、特に明記されていない場合は上記式(Y)のように複数の立体異性体を含みうる。
式(1−A)及び式(1−B)で表される化合物は、テトラヒドロピラノクロメン環がトランス縮環しており、式(1−A)及び式(1−B)において、縮環部分の2つの炭素原子の立体化学は絶対立体配置を表す。
式(1−C)で表される化合物は、テトラヒドロピラノクロメン環がトランス縮環しており、式(1−C)において、便宜上、2つの炭素原子から破線及び太線の結合をそれぞれ記載して一方の立体化学を表記しているが、縮環部分の立体化学は相対立体配置を表す。
(A)
R1A、R1B、R1C及びR1Dが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、R1A、R1B、R1C及びR1Dは同時には水素原子ではなく、
R2A及びR2Bが、それぞれ独立して、水素原子又はC1−3アルキルであり、
R3A、R3B、R3C及びR3Dが、ともに水素原子であり、
Lが、結合又は−C(O)−であり、
Vが、C1−3アルキレンであり、
Qが、シアノ;1〜3個の水酸基若しくは−NR7aCOR8aで置換されていてもよいC1−3アルキル;及び1個の水酸基で置換されていてもよいC2−6アルケニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(B)
R1A、R1B、R1C及びR1Dが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、R1A、R1B、R1C及びR1Dは同時には水素原子ではなく、
R2A及びR2Bが、それぞれ独立して、水素原子又はメチルであり、
R3A、R3B、R3C及びR3Dが、ともに水素原子であり、
Lが、結合であり、
Vが、C1−3アルキレンであり、
Qが、シアノ;1〜3個の水酸基又は−NR7aCOR8aで置換されていてもよいC1−3アルキル;及び1個の水酸基で置換されていてもよいC2−6アルケニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(C)
R1A、R1B、R1C及びR1Dが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、R1A、R1B、R1C及びR1Dは同時には水素原子ではなく、
R2A及びR2Bが、それぞれ独立して、水素原子又はメチルであり、
R3A、R3B、R3C及びR3Dが、ともに水素原子であり、
Lが、結合であり、
Vが、メチレンであり、
Qが、C1−3アルキル及び1個の水酸基で置換されていてもよいC2−6アルケニルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(D)
R1A、R1B、R1C及びR1Dが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、R1A、R1B、R1C及びR1Dは同時には水素原子ではなく、
R2A及びR2Bが、水素原子又はメチルであり、
R3A、R3B、R3C及びR3Dが、ともに水素原子であり、
Lが、結合であり、
Vが、エチレンであり、
Qが、シアノ及び1〜2個の水酸基で置換されていてもよいC1−3アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいイミダゾール基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(E)
R1A、R1B、R1C及びR1Dが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、R1A、R1B、R1C及びR1Dは同時には水素原子ではなく、
R2A及びR2Bが、水素原子又はメチルであり、
R3A、R3B、R3C及びR3Dが、ともに水素原子であり、
Lが、結合であり、
Vが、エチレンであり、
Qが、式(Q−1)であり、
R11A、R11B及びR11Cが、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、C1−3アルキル又はC2−6アルケニル(該アルキル及びアルケニルは、それぞれ独立して、1個の水酸基で置換されていてもよい)である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(F)
R1A、R1B、R1C及びR1Dが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、ここにおいて、R1A、R1B、R1C及びR1Dは同時には水素原子ではなく、
R2A及びR2Bが、水素原子又はメチルであり、
R3A、R3B、R3C及びR3Dが、ともに水素原子であり、
Lが、結合であり、
Vが、メチレンであり、
Qが、式(Q−2)であり、
R11D及びR11Eが、それぞれ独立して、水素原子、シアノ、C1−3アルキル又はC2−6アルケニル(該アルキル及びアルケニルは、それぞれ独立して、1個の水酸基で置換されていてもよい)であり、
R12は、水素原子又はC1−6アルキルである、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)で表される化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩;および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、酸性アミノ酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
以下に、式(1)で表される本発明の化合物の製造方法について、例を挙げて説明するが、本発明の化合物の製造法は、これらに限定されるものではない。下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない限り、塩を形成していてもよい。
式(1c)で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(1c)は、下記の製造法により得られる化合物(1a)を、適当な縮合剤及び/又は適当な塩基存在下又は非存在下で、適当な溶媒中、カルボン酸、酸クロライド等である化合物(1b)と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンが挙げられる。
縮合剤としては、有機合成化学で常用される縮合剤から適宜選択されるが、好ましくは1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒;又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
反応時間は、通常、5分〜72時間であり、好ましくは30分〜24時間である。
反応温度は、通常、−78℃〜200℃であり、好ましくは−78℃〜80℃である。
式(1c)で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法によっても製造することができる。
化合物(2b)は、製造法1の工程1−1に記載の方法もしくは準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物(1a)と化合物(2a)より製造することができる。
化合物(1c)は、化合物(2b)とイミダゾール誘導体(QH)を、適当な塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1.5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、N−メチルモルホリン(NMM)等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒;又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は、通常、−80℃〜加熱還流下であり、好ましくは25℃〜90℃である。
反応時間は、通常、30分〜48時間であり、好ましくは6〜12時間である。
化合物(3b)は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(3b)は、Journal of the American Chemical Society, 93(12): 2897-2904 (1971)、Journal of Organic Chemistry, 37(10): 1673-1674 (1972)、Journal of Organic Chemistry, 61(11): 3849-3862 (1996)、Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004)等に記載の方法もしくはそれらに準じた方法によって、化合物(1a)と化合物(3a)より製造することができる。
化合物(4b)は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(4b)は、製造法2の工程2−2に記載の方法もしくは準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物(1a)と化合物(4a)より製造することができる。
化合物(5c)は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(5b)は、製造法2の工程2−1に記載の方法もしくは準じた方法により、下記の製造法により得られる化合物(1a)と化合物(5a)より製造することができる。
化合物(5c)は、製造法2の工程2−2に記載の方法もしくは準じた方法により、化合物(5b)とQより製造することができる。
式(1a)で表される本発明の化合物の製造中間体は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(6c)は、Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (11): 1401-1404 (2002), Chemistry Letters, (10): 889-890 (1996), Journal of Organic Chemistry, 64(26): 9507-9511 (1999), Synthesis, 44(23), 3579-3589 (2012), Tetrahedron Letters, 54(28), 3639-3642 (2013), Synlett, 26(15), 2151-2155 (2015), Organic Letters, 3(17), 2669-2672 (2001)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、市販品として入手可能である化合物(6a)と下記の製造法により得られる化合物(6b)より製造することができる。
化合物(1a)は、化合物(6c)の保護基Pを脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(6b)で表される本発明の化合物の製造中間体は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(7c)は、Journal of the American Chemical Society, 137(46): 14590-14593 (2015), European Journal of Medicinal Chemistry, 45(7): 2827-2840 (2010), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(14): 3675-3678 (2004), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(13): 2167-2172 (2003), Synthesis, (20): 3241-3246 (2011), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(22): 6375-6378 (2010)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、市販品として入手可能である化合物(7a)と市販品として入手可能である化合物(7b)より製造することができる。
化合物(6b)は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 25(22): 5032-5035 (2015), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(17): 4453-4459 (2004), Angewandte Chemie, International Edition, 56(4), 1152-1157 (2017), Tetrahedron Letters, 51(49), 6415-6417 (2010), Organic Process Research & Development, 17(2): 257-264 (2013)等に記載の方法若しくはそれらに準じた方法によって、化合物(7c)より製造することができる。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
Hex:ヘキサン
IPA:イソプロピルアルコール
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
MeCN:アセトニトリル
Me:メチル
Et:エチル
Pr:プロピル
Ph:フェニル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
NMRに用いられる記号としては、sは一重線、dは二重線、ddは二重線の二重線、tは三重線、tdは三重線の二重線、qは四重線、mは多重線、brは幅広い、brsは幅広い一重線、brmは幅広い多重線及びJは結合定数を意味する。
検出機器:ACQUITY(登録商標)SQ detector(Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標)system
Column:Waters ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm,2.1mm×30mm)
Solvent:A液:0.06%ギ酸/H2O,B液:0.06%ギ酸/MeCN
Gradient condition:0.0−1.3min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate:0.8mL/min
UV:220nm and 254nm
LCMS−2020 system(島津製作所)
Column:Kinetex(登録商標)1.7μmミニボアカラム, C18(30mm×2.1mm)
Solvent:A液:0.05%TFA/H2O,B液:MeCN
Gradient condition:0.0−1.7min Linear gradient from B 10% to 99%, 1.9min 99%
Flow rate:0.50mL/min
UV:220nm and 254nm
ポンプ:LC−20AD(島津製作所)
検出器:SPD−20A(島津製作所)
ポンプ:SIL−20A(島津製作所)
条件A
カラム:CHIRALPAK IE
サイズ:0.46cmI.D.x 25cmL
移動相:n−Hex/EtOH/i−PrNH2=90/10/0.1<v/v>
流速:1.0mL/min
温度:40℃
波長:287nm
カラム:CHIRALPAK IE
サイズ:0.46cmI.D.x 25cmL
移動相:n−Hex/IPA/i−PrNH2=80/20/0.1<v/v>
流速:1.0mL/min
温度:40℃
波長:285nm
カラム:CHIRALPAK IE
サイズ:0.46cmI.D.x 25cmL
移動相:MeOH/i−PrNH2=100/0.1<v/v>
流速:1.0mL/min
温度:40℃
波長:280nm
カラム:CHIRALPAK AD−H
サイズ:0.46cmI.D.x 25cmL
移動相:n−Hex/IPA/EtOH/i−PrNH2=85/5/10/0.1<v/v>
流速:1.0mL/min
温度:40℃
波長:280nm
条件E
カラム:CHIRALPAK AD−H
サイズ:0.46cmI.D.x 25cmL
移動相:MeOH/Et2NH=100/0.1<v/v>
流速:1.0mL/min
温度:40℃
波長:280nm
tert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)−4−(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−tert−ブチル 4−メチル ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(69.0g)のテトラヒドロフラン溶液(700mL)に−78℃にて、1mol/Lのナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(326mL)を滴下し、同温にて1時間撹拌した。−20℃に昇温し、1時間撹拌した後、−78℃にて、1−ブロモ−3−メチル−2−ブテン(42.6mL)を滴下した。−20℃に昇温し、3時間撹拌した後、終夜、室温まで昇温しつつ攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水と酢酸エチルとを加え、酢酸エチルと水とで分液抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製することで、表題化合物(69.0g)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) : 5.01 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.87-3.72 (2H, m), 3.68 (3H, s), 2.86 (2H, dd, J = 2.7, 11.4 Hz), 2.21 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.06 (2H, d, J = 14.2 Hz), 1.69 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.43-1.34 (2H, m).
LC−MS(条件1);[M+H]+ 312.3/Rt(分) 1.24
水素化アルミニウムリチウム(9.25g)のテトラヒドロフラン溶液(700mL)に−78℃にて、工程a)で得られた1−tert−ブチル 4−メチル 4−(3−メチルブタ−2−エン−1−イル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(69.0g)のテトラヒドロフラン溶液(300mL)を滴下した。同温にて、1時間攪拌後、−20℃にて窒素雰囲気下、5時間攪拌した。反応終了後、0℃にて飽和芒硝水溶液を加えた。室温にて、1時間攪拌した後、反応液に硫酸マグネシウムを加え乾燥した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製することにより参考例1の化合物(58.0g)を得た。
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) : 5.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.48-3.41 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.38-3.31 (2H, m), 2.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 1.73 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.51-1.37 (4H, m), 1.46 (9H, s).
LC−MS(条件1);[M+H]+ 284.3/Rt(分) 1.08
(4’aR,10’bR)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾフラン]と(4’aS,10’bS)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾフラン]とのラセミ体
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.38 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.08 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.31 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.90-2.86 (3H, m), 2.81-2.77 (1H, m), 1.91-1.80 (3H, m), 1.57-1.53 (1H, m), 1.39-1.37 (2H, m), 1.38 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.11-1.05 (1H, m).
LC−MS(条件1);[M+H]+ 322.2/Rt(分) 0.77
参考例3:
条件A;Rt(分)=10.35
LC−MS(条件1);[M+H]+ 322.2/Rt(分) 0.77
参考例4:
条件A;Rt(分)=12.07
LC−MS(条件1);[M+H]+ 322.2/Rt(分) 0.77
対応する原料化合物を用いて参考例2に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す参考例5〜15の化合物を得た。
参考例5
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 7.9 Hz), 4.17 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.94 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.34-3.27 (1H, m), 2.69-2.58 (4H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.55-1.51 (1H, m), 1.41-1.37 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.24-1.22 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.10-1.06 (1H, m).
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.6, 7.9 Hz), 4.18 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.94 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.29 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.65-2.60 (4H, m), 1.81-1.76 (2H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.43-1.38 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.24-1.21 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.15-1.10 (1H, m).
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, s), 4.14-4.07 (2H, m), 3.32 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.90-2.80 (4H, m), 1.93-1.82 (2H, m), 1.58-1.51 (1H, m), 1.38-1.34 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.27-1.19 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.12-1.06 (1H, m).
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, s), 4.09 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.94 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.28 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.64-2.57 (4H, m), 1.80-1.69 (2H, m), 1.54-1.50 (1H, m), 1.40-1.35 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.22-1.21 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.11-1.04 (1H, m).
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.03-6.94 (2H, m), 6.74-6.70 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.95 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.27 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.64-2.57 (4H, m), 1.80-1.69 (2H, m), 1.54-1.51 (1H, m), 1.41-1.37 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.22-1.21 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.07-1.04 (1H, m).
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.95 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.28 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.64-2.57 (4H, m), 1.80-1.68 (2H, m), 1.54-1.50 (1H, m), 1.40-1.35 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.22-1.21 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.11-1.04 (1H, m).
1−[(4’aS,10’bS)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]−2−クロロエタン−1−オンと1−[(4’aR,10’bR)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]−2−クロロエタン−1−オンとのラセミ体
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.37 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.12-4.05 (4H, m), 3.85-3.76 (1H, m), 3.60-3.36 (4H, m), 1.90-1.84 (2H, m), 1.79-1.74 (1H, m), 1.66-1.57 (1H, m), 1.49-1.40 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.15-1.10 (1H, m).
LC−MS(条件1);[M+H]+ 398.2/Rt(分) 1.17
tert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)−4−(プロピ−2−イン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−tert−ブチル 4−メチル ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(1.00g)のTHF(24.0mL)溶液を−78℃に冷却した後に、1.0mol/LのナトリウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液(8.22mL)を加えた。−78℃で30分間撹拌した後に、−18℃にて45分間撹拌した。−78℃に冷却した後に、プロパルギルブロミド(0.62mL)を滴下した。反応溶液を−78℃から徐々に−20℃まで昇温させた後に、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加えた。酢酸エチルにて2回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(クロロホルム/メタノール)により精製することで表題化合物(982mg)を得た。
LC−MS(条件1);[M+H]+ 282.3/Rt(分) 1.02
工程a)で得られた化合物(928mg)のメタノール(8.2mL)とTHF(8.2mL)の混合溶液を55℃に加熱し、水素化ホウ素ナトリウム(449mg)を加え、1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(449mg)をさらに加え、3時間撹拌した後に、反応溶液を水で希釈した。酢酸エチルで3回抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、参考例17の化合物(515mg)を得た。
LC−MS(条件1);[M+H]+ 254.3/Rt(分) 0.84
tert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)−4−[(2E)−3−(フェニルスルファニル)プロピ−2−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートとtert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)−4−[(2Z)−3−(フェニルスルファニル)プロピ−2−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートとの混合物
LC−MS(条件1);[M+H]+ 364.3/Rt(分) 1.17
tert−ブチル (4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’−(フェニルスルファニル)−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−カルボキシレートとtert−ブチル (4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’−(フェニルスルファニル)−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−カルボキシレートとのラセミ体
LC−MS(条件1);[M+H]+ 446.3/Rt(分) 1.45
tert−ブチル (4’aS,10’bR)−8’−クロロ−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−カルボキシレートとtert−ブチル (4’aR,10’bS)−8’−クロロ−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−カルボキシレートとのラセミ体
LC−MS(条件1);[M+H]+ 338.3/Rt(分) 1.35
(4’aR,10’bS)−8’−クロロ−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]と(4’aS,10’bR)−8’−クロロ−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]とのラセミ体
LC−MS(条件1);[M+H]+ 294.3/Rt(分) 0.70
1−[(4’aS,10’bS)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]−2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エタン−1−オンと1−[(4’aR,10’bR)−9’−クロロ−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]−1−イル]−2−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)エタン−1−オンとのラセミ体
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) : 7.36 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97-6.90 (1H, m), 6.83-6.75 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.65 (2H, s), 4.11-4.06 (2H, m), 3.85-3.76 (1H, m), 3.47-3.36 (4H, m), 2.34 (3H, s), 1.90-1.70 (4H, m), 1.60-1.50 (1H, m), 1.43-1.37 (2H, m), 1.35 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.15-1.10 (1H, m).
LC−MS(条件1);[M+H]+ 443.9/Rt(分) 0.79
対応する原料化合物を用いて参考例16及び実施例1に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す実施例2〜17の化合物を得た。
実施例2
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.08-6.95 (2H, m), 6.90-6.86 (1H, m), 6.79-6.69 (1H, m), 6.66 (1H, m), 4.89 (2H, m), 4.18 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.00 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.50-3.30 (5H, m), 2.12 (3H, s), 1.86-1.83 (1H, m), 1.74-1.66 (2H, m), 1.64-1.50 (1H, m), 1.40-1.33 (2H, m), 1.35-1.30 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.17-1.13 (1H, m), 1.13 (3H, s).
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.39 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, s), 6.72-6.66 (2H, m), 4.90-4.88 (2H, m), 4.19 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.01 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.50-3.36 (5H, m), 2.12 (3H, s), 1.86-1.83 (1H, m), 1.76-1.66 (2H, m), 1.64-1.53 (1H, m), 1.40-1.33 (2H, m), 1.36-1.31 (1H, m), 1.34 (3H, s), 1.18-1.13 (1H, m), 1.14 (3H, s).
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]と(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−5’,5’−ジメチル−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]とのラセミ体
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 11.61 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, s), 4.11 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.87 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.34-3.26 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2.31-2.22 (4H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.71-1.67 (2H, m), 1.60-1.56 (1H, m), 1.49-1.44 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (2H, m).
LC−MS(条件1);[M+H]+ 416.7/Rt(分) 0.59
対応する原料化合物を用いて実施例18に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す実施例19〜37の化合物を得た。
実施例20
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 11.61 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, s), 4.11 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.87 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.34-3.26 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2.31-2.22 (4H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.71-1.67 (2H, m), 1.60-1.56 (1H, m), 1.49-1.44 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (2H, m).
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.50 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77 (1H, s), 6.71 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.88 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.58 (3H, m), 3.44-3.30 (2H, m), 2.39-2.20 (4H, m), 1.74-1.70 (2H, m), 1.60-1.51 (2H, m), 1.50-1.30 (2H, m), 1.32 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.13-1.10 (1H, m).
(4’aR,10’bR)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]と(4’aS,10’bS)−8’−クロロ−1−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル]−5’,5’−ジメチル−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]とのラセミ体
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.59 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.04-4.01 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.32-3.26 (3H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.52-2.46 (4H, m), 2.43-2.25 (4H, m), 1.73 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.60-1.56 (1H, m), 1.49-1.44 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (2H, m).
LC−MS(条件1);[M+H]+ 416.7/Rt(分) 0.59
対応する原料化合物を用いて実施例38に記載の方法と同様の方法により、下記表に示す実施例39〜63の化合物を得た。
実施例42
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.59 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.04-4.01 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.32-3.26 (3H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.52-2.46 (4H, m), 2.43-2.25 (4H, m), 1.73 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.60-1.56 (1H, m), 1.49-1.44 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.08 (2H, m).
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, s), 6.99-6.90 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, s), 4.11-4.07 (2H, m), 4.00-3.96 (2H, m), 3.76-3.72 (2H, m), 3.33 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.93-2.90 (2H, m), 2.67-2.66 (2H, m), 2.55-2.45 (3H, m), 2.39-2.32 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.91-1.87 (2H, m), 1.80-1.77 (1H, m), 1.65-1.55 (1H, m), 1.44-1.41 (2H, m), 1.41 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.21-1.12 (1H, m).
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): 7.42 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.69-6.67 (2H, m), 6.54 (1H, s), 3.99-3.96 (2H, m), 3.91-3.88 (2H, m), 3.43-3.42 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.67-2.64 (2H, m), 2.61-2.58 (2H, m), 2.45-2.35 (3H, m), 2.30-2.24 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.76-1.67 (2H, m), 1.53-1.49 (1H, m), 1.42-1.38 (1H, m), 1.35-1.30 (1H, m), 1.28 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.04-0.97 (1H, m).
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.18 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.72 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.77 (1H, s), 4.37-4.33 (2H, m), 4.10 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.88 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.31-3.26 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.57-2.53 (2H, m), 2.37-2.29 (4H, m), 1.72-1.67 (2H, m), 1.60-1.55 (1H, m), 1.50-1.40 (1H, m), 1.32-1.23 (2H, m), 1.29 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13-1.06 (1H, m).
(4’aS,10’bR)−8’−クロロ−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]と(4’aR,10’bS)−8’−クロロ−1−[(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]−4’a,10’b−ジヒドロ−2’H,4’H,5’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピラノ[3,2−c][1]ベンゾピラン]とのラセミ体
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 11.65 (0.5H, s), 11.60 (0.5H, s), 7.35 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 4.12 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.86-3.92 (2H, m), 3.26-3.38 (3H, m), 2.21-2.37 (4H, m), 2.11 (1.5H, s), 2.03 (1.5H, s), 1.86-1.95 (1H, m), 1.75 (1H, d, J = 12.2 Hz), 1.55 (2H, br), 1.27 (2H, br), 0.95 (1H, t, J = 12.5 Hz),
LC−MS(条件1);[M+H]+ 388.7/Rt(分) 0.57
得られた実施例64の化合物について、光学分割を行うことにより、実施例64の化合物の光学活性体である実施例64aの化合物と実施例64bの化合物を得た。
実施例64a:
条件D;Rt(分)=10.26
LC−MS(条件1);[M+H]+ 388.1/Rt(分) 0.60
実施例64b:
条件D;Rt(分)=14.02
LC−MS(条件1);[M+H]+ 388.0/Rt(分) 0.61
1H−NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.88(1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.59 (4H, s), 4.12 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.90 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.30 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.46-2.39 (2H, m), 2.38-2.25 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.81-1.65 (2H, m), 1.65-1.55 (1H, m), 1.37-1.23 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.15-1.05 (1H, m), 1.13 (3H, s).
LC−MS(条件2);[M+H]+ 430/Rt(分) 1.519
対応する原料化合物を用いて、実施例65に記載の方法と同様の方法により、種々の塩化を行い、下記表に示す実施例66〜78の化合物を得た。
以下に、本発明の化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
CSCの特性の一つである、細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる(Cancer Res 65, 5506-5511 (2005))。HT−29細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HT−29細胞は10%ウシ胎児血清(FBS)、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有McCoy’s 5a培地を用い、37℃、5%CO2存在下にて培養した。HT−29細胞を、2% B27 supplement(GIBCO)、20ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF)(peprotech)、10ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)(peprotech)、5μg/mL インスリン(Sigma)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350−800cells/well となるように、384 Well Black Clear Bottom Ultra−Low Attachment Microplate(Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の50%細胞増殖を抑制する濃度(Sphere IC50値;μM)を算出した。
培養したhERG遺伝子安定発現CHO細胞株細胞に、DMSO終濃度が0.0135〜0.5%となるように被験物質を添加した。そのhERG電流をQPatch HT(Sophion社)を用いて測定し、各被験物質が50% hERG電流を抑制する濃度(IC50値;μM)を算出した。
Claims (1)
- 式(I):
R1A、R1B、R1C及びR1Dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アジド又はシアノを表し、ここにおいて、R1A、R1B、R1C及びR1Dはすべて同時には水素原子ではなく、
R2A及びR2Bは、それぞれ独立して、水素原子又はC1−6アルキルを表し、
R3A、R3B、R3C及びR3Dは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−CO2R4、−NR5R6又は−NR7COR8を表し、ここにおいて、R3A、R3B、R3C及びR3Dのいずれか2つは、結合する同一の炭素原子上において一緒になって=Oを形成していてもよく、
Lは、結合又は−C(O)−を表し、
Vは、C1−6アルキレン(該アルキレンは、フッ素原子、水酸基、C1−6アルコキシ、C3−7シクロアルキル、3〜7員の飽和複素環、シアノ及びアジドからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
Qは、置換されていてもよいイミダゾール基を表し、
R4及びR8は、それぞれ独立して、C1−3アルキルを表し、
R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素原子又はC1−3アルキルを表し、ここにおいて、R5及びR6が共にC1−3アルキルのとき、これらは結合する窒素原子と一緒になって、3〜6員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
ただし、下記式(Z−1)及び(Z−2):
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
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