BR112020017481A2 - Derivados de di-hidrocromeno - Google Patents

Abstract

a presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (i) ou seu sal farmacologicamente aceitável, o composto ou sal sendo útil como um novo agente antitumor que atinge csc, que é sugerido estar significativamente envolvido no crescimento sustentado de tumores malignos, metástase de câncer, recorrência e resistência aos agentes antitumor. [na fórmula, r1a, r1b, r1c e r1d são átomos de hidrogênio, r2a e r2b são átomos de hidrogênio, etc., r3a, r3b, r3c e r3d são átomos de hidrogênio, etc.; l representa uma ligação; v representa um c1-6 alquileno e q representa um grupo imidazol opcionalmente substituído].

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERIVA- DOS DE DI-HIDROCROMENO”.

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção se refere a um derivado de di-hidrocro- meno e seu sal farmaceuticamente aceitável que é útil como um medi- camento e se refere a um agente antitumor que compreende o derivado como um ingrediente ativo.

TÉCNICA ANTERIOR

[002] Tratamentos de câncer convencionais são às vezes não es- perados trazer efeitos de sobrevida significativos mesmo que eles pos- sam induzir a regressão de tumores, parcialmente por que atualmente tem sido sugerido que as células-tronco cancerosas (daqui por diante referidas como “CSCs” quando necessário) estão intimamente envolvi- das na proliferação persistente de tumores malignos, metástases/recor- rência de câncer e resistência a agentes antitumorais. CSCs identifica- das em quase todos os principais tipos de câncer em humanos, tais como câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão e maligni- dades hematológicas (Literatura de Não Patente 1). CSCs também po- dem ser muito diferentes nos aspectos biológicos de células cancerosas normais a partir da diferenciação de CSCs e assim o desenvolvimento de um agente antitumor que atinja às CSCs é esperado levar a uma nova estratégia para o tratamento de câncer (Literatura de Não Patente 2).

[003] Uma das características nas CSCs é a capacidade de autor- renovarão (Literatura de Não Patente 3). Métodos confiáveis estabele- cidos para medir a capacidade de autorrenovarão das células incluem, por exemplo, um método para medir da capacidade de formação de es- feras das células cancerosas na condição não aderente na ausência de soro (Literatura de Não Patente 4).

[004] Não há literatura até agora que descreva que os presentes compostos de fórmula (1) mostrados abaixo exibam ação anticâncer ou ação inibitória da capacidade de formação de esferas de células cance- rosas.

TÉCNICA ANTERIOR

[005] (Referência de Não Patente) Literatura de Não Patente 1 Boman et al., Journal of Clinical Oncology 26(17):2795-2799, 2008. Literatura de Não Patente 2 Lobo et al., Annu Rev Cell Dev Biol 23: 675- 99, 2007. Literatura de Não Patente 3 Al~Hajj et al., Oncogene 23(43): 7274-82,

2004. Literatura de Não Patente 4 Ponti et al., Cancer Res 65(13):5506-11,

2005.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO (Problema Técnico)

[006] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto útil como um novo agente antitumor que tem como alvo CSCs que são consideradas estar envolvidas intimamente na proliferação persistente de tumor maligno, metástase ou recorrência de câncer e resistência aos agentes antitumor. (Solução do Problema)

[007] Os presentes inventores estudaram intensivamente para atingir o objetivo acima e então eles descobriram que um composto da seguinte Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (daqui por diante referido como "o presente composto", se necessário) tem um efeito inibidor potente sobre a capacidade de formar esferas de células de câncer e é muito útil como um novo agente antitumor. Com base nesses achados, a presente invenção foi atingida.

[008] A presente invenção é como descrita abaixo. (Item 1) Um composto de fórmula (I):

ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1A, R1B, R1C e R1D são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, azida ou ciano, desde que todos R1A, R1B, R1C e R1D não sejam átomos de hidrogênio, R2A e R2B são cada um independentemente um átomo de hi- drogênio ou C1-6 alquila, R3A, R3B, R3C e R3D são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -CO2R4, -NR5R6 ou -NR7COR8 ou qualquer dois de R3A, R3B, R3C e R3D podem ser tomados em conjunto no átomo de carbono comum ao qual eles estão acoplados para formar =O, L é uma ligação ou -C(O)-, V é um C1-6 alquileno que pode ser substituído por 1 a 3 subs- tituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em um átomo de flúor, hidróxi, C1-6 alcóxi, C3-7 cicloalquila, heterociclila satu- rada com 3 a 7 membros, ciano e azida, Q é um grupo imidazol opcionalmente substituído, R4 e R8 são cada um independentemente C1-3 alquila, e R5, R6 e R7 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila ou quando R5 e R6 são ambos C1-3 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão acoplados para formar uma heterociclila saturada com 3 a 6 mem- bros que contém nitrogênio, desde que os seguintes compostos de fórmulas (Z-1) e (Z-2):

sejam excluídos.

[009] (Item 2) O composto do Item 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q é um grupo imidazol que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independente do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila (que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente do grupo que con- siste em um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, C1-6 alcóxi, NR5aR6a e - NR7aCOR8a), C2-6 alquenila (que pode ser substituída com 1 a 3 grupos hidróxi), -CO2R4a e -CONR9R10, R5a, R6a, R7a, R9 e R10 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila ou quando R5a e R6a são ambos C1-3 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão acoplados para formar uma heterociclila saturada com 6 membros que contém ni- trogênio e quando R9 e R10 são ambos C1-3 alquila, eles podem ser com- binados para formar uma heterociclila com 3 a 6 membros que contém nitrogênio e R4a e R8a são independentemente C1-3 alquila.

[0010] (Item 3) O composto do Item 1 ou 2 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável em que R3A, R3B, R3C e R3D são átomos de hidrogênio.

[0011] (Item 4) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 3 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R2A e R2B são, cada um, inde- pendentemente um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila.

[0012] (Item 5) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 3 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R2A e R2B são, cada um, inde- pendentemente C1-3 alquila.

[0013] (Item 6) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 3 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R2A e R2B são metila.

[0014] (Item 7) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 6 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que L é uma ligação.

[0015] (Item 8) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 6 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que L é -CO-.

[0016] (Item 9) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 8 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que V é C1-6 alquileno.

[0017] (Item 10) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 8 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que V é C1-3 alquileno.

[0018] (Item 11) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 8 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que V é etileno.

[0019] (Item 12) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 8 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que V é metileno.

[0020] (Item 13) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 12 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1A, R1B, R1C e R1D são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, desde que todos R1A, R1B, R1C e R1D não sejam átomos de hidrogênio.

[0021] (Item 14) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 13 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Q tem a fórmula (Q-1) ou (Q-2):

em que R11A, R11B, R11C, R11D e R11E são cada um, independente- mente, um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila (que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados indepen- dentemente do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, C1-6 alcóxi, NR5aR6a e -NR7aCOR8a), C2-6 alquenila (que pode ser substituída com 1 a 3 grupos hidróxi), -CO2R4a ou -CONR9R10, R5a, R6a, R7a, R9 e R10 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila ou quando R5a e R6a são ambos C1-3 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão acoplados para formar uma heterociclila saturada com 3 a 6 membros que contém nitrogênio e quando R9 e R10 são ambos C1-3 alquila, eles podem ser com- binados para formar uma heterociclila saturada com 3 a 6 membros que contém nitrogênio, R4a e R8a são independentemente C1-3 alquila, R12 é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila e asterisco (*) é o ponto de ligação a V.

[0022] (Item 15) O composto do Item 14 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, em que R11A, R11B, R11C, R11D e R11E são cada um, in- dependentemente, um átomo de hidrogênio, ciano, C1-6 alquila (que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independen- temente do grupo que consiste em um átomo de flúor, hidróxi e - NR7aCOR8a), C2-6 alquenila (que pode ser substituída com 1 grupo hi- dróxi) ou -CO2R4a.

[0023] (Item 16) O composto do Item 14 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, em que R11A, R11B, R11C, R11D e R11E são cada um, in- dependentemente, um átomo de hidrogênio, ciano, C1-3 alquila ou C2-6 alquenila, em que a alquila e a alquenila podem ser, cada uma, inde- pendentemente substituída com um grupo hidróxi.

[0024] (Item 17) O composto do Item 14 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, em que R11A, R11B, R11C, R11D e R11E são cada um, in- dependentemente, um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila.

[0025] (Item 18) O composto de qualquer um dos Itens 14 a 17 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R12 é um átomo de hidro- gênio.

[0026] (Item 19) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 18 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a fórmula (I) é a fórmula (1-A):

[0027] (Item 20) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 18 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a fórmula (I) é a fórmula (1-B):

[0028] (Item 21) O composto de qualquer um dos Itens 1 a 18 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a fórmula (I) é a fórmula (1-C):

[0029] (Item 22) O composto do Item 1 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável, que é selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18), (4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 24), (4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 24), (4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 32) (4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 32), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 33), (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-

c][1]benzopirano] (Exemplo 33), (4'aS,10'bS)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 34), (4'aR,10'bR)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 34), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38), (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38), (4'aS,10'bS)-9'-flúor-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 39), (4'aR,10'bR)-9'-flúor-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 39), (4'aR,10'bR)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 40), (4'aS,10'bS)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 40), (4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 43), (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-

c][1]benzopirano] (Exemplo 43), (4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 46), (4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 46), (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 49), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 49), (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (Exemplo 52), (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (Exemplo 52), (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (Exemplo 53), (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (Exemplo 53), (1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (Exemplo 54), (1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}-

1H-imidazol-2-il)metanol (Exemplo 54), (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol (Exemplo 56), (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol (Exemplo 56), (4'aS,10'bR)-8'-cloro-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 64), e (4'aR,10'bS)-8'-cloro-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 64).

[0030] (Item 23) O composto do Item 1 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável que é selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18), (4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 24), (4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 24), (4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 32),

(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 32), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 33), (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 33), (4'aS,10'bS)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 34), (4'aR,10'bR)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 34)

[0031] (Item 24) O composto do Item 1 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável que é selecionado entre: (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38), (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38), (4'aS,10'bS)-9'-flúor-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 39), (4'aR,10'bR)-9'-flúor-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 39), (4'aR,10'bR)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-

4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 40), (4'aS,10'bS)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 40), (4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 43), (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 43), (4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 46), (4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 46), (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 49), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 49), (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (Exemplo 52), (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (Exemplo 52), (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro-

2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (Exemplo 53), (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (Exemplo 53), (1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (Exemplo 54), (1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (Exemplo 54), (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol (Exemplo 56), e (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol (Exemplo 56).

[0032] (Item 25) O composto do Item 1 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável que é selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38), (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-

4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38), (4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 43), e (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 43).

[0033] (Item 26) O composto do Item 1 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável que é selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18).

[0034] (Item 27) O composto do Item 1 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável que é selecionado entre: (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18).

[0035] (Item 28) O composto do Item 1 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável que é selecionado entre: (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38).

[0036] (Item 29) O composto do Item 1 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável que é selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38).

[0037] (Item 30) O composto do Item 1 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável que é selecionado entre:

(4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 43).

[0038] (Item 31) O composto do Item 1 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável que é selecionado entre: (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 43).

[0039] (Item 32) O composto do Item 1 ou seu sal farmaceutica- mente aceitável que é selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38), (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38), (4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 43),e (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 43).

[0040] (Item 33) O composto do Item 1 ou um fumarato desse que é selecionado entre:

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38), (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38), (4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 43), e (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 43).

[0041] (Item 34) O composto do Item 1 ou um p-toluenossulfonato desse, que é selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 18), (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38), (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-

4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38), (4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 43), e (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (Exemplo 43).

[0042] [Item 35] Um medicamento que compreende o composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 34 ou seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo.

[0043] [Item 36] Um medicamento antitumor que compreende o composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 34 ou seu sal far- maceuticamente aceitável como um ingrediente ativo.

[0044] [Item 37] O medicamento antitumor do Item 36, em que o tumor é leucemia aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, policitemia vera, linfoma maligno, mieloma, tumor cerebral, cân- cer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de tireoide, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pe- quenas câncer, câncer de mama, câncer gástrico, câncer de vesícula biliar/duto biliar, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de cólon, câncer retal, câncer de ovário, corioepitelioma, câncer de corpo uterino, câncer cervical, carcinoma urotelial, câncer de células renais, câncer de próstata, neoplasia testicular, tumor de Wilms, melanoma maligno, neu- roblastoma, osteossarcoma, sarcoma de Ewing ou sarcoma de tecidos moles.

[0045] [Item 38] Uma composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 34 ou seu sal far- maceuticamente aceitável, que é usado em combinação com outro agente ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o outro agente é pelo menos um agente selecionado do grupo que con- siste em um agente alquilante anticâncer, um antimetabolito anticâncer, um antibiótico anticâncer, um agente anticâncer derivado de planta, um composto anticâncer de complexo de platina, um derivado de campto- tecina anticâncer, um inibidor da tirosina quinase anticâncer, inibidor da serina treonina quinase anticâncer, inibidor da fosfolipídio quinase anti- câncer, um anticorpo monoclonal anticâncer, interferon, um modificador da resposta biológica, uma preparação hormonal, inibidor da angiogê- nese, inibidores do ponto de controle imunológico, um inibidor molecular epigenético, inibidor de modificação pós-traducional de proteínas, um inibidor de proteassoma e outros agentes antitumor.

[0046] [Item 39] O composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 34 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o trata- mento de câncer que é usado em combinação com outro agente ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o outro agente é pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste em um agente alquilante anticâncer, um antimetabolito anticâncer, um antibió- tico anticâncer, um agente anticâncer derivado de planta, um composto anticâncer de complexo de platina, um derivado de camptotecina anti- câncer, um inibidor da tirosina quinase anticâncer, inibidor da serina tre- onina quinase anticâncer, inibidor da fosfolipídio quinase anticâncer, um anticorpo monoclonal anticâncer, interferon, um modificador da resposta biológica, uma preparação hormonal, inibidor da angiogênese, inibido- res do ponto de controle imunológico, um inibidor molecular epigenético, inibidor de modificação pós-traducional de proteínas, um inibidor de pro- teassoma e outros agentes antitumor.

[0047] [Item 40] Um método para o tratamento do câncer, que com- preende administrar o composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 34 ou seu sal farmaceuticamente aceitável a um paciente necessi- tado.

[0048] [Item 41] Uso do composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 34 ou seu sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medicamento para tratar o câncer.

[0049] [Item 42] Uma composição farmacêutica que compreende o composto de acordo com qualquer um dos itens 1 a 34 ou seu sal far- maceuticamente aceitável para uso no tratamento de câncer. (Efeito da Invenção)

[0050] O composto da presente invenção pode exibir um efeito ini- bitório da capacidade de formação de CSC e é, portanto, útil como um fármaco antitumor. Em uma modalidade preferida adicional, o composto da presente invenção é esperado ser altamente seguro já que há um grande desvio entre a concentração que inibe a proliferação celular e a concentração de inibição da corrente de hERG.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES

[0051] Daqui por diante, as expressões usadas aqui são explicadas a seguir.

[0052] No caso em que "opcionalmente substituído" ou "substituído" é usado na definição de grupos substituintes, o número de grupos subs- tituintes não é limitado, desde que as substituições estejam disponíveis, isto é, ela é uma ou mais.

[0053] Além disso, a menos que especificado de outra forma, a ex- plicação de cada substituinte também se aplica no caso de um grupo parcialmente substituinte ou no caso do grupo substituinte existir em ou- tro grupo substituinte.

[0054] O "átomo de halogênio" inclui, por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. Pre- ferivelmente, é um átomo de flúor ou um átomo de cloro.

[0055] "C1-6 alquila" significa uma alquila que possui 1 a 6 átomos de carbono e o mesmo é aplicado no caso de outros números de car- bono.

[0056] "C1-6 alquila" significa um grupo hidrocarboneto saturado li- near ou ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono. C1-6 alquila inclui preferivelmente "C1-4 alquila", mais preferivelmente "C1-3 alquila". A "C1-3 alquila" inclui, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, e semelhantes. A "C1-4 alquila" inclui, por exemplo, butila, 1,1-dimetiletila, 1-metilpropila, 2-metilpropila e semelhantes além dos exemplos listados na dita "C1-3 alquila". A "C1-6 alquila" inclui, por exemplo, pentila, 1,1- dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 4-metilpen- tila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, hexila, e semelhantes além dos exemplos listados na dita "C1-4 alquila".

[0057] "C2-6 alquenila" significa um grupo hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada que possui 2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 ligações duplas. "C2-6 alquenila" inclui preferivelmente "C2-4 alque- nila". "C2-4 alquenila" inclui, por exemplo, vinila, propenila, metilprope- nila, butenila, e semelhantes. The "C2-6 alquenila" inclui, por exemplo, pentenila, hexenila, e semelhantes, além dos exemplos listados na dita "C2-4 alquenila".

[0058] "C1-6 alcóxi" significa "C1-6 alquilóxi" e a parte "C1-6 alquila" é como definida "C1-6 alquila". The "C1-6 alcóxi" inclui preferivelmente "C1- 4 alcóxi", mais preferivelmente "C1-3 alcóxi". "C1-3 alcóxi" inclui, por exem- plo, metóxi, etóxi, propóxi, 1-metiletóxi e semelhantes. "C1-4 alcóxi" in- clui, por exemplo, butóxi, 1,1-dimetiletóxi, 1-metilpropóxi, 2-metilpropóxi, e semelhantes, além dos exemplos listados na dita "C1-3 alcóxi". "C1-6 alcóxi" inclui, por exemplo, pentilóxi, 1,1-dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpro- póxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 4-metilpentilóxi, 3-metilpentilóxi, 2-me- tilpentilóxi, 1-metilpentilóxi, hexilóxi e semelhantes, além dos exemplos listados na dita "C1-4 alcóxi".

[0059] "C1-6 alquileno" significa um grupo hidrocarboneto divalente saturado de cadeia linear ou ramificada que possui 1 a 6 átomos de carbono. "C1-6 alquileno" inclui preferivelmente "C1-3 alquileno". "C1-3 al- quileno" inclui, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno e semelhantes.

[0060] "C3-7 cicloalquila" significa um grupo hidrocarboneto saturado cíclico que possui 3 a 7 átomos de carbono, que pode ter uma ligação parcialmente insaturada ou uma estrutura acoplada. "C3-7 cicloalquila" inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ci- clo-heptila, e semelhantes.

[0061] “Heterociclila saturada com 3 a 7 membros” significa um he- terociclo saturado que consiste em 3 a 7 átomos que compreendem áto- mos de carbono e 1 a 2 átomos selecionados independentemente do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre que pode ter uma ligação parcialmente insatu- rada ou uma estrutura acoplada. “Heterociclila saturada com 3 a 7 mem- bros” inclui geralmente "heterociclila saturada monocíclica com 3 a 7 membros", preferivelmente, "heterociclila saturada monocíclica com 4 a 7 membros", mais preferivelmente "heterociclila saturada monocíclica com 5 ou 6 membros". “Heterociclila saturada monocíclica com 5 ou 6 membros" inclui, por exemplo, tetra-hidrofurila, pirrolidinila, imidazoli- dinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxotiomorfolinila, hexame- tilenoiminila, oxazolidinila, tiazolidinila, oxoimidazolidinila, dioxoimidazo- lidinila, oxooxazolidinila, dioxooxazolidinila, dioxotiazolidinila, tetradrofu- ranila, tetra-hidropiranila e semelhantes. “Heterociclila saturada com 3 a 7 membros” inclui, por exemplo, epóxi, aziridina, oxetanila, azetidina, e semelhantes, além dos exemplos listados na dita “heterociclila saturada monocíclica com 5 ou 6 membros".

[0062] O “grupo imidazol” significa um grupo com anel de imidazol que também pode ser referido como um grupo imidazolila. O grupo imi- dazol não deve ser limitado, desde que a posição que se liga direta-

mente seja um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio que é com- posto do anel imidazol, que inclui as seguintes fórmulas. Nas fórmulas a seguir, * denota a posição de ligação. Nas fórmulas a seguir, quando a posição de ligação é um átomo de carbono, são exemplificadas as estruturas nas quais o grupo NH do anel de imidazol é substituído com um grupo metila.

[0063] "Câncer" e "tumor" são usados alternativamente e ambos significam neoplasia maligna e o que abrange câncer, sarcoma e malig- nidade hematológica. "Câncer" e "tumor" incluem, por exemplo, leuce- mia aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, sín- drome mielodisplásica, leucemia/linfoma de células T do adulto, polici- temia vera, linfoma maligno, mieloma, tumor cerebral, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de tireoide, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer gástrico, câncer de vesícula biliar/duto biliar, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer de cólon, câncer de reto, câncer de ovário, corioepitelioma, câncer de corpo de útero, câncer cervical, câncer urotelial, câncer de células renais, câncer de próstata, tumor tes- ticular, tumor de Wilms, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosar- coma, sarcoma de Ewing, condrossarcoma, sarcoma de tecidos moles, câncer de pele e semelhantes.

[0064] O composto mostrado aqui como a seguinte fórmula (Y):

[0065] pode incluir 4 estereoisômeros que são derivados das este- reoquímicas de dois átomos de carbono nas partes fundidas do anel tetra-hidropiranocromeno (duas * partes). Ou seja, o composto da fór- mula (Y) abrange pelo menos um composto selecionado a partir de 4 estereoisômeros que possuem as seguintes fórmulas (Y-1), (Y-2), (Y-3) e (Y-4): Quiral Quiral Quiral Quiral em que as estereoquímicas dos átomos de carbono nas partes fundidas das fórmulas (Y-1), (Y-2), (Y-3) e (Y-4) são mostradas na configuração absoluta.

[0066] Os racematos do composto de fórmula (Y) incluem as formas cis e trans das seguintes fórmulas (Y-5) e (Y-6): Racemato Racemato

[0067] em que as estereoquímicas dos átomos de carbono das par- tes fundidas das fórmulas (Y-5) e (Y-6) são mostradas na configuração relativa, isto é, um dos dois estereoisômeros em cada configuração é mostrado.

[0068] A estereoquímica de todos os compostos na presente des- crição deve ser definida com base na estereoquímica das estruturas químicas especificadas ou nomes químicos. No caso em que a estere- oquímica não está explicitamente definida, a estereoquímica pode in- cluir estereoisômeros plurais como a fórmula (Y) acima.

[0069] Na presente descrição, a barra de ligação que cruza um anel como representado pela seguinte fórmula (W), significa que o substi- tuinte R se liga em qualquer sítio substituível no anel. Por exemplo, a seguinte fórmula (W) : significa as seguintes fórmulas (W-1), (W-2), (W-3) ou (W-4):

[0070] No presente composto de fórmula (1), R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C, R3D, R4, R4a, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, R10, R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R12, L, V e Q preferidos são os seguintes, mas o escopo técnico da presente invenção não está limitado ao escopo dos compostos listados abaixo.

[0071] R1A inclui preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo. Mais preferi- velmente, é um átomo de hidrogênio.

[0072] R1B inclui preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo. É mais pre- ferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, até mais preferi- velmente um átomo de cloro.

[0073] R1C inclui preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo. É mais prefe- rivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, até mais preferivel- mente um átomo de cloro.

[0074] R1D inclui preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo. Mais prefe- rivelmente, é um átomo de hidrogênio.

[0075] Em uma modalidade de R1A, R1B, R1C e R1D, R1A, R1C e R1D são átomos de hidrogênio e R1B é um átomo de flúor. Em outra modali- dade, R1D, R1A, R1C e R1D e R1D são átomos de hidrogênio e R1B é um átomo de flúor. Em outra modalidade, R1A, R1C e R1D são átomos de hidrogênio e R1B é um átomo de cloro. Em uma modalidade diferente de R1A, R1B, R1C e R1D, R1A, R1B e R1D são átomos de hidrogênio e R1C é um átomo de flúor. Em outra modalidade, R1A, R1B e R1D são átomos de hidrogênio e R1C é um átomo de cloro.

[0076] R2A inclui preferivelmente um átomo de hidrogênio e C1-3 al- quila. Mais preferivelmente, é metila.

[0077] R2B inclui preferivelmente um átomo de hidrogênio e C1-3 al- quila. Mais preferivelmente, é metila.

[0078] Em uma modalidade, R2A e R2B são ambos metila.

[0079] R3A, R3B, R3C, e R3D são preferivelmente um átomo de hidro- gênio.

[0080] R4 e R4a incluem preferivelmente C1-3 alquila. Mais preferivel- mente, é metila.

[0081] R5 e R5a incluem preferivelmente um átomo de hidrogênio e C1-3 alquila.

[0082] R6 e R6a incluem preferivelmente um átomo de hidrogênio e C1-3 alquila.

[0083] R7 e R7a incluem preferivelmente um átomo de hidrogênio e C1-3 alquila.

[0084] R8 e R8a incluem preferivelmente C1-3 alquila.

[0085] R9 inclui preferivelmente um átomo de hidrogênio e C1-3 al- quila.

[0086] R10 inclui preferivelmente um átomo de hidrogênio e C1-3 al- quila.

[0087] R11A, R11B, e R11C incluem preferivelmente um átomo de hi- drogênio, ciano e C1-3 alquila que pode ser substituída com uma hidróxi. Mais preferivelmente, é um átomo de hidrogênio ou metila, até mais pre- ferivelmente um átomo de hidrogênio.

[0088] R11D inclui preferivelmente um átomo de hidrogênio e C1-3 al- quila. Mais preferivelmente, é metila.

[0089] R11E inclui preferivelmente um átomo de hidrogênio, C1-3 al- quila, e C2-6 alquenila que pode ser substituída com uma hidróxi. Mais preferivelmente, é um átomo de hidrogênio.

[0090] R12 inclui preferivelmente um átomo de hidrogênio e C1-3 al- quila. Mais preferivelmente, é um átomo de hidrogênio.

[0091] Em uma modalidade, L é uma ligação. Em outra modalidade, L é -C(O)-.

[0092] V inclui preferivelmente C1-3 alquileno. Mais preferivelmente, é metileno ou etileno. Em uma modalidade, V é metileno. Em outra mo- dalidade, V é etileno.

[0093] Q inclui preferivelmente um grupo imidazol que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em ciano; C1-3 alquila que pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente do grupo que con- siste em hidróxi e -NR7aCOR8a; e C2-6 alquenila que pode ser substituída com uma hidróxi. Em uma modalidade, Q tem a fórmula (Q-1). Em outra modalidade, Q tem a fórmula (Q-2). Em uma modalidade de R11A, R11B e R11C na fórmula (Q-1), R11A, R11B e R11C são todos átomos de hidrogê- nio. Em outra modalidade, R11A é metila, e R11B and R11C são ambos átomos de hidrogênio. Em uma modalidade de R11D, R11E, e R12 na fór- mula (Q-2), R11D é metila, e R11E e R12 são átomos de hidrogênio.

[0094] O composto de fórmula (1) pode incluir 4 estereoisômeros que são derivados das estereoquímicas dos dois átomos de carbono nas partes fundidas do anel de tetra-hidropiranocromeno (duas partes *).

[0095] Em mais detalhes, o composto de fórmula (1) abrange quatro compostos de anel fundido, que possuem as fórmulas as fórmulas (Y- 1), (Y-2), (Y-3) e (Y-4) acima mencionadas.

[0096] Os compostos representados pelas fórmulas (1-A) e fórmula (1-B) mostradas abaixo são anéis de tetra-hidropiranocromeno fundidos em trans, em que as estereoquímicas dos dois átomos de carbono nas partes fundidas nas fórmulas (1-A) e (1-B) são mostradas na configura- ção absoluta.

[0097] Os dois compostos das fórmulas (1-A) e (1-B) são enantiô- meros um do outro, isto é, as estereoquímicas dos dois átomos de car- bono nas partes fundidas do anel de tetra-hidropiranocromeno são opostas, se não houver nenhum carbono quiral diferente no anel de te- tra-hidropiranocromeno.

[0098] O composto da fórmula (1-C) é mostrado na configuração relativa em que o anel de tetra-hidropiranocromeno é um anel fundido em trans embora a seguinte estrutura de fórmula (1-C) mostre uma es- tereoquímica que possui uma linha pontilhada e uma linha espessa en- tre os dois átomos de carbono por conveniência.

[0099] Os compostos que contêm ambas as fórmulas (1-A) e (1-B) em igual quantidade podem ser mostrados com a fórmula (1-C).

[00100] Em uma modalidade, o presente composto de fórmula (1) in- clui o seguinte de (A). (A)

[00101] Um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1A, R1B, R1C e R1D são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, desde que todos R1A, R1B, R1C e R1D não sejam um átomo de hidrogênio, R2A e R2B são cada um independentemente um átomo de hi- drogênio ou C1-3 alquila, R3A, R3B, R3C, e R3D são todos átomos de hidrogênio, L é uma ligação ou -C(O)-,V é C1-3 alquileno, e Q é um grupo imidazol que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em ciano; C1-3 alquila que pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em hidróxi e - NR7aCOR8a; e C2-6 alquenila que pode ser substituída com uma hidróxi.

[00102] Em uma modalidade, o presente composto de fórmula (1) in- clui o seguinte de (B). (B)

[00103] Um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1A, R1B, R1C e R1D são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, desde que todos R1A, R1B, R1C e R1D não sejam um átomo de hidrogênio, R2A e R2B são cada um independentemente um átomo de hi- drogênio ou metila, R3A, R3B, R3C, e R3D são todos átomos de hidrogênio L é uma ligação, V é C1-3 alquileno e Q é um grupo imidazol que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em ciano; C1-3 alquila que pode ser substituída com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em hidróxi e - NR7aCOR8a; e C2-6 alquenila que pode ser substituída com uma hidróxi.

[00104] Em uma modalidade, o presente composto de fórmula (1) in- clui o seguinte de (C). (C)

[00105] Um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1A, R1B, R1C e R1D são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, desde que todos R1A, R1B, R1C e R1D não sejam átomos de hidrogênio, R2A e R2B são cada um independentemente um átomo de hi- drogênio ou metila, R3A, R3B, R3C, e R3D são todos átomos de hidrogênio, L é uma ligação, V é metileno e Q é um grupo imidazol que pode ser substituído com 1 a 2 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1-3 alquila e C2-6 alquenila que pode ser substituída com uma hi- dróxi.

[00106] Em uma modalidade, o presente composto de fórmula (1) in- clui o seguinte de (D). (D)

[00107] Um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1A, R1B, R1C e R1D são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, desde que todos R1A, R1B, R1C e R1D não sejam átomos de hidrogênio, R2A e R2B são um átomo de hidrogênio ou metila, R3A, R3B, R3C, e R3D são todos átomos de hidrogênio, L é uma ligação, V é etileno e Q é um grupo imidazol que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em ciano e C1-3 alquila que pode ser substituída com 1 a 2 hidróxis.

[00108] Em uma modalidade, o presente composto de fórmula (1) in- clui o seguinte de (E). (E)

[00109] Um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1A, R1B, R1C e R1D são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, desde que todos R1A, R1B, R1C e R1D não sejam átomos de hidrogênio, R2A e R2B são um átomo de hidrogênio ou metila, R3A, R3B, R3C, e R3D são todos átomos de hidrogênio, L é uma ligação, V é etileno e Q tem a fórmula (Q-1), e

R11A, R11B e R11C são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, ciano, C1-3 alquila ou C2-6 alquenila, em que a alquila e a alquenila podem ser cada uma independentemente substituídas com um grupo hidróxi.

[00110] Em uma modalidade, o presente composto de fórmula (1) in- clui o seguinte de (F). (F)

[00111] Um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1A, R1B, R1C e R1D são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor ou um átomo de cloro, desde que todos R1A, R1B, R1C e R1D não sejam átomos de hidrogênio, R2A e R2B são átomos de hidrogênio ou metila, R3A, R3B, R3C, e R3D são todos átomos de hidrogênio, L é uma ligação, V é metileno e Q tem a fórmula (Q-2), R11D e R11E são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, ciano, C1-3 alquila ou C2-6 alquenila, em que a alquila e a alquenila podem ser cada uma independentemente substituídas com um grupo hidróxi e R12 é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila.

[00112] O composto de fórmula (1) pode existir, às vezes, como um tautômero. Portanto, o composto da presente invenção também inclui um tautômero do composto (1).

[00113] O composto de fórmula (1) pode, às vezes, ter pelo menos um átomo de carbono quiral. Portanto, o composto da presente inven- ção também inclui um composto (1) opticamente ativo assim como um racemato do composto (1).

[00114] Um composto de fórmula (1) no qual qualquer um ou mais de átomos de 1H são substituídos por átomos de 2H (D), também está dentro do escopo da presente invenção de fórmula (1).

[00115] O composto representado pela fórmula (1) e seu sal farma- ceuticamente aceitável também podem existir na forma de um hidrato e/ou solvato e, portanto, o composto da presente invenção abrange tal hidrato e solvato tal como etanolato. Além disso, o composto da pre- sente invenção também inclui várias modalidades de sua forma crista- lina.

[00116] O sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (1), quando o composto tem um grupo ácido inclui, por exemplo, sais de metal alcalino tais como sal de sódio e sal de potássio; sais de metal alcalino-terroso, tais como sal de cálcio e sal de magnésio; sais de metal inorgânico, tais como sais de zinco; e sais de bases orgânicas, tais como trietilamina, trietanolamina, tri-hidroximetilaminometano e amino- ácidos básicos.

[00117] O sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (1), quando o composto tem um grupo básico inclui, por exemplo, , sais de ácidos inorgânicos tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato e nitrato; e sais de ácidos orgânicos tais como acetato, propionato, succi- nato, lactato, malato, tartarato, citrato, maleato, fumarato, metanossul- fonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, ascorbato e aminoá- cido ácido.

[00118] Os sais preferidos dos materiais de partida e intermediários e sais farmaceuticamente aceitáveis como substâncias farmacológicas podem ser os sais convencionais. Estes incluem, por exemplo, sais de adição ácida como sais de ácidos orgânicos (tais como acetato, trifluo- racetato, maleato, fumarato, citrato, tartarato, metanossulfonato, benze- nossulfonato, formato, toluenossulfonato) e sais de ácido inorgânicos (cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato), sais com ami- noácidos (tais como arginina, aspartato, glutamato), sais de metal como sais de metal alcalino (tal como sal de sódio, sal de potássio), sais de metal alcalino-terroso (tal como sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), sais de amônio, sais de base orgânica (tal como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N, N′-dibenziletilenodiamina) ou podem ser adequadamente se- lecionados por uma pessoa versada na técnica.

PROCESSOS

[00119] Daqui em diante, os processos para preparar o composto da presente invenção de fórmula (1) serão exemplificados junto com os exemplos, mas os processos para preparar o composto da presente in- venção não devem ser limitados aos exemplos. Os compostos usados no processo a seguir podem existir como seus sais, a menos que eles afetem a reação.

[00120] O composto da presente invenção pode ser preparado a par- tir de compostos conhecidos como materiais de partida, por exemplo, pelos seguintes métodos ou métodos similares ou opcionalmente em combinação com métodos sintéticos bem conhecidos por aqueles ver- sados na técnica.

[00121] Em cada processo ilustrado abaixo, quaisquer grupos funci- onais que necessitem ser protegidos podem ser opcionalmente protegi- dos e então podem ser desprotegidos depois de uma reação ou de uma série de reações que são completadas para dar um composto desejado, mesmo que o uso de grupos protetores são esteja especificamente des- crito. A introdução e a eliminação de grupos protetores pode ser reali- zada por um método comumente usado na química orgânica sintética (por exemplo, veja "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)) ou um método similar. Processo 1

[00122] O presente composto de fórmula (1c) pode ser preparado, por exemplo, pelo seguinte processo:

Etapa 1-1 em que R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C, R3D, V, e Q são como definidos no Item 1 e LG1 denota um grupo de partida que inclui, por exemplo, um átomo de halogênio e hidróxi.

[00123] O composto (1b) pode ser produzido por uma maneira co- nhecida descrita em, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 60 (15): 6678-6692 (2017), Journal of Medicinal Chemistry, 60 (22): 9376- 9392 (2017), etc. ou por uma maneira similar a esta está comercial- mente disponível. Etapa 1-1

[00124] O Composto (1c) pode ser preparado pela reação do Com- posto (1a) preparado no processo abaixo com o Composto (1b) tal como um composto de ácido carboxílico e um composto de cloreto ácido na presença ou na ausência de um agente de condensação apropriado e/ou uma base apropriada em um solvente apropriado.

[00125] A base usada nesse inclui aminas tais como trietilamina, diisopropiletilamina e piridina; carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio e hidrogênio carbonato de sódio. Ela inclui preferivelmente trietilamina, diisopropiletilamina ou piri- dina.

[00126] O agente de condensação usado aqui pode ser adequada- mente selecionado entre agentes de condensação que são comumente usados em química orgânica sintética, o que inclui preferivelmente clo- ridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e 1-hidroxibenzo- triazol.

[00127] O solvente usado aqui não deve ser limitado, a menos que o solvente reaja sob a condição de reação da presente etapa, mas ele inclui, por exemplo, solventes de éter, tais como éter dietílico, éter diiso- propílico, tetra-hidrofurano, éter metilciclopentílico, anisol e 1,4- dioxana; solventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, clorobenzeno, e xileno; solventes de éster, tais como acetato de etila e acetato de metila; solventes apróticos tais como N,N-dimetil- formamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2- imidazolidinona, acetonitrila e dimetilsulfóxido; ou uma mistura des- ses. O solvente inclui, preferivelmente, tetra-hidrofurano, tolueno, N,N- dimetilformamida e acetonitrila.

[00128] O tempo de reação é geralmente de 5 minutos a 72 horas, preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.

[00129] A temperatura da reação é geralmente de -78°C a 200°C, preferivelmente -78°C a 80°C. Processo 2

[00130] O presente composto de fórmula (1c) também pode ser pre- parado, por exemplo, pelo seguinte processo: Etapa 2-1 Etapa 2-2 em que R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C, R3D, V e Q são como definidos no Item 1, LG1 é como definido no Processo 1 e LG2 denota um grupo de partida que inclui, por exemplo, um átomo de halogênio, metanosulfonilóxi, etanosulfonilóxi, p-toluenossulfoniloxila e trifluorme- tanosulfoniloxila.

[00131] O Composto (2a) pode ser preparado de uma maneira co- nhecida descrita, por exemplo, em ACS chemical biology, 12 (8): 2124- 2131 (2017), etc. ou por um método similar ou está disponível comerci- almente. Etapa 2-1

[00132] O composto (2b) é produzido a partir do Composto (1a) pre- parado no processo abaixo e do Composto (2a) de acordo com o mé- todo de produção de acordo com o método na Etapa 1-1 no Processo 1 ou um método similar. Etapa 2-2

[00133] O Composto (1c) pode ser preparado pela reação do Com- posto (2b) e um derivado de imidazol (QH) na presença ou ausência de uma base adequada em um solvente adequado.

[00134] A base inclui trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec- 7-eno (DBU), piridina, dimetilaminopiridina, picolino e N-metilmorfolino (NMM), e bases inorgânicas tais como bicarbonato de sódio, bicarbo- nato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. Ela inclui preferi- velmente trietilamina, diisopropiletilamina e carbonato de potássio.

[00135] O solvente usado aqui não deve ser limitado, a menos que o solvente não reaja sob a condição de reação da presente etapa, mas ele inclui solventes de éter, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano, éter metilciclopentílico, anisol e 1,4 -dioxana; solven- tes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, cloro-

benzeno e xileno; solventes de éster, tais como acetato de etila e ace- tato de metila; solventes apróticos tais N,N-dimetilformamida, N,N-dime- tilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, ace- tonitrila e dimetilsulfóxido; e uma mistura dos mesmos. O solvente inclui preferivelmente tetra-hidrofurano, tolueno, N, N-dimetilformamida e ace- tonitrila.

[00136] A temperatura da reacção é geralmente de -80°C até a tem- peratura de refluxo, preferivelmente 25°C a 90°C.

[00137] O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 48 horas, preferivelmente de 6 a 12 horas. Processo 3

[00138] O composto de fórmula (3b) pode ser preparado, por exem- plo, pelo seguinte processo: Etapa 3-1 em que R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C, R3D e Q são como definidos no Item 1.

[00139] O composto (3a) pode ser preparado de uma maneira co- nhecida descrita em, por exemplo, RSC Advances, 4 (76): 40561-40568 (2014), Journal of the American Chemical Society, 117(43): 10605- 10613 (1995) ou de uma maneira similar ou está comercialmente dispo- nível. Etapa 3-1

[00140] O Composto (3b) pode ser preparado a partir do Composto (1a) e do Composto (3a) de uma maneira conhecida descrita em, por exemplo, Journal of the American Chemical Society, 93(12): 2897-2904

(1971), Journal of Organic Chemistry, 37(10): 1673-1674 (1972), Jour- nal of Organic Chemistry, 61(11): 3849-3862 (1996), Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004), etc. ou de uma maneira similar. Processo 4

[00141] O Composto de fórmula (4b) pode ser preparado, por exem- plo, pelo seguinte processo: Etapa 4-1 em que R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C, R3D, V e Q são como definidos no Item 1 e LG2 é como definido no Processo 2.

[00142] Composto (4a) pode ser preparado de uma maneira conhe- cida descrita em, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 39(19): 3806-3813 (1996), Advanced Synthesis & Catalysis, 356(9), 1955-1961 (2014), etc. ou de uma maneira similar ou está comercialmente disponí- vel. Etapa 4-1

[00143] O Composto (4b) pode ser preparado a partir do Composto (1a) preparado no processo abaixo e do Composto (4a), de acordo com o método descrito na Etapa 2-2 no Processo 2, ou um método similar. Processo 5

[00144] O Composto de fórmula (5c) pode ser preparado, por exem- plo, pelo seguinte processo:

Etapa 5-1 Etapa 5-2 em que R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C, R3D, V e Q são como definidos no Item 1 e LG2 é como definido, independentemente, no Pro- cesso 2.

[00145] O Composto (5a) pode ser preparado de uma maneira co- nhecida descrita em, por exemplo, Journal of Organic Chemistry, 25: 24- 26 (1960), etc. ou de uma maneira similar, ou está comercialmente dis- ponível. Etapa 5-1

[00146] O Composto (5b) pode ser preparado a partir do Composto (1a) preparado no processo abaixo e do Composto (5a), de acordo com o método descrito na Etapa 2-1 no Processo 2, ou um método similar. Etapa 5-2

[00147] O Composto (5c) pode ser preparado a partir do Composto (5b) e do Composto Q, de acordo com o método descrito na Etapa 2-2 no Processo 2, ou um método similar. Processo 6

[00148] A produção do intermediário de fórmula (1a) pode ser prepa- rado, por exemplo, pelo seguinte processo:

Etapa 6-1 Etapa 6-2 em que R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C e R3D são como defi- nidos no Item 1 e P é um grupo amino-protetor que inclui os grupos amino-protetores descritos em Protective Groups in Organic Synthesis (edited by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, publicado por John Wiley & Sons, Inc. (1999). Etapa 6-1

[00149] O Composto (6c) pode ser preparado a partir do Composto (6a) comercialmente disponível e o Composto (6b) obtido no processo mostrado abaixo de uma maneira conhecida descrita em, por exemplo, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (11): 1401-1404 (2002), Chemistry Letters, (10): 889-890 (1996), Journal of Organic Che- mistry, 64(26): 9507-9511 (1999), Synthesis, 44(23), 3579-3589 (2012), Tetrahedron Letters, 54(28), 3639-3642 (2013), Synlett, 26(15), 2151- 2155 (2015), Organic Letters, 3(17), 2669-2672 (2001), etc. ou de uma maneira similar. Etapa 6-2

[00150] O Composto (1a) pode ser preparado pela desproteção do grupo protetor P no Composto (6c). A presente etapa pode ser realizada de acordo com, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (edited by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1999). Processo 7

[00151] A produção do intermediário de fórmula (6b) pode ser prepa- rado, por exemplo, pelo seguinte processo: Etapa 7-1 Etapa 7-2 em que R2A, R2B, R3B e R3C são como definidos no Item 1 e P é como definido no Processo 6 e LG2 é como definido no Processo 2. Etapa 7-1

[00152] O Composto (7c) pode ser preparado a partir do Composto (7a) comercialmente disponível e do Composto (7b) comercialmente disponível de uma maneira conhecida descrita em, por exemplo, Journal of the American Chemical Society, 137(46): 14590-14593 (2015), Euro- pean Journal of Medicinal Chemistry, 45(7): 2827-2840 (2010), Bioorga- nic & Medicinal Chemistry Letters, 14(14): 3675-3678 (2004), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 13(13): 2167-2172 (2003), Synthesis, (20): 3241-3246 (2011), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(22): 6375-6378 (2010), etc. ou de uma maneira similar. Etapa 7-2

[00153] O Composto (6b) pode ser preparado a partir do Composto

(7c) de uma maneira conhecida descrita em, por exemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 25(22): 5032-5035 (2015), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(17): 4453-4459 (2004), Angewandte Chemie, International Edition, 56(4), 1152-1157 (2017), Tetrahedron Le- tters, 51(49), 6415-6417 (2010), Organic Process Research ＆ Deve- lopment, 17(2): 257-264 (2013), etc. ou de uma maneira similar.

[00154] O composto da presente invenção que tem os substituintes desejados nas posições desejadas pode ser obtido pela combinação adequada dos processos acima. Os intermediários e compostos dese- jados nos processos acima podem se isolados/purificados pela purifica- ção geralmente usada na química orgânica, por exemplo, filtração, ex- tração, lavagem, secagem, concentração, cristalização e várias croma- tografias, etc. ou uma combinação desses. Alguns intermediários po- dem ser usados na próxima etapa sem qualquer purificação.

[00155] Os compostos de partida ou intermediários nos processos acima podem existir na forma de sal tal como cloridrato ou diretamente na forma livre, dependendo da condição de reação, etc. Se for neces- sário usar a forma livre de um composto de partida ou intermediário ma forma de sal, a forma de sal pode ser dissolvida ou suspensa em um solvente apropriado e neutralizada com uma base tal como bicarbonato de sódio aquoso ou um ácido pode ser transformado em sua forma livre.

[00156] O composto de fórmula (1) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode às vezes existir como um tautômero tal como a forma de ceto-enol, regiosômero, isômero geométrico ou isômero óptico. Todos esses isômeros possíveis e suas misturas em qualquer proporção de mistura também estão incluídos na presente invenção.

[00157] Os isômeros ópticos podem ser divididos por uma etapa de separação conhecida tal como um método com uma coluna opticamente ativa e um método de cristalização fracionada em uma etapa apropriada dos processos acima. Em adição, um material de partida opticamente ativo pode ser usado.

[00158] Se o composto de fórmula (1) deve ser obtido como um sal de ou quando o composto de fórmula (1) é obtido como um sal, ele pode ser purificado sem uma reação adicional e quando ele é obtido em uma forma livre, ele pode ser dissolvido ou suspenso em um solvente orgâ- nico apropriado e um ácido ou base podem ser adicionados para formar um sal. O composto de fórmula (1) ou seu sal farmaceuticamente acei- tável pode às vezes existir na forma de um solvato com água ou vários solventes. Tais solvatos também estão incluídos na presente invenção.

[00159] O "tratamento" usado aqui significa a administração do ingre- diente ativo a uma pessoa diagnosticada com o desenvolvimento de uma doença por um médico (isto é, um paciente).

[00160] O composto da presente invenção pode ser administrado di- retamente por via oral ou parenteral ou como uma formulação medica- mentosa adequada. A forma de dosagem inclui, por exemplo, um com- primido, uma cápsula, um pó, grânulos, um líquido, uma suspensão, in- jeções, adesivos e cataplasmas e semelhantes, mas não está limitada a estes. A formulação do fármaco é preparada por um método comum usando aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

[00161] Como um aditivo, um excipiente, um desintegrante, um aglu- tinante, um fluidificante, um lubrificante, um agente de revestimento, um solubilizante, um adjuvante de solubilização, um espessante, um disper- sante, um agente de estabilização, um agente edulcorante, um flavori- zante e semelhantes podem ser usados dependendo do propósito. O aditivo usado aqui inclui, por exemplo, lactose, manitol, celulose crista- lina, hidroxipropilcelulose pouco substituída, amido de milho, amido par- cialmente pré-gelatinizado, carmelose de cálcio, croscarmelose de só- dio, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, álcool polivinílico, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, polietileno glicol, pro- pileno glicol, óxido de titânio, talco e semelhantes.

[00162] A via de administração deve ser escolhida ser a via mais efi- caz para o tratamento, o que inclui a administração oral e a administra- ção parenteral tal como injeção intravenosa, swabbing, inalação e gotas oculares. A administração oral é preferida. A forma de dosagem inclui, por exemplo, comprimido e injeção e preferivelmente comprimido. A dose da composição farmacêutica e a sua frequência de administração podem depender da via de administração, da doença do paciente, sin- toma, idade, peso corporal, etc., e assim é impossível defini-las catego- ricamente. Em geral, o presente composto pode ser administrado a um adulto em cerca de 0,0001 a cerca de 5000 mg/dia, preferivelmente cerca de 0,001 a cerca de 1000 mg/dia, mais preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 500 mg/dia, particularmente preferivelmente cerca de 1 a cerca de 300 mg/dia, que devem ser administradas uma vez por dia ou em algumas vezes por dia, preferivelmente uma a três vezes por dia.

[00163] O composto da presente invenção pode ser usado junto ou combinado com um fármaco diferente, a fim de intensificar o efeito e/ou reduzir os efeitos colaterais. O fármaco diferente que pode ser usado junto ou combinado com o presente inclui, por exemplo, um agente al- quilantes anticâncer, um antimetabolito anticâncer, um antibiótico anti- câncer, um agente anticâncer derivado de planta, um composto de com- plexo de platina anticâncer, um derivado de camptotecina anticâncer, um inibidor de tirosina quinase anticâncer, inibidor de serina/treonina quinase anticâncer, um inibidor de fosfolipídio quinase anticâncer, um anticorpo monoclonal anticâncer, interferon, um modificador da resposta biológica, preparação de hormônio, inibidor de angiogênese, inibidor de checkpoint imune, inibidor molecular relacionado à epigenética, um ini- bidor de modificação pós-traducional de proteína, um inibidor de pro- teassoma, e outros medicamentos antitumor ou seus sais farmaceutica- mente aceitáveis. Em mais detalhes, eles incluem, por exemplo, azaci- tidina, vorinostat, decitabina, romidepsina, idarrubicina, daunorubicina,

doxorrubicina, enocitabina, citarabina, mitoxantrona, tioguanina, etopo- sideo, ifosfamida, ciclofosfamida, dacarbazina, temozolomida, nimus- tina, busulfan, procarbazina, melfalan, ranimustina, ácido all-trans- reti- nóico, tamibaroteno, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, irinotecan, bleomicina, mitomicina C, metotrexate, paclitaxel, docetaxel, gemcita- bina, tamoxifen, tiotepa, tegafur, fluorouracil, Everolimus, Temsirolimus, gefitinib, erlotinib, imatinib, crizotinib, osimertinib, afatinib, dasatinib, bo- sutinib, vandetanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, lapatinib, nilotinib, ibrutinib, ceritinib, alectinib, tofacitinib, baricitinib, ruxolitinib, olaparib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, trametinib, palbociclib, bortezomib, carfilzomib, rituximab, cetuximab, trastuzumab, bevacizu- mab, panitumumab, nivolumab, atezolizumab, mogamulizumab, alem- tuzumab, ofatumumab, ipilimumab, ramucirumab, brentuximab vedotin, gemtuzumab ozogamicin, e inotuzumab ozogamicin. Em adição, o fár- maco diferente acima mencionado que pode ser usado junto com o pre- sente Composto também pode ser um medicamento celular. Os medi- camentos celulares usados juntos incluem, por exemplo, célula CAR-T. Em mais detalhes, ele inclui, por exemplo, tisagenlecleucel e axicabta- gene ciloleucel.

[00164] O intervalo de administração do presente composto e do fár- maco diferente usados juntos não deve ser limitado. Eles podem ser administrados simultaneamente a um indivíduo necessitado ou podem ser administrados com um intervalo de tempo. Adicionalmente, o pre- sente composto e o fármaco diferente podem ser misturados como um fármaco de combinação. A dose do fármaco diferente usado junto pode ser definida adequadamente com base na dose clinicamente usada. A proporção da mistura do presente composto e o fármaco diferente usado junto pode ser definida adequadamente dependendo do indivíduo que necessita do tratamento, via de administração e doença do indiví- duo, sintoma, combinação, etc. Quando o indivíduo que necessita do tratamento é um ser humano, o fármaco diferente usado junto pode ser usado por exemplo, em uma dose de 0,01 a 100 partes em peso por uma parte do presente composto.

[00165] Os grupos protetores, agentes de condensação, etc. usados aqui são mostrados algumas vezes com abreviações baseadas em IUPAC-IUB, que são convencionalmente usadas nesse campo técnico. Entretanto, os nomes dos compostos não são sempre baseados no sis- tema de nomenclatura da IUPAC.

EXEMPLOS

[00166] A presente invenção é explicada em mais detalhes a seguir com referência aos Exemplos de Referência, Exemplos e Testes; entre- tanto, o escopo técnico aa presente invenção não está limitada a eles. Os nomes dos compostos usados nos Exemplos de Referência e Exemplos nem sempre são baseados no sistema de nomenclatura da IUPAC.

[00167] Na presente descrição, as abreviações mostradas abaixo são usadas algumas vezes. Hex: hexano IPA: álcool isopropílico THF: tetra-hidrofurano TFA: ácido trifluoracético MeCN: acetonitrila Me: metila Et: etila Pr: propila Ph: fenila Boc: terc-butoxicarbonila

[00168] Os dados de RMN usados para identificação dos compostos foram obtidos com um JEOL JNM-AL serie AL400.

[00169] Os sinais usados na RMN possuem os seguintes significa- dos: s é singleto; d é dubleto; dd é dubleto duplo; t é tripleto; td é dubleto triplo; q é quarteto; m é multipleto; br é amplo; brs é singleto amplo; brm é multipleto amplo e J é a constante de acoplamento.

[00170] As condições analíticas de LC/MS usadas para a identifica- ção dos compostos são mostradas abaixo. Os valores da espectrome- tria de massa [MS(m/z)] são mostradas em [M+H]+ ou [M+2H]2+ e o tempo de retenção é mostrado como Rt (minutos).

[00171] Método Analítico LC/MS (Condição 1) Instrumento de detecção: detector ACQUITY™ SQ (Waters Corpora- tion) HPLC: sistema ACQUITY™ UPLC Coluna: Waters ACQUITY™ UPLC BEH C18 (1,7 µm, 2,1mm x 30mm) Solvente: A: ácido fórmico 0,06%/H2O, B: ácido fórmico 0,06%/MeCN Condição do gradiente: gradiente linear de 0,0 a 1,3 minutos de b 2% a B 96% UV: 220 nm e 254 nm

[00172] Método Analítico LC/MS (Condição 2) Sistema LCMS-2020 (Shimadzu Corporation) Coluna: coluna Kinetex™ 1,7 µm Minibore, C18 (30 mm x 2,1 mm) Solvente: A: TFA 0,05%/H2O, B: MeCN Condição do gradiente: gradiente linear de 0,0 a 1,7 min de B 10% para B 99%, 1,9 min B 99% Taxa de fluxo: 0,50 mL/min UV: 220 nm e 254 nm

[00173] As atividades ópticas dos presentes compostos e seus inter- mediários sintéticos foram analisadas sob as seguintes condições.

[00174] Sistema HPLC para resolução óptica Bomba: LC-20AD (Shimadzu Corporation) Detector: SPD-20A (Shimadzu Corporation)

Bomba: SIL-20A (Shimadzu Corporation)

[00175] Condição A Coluna: CHIRALPAK IE Tamanho: 0,46 cm I.D. x 25 cm L Fase móvel: n-Hex/EtOH/i-PrNH2 = 90/10/0,1 <v/v> Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Temperatura: 40ºC Comprimento de onda: 287 nm

[00176] Condição B Coluna: CHIRALPAK IE Tamanho: 0,46 cm I.D. x 25 cm L Fase móvel: n-Hex/IPA/i-PrNH2 = 80/20/0,1 <v/v> Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Temperatura: 40ºC Comprimento de onda: 285 nm

[00177] Condição C Coluna: CHIRALPAK IE Tamanho: 0,46 cm I.D. x 25 cm L Fase móvel: MeOH/i-PrNH2 = 100/0,1 <v/v> Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Temperatura: 40ºC Comprimento de onda: 280 nm

[00178] Condição D Coluna: CHIRALPAK AD-H Tamanho: 0,46 cm I.D. x 25 cm L Fase móvel: n-Hex/IPA/EtOH/i-PrNH2 = 85/5/10/0,1 <v/v> Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Temperatura: 40ºC Comprimento de onda: 280 nm

[00179] Condição E

Coluna: CHIRALPAK AD-H Tamanho: 0,46 cm I.D. x 25 cm L Fase móvel: MeOH/Et2NH = 100/0,1 <v/v> Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Temperatura: 40ºC Comprimento de onda: 280 nm Exemplo de Referência 1 4-(hidroximetil)-4-(3-metilbut-2-en-1-ila)piperidina-1-carboxilato de terc- butila Exemplo de referência 1 a) Preparação de 4-metil 4-(3-metilbut-2-en-1-il)piperidina-1,4-dicarbo- xilato de 1 terc-butila

[00180] A uma solução de 4-metil piperidina-1,4-dicarboxilato de terc-butila (69,0 g) em tetra-hidrofurano (700 mL) foi adicionado por go- tejamento 1 mol/L de bis(trimetilsilil)amida (326 mL) a -78ºC e a mistura de reação foi agitada nessa temperatura por uma hora. A mistura de reação foi aquecida para -20ºC e agitada nessa temperatura por uma hora. À mistura de reação foi adicionado por gotejamento 1-bromo-3- metil-2-buteno (42,6 mL) a -78ºC. A mistura de reação foi aquecida para -20ºC, e agitada nessa temperatura por 3 horas. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após a finalização da reação, cloreto de amônia aquoso foi adicionado à mis- tura de reação. Depois, água e acetato de etila foram adicionados a ela. A mistura foi separada em uma camada de acetato de etila e uma ca- mada de água em um funil de separação. A camada orgânica obtida foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi remo- vido sob vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para fornecer o composto do título (69,0 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): 5,01 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,87-3,72 (2H, m), 3,68 (3H, s), 2,86 (2H, dd, J = 2,7, 11,4 Hz), 2,21 (2H, d, J = 7,3 Hz), 2,06 (2H, d, J = 14,2 Hz), 1,69 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,43- 1,34 (2H, m). LC-MS (Condiçao 1); [M+H]+ 312,3/Rt (min) 1,24 b) Preparação de 4-(hidroximetil)-4-(3-metilbut-2-en-1-il)piperidina-1- carboxilato terc-butila (Exemplo de referência 1)

[00181] A uma solução de hidreto de lítio alumínio (9,25 g) em tetra- hidrofurano (700 mL) foi adicionado por gotejamento uma solução de 4- metila 4-(3-metilbut-2-en-1-ila)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-bu- tila (69,0 g) que foi obtido na Etapa a) em tetra-hidrofurano (300 mL) a - 78ºC. A mistura de reação foi agitada nessa temperatura por uma hora. A mistura de reação foi agitada a -20ºC sob uma atmosfera de nitrogênio por 5 horas. Após a finalização da reação, sulfato de sódio saturado aquoso foi adicionado à mistura de reação a 0ºC. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma hora e seca sobre sulfato de magné- sio. A mistura de reação foi filtrada com Celite e o solvente do filtrado foi removido sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para dar o Exemplo de referência 1 (58,0 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) : 5,17 (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,48-3,41 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,38-3,31 (2H, m), 2,09 (2H, d, J = 7,8 Hz), 1,73 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,51-1,37 (4H, m), 1,46 (9H, s). LC-MS (Condition 1); [M+H]+ 284,3/Rt (min) 1,08 Exemplo de referência 2 Racemato de (4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzofuran] e

(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[pi- peridina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzofuran] Exemplo de referência 1 Exemplo de referência 2

[00182] A uma solução do Exemplo de referência 1 (69,0 g) em di- clorometano (1000 mL) foram adicionados 5-cloro-2-hidróxibenzaldeído (48,0 g), ortoformiato de trimetila (100 mL) e depois monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (1,90 g) a 0ºC e a mistura de reação foi agitada a 0ºC sob uma atmosfera de nitrogênio por 5 horas. O solvente foi remo- vido sob vácuo e 4 mol/L de ácido clorídrico em acetato de etila (300 mL) foram adicionados ao resíduo obtido a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC por uma hora. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofór- mio/metanol) para dar um racemato do Exemplo de referência 2 (61,5 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,38 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,12 (1H, d, J = 11,4 Hz), 4,08 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,31 (1H, d, J = 10,9 Hz), 2,90-2,86 (3H, m), 2,81-2,77 (1H, m), 1,91- 1,80 (3H, m), 1,57-1,53 (1H, m), 1,39-1,37 (2H, m), 1,38 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,11-1,05 (1H, m). LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 322,2/Rt (min) 0,77

[00183] O Exemplo de referência 2 obtido foi opticamente resolvido para obter o Exemplo de referência 3 e o Exemplo de referência 4 que são compostos opticamente ativos do Exemplo de referência 2. Exemplo de referência 3: Condição A; Rt (min) = 10,35

LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 322,2/Rt (min) 0,77 Exemplo de referência 4: Condição A; Rt (min) = 12,07 LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 322,2/Rt (min) 0,77 Exemplos de referência 5 a 15

[00184] Os Exemplos de referência 5 a 15 mostrados na tabela a seguir foram preparados a partir de cada composto de partida correspondente da maneira do Exemplo de referência 2.

Exemplo de Racêmico Rt (min) LC-MS (Condição 1) R1A R1B R1C R1D referência ou Quiral (Condição) [M+H]+/Rt(min) 5 Cl H H H Racêmico - 322,5/0,72 6 Br H H H Racêmico - 366,2/0,74 7 H Cl H H Racêmico - 322,5/0,75 8,09 8 H Cl H H Quiral 322,5/0,74 (Condição C) 11,27 9 H Cl H H Quiral 322,5/0,76 (Condição C) 10 H Br H H Racêmico - 366,2/0,77 11 H H F H Racêmico - 306,5/0,65 6,07 12 H H F H Quiral 306,5/0,63 (Condição B) 7,35 13 H H F H Quiral 306,5/0,65 (Condição B) 14 H H Br H Racêmico - 366,2/0,75 15 H H N3 H Racêmico - 329,3/0,78

[00185] Os dados de RMN dos Exemplos de referência 5, 6, 7, 10, 11 e 14 mostrados na tabela acima são mostrados abaixo. Exemplo de referência 5 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,28 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,27 (1H, d, J = 6,7 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 7,3, 7,9 Hz), 4,17 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,94 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,34-3,27 (1H, m), 2,69-2,58 (4H, m), 1,82-1,74

(2H, m), 1,55-1,51 (1H, m), 1,41-1,37 (1H, m), 1,37 (3H, s), 1,24-1,22 (2H, m), 1,15 (3H, s), 1,10-1,06 (1H, m). Exemplo de referência 6 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,42 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 7,6, 7,9 Hz), 4,18 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,94 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,29 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,65-2,60 (4H, m), 1,81- 1,76 (2H, m), 1,54-1,51 (1H, m), 1,43-1,38 (1H, m), 1,37 (3H, s), 1,24- 1,21 (2H, m), 1,15 (3H, s), 1,15-1,10 (1H, m). Exemplo de referência 7 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,33 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, s), 4,14-4,07 (2H, m), 3,32 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,90-2,80 (4H, m), 1,93-1,82 (2H, m), 1,58-1,51 (1H, m), 1,38-1,34 (1H, m), 1,36 (3H, s), 1,27-1,19 (2H, m), 1,24 (3H, s), 1,12-1,06 (1H, m). Exemplo de referência 10 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, s), 4,09 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,94 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,28 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,64-2,57 (4H, m), 1,80-1,69 (2H, m), 1,54-1,50 (1H, m), 1,40-1,35 (1H, m), 1,32 (3H, s), 1,22-1,21 (2H, m), 1,13 (3H, s), 1,11-1,04 (1H, m). Exemplo de referência 11 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,03-6,94 (2H, m), 6,74-6,70 (1H, m), 4,12 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,95 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,27 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,64-2,57 (4H, m), 1,80-1,69 (2H, m), 1,54-1,51 (1H, m), 1,41-1,37 (1H, m), 1,31 (3H, s), 1,22-1,21 (2H, m), 1,13 (3H, s), 1,07-1,04 (1H, m). Exemplo de referência 14 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,14 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,95 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,28 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,64-2,57 (4H, m), 1,80-1,68 (2H, m), 1,54-1,50 (1H, m), 1,40-1,35 (1H, m), 1,32 (3H, s), 1,22-1,21 (2H, m), 1,12 (3H, s), 1,11-1,04 (1H, m).

Exemplo de referência 16 Racemato de 1-[(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]-2-clo- roetan-1-ona e 1-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]-2-clo- roetan-1-ona Exemplo de referência 2 Exemplo de referência 16

[00186] A uma solução do Exemplo de referência 2 (2,00 g) em tetra- hidrofurano (150 mL) foram adicionados carbonato de potássio (4,30 g) e depois cloreto de cloroacetila (0,7 mL) a 0ºC e a mistura de reação foi agitada a 0ºC sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada com Celite e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para dar o Exemplo de referência 16 (2,05 g). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,37 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,12-4,05 (4H, m), 3,85-3,76 (1H, m), 3,60-3,36 (4H, m), 1,90-1,84 (2H, m), 1,79-1,74 (1H, m), 1,66-1,57 (1H, m), 1,49-1,40 (2H, m), 1,36 (3H, s), 1,17 (3H, s), 1,15-1,10 (1H, m). LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 398,2/Rt (min) 1,17 Exemplo de referência 17 4-(hidroximetil)-4-(prop-2-in-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila Exemplo de referência 17 a) Preparação de 4-metil 4-(prop-2-in-1-il)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butila

[00187] Uma solução de 4-metil piperidina-1,4-dicarboxilato de 1- terc-butila (1,00 g) em THF (24,0 mL) foi resfriada para -78ºC. À solução resfriada foi adicionado 1,0 mol/L de hexametiladisilazida de sódio em THF (8,22 mL) e a mistura de reação foi agitada a -78ºC por 30 minutos, e depois a -18ºC por 45 minutos. A mistura de reação foi resfriada para -78ºC e depois brometo de propargila (0,62 mL) foi adicionado por go- tejamento a ela. A mistura de reação foi gradativamente aquecida de - 78ºC para -20ºC e depois cloreto de amônia aquoso saturado foi adici- onado a ela. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes e a camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e o solvente do filtrado foi removido sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (cloro- fórmio/metanol) para fornecer o composto do título (982 mg). LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 282,3/Rt (min) 1,02 b) Preparação de 4-(hidroximetil)-4-(prop-2-in-1-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo de referência 17)

[00188] Uma solução do composto obtido na Etapa a) (928 mg) em uma mistura de metanol (8.2 mL) e THF (8,2 mL) foi aquecida a 55ºC. À solução aquecida foi adicionado boro hidreto de sódio (449 mg) e a mistura de reação foi agitada por uma hora. Boro hidreto de sódio (449 mg) adicional foi adicionado a ela e a mistura de reação foi agitada por 3 horas. A solução de reação foi diluída com água. A mistura foi extraída com acetato de etila três vezes e a camada orgânica obtida foi seca sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e o solvente do fil- trado foi removido sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por croma- tografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para dar o Exemplo de referência 17 (515 mg). LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 254,3/Rt (min) 0,84

Exemplo de referência 18

[00189] Uma mistura de 4-(hidroximetil)-4-[(2E)-3-(fenilsulfanil)prop- 2-en-1-ila]piperidina-1-carboxilato de terc-butila e 4-(hidroximetil)-4- [(2Z)-3-(fenilsulfanil)prop-2-en-1-il]piperidina-1-carboxilato terc-butila Exemplo de referência 17 Exemplo de referência 18

[00190] Uma solução do Exemplo de referência 17 (515 mg), azobi- sisobutironitrila (100 mg) e benzenotiol (207 μL) em tolueno (10 mL) foi agitada a 80ºC sob uma atmosfera de nitrogênio por uma hora. A solu- ção de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo obtido foi purifi- cado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para dar o Exemplo de referência 18 (498 mg). LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 364,3/Rt (min) 1,17 Exemplo de referência 19 Racemato de terc-butila (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5'-(fenilsulfanil)-4'a,10'b- di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]- 1-carboxilato e terc-butila (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5'-(fenilsulfanil)-4'a,10'b- di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]- 1-carboxilato Exemplo de referência 18 Exemplo de referência 19

[00191] Uma solução do Exemplo de referência 18 (479 mg), ortofor- mato de trimetila (288 μL) e monoidrato de ácido p-toluenosulfônico (12.5 mg) em diclorometano (6,6 mL) foi agitada a 0ºC. 4-Cloro-2-hidró- xibenzaldeído(411 mg) foi adicionado a ela e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por uma noite. A solução de reação foi concen- trada sob vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (clorofórmio) para dar o Exemplo de referência 19 (691 mg). LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 446,3/Rt (min) 1,45 Exemplo de referência 20

[00192] Racemato de (4'aS,10'bR)-8'-cloro-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1- carboxilato de terc-butila e (4'aR,10'bS)-8'-cloro-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1- carboxilato de terc-butila Exemplo de referência 19 Exemplo de referência 20

[00193] Uma solução de Exemplo de referência 19 (309 mg), azobi- sisobutironitrila (10 mg) e hidreto de tributil estanho (489 μL) em tolueno (6,2 mL) foi agitada a 100ºC sob uma atmosfera de nitrogênio por uma hora. A solução de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/ace- tato de etila) para dar o Exemplo de referência 20 (167 mg). LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 338,3/Rt (min) 1,35 Exemplo de referência 21

[00194] Racemato de (4'aR,10'bS)-8'-cloro-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] e (4'aS,10'bR)-8'-cloro-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina- 4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]

Exemplo de referência 20 Exemplo de referência 21

[00195] Uma solução do Exemplo de referência 20 (167 mg) em 4 mol/L ácido clorídrico/dioxana (1,7 mL) foi agitada a 70ºC por 30 minu- tos. A solução de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (clorofórmio/metanol) para dar o Exemplo de referência 21 (105 mg). LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 294,3/Rt (min) 0,70 Exemplo 1 Racemato de 1-[(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran]-1-il]-2-(2- metil-1H-imidazol-1-il)etan-1-ona e 1-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopiran]-1-ila]-2-(2-metil-1H-imidazol-1-il)etan-1-ona Exemplo de referência 16 Exemplo 1

[00196] A uma solução do Exemplo de referência 16 (2,0 g) em tetra- hidrofurano (50 mL) foram adicionados carbonato de potássio (4,0 g) e 2-metil-1H-imidazol (1,53 g) e a mistura de reação foi agitada a 60ºC por 2 horas. A solução de reação foi filtrada com Celite e o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila) para dar o Exemplo 1 (2,05 g).

H-RMN (400 MHz, CDCl3) : 7,36 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97- 6,90 (1H, m), 6,83-6,75 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,65 (2H, s), 4,11-4,06 (2H, m), 3,85-3,76 (1H, m), 3,47-3,36 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,90-1,70 (4H, m), 1,60-1,50 (1H, m), 1,43-1,37 (2H, m), 1,35 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,15-1,10 (1H, m). LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 443,9/Rt (min) 0,79 Exemplo 2 - 17

[00197] Os Exemplos 2 – 17 mostrados na tabela a seguir foram pre- parados a partir de cada composto de partida correspondente da ma- neira do Exemplo de referência 16 e Exemplo 1.

LC-MS (Condição Racêmico or Composto de Exemplo R1A R1B R1C R1D Q 1): Quiral Partida [M+H]+/Rt (min) Exemplo de re- 2 H H F H Racêmico ferência 428,2/0,73 11 Exemplo de re- 3 H H Cl H Quiral ferência 443,9/0,79 3 Exemplo de re- 4 H H Cl H Quiral ferência 443,9/0,79 4 Exemplo de re- 5 H Cl H H Racêmico ferência 444,0/0,83 7 Exemplo de re- 6 Cl H H H Racêmico ferência 444,0/0,78 5 Exemplo de re- 7 H H Br H Racêmico ferência 488,0/0,82 14

Exemplo de re- 8 H Br H H Racêmico ferência 488,0/0,83 10 Exemplo de re- 9 Br H H H Racêmico ferência 488,0/0,81 6 Exemplo de re- 10 H H N3 H Racêmico ferência 451,0/0,75 15 Exemplo de re- 11 H H N3 H Racêmico ferência 462,4/1,09 15 Exemplo de re- 12 H H Cl H Racêmico ferência 455,3/1,12 2 Exemplo de re- 13 H H Cl H Racêmico ferência 460,6/0,75 2 Exemplo de re- 14 H H Cl H Racêmico ferência 474,0/0,76 2 Exemplo de re- 15 H H Cl H Racêmico ferência 460,0/0,78 2 Exemplo de re- 16 H H Cl H Racêmico ferência 462,0/0,85 2 Exemplo de re- 17 H H Cl H Racêmico ferência 498,4/1,15 2

[00198] Os dados de RMN dos Exemplos 2 e 7 mostrados na tabela acima são mostrados abaixo. Exemplo 2 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,08-6,95 (2H, m), 6,90-6,86 (1H, m), 6,79-6,69 (1H, m), 6,66 (1H, m), 4,89 (2H, m), 4,18 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,00 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,50-3,30 (5H, m), 2,12 (3H, s), 1,86-1,83 (1H, m), 1,74-1,66 (2H, m), 1,64-1,50 (1H, m), 1,40-1,33 (2H, m), 1,35-1,30 (1H, m), 1,33 (3H, s), 1,17-1,13 (1H, m), 1,13 (3H, s). Exemplo 7 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,39 (1H, s), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz),

6,88 (1H, s), 6,72-6,66 (2H, m), 4,90-4,88 (2H, m), 4,19 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,01 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,50-3,36 (5H, m), 2,12 (3H, s), 1,86-1,83 (1H, m), 1,76-1,66 (2H, m), 1,64-1,53 (1H, m), 1,40-1,33 (2H, m), 1,36- 1,31 (1H, m), 1,34 (3H, s), 1,18-1,13 (1H, m), 1,14 (3H, s). Exemplo 18 Racemato de Racemato de (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-me- til-1H-imidazol-5-ila)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperi- dina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran] e (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dime- til-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-ila)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-es- piro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopiran] Exemplo de referência 7 Exemplo 18

[00199] A uma solução do Exemplo de referência 7 (200 mg) em te- tra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados 4-metil-1H-imidazol-5-carbal- deído (137 mg) e depois triacetoxiboro-hidreto de sódio (397 mg) a 0ºC e a mistura de reação foi agitada a 0ºC sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 horas. À mistura de reação foram adicionados água e carbonato de sódio saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A ca- mada orgânica foi lavada com carbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e depois concen- trada sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (clorofórmio/metanol) para dar o Exemplo 18 (49 mg). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,61 (1H, d, J = 17,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,77 (1H, s), 4,11 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,87 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,34-3,26 (3H, m), 2,49 (3H, s), 2,31-2,22 (4H, m), 2,11-2,03 (1H, m), 1,71-1,67 (2H,

m), 1,60-1,56 (1H, m), 1,49-1,44 (1H, m), 1,31 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,13- 1,08 (2H, m). LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 416,7/Rt (min) 0,59 Exemplos 19 – 37

[00200] Os Exemplos 19 – 37 mostrados na tabela a seguir foram preparados a partir de cada composto de partida correspondente da ma- neira do Exemplo 18.

Racêmico ou LC-MS(Condição 1): Exemplo R1A R1B R1C R1D Q Composto de partida Quiral [M+H]+/Rt (min) Exemplo de referên- 19 H Cl H H Quiral cia 416,3/0,60 8 Exemplo de referên- 20 H Cl H H Quiral cia 416,3/0,59 9 Exemplo de referên- 21 H H F H Racêmico cia 400,4/0,61 11 Exemplo de referên- 22 H H F H Quiral cia 400,3/0,60 12 Exemplo de referên- 23 H H F H Quiral cia 400,3/0,61 13 Exemplo de referên- 24 H H Cl H Racêmico cia 416,0/0,60 2

Exemplo de referên- 25 H H Cl H Quiral cia 416,0/0,61 3

Exemplo de referên- 26 H H Cl H Quiral cia 416,1/0,60 4

Exemplo de referên- 27 Cl H H H Racêmico cia 416,4/0,66 5

Exemplo de referên- 28 H H Cl H Racêmico cia 444,3/0,66 2

Exemplo de referên- 29 H H Cl H Racêmico cia 402,3/0,75 2

Exemplo de referên- 30 H H Cl H Racêmico cia 416,3/0,70 2

Exemplo de referên- 31 H H F H Racêmico cia 400,4/0,55 11

Exemplo de referên- 32 H H Cl H Racêmico cia 416,6/0,57 2

Exemplo de referên- 33 H Cl H H Racêmico cia 416,6/0,93 7

Exemplo de referên- 34 Cl H H H Racêmico cia 416,3/0,62 5

Exemplo de referên- 35 H H Cl H Racêmico cia 402,0/0,70 2

Exemplo de referên- 36 H H Cl H Racêmico cia 416,0/0,77 2

Exemplo de referên- 37 H Cl H H Quiral cia 486,4/0,65 9

[00201] Os dados de RMN dos Exemplos 20 e 33 mostrados na ta- bela acima são mostrados abaixo. Exemplo 20 1

[00202] H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 11,61 (1H, d, J = 17,7 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,77 (1H, s), 4,11 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,87 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,34-3,26 (3H, m), 2,49 (3H, s), 2,31-2,22 (4H, m), 2,11-2,03 (1H, m), 1,71-1,67 (2H, m), 1,60-1,56 (1H, m), 1,49-1,44 (1H, m), 1,31 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,13-1,08 (2H, m). Exemplo 33 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,50 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,77 (1H, s), 6,71 (1H, s), 4,12 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,88 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,58 (3H, m), 3,44-3,30 (2H, m), 2,39- 2,20 (4H, m), 1,74-1,70 (2H, m), 1,60-1,51 (2H, m), 1,50-1,30 (2H, m), 1,32 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,13-1,10 (1H, m).

[00203] Exemplo 38

[00204] Racemato de (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1- ila)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'- pirano[3,2-c][1]benzopirano] e (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol- 1-ila)etil]-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina- 4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano] Exemplo de referência 7 Exemplo 38

[00205] A uma solução do Exemplo de referência 7 (200 mg) em ace- tonitrila (10,0 mL) foram adicionados 2-bromoetanol (137 mg) e trietila- mina (0,70 mL) a 0ºC e a mistura de reação foi agitada a 70ºC sob uma atmosfera de nitrogênio por uma hora. A mistura de reação foi resfriada para 0ºC e concentrada. Diclorometano (10,0 mL), trietilamina (0,57 mL) cloreto de metanossulfonila (0,09 mL) foram adicionados a ela e a mis- tura de reação foi agitada por 30 minutos. Imidazol (0,50 g) foi adicio- nado a ela em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 50ºC sob uma atmosfera de nitrogênio por uma hora. À mistura de reação foram adicionados carbonato de sódio saturado aquoso e a mis- tura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com carbonato de sódio saturado aquoso e depois salmoura, seca sobre sul- fato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (cloro- fórmio/metanol) para dar o Exemplo 38 (49 mg). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 7,59 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,15 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,83 (1H, s), 6,78 (1H, s), 4,12 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,04-4,01 (2H, m), 3,90 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,32-3,26 (3H, m), 2,59 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,52-2,46 (4H, m), 2,43-2,25 (4H, m), 1,73 (2H, d, J = 7,9 Hz), 1,60-1,56 (1H, m), 1,49-1,44 (1H, m), 1,32 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,13-1,08 (2H, m). LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 416,7/Rt (min) 0,59 Exemplos 39 – 63

[00206] Os Exemplos 39 – 63 mostrados na tabela a seguir foram preparados a partir de cada composto de partida correspondente da ma- neira do Exemplo 38.

Racêmico ou Composto de par- LC-MS (Condição): Exemplo R1A R1B R1C R1D Q Quiral tida [M+H]+/Rt (min) Exemplo de refe- 39 H H F H Racêmico rência 400,4/0,52 11 Exemplo de refe- 40 H H Cl H Racêmico rência 416,3/0,57 2

Exemplo de refe- 41 H Cl H H Quiral rência 416,3/0,57 8

Exemplo de refe- 42 H Cl H H Quiral rência 416,3/0,58 9

Exemplo de refe- 43 H H F H Racêmico rência 414,4/0,53 11

Exemplo de refe- 44 H H F H Quiral rência 414,4/0,54 12

Exemplo de refe- 45 H H F H Quiral rência 414,4/0,54 13

Exemplo de refe- 46 H H Cl H Racêmico rência 430,3/0,57 2

Exemplo de refe- 47 H H Cl H Quiral rência 430,3/0,57 3

Exemplo de refe- 48 H H Cl H Quiral rência 430,4/0,58 4

Exemplo de refe- 49 H Cl H H Racêmico rência 430,3/0,60 7

Exemplo de refe- 50 H Cl H H Quiral rência 430,3/0,63 8

Exemplo de refe- 51 H Cl H H Quiral rência 430,3/0,61 9

Exemplo de refe- 52 H H F H Racêmico rência 430,4/0,55 11

Exemplo de refe- 53 H H Cl H Racêmico rência 446,3/0,61 2

Exemplo de refe- 54 H Cl H H Racêmico rência 446,3/0,61 7 Exemplo de refe- 55 H H Cl H Racêmico rência 446,3/0,61 2 Exemplo de refe- 56 H H Cl H Racêmico rência 460,3/0,63 2 Exemplo de refe- 57 H Cl H H Racêmico rência 460,3/0,62 7 Exemplo de refe- 58 H H Cl H Racêmico rência 441,0/0,84 2 Exemplo de refe- 59 H H Cl H Racêmico rência 474,3/1,15 2 Exemplo de refe- 60 H Cl H H Quiral rência 501,2/0,76 9 Exemplo de refe- 61 H Cl H H Quiral rência 501,3/0,66 9 Exemplo de refe- 62 H Cl H H Quiral rência 459,2/0,89 9 Exemplo de refe- 63 H Cl H H Quiral rência 473,3/0,74 9

[00207] Os dados de RMN dos Exemplos 42, 60, 61, e 63 mostrados na tabela acima são mostrados abaixo. Exemplo 42 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,59 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 7,9 Hz),

7,15 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,83 (1H, s), 6,78 (1H, s), 4,12 (1H, d, J = 11,2 Hz), 4,04-4,01 (2H, m), 3,90 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,32-3,26 (3H, m), 2,59 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,52-2,46 (4H, m), 2,43-2,25 (4H, m), 1,73 (2H, d, J = 7,9 Hz), 1,60-1,56 (1H, m), 1,49-1,44 (1H, m), 1,32 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,13-1,08 (2H, m). Exemplo 60 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, s), 6,99- 6,90 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,82 (1H, s), 4,11-4,07 (2H, m), 4,00-3,96 (2H, m), 3,76-3,72 (2H, m), 3,33 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,93- 2,90 (2H, m), 2,67-2,66 (2H, m), 2,55-2,45 (3H, m), 2,39-2,32 (1H, m), 1,99 (3H, s), 1,91-1,87 (2H, m), 1,80-1,77 (1H, m), 1,65-1,55 (1H, m), 1,44-1,41 (2H, m), 1,41 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,21-1,12 (1H, m). Exemplo 61 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,42 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,69-6,67 (2H, m), 6,54 (1H, s), 3,99- 3,96 (2H, m), 3,91-3,88 (2H, m), 3,43-3,42 (2H, m), 3,21 (1H, d, J = 11,2 Hz), 2,67-2,64 (2H, m), 2,61-2,58 (2H, m), 2,45-2,35 (3H, m), 2,30-2,24 (1H, m), 1,87 (3H, s), 1,76-1,67 (2H, m), 1,53-1,49 (1H, m), 1,42-1,38 (1H, m), 1,35-1,30 (1H, m), 1,28 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,04-0,97 (1H, m). Exemplo 63 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,18 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,72 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,77 (1H, s), 4,37-4,33 (2H, m), 4,10 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,88 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,31-3,26 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,57-2,53 (2H, m), 2,37-2,29 (4H, m), 1,72-1,67 (2H, m), 1,60-1,55 (1H, m), 1,50-1,40 (1H, m), 1,32-1,23 (2H, m), 1,29 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,13-1,06 (1H, m). Exemplo 64 Racemato de (4'aS,10'bR)-8'-cloro-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-ila)metil]- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] e (4'aR,10'bS)-8'-cloro-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-ila)metil]-

4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] Exemplo de referência 21 Exemplo 64

[00208] A uma solução de Exemplo de referência 21 (103 mg) e 4- metil-1H-imidazol-5-carbaldeído (77 mg) em THF (3,5 mL) e metanol (1.0 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (223 mg) e a mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Tria- cetoxiboro-hidreto de sódio (77 mg) foi adicionado à ela e a mistura de reação foi agitada por mais 30 minutos. A solução de reação foi concen- trada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol) para dar o Exemplo 64 (97 mg). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,65 (0,5H, s), 11,60 (0,5H, s), 7,35 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,17 (1H, dd, J = 11,0, 3,7 Hz), 4,12 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,86-3,92 (2H, m), 3,26-3,38 (3H, m), 2,21-2,37 (4H, m), 2,11 (1,5H, s), 2,03 (1,5H, s), 1,86-1,95 (1H, m), 1,75 (1H, d, J = 12,2 Hz), 1,55 (2H, br), 1,27 (2H, br), 0,95 (1H, t, J = 12,5 Hz), LC-MS(Condição 1); [M+H]+ 388,7/Rt (min) 0,57 Exemplos 64a e 64b

[00209] O Exemplo 64 obtido foi opticamente resolvido para obter Exemplo 64a e o Exemplo 64b which are optical que são Compostos opticamente ativos do Exemplo 64. Exemplo 64a: Condição D; Rt (min) = 10,26 LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 388,1/Rt (min) 0,60 Exemplo 64b:

Condição D; Rt (min) = 14,02 LC-MS (Condição 1); [M+H]+ 388,0/Rt (min) 0,61 Exemplo 65 Exemplo 51 Exemplo 65

[00210] A uma solução do Exemplo 51 (15 mg) em metanol (0,2 mL) foi adicionado ácido fumárico (8,1 mg) e a mistura de reação foi agitada a 60ºC por uma hora. A mistura de reação foi deixada descansar em temperatura ambiente por uma noite e seca por vaporização. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila (0,3 mL) e a mistura foi agitada a 40ºC por 4 horas. O sólido precipitado foi filtrado em um filtro Kiriyama, lavado com acetato de etila e seco a 50ºC sob vácuo para dar o Exemplo 65 (15 mg) como um sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,88(1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 6,81 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,59 (4H, s), 4,12 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,97 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,90 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,30 (1H, d, J = 11,6 Hz), 2,59 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,46-2,39 (2H, m), 2,38-2,25 (2H, m), 2,32 (3H, s), 1,81- 1,65 (2H, m), 1,65-1,55 (1H, m), 1,37-1,23 (1H, m), 1,32 (3H, s), 1,15- 1,05 (1H, m), 1,13 (3H, s). LC-MS (Condição 2); [M+H]+ 430/Rt (min) 1,519 Exemplos 66 – 78

[00211] Os Exemplos 66 – 78 mostrados na tabela a seguir foram preparados a partir de cada composto de partida correspondente pela salificação da mesma maneira do Exemplo 65.

Composto de H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: Exemplo Sal Valência partida 7,66 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,70 (9H, brs), 4,15 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,94 (3H, s), 3,36 66 fosfato 2 Exemplo 20 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,01-2,77 (4H, m), 2,19 (3H, s), 1,84-1,62 (4H, m), 1,54-1,47 (2H, m), 1,34 (3H, s), 1,14 (3H, s), 7,73 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J = 2,7, 0,9 Hz),7,16 (1H, dd, J = 8,7, 2,7 Hz), 6,92 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,58 (10H, brs), 4,15 (1H, d, J = 11,0 Hz), 67 fosfato 2 Exemplo 32 3,91 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,67 (2H, s), 3,63 (3H, s), 3,33 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,59-2,52 (2H, m), 1,83- 1,52 (5H, m), 1,41-1,35 (2H, m), 1,33 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,14-1,10 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 4,6 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,76 (1H, s), 6,60 (4H, s), 4,12 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,88 (1H, 68 fumarato 2 Exemplo 34 d, J = 11,4 Hz), 3,59 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,31 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,44-2,34 (3H, m), 2,33-2,24 (1H, m), 1,80-1,66 (2H, m), 1,65-1,45 (2H, m), 1,35-1,28 (2H, m), 1,32 (3H, s), 1,15-1,06 (1H, m), 1,13 (3H, s), 7,71 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,90 (1H, s), 6,89 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,23 (13H, brs), 4,13 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 3,90 69 fosfato 2 Exemplo 34 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,65 (2H, s), 3,63 (3H, s), 3,33 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,60-2,48 (3H, m), 1,84-1,50 (4H, m), 1,40-1,35 (2H, m), 1,33 (3H, s), 1,15-10,8 (2H, m), 1,13 (3H, s), 9,62-9,14 (0,5H, brm), 9,05 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,47 (4H, dt, J = 7,9, 2,1 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (4H, d, J = 7,9 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 p-tolueno- 70 2 Exemplo 34 Hz), 6,80 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,49 (1,5H, brs), 4,34 sulfonato (0,5H, brs), 4,17 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,87 (3H, s), 3,63-2,94 (2H, m), 2,28 (6H, s), 1,79-1,69 (1H, m), 1,67-1,22 (6H, m), 1,15 (3H, s), 7,66 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (1H, s), 6,91-6,82 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,61 (4H, s), 4,15-3,99 (3H, m), 3,90 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,30 71 fumarato 2 Exemplo 42 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,47- 2,29 (2H, m), 1,80-1,56(3H, m), 1,56-1,44 (1H, m), 1,35-1,29 (2H, m), 1,32 (3H, s), 1,19-1,05 (1H, m), 1,13 (3H, s), 7,74 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,21 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,89 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,15-4,07 (3H, m), 3,90 (1H, d, J = 72 fosfato 2 Exemplo 42 11,0 Hz), 3,31 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,72 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,45-2,36 (2H, m), 1,81-1,58 (3H, m), 1,58- 1,47 (1H, m), 1,38-1,27 (2H, m), 1,33 (3H, s), 1,17- 1,06 (1H, m), 1,13 (3H, s), 9,11 (1H, s), 7,78 (1H, t, J = 1,6), 7,72 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,47 (4H, dt, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,11 (4H, d, J = 8,2 Hz), 6,91 (1H, dd, J p- = 8,2, 2,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,62 (2H, t, 73 toluenossulfonat 2 Exemplo 42 J = 6,2 Hz), 4,17 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,65 (2H, brs), o 3,28-2,89 (3H, m), 2,28 (6H, s), 2,23-2,00 (1H, m), 1,80-1,68 (1H, m), 1,68-1,43 (3H, m), 1,42-1,26 (4H, m), 1,15 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 9,1, 3,2 Hz), 6,97 (1H, td, J = 8,5, 3,2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,72 (1H, dd, J – 8,9, 4,8 Hz), 6,59 (4H, s), 74 fumarato 2 Exemplo 44 4,13 (1H, d, J = 10,5 Hz), 3,97 (2H, t, J =6,4 Hz), 3,91 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,30 (1H, d, J = 11,4 Hz), 2,59 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,46-2,38 (3H, m), 2,38-2,31 (2H, m), 2,31 (3H, s), 1,79-1,56 (3H, m), 1,55-1,44

(1H, m), 1,36-1,26 (2H, m), 1,31 (3H, s), 1,14-1,05 (1H, m), 1,11 (3H, s), 7,27 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,04-6,98 (2H, m), 6,96 (1H, dd, J = 8,7, 3,2 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,7, 4,6 Hz), 6,09 (10H, brs), 4,13 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,91 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,31 (1H, 75 fosfato 2 Exemplo 44 d, J = 11,4 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,45-2,39 (2H, m), 2,40 (3H, s), 1,80-1,58 (3H, m), 1,57-1,46 (1H, m), 1,37-1,30 (2H, m), 1,31 (3H, s), 1,14-1,07 (1H, m), 1,11 (3H, s), 9,41-9,16 (1H, brm), 7,66 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,47 (4H, dt, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,11 (4H, d, J = 7,8 Hz), 7,06-6,96 (2H, m), 6,74 (1H, p- dd, J = 8,9, 4,8 Hz), 4,50 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,38- 76 toluenossulfonat 2 Exemplo 44 4,12 (2H, m), 3,69-3,51 (3H, m), 3,28-2,98 (3H, m), o 2,61 (3H, s), 2,28 (6H, s), 1,90 (1,5H, s), 1,80-1,59 (2H, m), 1,69-1,46 (2H, m), 1,40-1,27 (5H, m), 1,18- 1,08 (4H, m), 7,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,47 (10H, brs), 4,12 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,01 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,90 77 fosfato 2 Exemplo 51 (1H, d, J = 11,0 Hz), 3,31 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,48-2,42 (2H, m), 2,42-2,33 (2H, m), 2,37 (3H, s), 1,80-1,67 (2H, m), 1,66-1,56 (1H, m), 1,56-1,45 (1H, m), 1,38-1,27 (2H, m), 1,33 (3H, s), 1,15-1,07 (1H, m), 1,13 (3H, s), 9,39-9,16 (1H, brm), 7,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47 (4H, dt, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,33-7,27 (1H, m), 7,11 (4H, dt, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, p- dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,50 78 toluenossulfonat 2 Exemplo 51 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,37-4,12 (2H, m), 3,68-3,51 (3H, o m), 3,28-2,98 (3H, m), 2,61 (3H, s), 2,28 (6H, s), 2,25-2,07 (2H, m), 1,90 (1,5H, s), 1,80-1,47 (5H, m), 1,45-1,27 (5H, m), 1,21-1,08 (4H, m), Testes

[00212] Daqui por diante, são mostrados os resultados dos compos- tos da presente invenção que foram avaliados com experimentos farma- cológicos, o que também explica a atividade farmacológica dos compos- tos, entretanto, o escopo técnico da presente invenção não deve ser limitado a eles. Teste 1: Teste de inibição para o ensaio de formação de esfera de cé- lulas de câncer

[00213] Método confiáveis estabelecidos para medir a capacidade de auto-renovação das células, que é uma das propriedades de CSC, in- cluem um método para medir a capacidade de formar esfera de células de câncer na condição não aderente na ausência de (Cancer Res 65, 5506-5511 (2005)). As células HT-29 foram obtidas na American Type Culture Collection (ATCC). As células HT-29 foram cultivadas a 37°C na presença de 5% de CO2 usando meio McCoy 5a que contém soro fetal bovino 10% (FBS) e penicilina / estreptomicina 1%. As células HT-29 foram semeadas em uma 384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Atta- chment Microplate (Corning No. de Cat.3827) em uma quantidade de 350 a 800 células/poço usando, meio DMEM/F12 contendo o suple- mento B27 2% (GIBCO), 20 ng/mL de fator de crescimento epidérmico (EGF) (peprotech), 10 ng/mL de fator de crescimento de fibroblasto bá- sico (bFGF) (peprotech), 5 μg/mL de insulina (Sigma) e penicilina/es- treptomicina 1%. Cada composto de teste foi adicionado a cada poço para ajustar a concentração final de DMSO para 0,1% e as células foram cultivadas por 4 dias. O número de células viáveis em cada poço foi medido usando CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay (Pro- mega) para calcular a concentração de cada composto de teste para 50% de inibição da proliferação celular de cada (valor de IC50 da Esfera; µmol/L).

[00214] O experimento de Teste 1 foi realizado para cada composto de cada Exemplo. A concentração de cada composto de teste que inibe 50% da proliferação celular (valor de IC50 da Esfera; µmol/L) é mostrada na tabela abaixo. Exemplo IC50 (μmol/L) Exemplo IC50 (μmol/L) Exemplo IC50 (μmol/L) 1 0,08 31 0,06 61 1,30 2 0,24 32 <0,01 62 N,D, 3 0,08 33 <0,01 63 6,8 4 0,31 34 <0,01 64 0,07 5 0,41 35 0,21 64a <0,01 6 0,61 36 0,04 64b 0,05 7 0,09 37 0,25 8 0,31 38 <0,01 9 0,77 39 <0,01 10 0,24 40 <0,01 11 4,09 41 <0,01 12 0,55 42 <0,01

13 1,20 43 0,05 14 0,40 44 <0,01 15 0,30 45 <0,01 16 4,40 46 <0,01 17 8,30 47 <0,01 18 0,02 48 <0,01 19 0,04 49 <0,01 20 <0,01 50 0,03 21 0,21 51 <0,01 22 0,24 52 <0,01 23 0,06 53 <0,01 24 0,09 54 <0,01 25 0,07 55 0,06 26 <0,01 56 <0,01 27 0,35 57 0,07 28 0,09 58 0,07 29 0,81 59 0,98 30 2,28 60 0,16

[00215] Como mostrado na tabela acima, os Exemplos 20, 26, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 56 e 64a exibiram atividade potente para a inibição da proliferação celular na con- dição de cultura de esfera. Teste 2: Teste para avaliação da inibição de hERG

[00216] A uma linhagem de célula CHO cultivada que expressa es- tavelmente hERG, foi adicionado cada composto de teste para ajustar a concentração final de DMSO para 0,0135 a 0,5%. A corrente de hERG foi medida com QPatch HT (Sophion Inc.) e a concentração na qual 50% da corrente de hERG foi inibida por cada composto de teste (valor de IC50; µM) foi calculada.

[00217] Os compostos dos Exemplos foram testados de acordo com o Teste 2. hERG/HT-29 foi calculada pela divisão da concentração do composto obtida no Teste 2 (50% da corrente de hERG é inibida) pela concentração do composto obtida no Teste 1 (50% da proliferação das células HT-29 é inibida) Os resultados são mostrados na tabela a seguir. Inibição da ligação Inibição da ligação Exemplo hERG/HT-29 Exemplo hERG/HT-29 (IC50, μM) (IC50, μM) 1 <0,3 - 36 1,0 25,0 2 <0,3 - 37 N,D, - 3 0,2 2,50 38 0,8 >80 4 <0,3 - 39 1,0 >100 5 <0,3 - 40 1,4 >140 6 <0,3 - 41 0,7 >70 7 <0,3 - 42 1,4 >140 8 0,3 0,97 43 1,0 20 9 <0,3 - 44 3,6 >360 10 <0,3 - 45 0,4 >40 11 4,9 1,20 46 1,2 >120 12 2,9 5,27 47 1,9 >190 13 1,3 1,08 48 0,8 >80 14 0,3 0,75 49 1,4 >140 15 1,6 5,33 50 1,5 50 16 1,9 0,43 51 0,9 >90 17 3,0 0,36 52 1,5 >150 18 0,6 30 53 0,8 >80 19 0,4 10 54 1,4 >140 20 1,4 >140 55 1,6 26,7 21 1,5 7,14 56 0,8 >80 22 1,6 6,67 57 1,1 15,7 23 1,4 23,3 58 1,9 27,1 24 3,8 42,2 59 0,4 0,41 25 0,4 5,7 60 1,1 6,88 26 0,6 >60 61 N,D, - 27 0,4 1,14 62 6,3 - 28 0,7 7,78 63 N,D, - 29 2,6 3,21 64 0,4 5,71 30 1,7 7,46 64a 0,6 >60 31 1,4 23,3 64b <0,3 - 32 0,8 >80 33 1,4 >140 34 1,4 >140 35 3,5 16,7

[00218] Como mostrado na tabela acima, os Exemplos 20, 26, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 56 e 64a exibiram bom desvio entre a concentração de inibição de 50% da proli- feração celular e a concentração de inibição de 50% da corrente de hERG.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[00219] Os compostos da presente invenção possuem um potente efeito inibitório da capacidade de formar esfera de células de câncer e dessa maneira são úteis como um agente antitumor.

Claims (42)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (I): ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1A, R1B, R1C e R1D são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, azida ou ciano, desde que todos R1A, R1B, R1C e R1D não sejam átomos de hidrogênio, R2A e R2B são cada um independentemente um átomo de hi- drogênio ou C1-6 alquila, R3A, R3B, R3C e R3D são cada um independentemente um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -CO2R4, -NR5R6 ou -NR7COR8 ou qualquer dois de R3A, R3B, R3C e R3D podem ser tomados em conjunto no átomo de carbono comum ao qual eles estão acoplados para formar =O, L é uma ligação ou -C(O)-, V é um C1-6 alquileno que pode ser substituído por 1 a 3 subs- tituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em um átomo de flúor, hidróxi, C1-6 alcóxi, C3-7 cicloalquila, heterociclila satu- rada com 3 a 7 membros, ciano e azida, Q é um grupo imidazol opcionalmente substituído, R4 e R8 são cada um independentemente C1-3 alquila, e R5, R6 e R7 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila ou quando R5 e R6 são ambos C1-3 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão acoplados para formar uma heterociclila saturada com 3 a 6 mem- bros que contém nitrogênio, desde que os seguintes compostos de fórmulas (Z-1) e (Z-2): sejam excluídos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal far- maceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que Q é um grupo imidazol que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independente do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila (que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados independentemente do grupo que con- siste em um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, C1-6 alcóxi, NR5aR6a e - NR7aCOR8a), C2-6 alquenila (que pode ser substituída com 1 a 3 grupos hidróxi), -CO2R4a e -CONR9R10, R5a, R6a, R7a, R9 e R10 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila ou quando R5a e R6a são ambos C1-3 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão acoplados para formar uma heterociclila saturada com 3 a 6 membros que contém nitrogênio e quando R9 e R10 são ambos C1-3 alquila, eles podem ser com- binados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão acoplados para formar uma heterociclila saturada com 3 a 6 membros que contém ni- trogênio e R4a e R8a são independentemente C1-3 alquila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R3A, R3B, R3C e R3D são átomos de hidrogênio.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2A e R2B são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou C1-3alquila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2A e R2B são cada um independentemente C1-3 alquila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R2A e R2B são metila.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que L é -CO-.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que V é C1-6 alquileno.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que V é C1-3 alquileno.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que V é etileno.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que V é metileno.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R1A, R1B, R1C e R1D são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, desde que todos R1A, R1B, R1C e R1D não sejam átomos de hidrogênio.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que Q tem a fórmula (Q-1) ou (Q-2): em que R11A, R11B, R11C, R11D e R11E são cada um, independente- mente, um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, ciano, C1-6 alquila (que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados indepen- dentemente do grupo que consiste em um átomo de halogênio, ciano, hidróxi, C1-6 alcóxi, NR5aR6a e -NR7aCOR8a), C2-6 alquenila (que pode ser substituída com 1 a 3 grupos hidróxi), -CO2R4a ou -CONR9R10, R5a, R6a, R7a, R9 e R10 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila ou quando R5a e R6a são ambos C1-3 alquila, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão acoplados para formar uma heterociclila saturada com 3 a 6 membros que contém nitrogênio e quando R9 e R10 são ambos C1-3 alquila, eles podem ser com- binados para formar uma heterociclila saturada com 3 a 6 membros que contém nitrogênio, R4a e R8a são independentemente C1-3 alquila,

R12 é um átomo de hidrogênio ou C1-6 alquila e asterisco (*) é o ponto de ligação a V.

15. Composto de acordo com a reivindicação 14 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R11A, R11B, R11C, R11D e R11E são cada um, independentemente, um átomo de hidro- gênio, ciano, C1-6 alquila (que pode ser substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados independentemente do grupo que consiste em um átomo de flúor, hidróxi e -NR7aCOR8a), C2-6 alquenila (que pode ser substituída com 1 grupo hidróxi) ou -CO2R4a.

16. Composto de acordo com a reivindicação 14 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R11A, R11B, R11C, R11D e R11E são cada um, independentemente, um átomo de hidro- gênio, ciano, C1-6 alquila ou C2-6 alquenila, em que a alquila e a alquenila podem ser cada uma independentemente substituída com um grupo hi- dróxi.

17. Composto de acordo com a reivindicação 14 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R11A, R11B, R11C, R11D e R11E são cada um, independentemente, um átomo de hidro- gênio ou C1-3 alquila.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 14 a 17 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R12 é um átomo de hidrogênio.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que a fórmula (I) é a fórmula (1-A):

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que a fórmula (I) é a fórmula (1-B):

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 18 1 a 18 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracteri- zado pelo fato de que a fórmula (I) é a fórmula (1-C):

22. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-

il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aS,10'bS)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-9'-flúor-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aR,10'bR)-9'-flúor-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil-

4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aR,10'bR)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro-

2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol (4'aS,10'bR)-8'-cloro-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] e (4'aR,10'bS)-8'-cloro-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano].

23. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de ser selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5-

il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aS,10'bS)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-7'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(1-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano].

24. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de ser selecionado entre: (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-9'-flúor-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aR,10'bR)-9'-flúor-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aR,10'bR)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-9'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-

1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 1H-imidazol-2-il)metanol (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro- 2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol e (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-cloro-5',5'-dimetil-4'a,10'b-di-hidro-

2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]benzopirano]-1-il]etil}- 5-metil-1H-imidazol-4-il)metanol.

25. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de ser selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (Exemplo 38), (4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] e (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano].

26.Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de ser selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] .

27.Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de ser selecionado entre: (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano].

28. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de ser selecionado entre: (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano].

29. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de ser selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano].

30. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de ser selecionado entre: (4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano].

31. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de ser selecionado entre: (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano].

32. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal farmaceuticamente aceitável que é selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano]; e (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano].

33. Composto de acordo com a reivindicação 1ou um fuma- rato desse que é selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano], (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano]

(4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano]; e (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano].

34. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um p-to- luenossulfonato desse, que é selecionado entre: (4'aS,10'bS)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano], (4'aR,10'bR)-8'-cloro-5',5'-dimetil-1-[(4-metil-1H-imidazol-5- il)metil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] (4'aR,10'bR)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-8'-cloro-1-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-5',5'-dimetil- 4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2-c][1]ben- zopirano] (4'aS,10'bS)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol-1- il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano] e (4'aR,10'bR)-9'-flúor-5',5'-dimetil-1-[2-(2-metil-1H-imidazol- 1-il)etil]-4'a,10'b-di-hidro-2'H,4'H,5'H-espiro[piperidina-4,3'-pirano[3,2- c][1]benzopirano].

35. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 ou seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo.

36. Medicamento antitumor, caracterizado pelo fato de com- preender o composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 34 ou seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingredi- ente ativo.

37. Medicamento antitumor de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o tumor é leucemia aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica, policitemia vera, linfoma maligno, mieloma, tumor cerebral, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de tireoide, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas câncer, câncer de mama, câncer gástrico, câncer de vesícula biliar/duto biliar, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de cólon, câncer retal, câncer de ovário, corioepitelioma, câncer de corpo uterino, câncer cervical, carcinoma urotelial, câncer de células renais, câncer de próstata, neoplasia testi- cular, tumor de Wilms, melanoma maligno, neuroblastoma, osteossar- coma, sarcoma de Ewing ou sarcoma de tecidos moles.

38. Composição farmacêutica que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de ser usada em combinação com outro agente ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o outro agente é pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste em um agente alquilante anticâncer, um antime- tabolito anticâncer, um antibiótico anticâncer, um agente anticâncer de- rivado de planta, um composto anticâncer de complexo de platina, um derivado de camptotecina anticâncer, um inibidor da tirosina quinase anticâncer, inibidor da serina treonina quinase anticâncer, inibidor da fosfolipídio quinase anticâncer, um anticorpo monoclonal anticâncer, in-

terferon, um modificador da resposta biológica, uma preparação hormo- nal, inibidor da angiogênese, inibidores do ponto de controle imunoló- gico, um inibidor molecular epigenético, inibidor de modificação pós-tra- ducional de proteínas, um inibidor de proteassoma e outros agentes an- titumor.

39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 34 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracte- rizado pelo fato de ser usado para o tratamento de câncer em combina- ção com outro agente ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o outro agente é pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste em um agente alquilante anticâncer, um antime- tabolito anticâncer, um antibiótico anticâncer, um agente anticâncer de- rivado de planta, um composto anticâncer de complexo de platina, um derivado de camptotecina anticâncer, um inibidor da tirosina quinase anticâncer, inibidor da serina treonina quinase anticâncer, inibidor da fosfolipídio quinase anticâncer, um anticorpo monoclonal anticâncer, in- terferon, um modificador da resposta biológica, uma preparação hormo- nal, inibidor da angiogênese, inibidores do ponto de controle imunoló- gico, um inibidor molecular epigenético, inibidor de modificação pós-tra- ducional de proteínas, um inibidor de proteassoma e outros agentes an- titumor.

40. Método para o tratamento do câncer, caracterizado pelo fato de compreender administrar o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 ou seu sal farmaceuticamente aceitável a um paciente necessitado.

41. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 ou seu sal farmaceuticamente aceitável caracteri- zado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar o câncer.

42. Composição farmacêutica que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer.