KR20200135401A - 디히드로크로멘 유도체 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 의약으로서 유용한 디히드로크로멘 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 그들을 유효 성분으로 하는 항종양제에 관한 것이다.
근년, 종래의 암 치료에 의해 암 종양을 퇴축할 수 있었다 하더라도 의미가 있는 생존 효과가 기대할 수 없는 경우가 있고, 그 이유 중 하나로서 암 줄기 세포(cancer stem cell)(이하, 「CSC」라고 표기하는 경우가 있다)의 관여가 있으며, 악성 종양의 지속적 증식, 암의 전이·재발 및 항종양제에 대한 내성에 이 CSC가 밀접하게 관여하고 있는 것이 시사되고 있다. 현재, 유방암, 결장암, 폐암, 혈액 악성 종양 등 인간의 주요한 암종의 거의 모두에 있어서 CSC가 동정되고 있다(비특허문헌 1). CSC는 CSC로부터 분화된 통상의 암 세포와는 그 생물학적 특성이 현저하게 다르다는 점에서, CSC를 표적으로 한 항종양제의 창약은 암의 새로운 치료법으로서 기대되고 있다(비특허문헌 2).
CSC의 특성 중 하나는 자기 복제능을 갖는 것이다(비특허문헌 3). 세포의 자기 복제능의 측정법으로서 확립되어 신뢰할 수 있는 방법으로서, 혈청 비존재 하, 비접착 상태에서의 암 세포 스피어 형성능 측정을 들 수 있다(비특허문헌 4).
지금까지, 후술 식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물에 관한 항암 작용 및 암 세포 스피어 형성능을 저해하는 작용 등은 일절 개시되어 있지 않다.
Boman et al., Journal of Clinical Oncology 26(17): 2795-2799. 2008
Lobo et al., Annu Rev Cell Dev Biol 23: 675-99. 2007
Al-Hajj et al., Oncogene 23(43): 7274-82. 2004
Ponti et al., Cancer Res 65(13): 5506-11. 2005
본 발명의 과제는 악성 종양의 지속적 증식, 암의 전이, 재발 및 항종양제에 대한 내성에 중요한 관여가 시사되는 CSC를 표적으로 하는, 신규 항종양제로서 유용한 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 하기 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염(이하, 「본 발명의 화합물」이라고 칭하기도 한다)이 우수한 암 세포 스피어 형성능의 억제 작용을 갖고, 신규 항종양제로서 매우 유용한 것을 발견하고 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉 본 발명은 이하와 같다.
〔항 1〕 식 (I):
[식 중,
R1A, R1B, R1C 및 R1D는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 아지드 또는 시아노를 나타내고, 여기에 있어서 R1A, R1B, R1C 및 R1D는 모두 동시에는 수소 원자가 아니고,
R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고,
R3A, R3B, R3C 및 R3D는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-6알킬, C1-6알콕시, -CO2R4, -NR5R6 또는 -NR7COR8을 나타내고, 여기에 있어서 R3A, R3B, R3C 및 R3D의 어느 2개는, 결합하는 동일한 탄소 원자 상에 있어서 하나가 되어 =O를 형성하고 있어도 되고,
L은 결합 또는 -C(O)-을 나타내고,
V는 C1-6알킬렌(해당 알킬렌은 불소 원자, 수산기, C1-6알콕시, C3-7시클로알킬, 3 내지 7원의 포화 복소환, 시아노 및 아지드로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고,
Q는 치환되어 있어도 되는 이미다졸기를 나타내고,
R4 및 R8은 각각 독립적으로 C1-3알킬을 나타내고,
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고, 여기에 있어서 R5 및 R6이 모두 C1-3알킬일 때, 이들은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 내지 6원의 질소 함유 포화 복소환을 형성하고 있어도 되되,
단, 하기 식 (Z-1) 및 (Z-2):
로 표시되는 화합물은 제외한다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 2〕 Q가 할로겐 원자, 시아노, C1-6알킬(해당 알킬은 할로겐 원자, 시아노, 수산기, C1-6알콕시, -NR5aR6a 및 -NR7aCOR8a로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C2-6알케닐(해당 알케닐은 1 내지 3개의 수산기로 치환되어 있어도 된다), -CO2R4a 및 -CONR9R10으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 이미다졸기이고,
R5a, R6a, R7a, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고, 여기에 있어서 R5a 및 R6a가 모두 C1-3알킬일 때, 이들은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 내지 6원의 질소 함유 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고, R9 및 R10이 모두 C1-3알킬일 때, 이들은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 내지 6원의 질소 함유 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고,
R4a 및 R8a는 각각 독립적으로 C1-3알킬을 나타내는,
항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 3〕 R3A, R3B, R3C 및 R3D가 모두 수소 원자인,
항 1 또는 2에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 4〕 R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3알킬인,
항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 5〕 R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 C1-3알킬인,
항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 6〕 R2A 및 R2B가 모두 메틸인,
항 1 내지 3 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 7〕 L이 결합인,
항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 8〕 L이 -CO-인,
항 1 내지 6 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 9〕 V가 C1-6알킬렌인,
항 1 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 10〕 V가 C1-3알킬렌인,
항 1 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 11〕 V가 에틸렌인,
항 1 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 12〕 V가 메틸렌인,
항 1 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 13〕 R1A, R1B, R1C 및 R1D가 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고, 여기에 있어서 R1A, R1B, R1C 및 R1D는 모두 동시에는 수소 원자가 아닌, 항 1 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 14〕 Q가 식 (Q-1) 또는 (Q-2):
[식 중,
R11A, R11B, R11C, R11D 및 R11E는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C1-6알킬(해당 알킬은 할로겐 원자, 시아노, 수산기, C1-6알콕시, -NR5aR6a, -NR7aCOR8a로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C2-6알케닐(해당 알케닐은 1 내지 3개의 수산기로 치환되어 있어도 된다), -CO2R4a 또는 -CONR9R10을 나타내고,
R5a, R6a, R7a, R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3알킬이고, 여기에 있어서 R5a 및 R6a가 모두 C1-3알킬일 때, 이들은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 내지 6원의 질소 함유 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고, R9 및 R10이 모두 C1-3알킬일 때, 이들은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 내지 6원의 질소 함유 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고,
R4a 및 R8a가 각각 독립적으로 C1-3알킬이고,
R12는 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고,
*은 결합점을 나타낸다]인,
항 1 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 15〕 R11A, R11B, R11C, R11D 및 R11E가 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, C1-6알킬(해당 알킬은 불소 원자, 수산기 및 -NR7aCOR8a로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C2-6알케닐(해당 알케닐은 1개의 수산기로 치환되어 있어도 된다) 또는 -CO2R4a인,
항 14에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 16〕 R11A, R11B, R11C, R11D 및 R11E가 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, C1-3알킬 또는 C2-6알케닐(해당 알킬 및 알케닐은 각각 독립적으로 1개의 수산기로 치환되어 있어도 된다)인,
항 14에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 17〕 R11A, R11B, R11C, R11D 및 R11E가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3알킬인,
항 14에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 18〕 R12가 수소 원자인,
항 14 내지 17 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 19〕 식 (I)로 표시되는 화합물이 식 (1-A):
인,
항 1 내지 18 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 20〕 식 (I)로 표시되는 화합물이 식 (1-B):
인,
항 1 내지 18 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 21〕 식 (I)로 표시되는 화합물이 식 (1-C):
인,
항 1 내지 18 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 22〕 이하의 화합물에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18),
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 24),
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 24),
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 32),
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 32),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 33),
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 33),
(4'aS,10'bS)-7'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 34),
(4'aR,10'bR)-7'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 34),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38),
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38),
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 39),
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 39),
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 40),
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 40),
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43),
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43),
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 46),
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 46),
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 49),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 49),
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (실시예 52),
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (실시예 52),
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (실시예 53),
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (실시예 53),
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (실시예 54),
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (실시예 54),
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올 (실시예 56),
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올 (실시예 56),
(4'aS,10'bR)-8'-클로로-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 64) 및
(4'aR,10'bS)-8'-클로로-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 64).
〔항 23〕 이하의 화합물에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18),
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 24),
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 24),
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 32),
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 32),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 33),
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 33),
(4'aS,10'bS)-7'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 34) 및
(4'aR,10'bR)-7'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 34).
〔항 24〕 이하의 화합물에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38),
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38),
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 39),
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 39),
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 40),
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 40),
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43),
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43),
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 46),
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 46),
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 49),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 49),
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (실시예 52),
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (실시예 52),
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (실시예 53),
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (실시예 53),
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (실시예 54),
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올 (실시예 54),
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올 (실시예 56) 및
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올 (실시예 56).
〔항 25〕 이하의 화합물에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38),
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38),
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43) 및
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43).
〔항 26〕 이하의 화합물에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18).
〔항 27〕 이하의 화합물에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18).
〔항 28〕 이하의 화합물에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38).
〔항 29〕이하의 화합물에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38).
〔항 30〕 이하의 화합물에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43).
〔항 31〕이하의 화합물에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43).
〔항 32〕이하의 화합물에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 인산염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38),
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38),
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43) 및
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43).
〔항 33〕 이하의 화합물에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 푸마르산염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38),
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38),
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43) 및
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43).
〔항 34〕 이하의 화합물에서 선택되는, 항 1에 기재된 화합물 또는 그의 p-톨루엔술폰산염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 18),
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38),
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 38),
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43) 및
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] (실시예 43).
〔항 35〕 항 1 내지 34 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 의약.
〔항 36〕 항 1 내지 34 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 항종양제.
〔항 37〕 종양이 급성백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 골수종, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁경암, 요로 상피암, 신장 세포암, 전립선암, 고환종양, 윌름스 종양, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 육종 또는 연부육종인, 항 36에 기재된 항종양제.
〔항 38〕 다른 약제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 조합하여 이루어지는, 항 1 내지 34 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물이며, 당해 다른 약제가 항암성 알킬화제, 항암성 대사 길항제, 항암성 항생 물질, 식물 유래 항암제, 항암성 백금 배위 화합물, 항암성 캄토테신 유도체, 항암성 티로신 키나아제 저해제, 항암성 세린-트레오닌 키나아제 저해제, 항암성 인지질 키나아제 저해제, 항암성 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 응답 조절제, 호르몬 제제, 혈관신생 저해제, 면역 체크포인트 저해제, 후성유전학(epigenetics) 관련 분자 저해제, 단백질 번역 후 수식 저해제, 프로테아솜 저해제 및 기타 항종양제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 의약 조성물.
〔항 39〕 다른 약제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 병용하여 암을 치료하기 위한, 항 1 내지 34 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이며, 당해 다른 약제가 항암성 알킬화제, 항암성 대사 길항제, 항암성 항생 물질, 식물 유래 항암제, 항암성 백금 배위 화합물, 항암성 캄토테신 유도체, 항암성 티로신 키나아제 저해제, 항암성 세린-트레오닌 키나아제 저해제, 항암성 인지질 키나아제 저해제, 항암성 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 응답 조절제, 호르몬 제제, 혈관신생 저해제, 면역 체크포인트 저해제, 후성유전학 관련 분자 저해제, 단백질 번역 후 수식 저해제, 프로테아솜 저해제 및 기타 항종양제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
〔항 40〕 치료가 필요한 환자에게, 치료상의 유효량의 항 1 내지 34 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 암의 치료 방법.
〔항 41〕 암의 치료제를 제조하기 위한, 항 1 내지 34 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
〔항 42〕 암의 치료에 사용하기 위한, 항 1 내지 34 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
본 발명의 화합물은 CSC 형성능 억제 작용을 나타내는 점에서 항종양제로서 유용하다. 이에 더하여, 바람직한 양태에 있어서는 세포 증식을 억제하는 농도와 hERG 전류를 억제하는 농도에 괴리 폭을 갖는 것부터, 높은 안전성을 기대할 수 있다.
본 명세서에 있어서의 용어에 대해서, 이하에 설명한다.
「치환되어 있어도 된다」 혹은 「치환되어 있다」로 정의되는 경우에 있어서의 치환기의 수는 특별히 한정이 없는 경우, 치환 가능하면 특별히 제한은 없고 1개 또는 복수이다.
또한, 특별히 지시한 경우를 제외하고, 각각의 치환기의 설명은 그 치환기가 다른 치환기의 일부분 또는 다른 치환기 상의 치환기인 경우에도 해당한다.
「할로겐 원자」란, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 들 수 있다. 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.
「C1-6알킬」이란, 탄소 원자수가 1 내지 6인 알킬을 의미하고, 다른 숫자의 경우에도 마찬가지이다.
「C1-6알킬」이란, 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화 탄화수소기를 의미한다. C1-6알킬로서 바람직하게는 「C1-4알킬」을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C1-3알킬」을 들 수 있다. 「C1-3알킬」의 구체예로서는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸 등을 들 수 있다. 「C1-4알킬」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C1-3알킬」의 구체예로서 든 것에 더하여, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 등을 들 수 있다. 「C1-6알킬」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C1-4알킬」의 구체예로서 든 것에 더하여, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 헥실 등을 들 수 있다.
「C2-6알케닐」이란, 탄소 원자수 2 내지 6개를 갖고, 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 직쇄상 또는 분지쇄상의 불포화 탄화수소기를 의미한다. 「C2-6알케닐」로서 바람직하게는 「C2-4알케닐」을 들 수 있다. 「C2-4알케닐」의 구체예로서, 예를 들어 비닐, 프로페닐, 메틸프로페닐, 부테닐 등을 들 수 있다. 「C2-6알케닐」의 구체예로서, 예를 들어 상기 「C2-4알케닐」의 구체예로서 든 것에 더하여, 펜테닐, 헥세닐 등을 들 수 있다.
「C1-6알콕시」란 「C1-6알킬옥시」이며, 「C1-6알킬」 부분은 상기 「C1-6알킬」과 동일한 의미이다. 「C1-6알콕시」로서는, 바람직하게는 「C1-4알콕시」를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 「C1-3알콕시」를 들 수 있다. 「C1-3알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시 등을 들 수 있다. 「C1-4알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C1-3알킬」의 구체예로서 든 것에 더하여, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 등을 들 수 있다. 「C1-6알콕시」의 구체예로서는, 예를 들어 상기 「C1-4알킬」의 구체예로서 든 것에 더하여, 펜틸옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
「C1-6알킬렌」이란, 탄소 원자수 1 내지 6개를 갖고, 직쇄상 또는 분지쇄상의 결합 가수가 2인 포화 탄화수소기를 의미한다. 「C1-6알킬렌」으로서 바람직하게는 「C1-3알킬렌」을 들 수 있다. 「C1-3알킬렌」의 구체예로서는, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 1-메틸에틸렌 등을 들 수 있다.
「C3-7시클로알킬」이란, 탄소 원자수 3 내지 7의 환상의 포화 탄화수소기를 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것도 포함된다. 「C3-7시클로알킬」의 구체예로서는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있다.
「3 내지 7원의 포화 복소환」이란, 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 원자를 포함하는, 3 내지 7개의 원자로 구성되는 포화 복소환을 의미하고, 일부 불포화 결합을 갖는 것 및 가교된 구조의 것도 포함된다. 「3 내지 7원의 포화 복소환」으로서는, 일반적으로는 「3 내지 7원의 단환식의 포화 복소환」을 들 수 있고, 바람직하게는 「4 내지 7원의 단환식의 포화 복소환」을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 「5원 또는 6원의 단환식의 포화 복소환」을 들 수 있다. 「5원 또는 6원의 단환식의 포화 복소환」의 구체예로서는, 예를 들어 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 헥사메틸렌이미닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 옥소이미다졸리디닐, 디옥소이미다졸리디닐, 옥소옥사졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 디옥소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등을 들 수 있다. 「3 내지 7원의 단환식의 포화 복소환」으로서는, 예를 들어 상기 「5원 또는 6원의 단환식의 포화 복소환」의 구체예로서 든 것에 더하여, 에폭시, 아지리딘, 옥세타닐, 아제티딘 등을 들 수 있다.
「이미다졸기」란 이미다졸 환상기이며, 이미다졸릴기라 칭하는 경우도 있다. 이미다졸기는 이미다졸환의 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 직접 결합하고 있는 기이면 특별히 한정되지 않고, 이미다졸기의 결합점으로서는, 구체적으로는 하기 식과 같은 것을 들 수 있다. 하기 식에 있어서 *은 결합점을 나타내고, 탄소 원자가 결합점인 경우에는 이미다졸환의 NH기가 메틸기로 치환된 구조를 예시하고 있다.
「암」 및 「종양」이란, 본 명세서에 있어서는 동일한 의미이며 모두 악성 종양을 의미하고, 암, 육종 및 혈액 악성 종양을 포함한다. 「암」 및 「종양」의 구체예로서는, 예를 들어 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 성인 T세포 백혈병/림프종, 진성 다혈증, 악성 림프종, 골수종, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁경암, 요로 상피암, 신장 세포암, 전립선암, 고환종양, 윌름스 종양, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 육종, 연골육종, 연부육종, 피부암 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 하기 식 (Y):
와 같이 나타내는 화합물은 테트라히드로피라노크로멘환의 축환 부분(2개의 *로 기재한 부분)의 2개의 탄소 원자의 입체 화학으로부터 발생하는 4개의 입체 이성체를 포함하는 경우도 있다. 즉, 식 (Y)로 표시되는 화합물은 하기 식 (Y-1), (Y-2), (Y-3) 및 (Y-4):
로 표시되는 구조를 갖는 4개의 입체 이성체에서 선택되는 적어도 하나의 입체 이성체를 포함한다. 식 (Y-1), (Y-2), (Y-3) 및 (Y-4)에 있어서의 축환 부분의 탄소 원자의 입체 화학은 절대 배치를 나타내고 있다.
또한, 식 (Y)로 표시되는 화합물 중, 라세미체는 하기 식 (Y-5) 및 (Y-6):
로 표시되는 시스체 및 트랜스체를 들 수 있다. 여기에 있어서 식 (Y-5) 및 식 (Y-6)에 있어서의 축환 부분의 탄소 원자의 입체 화학은 상대 배치이며, 어느 한 쪽의 입체 이성체가 갖는 입체 화학을 기재하고 있다.
본 명세서에 있어서, 구조식이나 화합물명에 입체 화학이 명기되어 있으면 그 입체 화학에 따르지만, 특별히 명기되어 있지 않은 경우에는 상기 식 (Y)와 같이 복수의 입체 이성체를 포함할 수 있다.
본 명세서 중, 하기 식 (W)로 표시되는 바와 같이 환을 가로지르는 결합손은 치환기 R이 환에 있어서의 치환 가능한 위치에서 결합하는 것을 의미한다. 예를 들어, 하기 식 (W):
로 표시되는 경우, 하기 식 (W-1), (W-2), (W-3) 또는 (W-4):
인 것을 의미한다.
식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물에 있어서, R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C, R3D, R4, R4a, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R9, R10, R11A, R11B, R11C, R11D, R11E, R12, L, V 및 Q의 바람직한 것은 이하와 같지만, 본 발명의 기술적 범위는 하기에 드는 화합물의 범위에 한정되는 것은 아니다.
R1A로서, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
R1B로서, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고, 더욱 바람직하게는 염소 원자이다.
R1C로서, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고, 더욱 바람직하게는 염소 원자이다.
R1D로서, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
R1A, R1B, R1C 및 R1D의 1개의 양태로서는, R1A, R1C 및 R1D가 수소 원자이고, R1B가 불소 원자인 경우를 들 수 있고, 별도의 양태로서는, R1A, R1C 및 R1D가 수소 원자이고, R1B가 염소 원자인 경우를 들 수 있다. 또한 별도의 양태로서는 R1A, R1B 및 R1D가 수소 원자이고, R1C가 불소 원자인 경우를 들 수 있고, 또 다른 양태로서는 R1A, R1B 및 R1D가 수소 원자이고, R1C가 염소 원자인 경우를 들 수 있다.
R2A로서, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-3알킬을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 메틸이다.
R2B로서, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-3알킬을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 메틸이다.
R2A 및 R2B의 1개의 양태로서는, R2A 및 R2B가 모두 메틸인 경우를 들 수 있다.
R3A, R3B, R3C 및 R3D로서, 바람직하게는 수소 원자이다.
R4 및 R4a로서, 바람직하게는 C1-3알킬을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 메틸이다.
R5 및 R5a로서, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-3알킬을 들 수 있다.
R6 및 R6a로서, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-3알킬을 들 수 있다.
R7 및 R7a로서, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-3알킬을 들 수 있다.
R8 및 R8a로서, 바람직하게는 C1-3알킬을 들 수 있다.
R9로서, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-3알킬을 들 수 있다.
R10으로서, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-3알킬을 들 수 있다.
R11A, R11B 및 R11C로서, 바람직하게는 수소 원자, 시아노 또는 1개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
R11D로서, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-3알킬을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 메틸이다.
R11E로서, 바람직하게는 수소 원자, C1-3알킬 또는 1개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C2-6알케닐을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
R12로서, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-3알킬을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 수소 원자이다.
L의 1개의 양태로서는 결합을 들 수 있다. 또한, L의 1개의 양태로서는 -C(O)-을 들 수 있다.
V로서 바람직하게는 C1-3알킬렌을 들 수 있다. 보다 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌을 들 수 있다. V의 1개의 양태로서는 메틸렌을 들 수 있고, 별도의 양태로서는 에틸렌을 들 수 있다.
Q로서, 바람직하게는 시아노; 1 내지 3개의 수산기 또는 -NR7aCOR8a로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬; 및 1개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C2-6알케닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 이미다졸기를 들 수 있다. Q의 1개의 양태로서는, 식 (Q-1)이다. 또한, Q의 1개의 양태로서는, 식 (Q-2)이다. 식 (Q-1)에 있어서, R11A, R11B 및 R11C의 1개의 양태로서는 R11A, R11B 및 R11C가 모두 수소 원자인 경우를 들 수 있고, 별도의 양태로서는 R11A가 메틸이고, R11B 및 R11C가 모두 수소 원자인 경우를 들 수 있다. 식 (Q-2)에 있어서, R11D, R11E 및 R12의 1개의 양태로서는 R11D가 메틸이고, R11E 및 R12가 수소 원자인 경우를 들 수 있다.
식 (1)로 표시되는 화합물은 테트라히드로피라노크로멘환의 축환 부분(2개의 *로 기재한 부분)의 2개의 탄소 원자의 입체 화학으로부터 발생하는 4개의 입체 이성체를 포함한다.
구체적으로는, 상기 식 (Y-1), (Y-2), (Y-3) 및 (Y-4)와 같은 4개의 종류의 축환 화합물을 포함한다.
식 (1-A) 및 식 (1-B)로 표시되는 화합물은 테트라히드로피라노크로멘환이 트랜스 축환되어 있고, 식 (1-A) 및 식 (1-B)에 있어서 축환 부분의 2개의 탄소 원자의 입체 화학은 절대 입체 배치를 나타낸다.
테트라히드로피라노크로멘환 이외에 비대칭을 갖지 않는 경우, 식 (1-A) 및 식 (1-B)로 표시되는 화합물은 서로 테트라히드로피라노크로멘환의 축환 부분의 2개의 탄소 원자의 입체 화학이 반전된 거울상 이성체(에난티오머)의 관계에 있다.
식 (1-C)로 표시되는 화합물은 테트라히드로피라노크로멘환이 트랜스 축환되어 있고, 식 (1-C)에 있어서 편의상 2개의 탄소 원자로부터 파선 및 굵은 선의 결합을 각각 기재해서 한쪽의 입체 화학을 표기하고 있지만, 축환 부분의 입체 화학은 상대 입체 배치를 나타낸다.
식 (1-A) 및 식 (1-B)로 표시되는 양립체 이성체를 각각 등량 포함한 화합물은 식 (1-C)로 표시된다.
식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물의 1개의 양태로서는, 이하의 (A)를 들 수 있다.
(A)
R1A, R1B, R1C 및 R1D가 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고, 여기에 있어서 R1A, R1B, R1C 및 R1D는 동시에는 수소 원자가 아니고,
R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3알킬이고,
R3A, R3B, R3C 및 R3D가 모두 수소 원자이고,
L이 결합 또는 -C(O)-이며,
V가 C1-3알킬렌이고,
Q가 시아노; 1 내지 3개의 수산기 혹은 -NR7aCOR8a로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬; 및 1개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C2-6알케닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 이미다졸기인,
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물의 1개의 양태로서는, 이하의 (B)를 들 수 있다.
(B)
R1A, R1B, R1C 및 R1D가 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고, 여기에 있어서 R1A, R1B, R1C 및 R1D는 동시에는 수소 원자가 아니고,
R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸이고,
R3A, R3B, R3C 및 R3D가 모두 수소 원자이고,
L이 결합이고,
V가 C1-3알킬렌이고,
Q가 시아노; 1 내지 3개의 수산기 또는 -NR7aCOR8a로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬; 및 1개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C2-6알케닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 이미다졸기인,
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물의 1개의 양태로서는, 이하의 (C)를 들 수 있다.
(C)
R1A, R1B, R1C 및 R1D가 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고, 여기에 있어서 R1A, R1B, R1C 및 R1D는 동시에는 수소 원자가 아니고,
R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸이고,
R3A, R3B, R3C 및 R3D가 모두 수소 원자이고,
L이 결합이고,
V가 메틸렌이고,
Q가 C1-3알킬 및 1개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C2-6알케닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 이미다졸기인,
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물의 1개의 양태로서는, 이하의 (D)를 들 수 있다.
(D)
R1A, R1B, R1C 및 R1D가 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고, 여기에 있어서 R1A, R1B, R1C 및 R1D는 동시에는 수소 원자가 아니고,
R2A 및 R2B가 수소 원자 또는 메틸이고,
R3A, R3B, R3C 및 R3D가 모두 수소 원자이고,
L이 결합이고,
V가 에틸렌이고,
Q가 시아노 및 1 내지 2개의 수산기로 치환되어 있어도 되는 C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 이미다졸기인,
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물의 1개의 양태로서는, 이하의 (E)를 들 수 있다.
(E)
R1A, R1B, R1C 및 R1D가 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고, 여기에 있어서 R1A, R1B, R1C 및 R1D는 동시에는 수소 원자가 아니고,
R2A 및 R2B가 수소 원자 또는 메틸이고,
R3A, R3B, R3C 및 R3D가 모두 수소 원자이고,
L이 결합이고,
V가 에틸렌이고,
Q가 식 (Q-1)이고,
R11A, R11B 및 R11C가 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, C1-3알킬 또는 C2-6알케닐(해당 알킬 및 알케닐은 각각 독립적으로 1개의 수산기로 치환되어 있어도 된다)인,
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물의 1개의 양태로서는, 이하의 (F)를 들 수 있다.
(F)
R1A, R1B, R1C 및 R1D가 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고, 여기에 있어서 R1A, R1B, R1C 및 R1D는 동시에는 수소 원자가 아니고,
R2A 및 R2B가 수소 원자 또는 메틸이고,
R3A, R3B, R3C 및 R3D가 모두 수소 원자이고,
L이 결합이고,
V가 메틸렌이고,
Q가 식 (Q-2)이고,
R11D 및 R11E가 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, C1-3알킬 또는 C2-6알케닐(해당 알킬 및 알케닐은 각각 독립적으로 1개의 수산기로 치환되어 있어도 된다)이고,
R12는 수소 원자 또는 C1-6알킬인,
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
식 (1)로 표시되는 화합물은 호변 이성체로서 존재하는 경우도 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 식 (1)로 표시되는 화합물의 호변 이성체도 포함한다.
식 (1)로 표시되는 화합물은 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우도 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 식 (1)로 표시되는 화합물의 라세미체뿐만 아니라, 이들 화합물의 광학 활성체도 포함한다.
식 (1)로 표시되는 화합물 중 어느 1개 또는 2개 이상의 1H를 2H(D)로 변환한 중수소 변환체도 식 (1)로 표시되는 화합물에 포함된다.
식 (1)로 표시되는 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 수화물 및/또는 용매화물의 형태로 존재하는 경우도 있으므로, 이들 수화물 또는 에탄올 용매화물 등의 용매화물도 본 발명 화합물에 포함된다. 또한, 본 발명 화합물은 모든 양태의 결정형의 것도 포함하고 있다.
제약학적으로 허용되는 염으로서는, 식 (1)로 표시되는 화합물이 산성기를 갖는 경우에는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염; 아연염 등의 무기 금속염; 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리히드록시메틸아미노메탄, 염기성 아미노산 등의 유기 염기염 등을 들 수 있다.
식 (1)로 표시되는 화합물이 염기성기를 갖는 경우에는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등의 무기산염; 및 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 락트산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염, 아스코르브산염, 산성 아미노산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
출발 원료 및 중간체의 적합한 염 그리고 의약품 원료로서 허용할 수 있는 염은 관용의 염이다. 이들로서는, 예를 들어 유기산염(예를 들어 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 포름산염, 톨루엔술폰산염 등) 및 무기산염(예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등)과 같은 산 부가염, 아미노산(예를 들어 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등)과의 염, 알칼리 금속염(예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 유기 염기염(예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등) 등 외에, 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
제조법
이하에, 식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해서 예를 들어서 설명하지만, 본 발명의 화합물의 제조법은 이들에 한정되는 것은 아니다. 하기의 제조법에서 사용되는 화합물은 반응에 지장을 초래하지 않는 한, 염을 형성하고 있어도 된다.
본 발명의 화합물은 공지 화합물을 출발 원료로서, 예를 들어 이하에 나타내는 제조법 혹은 그들에 준한 방법 또는 당업자에게 주지된 합성 방법을 적절히 조합하여 제조할 수 있다.
하기에 있어서 설명하는 각 제조법에 있어서 구체적으로 보호기의 사용을 명시하지 않은 경우에도, 보호가 필요한 관능기가 존재하는 경우에는 당해 관능기를 필요에 따라서 보호하고, 반응 종료 후 또는 일련의 반응을 행한 후에 탈보호함으로써 목적물을 얻는 경우도 있다. 보호기의 도입 및 탈리는 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)]에 기재되어 있는 방법 등) 또는 그것에 준한 방법에 의해 행할 수 있다.
제조법 1
식 (1c)로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 중, R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C, R3D, V 및 Q는 항 1과 동일한 의미이고, LG1은 탈리기를 의미한다. LG1로서는, 예를 들어 할로겐 원자, 수산기 등을 들 수 있다]
화합물 (1b)는 문헌[Journal of Medicinal chemistry, 60(15): 6678-6692(2017), Journal of Medicinal chemistry, 60(22): 9376-9392(2017)] 등에 기재된 방법 혹은 그들에 준한 방법에 의해 합성 가능하거나, 또는 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 1-1]
화합물 (1c)는 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 (1a)를 적당한 축합제 및/또는 적당한 염기 존재 하 또는 비존재 하에서, 적당한 용매 중, 카르복실산, 산 클로라이드 등인 화합물 (1b)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 아민류; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 알칼리 금속의 탄산염 등을 들 수 있다. 염기로서, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘을 들 수 있다.
축합제로서는, 유기 합성 화학에서 상용되는 축합제에서 적절히 선택되지만, 바람직하게는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염, 1-히드록시벤조트리아졸 등을 들 수 있다.
용매로서는, 본 공정의 반응 조건 하에서 반응하지 않는 용매이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 아니솔, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸등의 에스테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤계 용매; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
반응 시간은 통상 5분 내지 72시간이고, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.
반응 온도는 통상 -78℃ 내지 200℃이고, 바람직하게는 -78℃ 내지 80℃이다.
제조법 2
식 (1c)로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
[식 중, R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C, R3D, V 및 Q는 항 1과 동일한 의미이고, LG1은 제조법 1과 동일한 의미이고, LG2는 탈리기를 의미한다. LG2로서는, 예를 들어 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, p-톨루엔술폰산옥시, 트리플루오로메탄술폰산옥시 등을 들 수 있다]
화합물 (2a)는 문헌[ACS chemical biology, 12(8): 2124-2131(2017)] 등에 기재된 방법 혹은 그들에 준한 방법에 의해 합성 가능하거나, 또는 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 2-1]
화합물 (2b)는 제조법 1의 공정 1-1에 기재된 방법 혹은 준한 방법에 의해, 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 (1a)와 화합물 (2a)로부터 제조할 수 있다.
[공정 2-2]
화합물 (1c)는 화합물 (2b)와 이미다졸 유도체(QH)를 적당한 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 피콜린, N-메틸모르폴린(NMM) 등의 유기 염기류, 또는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기류를 들 수 있다. 염기로서, 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 등을 들 수 있다.
용매로서는, 본 공정의 반응 조건 하에서 반응하지 않는 용매이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 메틸시클로펜틸에테르, 아니솔, 1,4-디옥산 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등의 비프로톤계 용매; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 용매로서, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 -80℃ 내지 가열 환류 하이고, 바람직하게는 25℃ 내지 90℃이다.
반응 시간은 통상 30분 내지 48시간이고, 바람직하게는 6 내지 12시간이다.
제조법 3
화합물 (3b)는, 예를 들어 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 중, R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C, R3D 및 Q는 항 1과 동일한 의미이다]
화합물 (3a)는 문헌[RSC Advances, 4(76): 40561-40568(2014), Journal of the American Chemical Society, 117(43): 10605-10613(1995)] 등에 기재된 방법 혹은 그들에 준한 방법에 의해 합성 가능하거나, 또는 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 3-1]
화합물 (3b)는 문헌[Journal of the American Chemical Society, 93(12): 2897-2904(1971), Journal of Organic Chemistry, 37(10): 1673-1674(1972), Journal of Organic Chemistry, 61(11): 3849-3862(1996), Tetrahedron, 60: 7899-7906(2004)] 등에 기재된 방법 혹은 그들에 준한 방법에 의해, 화합물 (1a)와 화합물 (3a)로부터 제조할 수 있다.
제조법 4
화합물 (4b)는, 예를 들어 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 중, R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C, R3D, V 및 Q는 항 1과 동일한 의미이고, LG2는 제조법 2와 동일한 의미이다]
화합물 (4a)는 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 39(19): 3806-3813(1996), Advanced Synthesis & Catalysis, 356(9), 1955-1961(2014)] 등에 기재된 방법 혹은 그들에 준한 방법에 의해 합성 가능하거나, 또는 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 4-1]
화합물 (4b)는 제조법 2의 공정 2-2에 기재된 방법 혹은 준한 방법에 의해, 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 (1a)와 화합물 (4a)로부터 제조할 수 있다.
제조법 5
화합물 (5c)는, 예를 들어 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 중, R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C, R3D, V 및 Q는 항 1과 동일한 의미이고, LG2는 독립적으로 제조법 2와 동일한 의미이다]
화합물 (5a)는 문헌[Journal of Organic Chemistry, 25: 24-26(1960)] 등에 기재된 방법 혹은 그들에 준한 방법에 의해 합성 가능하거나, 또는 시판품으로서 입수 가능하다.
[공정 5-1]
화합물 (5b)는 제조법 2의 공정 2-1에 기재된 방법 혹은 준한 방법에 의해, 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 (1a)와 화합물 (5a)로부터 제조할 수 있다.
[공정 5-2]
화합물 (5c)는 제조법 2의 공정 2-2에 기재된 방법 혹은 준한 방법에 의해, 화합물 (5b)와 Q로부터 제조할 수 있다.
제조법 6
식 (1a)로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조 중간체는, 예를 들어 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 중, R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C 및 R3D는 항 1과 동일한 의미이고, P는 아미노의 보호기를 의미한다. P로서는, 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년)]에 기재된 아미노의 보호기 등을 들 수 있다]
[공정 6-1]
화합물 (6c)는 문헌[Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (11): 1401-1404 (2002), Chemistry Letters, (10): 889-890 (1996), Journal of Organic Chemistry, 64(26): 9507-9511(1999), Synthesis, 44(23), 3579-3589 (2012), Tetrahedron Letters, 54(28), 3639-3642(2013), Synlett, 26(15), 2151-2155(2015), Organic Letters, 3(17), 2669-2672(2001)] 등에 기재된 방법 혹은 그들에 준한 방법에 의해, 시판품으로서 입수 가능한 화합물 (6a)와 하기의 제조법에 의해 얻어지는 화합물 (6b)로부터 제조할 수 있다.
[공정 6-2]
화합물 (1a)는 화합물 (6c)의 보호기 P를 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 본 공정은, 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts저, John Wiley & Sons, Inc. 발행, 1999년)]에 기재되어 있는 방법 등에 준해서 행할 수 있다.
제조법 7
식 (6b)로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조 중간체는, 예를 들어 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[식 중, R2A, R2B, R3A, R3B, R3C 및 R3D는 항 1과 동일한 의미이고, P는 제조법 6과 동일한 의미이고, LG2는 제조법 2와 동일한 의미이다]
[공정 7-1]
화합물 (7c)는 문헌[Journal of the American Chemical Society, 137(46): 14590-14593(2015), European Journal of Medicinal Chemistry, 45(7): 2827-2840(2010), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(14): 3675-3678(2004), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(13): 2167-2172(2003), Synthesis, (20): 3241-3246(2011), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(22): 6375-6378(2010)] 등에 기재된 방법 혹은 그들에 준한 방법에 의해, 시판품으로서 입수 가능한 화합물 (7a)와 시판품으로서 입수 가능한 화합물 (7b)로부터 제조할 수 있다.
[공정 7-2]
화합물 (6b)는 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 25(22): 5032-5035(2015), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(17): 4453-4459(2004), Angewandte Chemie, International Edition, 56(4), 1152-1157(2017), Tetrahedron Letters, 51(49), 6415-6417(2010), Organic Process Research & Development, 17(2): 257-264(2013)] 등에 기재된 방법 혹은 그들에 준한 방법에 의해, 화합물 (7c)로부터 제조할 수 있다.
상기의 제조법을 적절히 조합하여 실시함으로써, 원하는 위치에 원하는 치환기를 갖는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다. 상기 제조법에 있어서의 중간체 및 생성물의 단리, 정제는 통상의 유기 합성에서 사용되는 방법, 예를 들어 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 결정화, 각종 크로마토그래피 등을 적절히 조합해서 행할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공할 수도 있다.
상기의 제조법에 있어서의 원료 화합물 또는 중간체는 반응 조건 등에 따라, 예를 들어 염산염 등의 염의 형태로 존재할 수 있는 것도 있지만, 그대로 또는 유리된 형태로 사용할 수 있다. 원료 화합물 또는 중간체가 염의 형태로 얻어지고, 원료 화합물 또는 중간체를 유리된 형태로 사용 또는 취득하고자 하는 경우에는, 이들을 적당한 용매에 용해 또는 현탁하고, 예를 들어 탄산수소나트륨 수용액 등의 염기 등으로 중화함으로써 유리된 형태로 변환할 수 있다.
식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 중에는 케토에놀체와 같은 호변 이성체, 위치 이성체, 기하 이성체 또는 광학 이성체와 같은 이성체가 존재할 수 있는 것도 있는데, 이들을 포함해서 가능한 모든 이성체 및 해당 이성체의 어떠한 비율에 있어서의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
또한, 광학 이성체는 상기 제조법의 적절한 공정에서 광학 활성 칼럼을 사용한 방법, 분별 결정화법 등의 공지된 분리 공정을 실시함으로써 분리 할 수 있다. 또한, 출발 원료로서 광학 활성체를 사용할 수도 있다.
식 (1)로 표시되는 화합물의 염을 취득하고자 하는 경우에는, 식 (1)로 표시되는 화합물의 염이 얻어지는 경우에는 그대로 정제하면 되고, 또한 식 (1)로 표시되는 화합물이 유리된 형태로 얻어지는 경우에는, 식 (1)로 표시되는 화합물을 적당한 용매에 용해 또는 현탁하고, 산 또는 염기를 첨가해서 염을 형성시키면 된다. 또한, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 물 또는 각종 용매와의 용매화물의 형태로 존재하는 경우도 있는데, 그들 용매화물도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명에 있어서 「치료」란, 의사에 의해 질환이 발증되었다고 진단을 받은 사람(환자)에 대하여, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 투여하는 행위이다.
본 발명의 화합물은 경구 투여 또는 비경구 투여에 의해, 직접 또는 적당한 제형을 사용해서 제제로 하여 투여할 수 있다. 제형은 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 주사제, 첩부제, 습포제 등을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 제제는 제약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여, 공지된 방법으로 제조된다.
첨가제는 목적에 따라 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제, 코팅제, 용해제, 용해 보조제, 증점제, 분산제, 안정화제, 감미제, 향료 등을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 유당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수 전분, 부분 α화 전분, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 스테아르산마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 산화티타늄, 탈크 등을 들 수 있다.
투여 경로로서는, 치료 시에 있어서 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는 정맥 내, 도포, 흡입 및 점안 등의 비경구를 들 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여이다. 투여 형태로서는 예를 들어 정제, 주사제 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 정제이다. 이들 의약 조성물의 투여량이나 투여 횟수는 투여 형태, 환자의 질환이나 그 증상, 환자의 연령이나 체중 등에 따라 다르고, 일률적으로 규정할 수 없지만, 통상은 성인에 대하여 1일당 유효 성분의 양으로서 약 0.0001 내지 약 5000㎎의 범위, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1000㎎의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500㎎의 범위, 특히 바람직하게는 약 1 내지 약 300㎎의 범위를 1일 1회 또는 수회, 바람직하게는 1일 1 내지 3회로 나누어서 투여 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 효과의 증강 및/또는 부작용의 경감을 목적으로 하여, 다른 약물과 병용 또는 조합해서 사용할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 본 발명의 화합물과 병용 또는 조합해서 사용할 수 있는 다른 약물로서는, 예를 들어 항암성 알킬화제, 항암성 대사 길항제, 항암성 항생 물질, 식물 유래 항암제, 항암성 백금 배위 화합물, 항암성 캄토테신 유도체, 항암성 티로신 키나아제 저해제, 항암성 세린-트레오닌 키나아제 저해제, 항암성 인지질 키나아제 저해제, 항암성 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 응답 조절제, 호르몬 제제, 혈관신생 저해제, 면역 체크포인트 저해제, 후성유전학 관련 분자 저해제, 단백질 번역 후 수식 저해제, 프로테아솜 저해제, 기타 항종양제, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 예를 들어 아자시티딘, 보리노스탯, 데시타빈, 로미뎁신, 이다루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에노시타빈, 시타라빈, 미톡산트론, 티오구아닌, 에토포시드, 이포스파미드, 시클로포스파미드, 다카르바진, 테모졸로미드, 니무스틴, 부술판, 프로카르바진, 멜팔란, 라니무스틴, 올트랜스형 레티노산, 타미바로텐, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 블레오마이신, 마이토마이신C, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, 타목시펜, 티오테파, 테가푸르, 플루오로우라실, 에베로리무스, 템시롤리무스, 게피티닙, 에를로티닙, 이마티닙, 크리조티닙, 오시머티닙, 아파티닙, 다사티닙, 보수티닙, 반데타닙, 수니티닙, 액시티닙, 파조파닙, 렌바티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 이브루티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 토파시티닙, 바리시티닙, 룩솔리티닙, 올라파립, 소라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 팔보시클립, 보르테조밉, 카르필조밉, 리툭시맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 베바시주맙, 파니투무맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 모가물리주맙, 알렘투주맙, 오파투무맙, 이필리무맙, 라무시루맙, 브렌툭시맙 베도틴, 겜투주맙 오조가마이신, 이노투주맙 오조가마이신 등을 들 수 있다. 또한, 상기 병용할 수 있는 다른 약물로서는 세포 의약이어도 된다. 본 명세서에 있어서, 본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 세포 의약으로서는, 예를 들어 CAR-T 세포 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 티사젠렉류셀, 악시캅타진실로류셀 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용하는 다른 약제의 투여 기간은 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 화합물과 병용하는 다른 약제의 합제로 해도 된다. 병용하는 다른 약제의 투여량은 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 해서 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 병용하는 다른 약제의 배합비는 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대하여 병용하는 다른 약제를 0.01 내지 100중량부 사용하면 된다.
본 명세서 중에서는 보호기, 축합제 등은 이 기술 분야에 있어서 관용되고 있는 IUPAC-IUB(생화학 명명 위원회)에 의한 약호로 나타내는 경우도 있다. 또한, 본 명세서 중에서 사용하는 화합물명은 반드시 IUPAC 명명법을 따르는 것이 아니다.
실시예
이하에 본 발명을 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 참고예 및 실시예에 있어서 나타난 화합물명은 반드시 IUPAC 명명법을 따르는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, 이하의 약어를 사용하는 경우가 있다.
Hex: 헥산
IPA: 이소프로필알코올
THF: 테트라히드로푸란
TFA: 트리플루오로아세트산
MeCN: 아세토니트릴
Me: 메틸
Et: 에틸
Pr: 프로필
Ph: 페닐
Boc: tert-부톡시카르보닐
화합물 동정에 사용한 NMR 데이터는 JEOL JNM-AL 시리즈 AL400에 의해 취득했다.
NMR에 사용되는 기호로서는, s는 일중선, d는 이중선, dd는 이중선의 이중선, t는 삼중선, td는 삼중선의 이중선, q는 사중선, m은 다중선, br은 넓은 폭, brs는 넓은 폭 일중선, brm은 넓은 폭 다중선 및 J는 결합 상수를 의미한다.
화합물 동정에 사용한 LC/MS 분석 조건은 이하와 같다. 관찰된 질량 분석의 값[MS(m/z)]을 [M+H]+ 혹은 [M+2H]2+로, 유지 시간을 Rt(분)로 나타낸다.
LC/MS 측정법(조건 1):
검출 기기: ACQUITY(등록상표) SQ detector(Waters사)
HPLC: ACQUITY UPLC(등록상표) system
칼럼: Waters ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7㎛, 2.1㎜×30㎜)
용매: A액: 0.06% 포름산/H2O, B액: 0.06% 포름산/MeCN
구배 조건: 0.0-1.3min B 2%부터 96%까지 선형 구배
유속: 0.8mL/min
UV: 220㎚ 및 254㎚
LC/MS 측정법(조건 2):
LCMS-2020 system(시마즈 세이사쿠쇼)
칼럼: Kinetex(등록상표) 1.7㎛ 미니보어 칼럼, C18(30㎜×2.1㎜)
용매: A액: 0.05% TFA/H2O, B액: MeCN
구배 조건: 0.0-1.7min B 10%부터 99%까지 선형 구배, 1.9min 99%
유속: 0.50mL/min
UV: 220㎚ 및 254㎚
본 발명의 화합물 및 그의 합성 중간체의 광학 활성체의 분석은 이하의 조건으로 행하였다.
광학 분할용 HPLC 평가 시스템:
펌프: LC-20AD(시마즈 세이사쿠쇼)
검출기: SPD-20A(시마즈 세이사쿠쇼)
펌프: SIL-20A(시마즈 세이사쿠쇼)
조건 A
칼럼: CHIRALPAK IE
사이즈: 0.46㎝I.D. x 25㎝L
이동상: n-Hex/EtOH/i-PrNH2=90/10/0.1<v/v>
유속: 1.0mL/min
온도: 40℃
파장: 287㎚
조건 B
칼럼: CHIRALPAK IE
사이즈: 0.46㎝I.D. x 25㎝L
이동상: n-Hex/IPA/i-PrNH2=80/20/0.1<v/v>
유속: 1.0mL/min
온도: 40℃
파장: 285㎚
조건 C
칼럼: CHIRALPAK IE
사이즈: 0.46㎝I.D. x 25㎝L
이동상: MeOH/i-PrNH2=100/0.1<v/v>
유속: 1.0mL/min
온도: 40℃
파장: 280㎚
조건 D
칼럼: CHIRALPAK AD-H
사이즈: 0.46㎝I.D. x 25㎝L
이동상: n-Hex/IPA/EtOH/i-PrNH2=85/5/10/0.1<v/v>
유속: 1.0mL/min
온도: 40℃
파장: 280㎚
조건 E
칼럼: CHIRALPAK AD-H
사이즈: 0.46㎝I.D. x 25㎝L
이동상: MeOH/Et2NH=100/0.1<v/v>
유속: 1.0mL/min
온도: 40℃
파장: 280㎚
참고예 1
tert-부틸4-(히드록시메틸)-4-(3-메틸부트-2-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
a) 1-tert-부틸4-메틸4-(3-메틸부트-2-엔-1-일)피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 제조
1-tert-부틸4-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트(69.0g)의 테트라히드로푸란 용액(700mL)에 -78℃에서 1mol/L의 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드(326mL)를 적하하고, 동온에서 1시간 교반했다. -20℃로 승온하고, 1시간 교반한 후, -78℃에서 1-브로모-3-메틸-2-부텐(42.6mL)을 적하했다. -20℃로 승온하고, 3시간 교반한 후, 철야, 실온까지 승온하면서 교반했다. 반응 종료 후, 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 아세트산에틸과 물로 분액 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(69.0g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3): 5.01(1H,t,J=7.5㎐), 3.87-3.72(2H,m), 3.68(3H,s), 2.86(2H,dd,J=2.7, 11.4㎐), 2.21(2H,d,J=7.3㎐), 2.06(2H,d,J=14.2㎐), 1.69(3H,s), 1.58(3H,s), 1.44(9H,s), 1.43-1.34(2H,m).
LC-MS(조건 1); [M+H]+312.3/Rt(분) 1.24
b) tert-부틸4-(히드록시메틸)-4-(3-메틸부트-2-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(참고예 1)의 제조
수소화알루미늄리튬(9.25g)의 테트라히드로푸란 용액(700mL)에 -78℃에서 공정 a)에서 얻어진 1-tert-부틸4-메틸4-(3-메틸부트-2-엔-1-일)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(69.0g)의 테트라히드로푸란 용액(300mL)을 적하했다. 동온에서 1시간 교반 후, -20℃에서 질소 분위기 하에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 0℃에서 포화 황산나트륨 수용액을 첨가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액에 황산마그네슘을 첨가하고 건조했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제함으로써 참고예 1의 화합물(58.0g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3): 5.17(1H,t,J=7.8㎐), 3.48-3.41(2H,m), 3.46(2H,s), 3.38-3.31(2H,m), 2.09(2H,d,J=7.8㎐), 1.73(3H,s), 1.65(3H,s), 1.51-1.37(4H,m), 1.46(9H,s).
LC-MS(조건 1); [M+H]+284.3/Rt(분) 1.08
참고예 2
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조푸란]과 (4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조푸란]의 라세미체
참고예 1(69.0g)의 디클로로메탄(1000mL) 용액에, 0℃에서 5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드(48.0g), 오르토포름산트리메틸(100mL), p-톨루엔술폰산·수화물(1.90g)을 순서대로 첨가하고, 0℃에서 질소 분위기 하에서 5시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거해서 얻어진 잔사에, 0℃에서 4mol/L의 염산/아세트산에틸 용액(300mL)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거해서 얻어진 잔사를 아민 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써 라세미체의 참고예 2의 화합물(61.5g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3): 7.38(1H,s), 7.11(1H,d,J=8.6㎐), 6.70(1H,d,J=8.6㎐), 4.12(1H,d,J=11.4㎐), 4.08(1H,d,J=10.9㎐), 3.31(1H,d,J=10.9㎐), 2.90-2.86(3H,m), 2.81-2.77(1H,m), 1.91-1.80(3H,m), 1.57-1.53(1H,m), 1.39-1.37(2H,m), 1.38(3H,s), 1.17(3H,s), 1.11-1.05(1H,m).
LC-MS(조건 1); [M+H]+322.2/Rt(분) 0.77
얻어진 참고예 2의 화합물에 대해서 광학 분할을 행함으로써, 참고예 2의 화합물의 광학 활성체인 참고예 3의 화합물과 참고예 4의 화합물을 각각 얻었다.
참고예 3:
조건 A; Rt(분)=10.35
LC-MS(조건 1); [M+H]+322.2/Rt(분) 0.77
참고예 4:
조건 A;Rt(분)=12.07
LC-MS(조건 1); [M+H]+322.2/Rt(분) 0.77
참고예 5 내지 15
대응하는 원료 화합물을 사용해서 참고예 2에 기재된 방법과 마찬가지 방법에 의해, 하기 표에 나타내는 참고예 5 내지 15의 화합물을 얻었다.
상기 표의 참고예 5, 6, 7, 10, 11 및 14의 화합물의 NMR 데이터를 이하에 기재한다.
참고예 5
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 7.28(1H,d,J=7.3㎐), 7.27(1H,d,J=6.7㎐), 6.84(1H,dd,J=7.3, 7.9㎐), 4.17(1H,d,J=11.0㎐), 3.94(1H,d,J=11.0㎐), 3.34-3.27(1H,m), 2.69-2.58(4H,m), 1.82-1.74(2H,m), 1.55-1.51(1H,m), 1.41-1.37(1H,m), 1.37(3H,s), 1.24-1.22(2H,m), 1.15(3H,s), 1.10-1.06(1H,m).
참고예 6
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 7.42(1H,d,J=7.6㎐), 7.31(1H,d,J=8.0㎐), 6.79(1H,dd,J=7.6, 7.9㎐), 4.18(1H,d,J=11.2㎐), 3.94(1H,d,J=10.8㎐), 3.29(2H,d,J=11.2㎐), 2.65-2.60(4H,m), 1.81-1.76(2H,m), 1.54-1.51(1H,m), 1.43-1.38(1H,m), 1.37(3H,s), 1.24-1.21(2H,m), 1.15(3H,s), 1.15-1.10(1H,m).
참고예 7
1H-NMR(400㎒, CDCl3): 7.33(1H,d,J=9.2㎐), 6.88(1H,d,J=8.4㎐), 6.80(1H,s), 4.14-4.07(2H,m), 3.32(1H,d,J=11.6㎐), 2.90-2.80(4H,m), 1.93-1.82(2H,m), 1.58-1.51(1H,m), 1.38-1.34(1H,m), 1.36(3H,s), 1.27-1.19(2H,m), 1.24(3H,s), 1.12-1.06(1H,m).
참고예 10
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 7.23(1H,d,J=8.8㎐), 7.01(1H,d,J=8.4㎐), 6.91(1H,s), 4.09(1H,d,J=10.4㎐), 3.94(1H,d,J=11.6㎐), 3.28(1H,d,J=11.6㎐), 2.64-2.57(4H,m), 1.80-1.69(2H,m), 1.54-1.50(1H,m), 1.40-1.35(1H,m), 1.32(3H,s), 1.22-1.21(2H,m), 1.13(3H,s), 1.11-1.04(1H,m).
참고예 11
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 7.03-6.94(2H,m), 6.74-6.70(1H,m), 4.12(1H,d,J=11.2㎐), 3.95(1H,d,J=12.8㎐), 3.27(1H,d,J=11.6㎐), 2.64-2.57(4H,m), 1.80-1.69(2H,m), 1.54-1.51(1H,m), 1.41-1.37(1H,m), 1.31(3H,s), 1.22-1.21(2H,m), 1.13(3H,s), 1.07-1.04(1H,m).
참고예 14
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 7.37(1H,d,J=2.4㎐), 7.27(1H,d,J=9.2㎐), 6.69(1H,d,J=9.2㎐), 4.14(1H,d,J=10.8㎐), 3.95(1H,d,J=10.8㎐), 3.28(1H,d,J=11.2㎐), 2.64-2.57(4H,m), 1.80-1.68(2H,m), 1.54-1.50(1H,m), 1.40-1.35(1H,m), 1.32(3H,s), 1.22-1.21(2H,m), 1.12(3H,s), 1.11-1.04(1H,m).
참고예 16
1-[(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]-2-클로로에탄-1-온과 1-[(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]-2-클로로에탄-1-온의 라세미체
참고예 2의 화합물(2.00g)의 테트라히드로푸란(150mL) 용액에, 0℃에서 탄산칼륨(4.30g), 클로로아세틸클로라이드(0.7mL)를 순서대로 첨가하고, 0℃에서 질소 분위기 하에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써 참고예 16의 화합물(2.05g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3): 7.37(1H,s), 7.11(1H,d,J=8.7㎐), 6.70(1H,d,J=8.7㎐), 4.12-4.05(4H,m), 3.85-3.76(1H,m), 3.60-3.36(4H,m), 1.90-1.84(2H,m), 1.79-1.74(1H,m), 1.66-1.57(1H,m), 1.49-1.40(2H,m), 1.36(3H,s), 1.17(3H,s), 1.15-1.10(1H,m).
LC-MS(조건 1); [M+H]+398.2/Rt(분) 1.17
참고예 17
tert-부틸4-(히드록시메틸)-4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
a) 1-tert-부틸4-메틸4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 제조
1-tert-부틸4-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트(1.00g)의 THF(24.0mL) 용액을 -78℃로 냉각한 후에, 1.0mol/L의 나트륨헥사메틸디실라지드의 THF 용액(8.22mL)을 첨가했다. -78℃에서 30분간 교반한 후에, -18℃에서 45분간 교반했다. -78℃로 냉각한 후에, 프로파르길브로마이드(0.62mL)를 적하했다. 반응 용액을 -78℃부터 서서히 -20℃까지 승온시킨 후에, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액에 첨가했다. 아세트산에틸로 2회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 이것을 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제함으로써 표제 화합물(982㎎)을 얻었다.
LC-MS(조건 1); [M+H]+282.3/Rt(분) 1.02
b) tert-부틸4-(히드록시메틸)-4-(프로프-2-인-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(참고예 17)의 제조
공정 a)에서 얻어진 화합물(928㎎)의 메탄올(8.2mL)과 THF(8.2mL)의 혼합 용액을 55℃로 가열하고, 수소화붕소나트륨(449㎎)을 첨가하고, 1시간 교반했다. 수소화붕소나트륨(449㎎)을 더 첨가하고, 3시간 교반한 후에, 반응 용액을 물로 희석했다. 아세트산에틸로 3회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 이것을 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 참고예 17의 화합물 (515㎎)을 얻었다.
LC-MS(조건 1); [M+H]+254.3/Rt(분) 0.84
참고예 18
tert-부틸4-(히드록시메틸)-4-[(2E)-3-(페닐술파닐)프로프-2-엔-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트와 tert-부틸4-(히드록시메틸)-4-[(2Z)-3-(페닐술파닐)프로프-2-엔-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물
참고예 17의 화합물(515㎎), 아조비스이소부티로니트릴(100㎎), 벤젠티올(207μL)의 톨루엔(10mL) 용액을 질소 분위기 하에서, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 참고예 18의 화합물(498㎎)을 얻었다.
LC-MS(조건 1); [M+H]+364.3/Rt(분) 1.17
참고예 19
tert-부틸(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5'-(페닐술파닐)-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-카르복실레이트와 tert-부틸(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5'-(페닐술파닐)-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-카르복실레이트의 라세미체
참고예 18의 화합물(479㎎), 오르토포름산트리메틸(288μL), 토실산 수화물(12.5㎎)의 디클로로메탄(6.6mL) 용액을 0℃에서 교반한 후에, 4-클로로-2-히드록시벤즈알데히드(411㎎)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 아미노 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제하여, 참고예 19의 화합물(691㎎)을 얻었다.
LC-MS(조건 1); [M+H]+446.3/Rt(분) 1.45
참고예 20
tert-부틸(4'aS,10'bR)-8'-클로로-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-카르복실레이트와 tert-부틸(4'aR,10'bS)-8'-클로로-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-카르복실레이트의 라세미체
참고예 19의 화합물(309㎎), 아조비스이소부틸니트릴(10㎎), 수소화 트리부틸주석(489μL)의 톨루엔(6.2mL) 용액을 질소 분위기 하에서, 100℃에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)에 의해 정제하여, 참고예 20의 화합물(167㎎)을 얻었다.
LC-MS(조건 1); [M+H]+338.3/Rt(분) 1.35
참고예 21
(4'aR,10'bS)-8'-클로로-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]과 (4'aS,10'bR)-8'-클로로-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]의 라세미체
참고예 20의 화합물(167㎎)의 4mol/L의 염산/디옥산 용액(1.7mL)을 70℃에서 30분간 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 아미노 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여, 참고예 21의 화합물(105㎎)을 얻었다.
LC-MS(조건 1); [M+H]+294.3/Rt(분) 0.70
실시예 1
1-[(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온과 1-[(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]-2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온의 라세미체
참고예 16의 화합물(2.0g)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액에, 탄산칼륨(4.0g), 2-메틸-1H-이미다졸(1.53g)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써 실시예 1의 화합물(2.05g)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3): 7.36(1H,s), 7.10(1H,d,J=8.8㎐), 6.97-6.90(1H,m), 6.83-6.75(1H,m), 6.70(1H,d,J=8.7㎐), 4.65(2H,s), 4.11-4.06(2H,m), 3.85-3.76(1H,m), 3.47-3.36(4H,m), 2.34(3H,s), 1.90-1.70(4H,m), 1.60-1.50(1H,m), 1.43-1.37(2H,m), 1.35(3H,s), 1.16(3H,s), 1.15-1.10(1H,m).
LC-MS(조건 1); [M+H]+443.9/Rt(분) 0.79
실시예 2 내지 17
대응하는 원료 화합물을 사용해서 참고예 16 및 실시예 1에 기재된 방법과 마찬가지 방법에 의해, 하기 표에 나타내는 실시예 2 내지 17의 화합물을 얻었다.
상기 표의 실시예 2 및 7의 화합물의 NMR 데이터를 이하에 기재한다.
실시예 2
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 7.08-6.95(2H,m), 6.90-6.86(1H,m), 6.79-6.69(1H,m), 6.66(1H,m), 4.89(2H,m), 4.18(1H,d,J=10.8㎐), 4.00(1H,d,J=12.0㎐), 3.50-3.30(5H,m), 2.12(3H,s), 1.86-1.83(1H,m), 1.74-1.66(2H,m), 1.64-1.50(1H,m), 1.40-1.33(2H,m), 1.35-1.30(1H,m), 1.33(3H,s), 1.17-1.13(1H,m), 1.13(3H,s).
실시예 7
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 7.39(1H,s), 7.30(1H,d,J=8.4㎐), 6.88(1H,s), 6.72-6.66(2H,m), 4.90-4.88(2H,m), 4.19(1H,d,J=10.8㎐), 4.01(1H,d,J=11.6㎐), 3.50-3.36(5H,m), 2.12(3H,s), 1.86-1.83(1H,m), 1.76-1.66(2H,m), 1.64-1.53(1H,m), 1.40-1.33(2H,m), 1.36-1.31(1H,m), 1.34(3H,s), 1.18-1.13(1H,m), 1.14(3H,s).
실시예 18
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]과 (4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]의 라세미체
참고예 7의 화합물(200㎎)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 0℃에서 4-메틸-1H-이미다졸-5-카르보알데히드(137㎎), 나트륨트리아세톡시보로히드라이드(397㎎)를 순서대로 첨가하고, 0℃에서 질소 분위기 하에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 실시예 18의 화합물(49㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 11.61(1H,d,J=17.7㎐), 7.35(1H,d,J=7.9㎐), 7.28(1H,d,J=7.9㎐), 6.87(1H,d,J=7.9㎐), 6.77(1H,s), 4.11(1H,d,J=10.4㎐), 3.87(1H,d,J=10.4㎐), 3.34-3.26(3H,m), 2.49(3H,s), 2.31-2.22(4H,m), 2.11-2.03(1H,m), 1.71-1.67(2H,m), 1.60-1.56(1H,m), 1.49-1.44(1H,m), 1.31(3H,s), 1.13(3H,s), 1.13-1.08(2H,m).
LC-MS(조건 1); [M+H]+416.7/Rt(분) 0.59
실시예 19 내지 37
대응하는 원료 화합물을 사용해서 실시예 18에 기재된 방법과 마찬가지 방법에 의해, 하기 표에 나타내는 실시예 19 내지 37의 화합물을 얻었다.
상기 표의 실시예 20 및 33의 화합물의 NMR 데이터를 이하에 기재한다.
실시예 20
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 11.61(1H,d,J=17.7㎐), 7.35(1H,d,J=7.9㎐), 7.28(1H,d,J=7.9㎐), 6.87(1H,d,J=7.9㎐), 6.77(1H,s), 4.11(1H,d,J=10.4㎐), 3.87(1H,d,J=10.4㎐), 3.34-3.26(3H,m), 2.49(3H,s), 2.31-2.22(4H,m), 2.11-2.03(1H,m), 1.71-1.67(2H,m), 1.60-1.56(1H,m), 1.49-1.44(1H,m), 1.31(3H,s), 1.13(3H,s), 1.13-1.08(2H,m).
실시예 33
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 7.50(1H,s), 7.29(1H,d,J=7.6㎐), 6.89(1H,d,J=8.4㎐), 6.77(1H,s), 6.71(1H,s), 4.12(1H,d,J=10.8㎐), 3.88(1H,d,J=10.4㎐), 3.58(3H,m), 3.44-3.30(2H,m), 2.39-2.20(4H,m), 1.74-1.70(2H,m), 1.60-1.51(2H,m), 1.50-1.30(2H,m), 1.32(3H,s), 1.14(3H,s), 1.13-1.10(1H,m).
실시예 38
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]과 (4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]의 라세미체
참고예 7의 화합물(200㎎)의 아세토니트릴(10.0mL) 용액에, 0℃에서 2-브로모에탄올(137㎎), 트리에틸아민(0.70mL)을 첨가하고, 70℃에서 질소 분위기 하에서 1시간 교반했다. 0℃로 냉각 후, 반응 용액을 농축하고, 디클로로메탄(10.0mL), 트리에틸아민(0.57mL), 메탄술포닐클로라이드(0.09mL)를 첨가하고, 30분간 교반했다. 이어서, 실온에서 이미다졸(0.50g)을 첨가하고, 50℃로 승온하여 질소 분위기 하에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 실시예 38의 화합물(49㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 7.59(1H,s), 7.29(1H,d,J=7.9㎐), 7.15(1H,s), 6.88(1H,d,J=8.5㎐), 6.83(1H,s), 6.78(1H,s), 4.12(1H,d,J=11.2㎐), 4.04-4.01(2H,m), 3.90(1H,d,J=10.8㎐), 3.32-3.26(3H,m), 2.59(2H,t,J=6.0㎐), 2.52-2.46(4H,m), 2.43-2.25(4H,m), 1.73(2H,d,J=7.9㎐), 1.60-1.56(1H,m), 1.49-1.44(1H,m), 1.32(3H,s), 1.13(3H,s), 1.13-1.08(2H,m).
LC-MS(조건 1); [M+H]+416.7/Rt(분) 0.59
실시예 39 내지 63
대응하는 원료 화합물을 사용해서 실시예 38에 기재된 방법과 마찬가지 방법에 의해, 하기 표에 나타내는 실시예 39 내지 63의 화합물을 얻었다.
상기 표의 실시예 42, 60, 61 및 63의 화합물의 NMR 데이터를 이하에 기재한다.
실시예 42
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 7.59(1H,s), 7.29(1H,d,J=7.9㎐), 7.15(1H,s), 6.88(1H,d,J=8.5㎐), 6.83(1H,s), 6.78(1H,s), 4.12(1H,d,J=11.2㎐), 4.04-4.01(2H,m), 3.90(1H,d,J=10.8㎐), 3.32-3.26(3H,m), 2.59(2H,t,J=6.0㎐), 2.52-2.46(4H,m), 2.43-2.25(4H,m), 1.73(2H,d,J=7.9㎐), 1.60-1.56(1H,m), 1.49-1.44(1H,m), 1.32(3H,s), 1.13(3H,s), 1.13-1.08(2H,m).
실시예 60
1H-NMR(400㎒, CDCl3): 7.34(1H,d,J=8.0㎐), 7.31(1H,s), 6.99-6.90(2H,m), 6.99(1H,d,J=8.4㎐), 6.82(1H,s), 4.11-4.07(2H,m), 4.00-3.96(2H,m), 3.76-3.72(2H,m), 3.33(1H,d,J=11.2㎐), 2.93-2.90(2H,m), 2.67-2.66(2H,m), 2.55-2.45(3H,m), 2.39-2.32(1H,m), 1.99(3H,s), 1.91-1.87(2H,m), 1.80-1.77(1H,m), 1.65-1.55(1H,m), 1.44-1.41(2H,m), 1.41(3H,s), 1.29(3H,s), 1.21-1.12(1H,m).
실시예 61
1H-NMR(400㎒, CDCl3): 7.42(1H,s), 7.21(1H,d,J=8.4㎐), 7.18(1H,s), 6.77(1H,d,J=8.4㎐), 6.69-6.67(2H,m), 6.54(1H,s), 3.99-3.96(2H,m), 3.91-3.88(2H,m), 3.43-3.42(2H,m), 3.21(1H,d,J=11.2㎐), 2.67-2.64(2H,m), 2.61-2.58(2H,m), 2.45-2.35(3H,m), 2.30-2.24(1H,m), 1.87 (3H,s), 1.76-1.67(2H,m), 1.53-1.49(1H,m), 1.42-1.38(1H,m), 1.35-1.30(1H,m), 1.28(3H,s), 1.08(3H,s), 1.04-0.97(1H,m).
실시예 63
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 8.18(1H,d,J=4.4㎐), 7.72(1H,s), 7.45(1H,s), 7.29(1H,d,J=7.6㎐), 6.88(1H,d,J=7.6㎐), 6.77(1H,s), 4.37-4.33(2H,m), 4.10(1H,d,J=11.6㎐), 3.88(1H,d,J=11.6㎐), 3.31-3.26(2H,m), 2.70(3H,s), 2.57-2.53(2H,m), 2.37-2.29(4H,m), 1.72-1.67(2H,m), 1.60-1.55(1H,m), 1.50-1.40(1H,m), 1.32-1.23(2H,m), 1.29(3H,s), 1.13(3H,s), 1.13-1.06(1H,m).
실시예 64
(4'aS,10'bR)-8'-클로로-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]과 (4'aR,10'bS)-8'-클로로-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]의 라세미체
참고예 21의 화합물(103㎎), 4-메틸-1H-이미다졸-5-카르보알데히드(77㎎)의 THF(3.5mL), 메탄올(1.0mL) 용액에 수소화 트리아세톡시붕소나트륨(223㎎)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 수소화 트리아세톡시붕소나트륨(77㎎)을 첨가하고, 30분간 더 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올)로 정제하여 실시예 64의 화합물(97㎎)을 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6): 11.65 (0.5H,s), 11.60 (0.5H,s), 7.35(1H,s), 7.25(1H,d,J=8.3㎐), 6.89(1H,dd,J=8.3,1.8㎐), 6.81(1H,d,J=1.8㎐), 4.17(1H,dd,J=11.0,3.7㎐), 4.12(1H,d,J=10.4㎐), 3.86-3.92(2H,m), 3.26-3.38(3H,m), 2.21-2.37(4H,m), 2.11(1.5H,s), 2.03(1.5H,s), 1.86-1.95(1H,m), 1.75(1H,d,J=12.2㎐), 1.55(2H,br), 1.27(2H,br), 0.95(1H,t,J=12.5㎐),
LC-MS(조건 1); [M+H]+388.7/Rt(분) 0.57
실시예 64a 및 64b
얻어진 실시예 64의 화합물에 대해서 광학 분할을 행함으로써, 실시예 64의 화합물의 광학 활성체인 실시예 64a의 화합물과 실시예 64b의 화합물을 얻었다.
실시예 64a:
조건 D; Rt(분)=10.26
LC-MS(조건 1); [M+H]+388.1/Rt(분) 0.60
실시예 64b:
조건 D; Rt(분)=14.02
LC-MS(조건 1); [M+H]+388.0/Rt(분) 0.61
실시예 65
실시예 51의 화합물(15㎎)의 메탄올(0.2mL) 용액에 푸마르산(8.1㎎)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반 후, 밤새 실온에서 정치하고, 용매를 증발 건고시켰다. 잔사에 아세트산에틸(0.3mL)을 첨가하고, 40℃에서 4시간 교반했다. 석출한 고체를 기리야마 깔때기를 사용해서 여과 취출하고, 아세트산에틸로 세정 후, 50℃에서 진공 건조시킴으로써, 실시예 65의 화합물(15㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(400㎒,DMSO-d6)δ:7.29(1H,d,J=8.5㎐), 7.11(1H,d,J=1.2㎐), 6.88(1H,dd,J=8.2,2.1㎐), 6.81(1H,d,J=1.2㎐), 6.78(1H,d,J=2.4㎐), 6.59(4H,s), 4.12(1H,d,J=11.0㎐), 3.97(2H,t,J=6.7㎐), 3.90(1H,d,J=11.6㎐), 3.30(1H,d,J=11.6㎐), 2.59(2H,t,J=6.4㎐), 2.46-2.39(2H,m), 2.38-2.25(2H,m), 2.32(3H,s), 1.81-1.65(2H,m), 1.65-1.55(1H,m), 1.37-1.23(1H,m), 1.32(3H,s), 1.15-1.05(1H,m), 1.13(3H,s).
LC-MS(조건 2); [M+H]+430/Rt(분) 1.519
실시예 66 내지 78
대응하는 원료 화합물을 사용하여, 실시예 65에 기재된 방법과 마찬가지 방법에 의해 여러가지 염화를 행하여, 하기 표에 나타내는 실시예 66 내지 78의 화합물을 얻었다.
시험예
이하에 본 발명의 화합물의 약리 시험 결과를 나타내고, 해당 화합물에 관한 약리 작용을 설명하지만, 본 발명은 이들 시험예에 한정되는 것은 아니다.
시험예 1: 암 세포 스피어 형성능 억제 시험
CSC의 특성 중 하나인 세포의 자기 복제능의 측정법으로서 확립되어 신뢰 할 수 있는 방법으로서, 혈청 비존재 하, 비접착 상태에서의 암 세포 스피어 형성능 측정을 들 수 있다(문헌[Cancer Res 65, 5506-5511(2005)]). HT-29 세포는 미국 배양 세포 계통 보존 기관(ATCC)에서 입수했다. HT-29 세포는 10% 소 태아혈청(FBS), 1% 페니실린/스트렙토마이신 함유 McCoy's 5a 배지를 사용하여, 37℃, 5% CO2 존재 하에서 배양했다. HT-29 세포를 2% B27 supplement(GIBCO), 20ng/mL 상피 세포 성장 인자(EGF)(peprotech), 10ng/mL 염기성 섬유 아세포 증식 인자(bFGF)(peprotech), 5μg/mL 인슐린(Sigma), 1% 페니실린/스트렙토마이신을 포함하는 DMEM/F12 배지에서, 350-800cells/well이 되도록 384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate(Corning Cat. No.3827)에 파종했다. DMSO 최종 농도가 0.1%가 되도록 피검 물질을 첨가하고 4일간 배양했다. 그 후, CellTiter-Glo(등록상표) Luminescent Cell Viability Assay(Promega)를 사용해서 생세포수를 계측하고, 각 피검 물질의 50% 세포 증식을 억제하는 농도(Sphere IC50값;μM)를 산출했다.
실시예에서 얻어진 화합물에 대해서, 시험예 1에 나타내는 시험을 행하였다. 각 피검 물질의 50% 세포 증식을 억제하는 농도(Sphere IC50값;μM)에 대해서 하기 표에 나타낸다.
상기 표에 나타낸 바와 같이, 실시예 20, 26, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 56 및 64a의 화합물은 양호한 세포 증식 억제 효과를 나타냈다.
시험예 2: hERG 저해 시험
배양한 hERG 유전자 안정 발현 CHO 세포주 세포에, DMSO 최종 농도가 0.0135 내지 0.5%가 되도록 피검 물질을 첨가했다. 그의 hERG 전류를 QPatch HT(Sophion사)를 사용하여 측정하고, 각 피검 물질이 50% hERG 전류를 억제하는 농도(IC50값;μM)를 산출했다.
실시예에서 얻어진 화합물에 대해서, 시험예 2에 나타내는 시험을 행하였다. 또한, hERG/HT-29에 대해서는, 시험예 2에서 얻어진 피검 물질이 50% hERG 전류를 억제하는 농도를 시험예 1에서 얻어진 피검 물질이 HT-29 세포의 50% 세포 증식을 억제하는 농도로 나눈 값으로서 산출했다. 결과에 대해서 하기 표에 나타낸다.
상기 표에 나타낸 바와 같이, 실시예 20, 26, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 46, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 56 및 64a의 화합물은, 50% 세포 증식을 억제하는 농도와 50% hERG 전류를 억제하는 농도에 양호한 괴리 폭을 갖는 것을 알 수 있다.
본 발명의 화합물은 암 세포 스피어 형성능 억제 작용을 나타내는 점에서 항종양제로서 유용하다.
Claims (42)
- 식 (I):
[식 중,
R1A, R1B, R1C 및 R1D는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 아지드 또는 시아노를 나타내고, 여기에 있어서 R1A, R1B, R1C 및 R1D는 모두 동시에는 수소 원자가 아니고,
R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고,
R3A, R3B, R3C 및 R3D는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C1-6알킬, C1-6알콕시, -CO2R4, -NR5R6 또는 -NR7COR8을 나타내고, 여기에 있어서 R3A, R3B, R3C 및 R3D의 어느 2개는, 결합하는 동일한 탄소 원자 상에 있어서 하나가 되어 =O를 형성하고 있어도 되고,
L은 결합 또는 -C(O)-을 나타내고,
V는 C1-6알킬렌(해당 알킬렌은 불소 원자, 수산기, C1-6알콕시, C3-7시클로알킬, 3 내지 7원의 포화 복소환, 시아노 및 아지드로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다)을 나타내고,
Q는 치환되어 있어도 되는 이미다졸기를 나타내고,
R4 및 R8은 각각 독립적으로 C1-3알킬을 나타내고,
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고, 여기에 있어서 R5 및 R6이 모두 C1-3알킬일 때, 이들은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 내지 6원의 질소 함유 포화 복소환을 형성하고 있어도 되되,
단, 하기 식 (Z-1) 및 (Z-2):
로 표시되는 화합물은 제외한다]
로 표시되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, Q가 할로겐 원자, 시아노, C1-6알킬(해당 알킬은 할로겐 원자, 시아노, 수산기, C1-6알콕시, -NR5aR6a 및 -NR7aCOR8a로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C2-6알케닐(해당 알케닐은 1 내지 3개의 수산기로 치환되어 있어도 된다), -CO2R4a 및 -CONR9R10으로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 이미다졸기이고,
R5a, R6a, R7a, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고, 여기에 있어서 R5a 및 R6a가 모두 C1-3알킬일 때, 이들은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 내지 6원의 질소 함유 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고, R9 및 R10이 모두 C1-3알킬일 때, 이들은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 내지 6원의 질소 함유 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고,
R4a 및 R8a는 각각 독립적으로 C1-3알킬을 나타내는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R3A, R3B, R3C 및 R3D가 모두 수소 원자인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3알킬인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 C1-3알킬인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2A 및 R2B가 모두 메틸인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L이 결합인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CO-인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, V가 C1-6알킬렌인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, V가 C1-3알킬렌인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, V가 에틸렌인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, V가 메틸렌인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1A, R1B, R1C 및 R1D가 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자이고, 여기에 있어서 R1A, R1B, R1C 및 R1D는 모두 동시에는 수소 원자가 아닌, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 식 (Q-1) 또는 (Q-2):
[식 중,
R11A, R11B, R11C, R11D 및 R11E는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, C1-6알킬(해당 알킬은 할로겐 원자, 시아노, 수산기, C1-6알콕시, -NR5aR6a, -NR7aCOR8a로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C2-6알케닐(해당 알케닐은 1 내지 3개의 수산기로 치환되어 있어도 된다), -CO2R4a 또는 -CONR9R10을 나타내고,
R5a, R6a, R7a, R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3알킬이고, 여기에 있어서 R5a 및 R6a가 모두 C1-3알킬일 때, 이들은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 내지 6원의 질소 함유 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고, R9 및 R10이 모두 C1-3알킬일 때, 이들은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 3 내지 6원의 질소 함유 포화 복소환을 형성하고 있어도 되고,
R4a 및 R8a가 각각 독립적으로 C1-3알킬이고,
R12는 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타내고,
*은 결합점을 나타낸다]인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. - 제14항에 있어서, R11A, R11B, R11C, R11D 및 R11E가 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, C1-6알킬(해당 알킬은 불소 원자, 수산기 및 -NR7aCOR8a로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되어 있어도 된다), C2-6알케닐(해당 알케닐은 1개의 수산기로 치환되어 있어도 된다) 또는 -CO2R4a인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제14항에 있어서, R11A, R11B, R11C, R11D 및 R11E가 각각 독립적으로 수소 원자, 시아노, C1-3알킬 또는 C2-6알케닐(해당 알킬 및 알케닐은 각각 독립적으로 1개의 수산기로 치환되어 있어도 된다)인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제14항에 있어서, R11A, R11B, R11C, R11D 및 R11E가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-3알킬인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 수소 원자인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-7'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-7'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올,
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올,
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올,
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올,
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올,
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올,
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올,
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올,
(4'aS,10'bR)-8'-클로로-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] 및
(4'aR,10'bS)-8'-클로로-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]. - 제1항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-7'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] 및
(4'aR,10'bR)-7'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]. - 제1항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올,
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올,
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올,
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올,
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올,
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-1H-이미다졸-2-일)메탄올,
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올 및
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-클로로-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]-1-일]에틸}-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올. - 제1항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] 및
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]. - 제1항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]. - 제1항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]. - 제1항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]. - 제1항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]. - 제1항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]. - 제1항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]. - 제1항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 인산염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] 및
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]. - 제1항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 푸마르산염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] 및
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]. - 제1항에 있어서, 이하의 화합물에서 선택되는, 화합물 또는 그의 p-톨루엔술폰산염:
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-5',5'-디메틸-1-[(4-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aR,10'bR)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-8'-클로로-1-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-5',5'-디메틸-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란],
(4'aS,10'bS)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란] 및
(4'aR,10'bR)-9'-플루오로-5',5'-디메틸-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]-4'a,10'b-디히드로-2'H,4'H,5'H-스피로[피페리딘-4,3'-피라노[3,2-c][1]벤조피란]. - 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 의약.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 항종양제.
- 제36항에 있어서, 종양이 급성백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈증, 악성 림프종, 골수종, 뇌종양, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 위암, 담낭·담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모 상피암, 자궁체암, 자궁경암, 요로 상피암, 신장 세포암, 전립선암, 고환종양, 윌름스 종양, 악성 흑색종, 신경아세포종, 골육종, 유잉 육종 또는 연부육종인, 항종양제.
- 다른 약제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 조합하여 이루어지는, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물이며, 당해 다른 약제가 항암성 알킬화제, 항암성 대사 길항제, 항암성 항생 물질, 식물 유래 항암제, 항암성 백금 배위 화합물, 항암성 캄토테신 유도체, 항암성 티로신 키나아제 저해제, 항암성 세린-트레오닌 키나아제 저해제, 항암성 인지질 키나아제 저해제, 항암성 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 응답 조절제, 호르몬 제제, 혈관신생 저해제, 면역 체크포인트 저해제, 후성유전학(epigenetics) 관련 분자 저해제, 단백질 번역 후 수식 저해제, 프로테아솜 저해제 및 기타 항종양제로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인, 의약 조성물.
- 다른 약제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 병용하여 암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이며, 당해 다른 약제가 항암성 알킬화제, 항암성 대사 길항제, 항암성 항생 물질, 식물 유래 항암제, 항암성 백금 배위 화합물, 항암성 캄토테신 유도체, 항암성 티로신 키나아제 저해제, 항암성 세린-트레오닌 키나아제 저해제, 항암성 인지질 키나아제 저해제, 항암성 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 응답 조절제, 호르몬 제제, 혈관신생 저해제, 면역 체크포인트 저해제, 후성유전학 관련 분자 저해제, 단백질 번역 후 수식 저해제, 프로테아솜 저해제 및 기타 항종양제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상인, 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
- 치료가 필요한 환자에게, 치료상의 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 암의 치료 방법.
- 암의 치료제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
- 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
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