TW201941774A - 二氫唏衍生物 - Google Patents

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TW201941774A
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坂仁志
上岡正児
澤山裕介
橋詰美紀
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日商大日本住友製藥股份有限公司
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Abstract

本發明係關於一種以提示與惡性腫瘤之持續性增殖、癌之轉移、復發及對抗腫瘤劑之抗藥性重要關聯之CSC作為標的之作為新穎抗腫瘤劑有用之式(I)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽。

[式中，R1A、R1B、R1C及R1D為氫原子等，R2A及R2B為氫原子等，R3A、R3B、R3C及R3D為氫原子等，L表示鍵等，V表示C1-6伸烷基，Q表示可經取代之咪唑]

Description

二氫烯衍生物
本發明係關於一種作為醫藥而較有用之二氫烯衍生物及其製藥學上所容許之鹽、以及將該等作為有效成分之抗腫瘤劑。
近年來，即便藉由先前之癌治療可使癌腫瘤消退，有時亦無法期待有意義之生存效果，作為其原因之一，提示與癌幹細胞(cancer stem cell)(以下，有時表述為「CSC」之情形)相關，且該CSC與惡性腫瘤之持續性增殖、癌之轉移、復發及對抗腫瘤劑之抗藥性密切相關。目前，於乳癌、結腸癌、肺癌、血液惡性腫瘤等人類之主要癌種之幾乎全部中均鑑定出CSC(非專利文獻1)。CSC由於其生物學特性明顯不同於自CSC分化之通常之癌細胞，故而將CSC作為標的之抗腫瘤劑之藥物開發作為癌之新治療法而受到期待(非專利文獻2)。
CSC之特性之一為具有自我複製能力(非專利文獻3)。作為被確立為細胞之自我複製能力之測定法且可信賴之方法，可列舉於血清不存在下，測定非接著狀態下之癌細胞球形成能力(非專利文獻4)。
迄今為止，完全未揭示與下述式(1)所表示之本發明之化合物相關之抗癌作用及抑制癌細胞球形成能力之作用等。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Boman et al., Journal of Clinical Oncology 26 (17): 2795-2799. 2008
[非專利文獻2]Lobo et al., Annu Rev Cell Dev Biol 23: 675-99. 2007
[非專利文獻3]Al-Hajj et al., Oncogene 23 (43): 7274-82. 2004
[非專利文獻4]Ponti et al., Cancer Res 65 (13): 5506-11. 2005
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種將於惡性腫瘤之持續性增殖、癌之轉移、復發及對抗腫瘤劑之抗藥性方面提示重要關聯之CSC作為標的，且作為新穎抗腫瘤劑而較有用之化合物。
[解決問題之技術手段]
本發明者等人進行努力研究，結果發現下述式(1)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽(以下，有時亦稱為「本發明之化合物」)具有優異之癌細胞球形成能力之抑制作用，作為新穎抗腫瘤劑非常有用，從而完成本發明。
即本發明係如下所述。
[項1]一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係由式(I)所表示。
[化1]

[式中，
R1A 、R1B 、R1C 及R1D 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、疊氮基或氰基，此處，於R1A 、R1B 、R1C 及R1D 並非全部同時為氫原子，
R2A 及R2B 分別獨立地表示氫原子或C1-6 烷基，
R3A 、R3B 、R3C 及R3D 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-CO2 R4 、-NR5 R6 或-NR7 COR8 ，此處，於R3A 、R3B 、R3C 及R3D 中之任2個可於所鍵結之同一碳原子上一併形成=O，
L表示鍵或-C(O)-，
V表示C1-6 伸烷基(該伸烷基可經獨立地選自由氟原子、羥基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基、3～7員之飽和雜環、氰基及疊氮基所組成之群中之1～3個取代基取代)，
Q表示可經取代之咪唑基，
R4 及R8 分別獨立地表示C1-3 烷基，
R5 、R6 及R7 分別獨立地表示氫原子或C1-3 烷基，此處，於R5 及R6 均為C1-3 烷基時，該等可與所鍵結之氮原子一併形成3～6員之含氮飽和雜環，
其中，下述式(Z-1)及(Z-2)：
[化2]

所表示之化合物除外]
[項2]如項1中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
Q為可經獨立地選自由鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素原子、氰基、羥基、C1-6 烷氧基、-NR5a R6a 及-NR7a COR8a 所組成之群中之1～3個取代基取代)、C2-6 烯基(該烯基可經1～3個羥基取代)、-CO2 R4a 及-CONR9 R10 所組成之群中之1～3個取代基取代之咪唑基，
R5a 、R6a 、R7a 、R9 及R10 分別獨立地表示氫原子或C1-3 烷基，此處，於R5a 及R6a 均為C1-3 烷基時，該等可與所鍵結之氮原子一併形成3～6員之含氮飽和雜環，於R9 及R10 均為C1-3 烷基時，該等可與所鍵結之氮原子一併形成3～6員之含氮飽和雜環，
R4a 及R8a 分別獨立地表示C1-3 烷基。
[項3]如項1或2中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
R3A 、R3B 、R3C 及R3D 均為氫原子。
[項4]如項1至3中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
R2A 及R2B 分別獨立地為氫原子或C1-3 烷基。
[項5]如項1至3中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
R2A 及R2B 分別獨立地為C1-3 烷基。
[項6]如項1至3中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
R2A 及R2B 均為甲基。
[項7]如項1至6中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
L為鍵。
[項8]如項1至6中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
L為-CO-。
[項9]如項1至8中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
V為C1-6 伸烷基。
[項10]如項1至8中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
V為C1-3 伸烷基。
[項11]如項1至8中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
V為伸乙基。
[項12]如項1至8中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
V為亞甲基。
[項13]如項1至12中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1A 、R1B 、R1C 及R1D 分別獨立地表示氫原子、氟原子或氯原子，此處，R1A 、R1B 、R1C 及R1D 並非全部同時為氫原子。
[項14]如項1至13中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
Q為式(Q-1)或(Q-2)：
[化3]

[式中，
R11A 、R11B 、R11C 、R11D 及R11E 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素原子、氰基、羥基、C1-6 烷氧基、-NR5a R6a 、-NR7a COR8a 所組成之群中之1～3個取代基取代)、C2-6 烯基(該烯基可經1～3個羥基取代)、-CO2 R4a 或-CONR9 R10 ，
R5a 、R6a 、R7a 、R9 及R10 分別獨立地為氫原子或C1-3 烷基，此處，於R5a 及R6a 均為C1-3 烷基時，該等可與所鍵結之氮原子一併形成3～6員之含氮飽和雜環，於R9 及R10 均為C1-3 烷基時，該等可與所鍵結之氮原子一併形成3～6員之含氮飽和雜環，
R4a 及R8a 分別獨立地為C1-3 烷基，
R12 表示氫原子或C1-6 烷基，
﹡表示鍵結點]。
[項15]如項14中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
R11A 、R11B 、R11C 、R11D 及R11E 分別獨立地為氫原子、氰基、C1-6 烷基(該烷基可經獨立地選自由氟原子、羥基及-NR7a COR8a 所組成之群中之1～3個取代基取代)、C2-6 烯基(該烯基可經1個羥基取代)或-CO2 R4a 。
[項16]如項14中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
R11A 、R11B 、R11C 、R11D 及R11E 分別獨立地為氫原子、氰基、C1-3 烷基或C2-6 烯基(該烷基及烯基可分別獨立地經1個羥基取代)。
[項17]如項14中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
R11A 、R11B 、R11C 、R11D 及R11E 分別獨立地為氫原子或C1-3 烷基。
[項18]如項14至17中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
R12 為氫原子。
[項19]如項1至18中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
式(I)所表示之化合物為式(1-A)：
[化4]
。
[項20]如項1至18中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
式(I)所表示之化合物為式(1-B)：
[化5]
。
[項21]如項1至18中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中
式(I)所表示之化合物為式(1-C)：
[化6]
。
[項22]如項1中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：
(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)、
(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例24)、
(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例24)、
(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例32)、
(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例32)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例33)、
(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例33)、
(4'aS,10'bS)-7'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例34)、
(4'aR,10'bR)-7'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例34)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)、
(4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)、
(4'aS,10'bS)-9'-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例39)、
(4'aR,10'bR)-9'-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例39)、
(4'aR,10'bR)-9'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例40)、
(4'aS,10'bS)-9'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例40)、
(4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)、
(4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)、
(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例46)、
(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例46)、
(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例49)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例49)、
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇(實施例52)、
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇(實施例52)、
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇(實施例53)、
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇(實施例53)、
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇(實施例54)、
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇(實施例54)、
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(實施例56)、
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(實施例56)、
(4'aS,10'bR)-8'-氯-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例64)、及
(4'aR,10'bS)-8'-氯-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例64)。
[項23]如項1中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：
(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)、
(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例24)、
(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例24)、
(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例32)、
(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例32)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例33)、
(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例33)、
(4'aS,10'bS)-7'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例34)、及
(4'aR,10'bR)-7'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例34)。
[項24]如項1中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：
(4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)、
(4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)、
(4'aS,10'bS)-9'-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例39)、
(4'aR,10'bR)-9'-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例39)、
(4'aR,10'bR)-9'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例40)、
(4'aS,10'bS)-9'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例40)、
(4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)、
(4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)、
(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例46)、
(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例46)、
(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例49)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例49)、
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇(實施例52)、
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇(實施例52)、
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇(實施例53)、
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇(實施例53)、
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇(實施例54)、
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇(實施例54)、
(1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(實施例56)、及
(1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(實施例56)。
[項25]如項1中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：
(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)、
(4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)、
(4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)、及
(4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)。
[項26]如項1中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：
(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)。
[項27]如項1中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：
(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)。
[項28]如項1中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：
(4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)。
[項29]如項1中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：
(4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)。
[項30]如項1中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：
(4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)。
[項31]如項1中所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物：
(4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)。
[項32]如項1中所記載之化合物或其磷酸鹽，該化合物係選自以下之化合物：
(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)、
(4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)、
(4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)、及
(4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)。
[項33]如項1中所記載之化合物或其反丁烯二酸鹽，該化合物係選自以下之化合物：
(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)、
(4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)、
(4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)、及
(4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)。
[項34]如項1中所記載之化合物或其對甲苯磺酸鹽，該化合物係選自以下之化合物：
(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例18)、
(4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)、
(4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例38)、
(4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)、及
(4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃](實施例43)。
[項35]一種醫藥，其含有如項1至34中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[項36]一種抗腫瘤劑，其含有如項1至34中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[項37]如項36中所記載之抗腫瘤劑，其中腫瘤為急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅細胞增多症、惡性淋巴瘤、骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、膽囊、膽管癌、肝癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、前列腺癌、睾丸瘤、威耳姆士瘤、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤或軟組織肉瘤。
[項38]一種醫藥組合物，其係與其他藥劑或其製藥學上所容許之鹽組合而成，且包含如項1至34中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽者，該其他藥劑係選自由抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、源自植物之抗癌劑、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹鹼衍生物、抗癌性酪胺酸激酶抑制劑、抗癌性絲胺酸蘇胺酸激酶抑制劑、抗癌性磷脂質激酶抑制劑、抗癌性單株抗體、干擾素、生物學應答調節劑、激素製劑、血管新生抑制劑、免疫檢測點抑制劑、表觀遺傳學相關分子抑制劑、蛋白質轉譯後修飾抑制劑、蛋白酶體抑制劑及其他抗腫瘤劑所組成之群中之1種以上。
[項39]一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，其係用以與其他藥劑或其製藥學上所容許之鹽併用而治療癌之如項1至34中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該其他藥劑係選自由抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、源自植物之抗癌劑、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹鹼衍生物、抗癌性酪胺酸激酶抑制劑、抗癌性絲胺酸蘇胺酸激酶抑制劑、抗癌性磷脂質激酶抑制劑、抗癌性單株抗體、干擾素、生物學應答調節劑、激素製劑、血管新生抑制劑、免疫檢測點抑制劑、表觀遺傳學相關分子抑制劑、蛋白質轉譯後修飾抑制劑、蛋白酶體抑制劑及其他抗腫瘤劑所組成之群中之至少1種以上。
[項40]一種癌之治療方法，其特徵在於：對需要治療之患者投予治療上有效量之如項1至34中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽。
[項41]一種如項1至34中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽之用途，其係用以製造癌之治療劑。
[項42]一種醫藥組合物，其包含用於癌之治療之如項1至34中任一項所記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽。
[發明之效果]
本發明之化合物由於顯示出CSC形成能力抑制作用，故而作為抗腫瘤劑而較有用。並且，於較佳之態樣中，於細胞增生抑制之濃度與hERG(human Ether-a-go-go Related Gene，人類Ether-a-go-go相關基因)電流抑制之濃度方面具有背離幅度，故而可期待較高之安全性。
以下對本說明書中之用語進行說明。
關於在以「可經取代」或者「經取代」進行定義之情形時之取代基之數量，於並無特別限定之情形時，只要可進行取代則並無特別限制，為1個或複數個。
又，除特別指示之情形以外，各取代基之說明於該取代基為其他取代基之一部分或其他取代基上之取代基之情形時亦符合。
所謂「鹵素原子」，例如可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。較佳為氟原子或氯原子。
所謂「C1-6 烷基」係指碳原子數為1～6之烷基，於其他數字之情形時亦同樣。
所謂「C1-6 烷基」係指碳原子數為1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基。作為C1-6 烷基，較佳為可列舉「C1-4 烷基」，更佳為可列舉「C1-3 烷基」。作為「C1-3 烷基」之具體例，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等。作為「C1-4 烷基」之具體例，例如除作為上述「C1-3 烷基」之具體例而列舉者以外，可列舉：丁基、1、1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。作為「C1-6 烷基」之具體例，例如除作為上述「C1-4 烷基」之具體例而列舉者以外，可列舉：戊基、1、1-二甲基丙基、1、2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、己基等。
所謂「C2-6 烯基」係指具有碳原子數2～6個，且包含1～3個雙鍵之直鏈狀或支鏈狀之不飽和烴基。作為「C2-6 烯基」，較佳為可列舉「C2-4 烯基」。作為「C2-4 烯基」之具體例，例如可列舉：乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基等。作為「C2-6 烯基」之具體例，例如除作為上述「C2-4 烯基」之具體例而列舉者以外，可列舉戊烯基、己烯基等。
所謂「C1-6 烷氧基」為「C1-6 烷基氧基」，「C1-6 烷基」部分係與上述「C1-6 烷基」含義相同。作為「C1-6 烷氧基」，較佳為可列舉「C1-4 烷氧基」，更佳為可列舉「C1-3 烷氧基」。作為「C1-3 烷氧基」之具體例，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基等。作為「C1-4 烷氧基」之具體例，例如除作為上述「C1-3 烷基」之具體例而列舉者以外，可列舉：丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基等。作為「C1-6 烷氧基」之具體例，例如除作為上述「C1-4 烷基」之具體例而列舉者以外，可列舉：戊氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、己氧基等。
所謂「C1-6 伸烷基」係指具有碳原子數1～6個，且直鏈狀或支鏈狀之鍵價數為2之飽和烴基。作為「C1-6 伸烷基」，較佳為可列舉「C1-3 伸烷基」。作為「C1-3 伸烷基」之具體例，例如可列舉：亞甲基、伸乙基、伸丙基、或1-甲基伸乙基等。
所謂「C3-7 環烷基」係指碳原子數3～7之環狀之飽和烴基，亦包含一部分具有不飽和鍵者及進行了交聯之結構者。作為「C3-7 環烷基」之具體例，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
所謂「3～7員之飽和雜環」係指除碳原子以外，且包含獨立地選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1～2個原子之包含3～7個原子之飽和雜環，亦包含一部分具有不飽和鍵者及進行了交聯之結構者。作為「3～7員之飽和雜環」，通常可列舉「3～7員之單環式之飽和雜環」，較佳為可列舉「4～7員之單環式之飽和雜環」，進而較佳為可列舉「5員或6員之單環式之飽和雜環」。作為「5員或6員之單環式之飽和雜環」之具體例，例如可列舉：四氫呋喃基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜硫代嗎啉基、六亞甲基亞胺基、㗁唑啶基、噻唑烷基、氧雜咪唑啶基、二氧雜咪唑啶基、氧雜㗁唑啶基、二氧雜㗁唑啶基、二氧雜噻唑烷基、四氫呋喃基四氫吡喃基等。作為「3～7員之單環式之飽和雜環」，例如除作為上述「5員或6員之單環式之飽和雜環」之具體例而列舉者以外，可列舉：環氧基、氮丙啶、氧雜環丁基、吖丁啶等。
所謂「咪唑基(imidazole group)」為咪唑環狀基，有時亦稱為咪唑基(imidazolyl)。咪唑基只要為自咪唑環之碳原子或氮原子直接鍵結之基，則並無特別限定，作為咪唑基之鍵結點，具體而言，可列舉如下述式者。於下述式中，﹡表示鍵結點，於碳原子為鍵結點之情形時，例示有咪唑環之NH基經甲基取代之結構。
[化7]
所謂「癌」及「腫瘤」，於本說明書中含義相同，均係指惡性腫瘤，包含癌、肉瘤及血液惡性腫瘤。作為「癌」及「腫瘤」之具體例，例如可列舉：急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群、成人T細胞白血病/淋巴瘤、真性紅細胞增多症、惡性淋巴瘤、骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、膽囊、膽管癌、肝癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、前列腺癌、睾丸瘤、威耳姆士瘤、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、軟骨肉瘤、軟組織肉瘤、皮膚癌等。
於本說明書中，如下述式(Y)：
[化8]

所示之化合物有時亦包含由四氫吡喃并烯環之縮環部分(以2個﹡記載之部分)之2個碳原子之立體化學產生之4個立體異構物。即，式(Y)所表示之化合物包含選自具有下述式(Y-1)、(Y-2)、(Y-3)及(Y-4)：
[化9]

所表示之結構之4個立體異構物中之至少1個立體異構物。式(Y-1)、(Y-2)、(Y-3)及(Y-4)中之縮環部分之碳原子之立體化學表示絕對組態。
又，式(Y)所表示之化合物之中，外消旋體可列舉下述式(Y-5)及(Y-6)：
[化10]

所表示之順式體及反式體。此處，式(Y-5)及式(Y-6)中之縮環部分之碳原子之立體化學為相對組態，記載有某一立體異構物所具有之立體化學。
於本說明書中，若於結構式或化合物名中明確記載有立體化學，則依據其立體化學，但於並未特別明確記載之情形時，可如上述式(Y)般包含複數個立體異構物。
於本說明書中，橫穿如下述式(W)所表示之環之鍵結鍵係指取代基R於環中之可進行取代之位置鍵結。例如，於由下述式(W)：
[化11]

表示之情形時，係指下述式(W-1)、(W-2)、(W-3)或(W-4)。
[化12]
於式(1)所表示之本發明之化合物中，R1A 、R1B 、R1C 、R1D 、R2A 、R2B 、R3A 、R3B 、R3C 、R3D 、R4 、R4a 、R5 、R5a 、R6 、R6a 、R7 、R7a 、R8 、R8a 、R9 、R10 、R11A 、R11B 、R11C 、R11D 、R11E 、R12 、L、V及Q之較佳者係如下所述，但本發明之技術範圍並不限定於下述中所列舉之化合物之範圍。
作為R1A ，較佳為可列舉：氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。更佳為氫原子。
作為R1B ，較佳為可列舉：氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。更佳為氟原子或氯原子，進而較佳為氯原子。
作為R1C ，較佳為可列舉：氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。更佳為氟原子或氯原子，進而較佳為氯原子。
作為R1D ，較佳為可列舉：氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。更佳為氫原子。
作為R1A 、R1B 、R1C 及R1D 之1個態樣，可列舉R1A 、R1C 及R1D 為氫原子，且R1B 為氟原子之情形，作為另一態樣，可列舉R1A 、R1C 及R1D 為氫原子，且R1B 為氯原子之情形。又，作為另一態樣，可列舉R1A 、R1B 及R1D 為氫原子，且R1C 為氟原子之情形，作為進而另一態樣，可列舉R1A 、R1B 及R1D 為氫原子，且R1C 為氯原子之情形。
作為R2A ，較佳為可列舉氫原子或C1-3 烷基。更佳為甲基。
作為R2B ，較佳為可列舉氫原子或C1-3 烷基。更佳為甲基。
作為R2A 及R2B 之1個態樣，可列舉R2A 及R2B 均為甲基之情形。
作為R3A 、R3B 、R3C 及R3D ，較佳為氫原子。
作為R4 及R4a ，較佳為可列舉C1-3 烷基。更佳為甲基。
作為R5 及R5a ，較佳為可列舉氫原子或C1-3 烷基。
作為R6 及R6a ，較佳為可列舉氫原子或C1-3 烷基。
作為R7 及R7a ，較佳為可列舉氫原子或C1-3 烷基。
作為R8 及R8a ，較佳為可列舉C1-3 烷基。
作為R9 ，較佳為可列舉氫原子或C1-3 烷基。
作為R10 ，較佳為可列舉氫原子或C1-3 烷基。
作為R11A 、R11B 及R11C ，較佳為可列舉：氫原子、氰基或可經1個羥基取代之C1-3 烷基。更佳為可列舉氫原子或甲基。進而較佳為氫原子。
作為R11D ，較佳為可列舉氫原子或C1-3 烷基。更佳為甲基。
作為R11E ，較佳為可列舉：氫原子、C1-3 烷基或可經1個羥基取代之C2-6 烯基。更佳為氫原子。
作為R12 ，較佳為可列舉氫原子或C1-3 烷基。更佳為氫原子。
作為L之1個態樣，可列舉鍵。又，作為L之1個態樣，可列舉-C(O)-。
作為V，較佳為可列舉C1-3 伸烷基。更佳為可列舉亞甲基或伸乙基。作為V之1個態樣，可列舉亞甲基，作為另一態樣，可列舉伸乙基。
作為Q，較佳為可列舉可經獨立地選自由氰基；可經1～3個羥基或-NR7a COR8a 取代之C1-3 烷基；及可經1個羥基取代之C2-6 烯基所組成之群中之1～3個取代基取代之咪唑基。作為Q之1個態樣，為式(Q-1)。又，作為Q之1個態樣，為式(Q-2)。於式(Q-1)中，作為R11A 、R11B 及R11C 之1個態樣，可列舉R11A 、R11B 及R11C 均為氫原子之情形，作為另一態樣，可列舉R11A 為甲基，且R11B 及R11C 均為氫原子之情形。於式(Q-2)中，作為R11D 、R11E 及R12 之1個態樣，可列舉R11D 為甲基，且R11E 及R12 為氫原子之情形。
式(1)所表示之化合物包含由四氫吡喃并烯環之縮環部分(以2個﹡記載之部分)之2個碳原子之立體化學產生之4個立體異構物。
[化13]

具體而言，包含如上述式(Y-1)、(Y-2)(Y-3)及(Y-4)之4種縮環化合物。
式(1-A)及式(1-B)所表示之化合物係四氫吡喃并烯環進行反式縮環，且於式(1-A)及式(1-B)中，縮環部分之2個碳原子之立體化學表示絕對立體組態。
[化14]

於四氫吡喃并烯環以外不具有不對稱之情形時，式(1-A)及式(1-B)所表示之化合物相互處於四氫吡喃并烯環之縮環部分之2個碳原子之立體化學反轉而成之鏡像異構物(enantiomer)的關係。
式(1-C)所表示之化合物係四氫吡喃并烯環進行反式縮環，且於式(1-C)中，方便起見，分別記載自2個碳原子之虛線及粗線之鍵並記為一個立體化學，但縮環部分之立體化學表示相對立體組態。
[化15]

分別包含等量之式(1-A)及式(1-B)所表示之兩種立體異構物之化合物係由式(1-C)所表示。
作為式(1)所表示之本發明之化合物之1個態樣，可列舉以下之(A)。
(A)
一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1A 、R1B 、R1C 及R1D 分別獨立地為氫原子、氟原子或氯原子，此處，R1A 、R1B 、R1C 及R1D 不會同時為氫原子，
R2A 及R2B 分別獨立地為氫原子或C1-3 烷基，
R3A 、R3B 、R3C 及R3D 均為氫原子，
L為鍵或-C(O)-，
V為C1-3 伸烷基，
Q為可經獨立地選自由氰基；可經1～3個羥基或-NR7a COR8a 取代之C1-3 烷基；及可經1個羥基取代之C2-6 烯基所組成之群中之1～3個取代基取代之咪唑基。
作為式(1)所表示之本發明之化合物之1個態樣，可列舉以下之(B)。
(B)
一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1A 、R1B 、R1C 及R1D 分別獨立地為氫原子、氟原子或氯原子，此處，R1A 、R1B 、R1C 及R1D 不會同時為氫原子，
R2A 及R2B 分別獨立地為氫原子或甲基，
R3A 、R3B 、R3C 及R3D 均為氫原子，
L為鍵，
V為C1-3 伸烷基，
Q為可經獨立地選自由氰基；可經1～3個羥基或-NR7a COR8a 取代之C1-3 烷基；及可經1個羥基取代之C2-6 烯基所組成之群中之1～3個取代基取代之咪唑基。
作為式(1)所表示之本發明之化合物之1個態樣，可列舉以下之(C)。
(C)
一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1A 、R1B 、R1C 及R1D 分別獨立地為氫原子、氟原子或氯原子，此處，R1A 、R1B 、R1C 及R1D 不會同時為氫原子，
R2A 及R2B 分別獨立地為氫原子或甲基，
R3A 、R3B 、R3C 及R3D 均為氫原子，
L為鍵，
V為亞甲基，
Q為可經獨立地選自由C1-3 烷基及可經1個羥基取代之C2-6 烯基所組成之群中之1～2個取代基取代之咪唑基。
作為式(1)所表示之本發明之化合物之1個態樣，可列舉以下之(D)。
(D)
一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1A 、R1B 、R1C 及R1D 分別獨立地為氫原子、氟原子或氯原子，此處，R1A 、R1B 、R1C 及R1D 不會同時為氫原子，
R2A 及R2B 為氫原子或甲基，
R3A 、R3B 、R3C 及R3D 均為氫原子，
L為鍵，
V為伸乙基，
Q為可經獨立地選自氰基及可經1～2個羥基取代之C1-3 烷基中之1～3個取代基取代之咪唑基。
作為式(1)所表示之本發明之化合物之1個態樣，可列舉以下之(E)。
(E)
一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1A 、R1B 、R1C 及R1D 分別獨立地為氫原子、氟原子或氯原子，此處，R1A 、R1B 、R1C 及R1D 不會同時為氫原子，
R2A 及R2B 為氫原子或甲基，
R3A 、R3B 、R3C 及R3D 均為氫原子，
L為鍵，
V為伸乙基，
Q為式(Q-1)，
R11A 、R11B 及R11C 分別獨立地為氫原子、氰基、C1-3 烷基或C2-6 烯基(該烷基及烯基可分別獨立地經1個羥基取代)。
作為式(1)所表示之本發明之化合物之1個態樣，可列舉以下之(F)。
(F)
一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1A 、R1B 、R1C 及R1D 分別獨立地為氫原子、氟原子或氯原子，此處，R1A 、R1B 、R1C 及R1D 不會同時為氫原子，
R2A 及R2B 為氫原子或甲基，
R3A 、R3B 、R3C 及R3D 均為氫原子，
L為鍵，
V為亞甲基，
Q為式(Q-2)，
R11D 及R11E 分別獨立地為氫原子、氰基、C1-3 烷基或C2-6 烯基(該烷基及烯基可分別獨立地經1個羥基取代)，
R12 為氫原子或C1-6 烷基。
式(1)所表示之化合物亦可存在以互變異構物之形式存在之情形。因此，本發明之化合物亦包含式(1)所表示之化合物之互變異構物。
式(1)所表示之化合物亦可存在具有至少一個不對稱碳原子之情形。因此，本發明之化合物不僅包含式(1)所表示之化合物之外消旋體，亦包含該等化合物之光學活性物質。
將式(1)所表示之化合物中之任1個或2個以上之1 H轉換為2 H(D)所得之氘轉換體亦包含於式(1)所表示之化合物中。
式(1)所表示之化合物及其製藥學上所容許之鹽有時亦以水合物及/或溶劑合物之形式存在，故而該等水合物或乙醇溶劑合物等溶劑合物亦包含於本發明化合物中。進而，本發明化合物亦包含所有態樣之晶形者。
作為製藥學上所容許之鹽，於式(1)所表示之化合物具有酸性基之情形時，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；鋅鹽等無機金屬鹽；三乙基胺、三乙醇胺、三羥基甲基胺基甲烷、鹼性胺基酸等有機鹼鹽等。
於式(1)所表示之化合物具有鹼性基之情形時，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽；及乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、酸性胺基酸鹽等有機酸鹽等。
作為起始原料及中間物之適宜之鹽以及醫藥品原料可容許之鹽為慣用之鹽。作為該等，例如除有機酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等)及無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等)之類的酸加成鹽、與胺基酸(例如精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等)之鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)等金屬鹽、銨鹽、有機鹼鹽(例如三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己基胺鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽等)等以外，本領域業者可適當加以選擇。
製造法
以下，對式(1)所表示之本發明之化合物之製造方法，列舉例子加以說明，但本發明之化合物之製造法並不限定於該等。下述製造法中所使用之化合物只要不對反應帶來影響，則可形成鹽。
本發明之化合物可將公知化合物作為起始原料，例如適當組合如下所示之製造法或依據該等之方法或本領域業者所周知之合成方法而製造。
於下述中所說明之各製造法中，具體而言，即便於未明示保護基之使用情形時，亦存在如下情形：於存在需要保護之官能基之情形時，視需要保護該官能基，並於反應結束後或進行了一系列反應後進行去保護，藉此獲得目標物。保護基之導入及脫離可藉由在有機合成化學中常用之方法(例如T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ''Protective Groups in Organic Synthesis'', 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)中所記載之方法等)或依據其之方法而進行。
製造法 1
式(1c)所表示之本發明之化合物例如可藉由以下之方法而製造。
[化16]

[式中，R1A 、R1B 、R1C 、R1D 、R2A 、R2B 、R3A 、R3B 、R3C 、R3D 、V及Q係與項1含義相同，LG1 係指脫離基。作為LG1 ，例如可列舉鹵素原子、羥基等]
化合物(1b)可藉由Journal of Medicinal chemistry, 60 (15): 6678-6692 (2017)、Journal of Medicinal chemistry, 60 (22): 9376-9392 (2017)等中所記載之方法或依據該等之方法而合成，或可作為市售品獲取。
[步驟1-1]
化合物(1c)可藉由如下方法而製造：使藉由下述製造法而獲得之化合物(1a)於適當之縮合劑及/或適當之鹼存在下或不存在下，於適當之溶劑中，與羧酸、醯氯等化合物(1b)進行反應。
作為鹼，可列舉：三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶等胺類；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等鹼金屬之碳酸鹽等。作為鹼，較佳為可列舉：三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶。
作為縮合劑，係適當選自有機合成化學中常用之縮合劑，較佳為可列舉1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑等。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不進行反應之溶劑，則並無特別限定，例如可列舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊醚、苯甲醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、乙腈、二甲基亞碸等非質子系溶劑；或該等之混合物。作為溶劑，較佳為可列舉：四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等。
反應時間通常為5分鐘～72小時，較佳為30分鐘～24小時。
反應溫度通常為-78℃～200℃，較佳為-78℃～80℃。
製造法 2
式(1c)所表示之本發明之化合物例如亦可藉由以下之方法而製造。
[化17]

[式中，R1A 、R1B 、R1C 、R1D 、R2A 、R2B 、R3A 、R3B 、R3C 、R3D 、V及Q係與項1含義相同，LG1 係與製造法1含義相同，LG2 係指脫離基。作為LG2 ，例如可列舉：鹵素原子、甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、對甲苯磺酸氧基、三氟甲磺酸氧基等]
化合物(2a)可藉由ACS chemical biology, 12 (8): 2124-2131 (2017)等中所記載之方法或依據該等之方法而合成，或可作為市售品獲取。
[步驟2-1]
化合物(2b)可藉由製造法1之步驟1-1中所記載之方法或者依據其之方法，利用藉由下述製造法而獲得之化合物(1a)與化合物(2a)製造。
[步驟2-2]
化合物(1c)可藉由使化合物(2b)與咪唑衍生物(QH)於適當之鹼之存在下或不存在下，於適當之溶劑中進行反應而製造。
作為鹼，例如可列舉：三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、吡啶、二甲胺基吡啶、甲基吡啶、N-甲基嗎啉(NMM)等有機鹼類、或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼類。作為鹼，較佳為可列舉：三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀等。
作為溶劑，只要為於本步驟之反應條件下不進行反應之溶劑，則並無特別限定，例如可列舉：二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、甲基環戊醚、苯甲醚、1,4-二㗁烷等醚系溶劑；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、乙腈、二甲基亞碸等非質子系溶劑；或該等之混合物。作為溶劑，較佳為可列舉：四氫呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等。
反應溫度通常為-80℃～加熱回流下，較佳為25℃～90℃。
反應時間通常為30分鐘～48小時，較佳為6～12小時。
製造法 3
化合物(3b)例如可藉由以下之方法而製造。
[化18]

[式中，R1A 、R1B 、R1C 、R1D 、R2A 、R2B 、R3A 、R3B 、R3C 、R3D 及Q係與項1含義相同]
化合物(3a)可藉由RSC Advances, 4 (76): 40561-40568 (2014)、Journal of the American Chemical Society, 117 (43): 10605-10613 (1995)等中所記載之方法或依據該等之方法而合成，或可作為市售品獲取。
[步驟3-1]
化合物(3b)可藉由Journal of the American Chemical Society, 93 (12): 2897-904 (1971)、Journal of Organic Chemistry, 37 (10): 1673-1674 (1972)、Journal of Organic Chemistry, 61 (11): 3849-3862 (1996)、Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004)等中所記載之方法或者依據該等之方法，利用化合物(1a)與化合物(3a)製造。
製造法 4
化合物(4b)例如可藉由以下之方法而製造。
[化19]

[式中，R1A 、R1B 、R1C 、R1D 、R2A 、R2B 、R3A 、R3B 、R3C 、R3D 、V及Q係與項1含義相同，LG2 係與製造法2含義相同]
化合物(4a)可藉由Journal of Medicinal Chemistry, 39 (19): 3806-3813 (1996)、Advanced Synthesis ＆ Catalysis, 356 (9), 1955-1961 (2014)等中所記載之方法或依據該等之方法而合成，或可作為市售品獲取。
[步驟4-1]
化合物(4b)可藉由製造法2之步驟2-2中所記載之方法或者依據其之方法，利用藉由下述製造法而獲得之化合物(1a)與化合物(4a)製造。
製造法 5
化合物(5c)例如可藉由以下之方法而製造。
[化20]

[式中，R1A 、R1B 、R1C 、R1D 、R2A 、R2B 、R3A 、R3B 、R3C 、R3D 、V及Q係與項1含義相同，LG2 係獨立地與製造法2含義相同]
化合物(5a)可藉由Journal of Organic Chemistry, 25: 24-26 (1960)等中所記載之方法或依據該等之方法而合成，或可作為市售品獲取。
[步驟5-1]
化合物(5b)可藉由製造法2之步驟2-1中所記載之方法或者依據其之方法，利用藉由下述製造法而獲得之化合物(1a)與化合物(5a)製造。
[步驟5-2]
化合物(5c)可藉由製造法2之步驟2-2中所記載之方法或者依據其之方法，利用化合物(5b)與Q製造。
製造法 6
式(1a)所表示之本發明之化合物之製造中間物例如可藉由以下之方法而製造。
[化21]

[式中，R1A 、R1B 、R1C 、R1D 、R2A 、R2B 、R3A 、R3B 、R3C 及R3D 係與項1含義相同，P係指胺基之保護基；作為P，例如可列舉：Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中所記載之胺基之保護基等]
[步驟6-1]
化合物(6c)可藉由Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, (11): 1401-1404 (2002), Chemistry Letters, (10): 889-890 (1996), Journal of Organic Chemistry, 64 (26): 9507-9511 (1999), Synthesis, 44 (23), 3579-3589 (2012), Tetrahedron Letters, 54 (28), 3639-3642 (2013), Synlett, 26 (15), 2151-2155 (2015), Organic Letters, 3 (17), 2669-2672 (2001)等中所記載之方法或依據該等之方法，利用可作為市售品而獲取之化合物(6a)與利用藉由下述製造法而獲得之化合物(6b)製造。
[步驟6-2]
化合物(1a)可藉由將化合物(6c)之保護基P去保護而製造。本步驟例如可依據Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.發行、1999年)中所記載之方法等而進行。
製造法 7
式(6b)所表示之本發明之化合物之製造中間物例如可藉由以下之方法而製造。
[化22]

[式中，R2A 、R2B 、R3A 、R3B 、R3C 及R3D 係與項1含義相同，P係與製造法6含義相同，LG2 係與製造法2含義相同]
[步驟7-1]
化合物(7c)可藉由Journal of the American Chemical Society, 137 (46): 14590-14593 (2015), European Journal of Medicinal Chemistry, 45 (7): 2827-2840 (2010), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 14 (14): 3675-3678 (2004), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 13 (13): 2167-2172 (2003), Synthesis, (20): 3241-3246 (2011), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 20 (22): 6375-6378 (2010)等中所記載之方法或依據該等之方法，利用可作為市售品而獲取之化合物(7a)與可作為市售品而獲取之化合物(7b)製造。
[步驟7-2]
化合物(6b)可藉由Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 25 (22): 5032-5035 (2015), Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 14 (17): 4453-4459 (2004), Angewandte Chemie, International Edition, 56 (4), 1152-1157 (2017), Tetrahedron Letters, 51 (49), 6415-6417 (2010), Organic Process Research ＆ Development, 17 (2): 257-264 (2013)等中所記載之方法或依據該等之方法，利用化合物(7c)製造。
藉由適當組合上述製造法而實施，可獲得於所需之位置具有所需之取代基之本發明化合物。上述製造法之中間物及產物之單離、精製可適當組合通常之有機合成中所使用之方法、例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、結晶化、各種層析法等而進行。又，於中間物中，尤其亦可不進行精製而供於以下之反應。
上述製造法中之原料化合物或中間物根據反應條件等，例如亦存在能夠以鹽酸鹽等鹽之形態存在者，但可直接、或以游離之形式使用。以鹽之形態獲得原料化合物或中間物，於欲以游離之形式使用或取得原料化合物或中間物之情形時，使該等溶解或懸浮於適當之溶劑中，並例如利用碳酸氫鈉水溶液等鹼等進行中和，藉此可轉換為游離之形式。
於式(1)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽中，亦存在可存在如酮-烯醇體之互變異構物、位置異構物、幾何異構物或光學異構物之類的異構物者，可包含該等之所有異構物及該異構物之任意比率下之混合物亦包含於本發明中。
又，光學異構物可藉由在上述製造法之適當之步驟中，實施使用光學活性管柱之方法、分級結晶化法等公知之分離步驟而分離。又，亦可使用光學活性物質作為起始原料。
於欲取得式(1)所表示之化合物之鹽之情形時，只要於獲得式(1)所表示之化合物之鹽之情形時直接進行精製即可，又，於以游離之形式獲得式(1)所表示之化合物之情形時，只要使式(1)所表示之化合物溶解或懸浮於適當之溶劑中，並添加酸或鹼而形成鹽即可。又，式(1)所表示之化合物或其製藥學上所容許之鹽亦存在以與水或各種溶劑之溶劑合物之形式存在之情形，該等溶劑合物亦包含於本發明中。
再者，於本發明中，所謂「治療」係對經醫師診斷產生疾病之人(患者)投予本發明之化合物作為有效成分之行為。
本發明之化合物可藉由經口投予或非經口投予，直接或使用適當之劑型製成製劑投予。劑型例如可列舉：錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑、懸浮劑、注射劑、貼附劑、敷劑等，但並不限定於此。製劑係使用製藥學上所容許之添加劑，藉由公知之方法製造。
添加劑視目的可使用賦形劑、崩解劑、結合劑、塑化劑、潤滑劑、包衣劑、溶解劑、溶解助劑、增黏劑、分散劑、穩定劑、甜味劑、香料等。具體而言，例如可列舉：乳糖、甘露醇、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、硬脂酸鎂、反丁烯二酸硬脂酯鈉、聚乙二醇、丙二醇、氧化鈦、滑石等。
作為投予途徑，較理想為使用於治療時最有效者，可列舉：經口、或靜脈內、塗抹、吸入及滴眼等非經口，較佳為經口投予。作為投予形態，例如等可列舉錠劑、注射劑，較佳為錠劑。該等醫藥組合物之投予量或投予次數根據投予形態、患者之疾病或其症狀、患者之年齡或體重等而有所不同，無法一概地規定，通常可每1天對成人1天1次或數次、較佳為1天分成1～3次投予約0.0001～約5000 mg之範圍、較佳為約0.001～約1000 mg之範圍、進而較佳為約0.1～約500 mg之範圍、尤佳為約1～約300 mg之範圍作為有效成分之量。
本發明之化合物為了其效果之增強及/或副作用之減少，可與其他藥物併用或組合而使用。於本說明書中，作為可與本發明之化合物併用或組合而使用之其他藥物，例如可列舉：抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、源自植物之抗癌劑、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹鹼衍生物、抗癌性酪胺酸激酶抑制劑、抗癌性絲胺酸蘇胺酸激酶抑制劑、抗癌性磷脂質激酶抑制劑、抗癌性單株抗體、干擾素、生物學應答調節劑、激素製劑、血管新生抑制劑、免疫檢測點抑制劑、表觀遺傳學相關分子抑制劑、蛋白質轉譯後修飾抑制劑、蛋白酶體抑制劑、其他抗腫瘤劑、或其製藥學上所容許之鹽等。更具體而言，例如可列舉：阿紮胞苷、伏立諾他(Vorinostat)、地西他濱、羅米地辛(Romidepsin)、依達比星、柔紅黴素、多柔比星、依諾他濱、阿糖胞苷、米托蒽醌、硫鳥嘌呤(Thioguanine)、依託泊苷、異環磷醯胺、環磷醯胺、達卡巴、替莫唑胺(Temozolomide)、尼莫司汀、白消安、丙卡巴肼、美法侖、雷莫司汀、全反式視黃酸、他米巴羅汀(Tamibarotene)、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、伊立替康、博萊黴素、絲裂黴素C、甲胺喋呤、紫杉醇、歐洲紫杉醇、吉西他濱、他莫昔芬、噻替派、喃氟啶、氟尿嘧啶、依維莫司(Everolimus)、替西羅莫司、吉米沙星、埃羅替尼、伊馬替尼、克唑替尼(Crizotinib)、奧希替尼(Osimertinib)、阿法替尼、達沙替尼、博舒替尼(Bosutinib)、凡德他尼(Vandetanib)、舒尼替尼、阿西替尼(Axitinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、伊布替尼(Ibrutinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、艾樂替尼(Alectinib)、托法替尼(Tofacitinib)、巴里替尼(Baricitinib)、魯索替尼(Ruxolitinib)、奧拉帕尼(Olaparib)、索拉非尼、維羅非尼(Vemurafenib)、達拉菲尼(Dabrafenib)、曲美替尼、帕博西尼(Palbociclib)、硼替佐米、卡非佐米、利妥昔單抗、西妥昔單抗(Cetuximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、帕尼單抗(Panitumumab)、納武單抗(Nivolumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、莫加利珠單抗(Mogamulizumab)、阿倫單抗(Alemtuzumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、伊匹單抗(Ipilimumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、本妥昔單抗(Brentuximab Vedotin)、吉妥珠單抗(Gemtuzumab Ozogamicin)、奧英妥珠單抗(Inotuzumab Ozogamicin)等。又，作為上述可併用之其他藥物，可為細胞醫藥。於本說明書中，作為可與本發明之化合物併用之細胞醫藥，例如可列舉CAR(Chimeric Antigen Receptor，嵌合抗原受體)-T細胞等。更具體而言，可列舉：Tisagenlecleucel、Axicabtagene Ciloleucel等。
本發明之化合物及所併用之其他藥劑之投予期間並無限定，可對投予對象同時投予該等，亦可隔開時間差而投予。又，亦可設為與本發明之化合物併用之其他藥劑之合劑。所併用之其他藥劑之投予量可將臨床上使用之劑量作為基準而適當選擇。又，與本發明之化合物併用之其他藥劑之調配比可根據投予對象、投予途徑、對象疾病、症狀、組合等而適當選擇。例如於投予對象為人類之情形時，相對於本發明化合物1重量份，只要使用所併用之其他藥劑0.01～100重量份即可。
於本說明書中，保護基、縮合劑等有時亦以於該技術領域中慣用之IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry，國際純化學暨應用化學聯合會)-IUB(生物化學命名委員會)之縮寫表示。再者，本說明書中所使用之化合物名未必為依據IUPAC命名法者。
[實施例]
以下藉由參考例、實施例及試驗例，更具體地說明本發明，但本發明並不限定於此。再者，於以下之參考例及實施例中所示之化合物名未必為依據IUPAC命名法者。
於本說明書中，有時使用以下之簡稱。
Hex：己烷
IPA：異丙醇
THF：四氫呋喃
TFA：三氟乙酸
MeCN：乙腈
Me：甲基
Et：乙基
Pr：丙基
Ph：苯基
Boc：第三丁氧基羰基
化合物鑑定中所使用之NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)資料係利用JEOL JNM-AL系列AL400而取得。
作為NMR中所使用之符號，s係指單峰，d係指二重峰，dd係指雙二重峰，t係指三重峰，td係指三二重峰，q係指四重峰，m係指多重峰，br係指較寬，brs係指較寬之單峰，brm係指較寬之多重峰及J係指偶合常數。
化合物鑑定中所使用之LC/MS(Liquid Chromatography/Mass Spectrometry，液相色譜-質譜)分析條件係如下所述。以[M+H]+ 或[M+2H]2+ 表示觀察到之質譜分析之值[MS(m/z)]，以Rt(分鐘)表示保持時間。
LC/MS 測定法(條件1)：
檢測裝置：ACQUITY(註冊商標)SQ detector(Waters公司)
HPLC(High Pressure Liquid Chromatograph，高效液相層析儀)：ACQUITY UPLC(註冊商標)system
管柱(Column)：Waters ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7 μm，2.1 mm×30 mm)
溶劑(Solvent)：A液：0.06%甲酸/H2 O，B液：0.06%甲酸/MeCN
梯度條件(Gradient condition)：0.0-1.3分鐘B之線性梯度自2%增至96%
流速(Flow rate)：0.8 mL/min
UV(Ultra Violet，紫外線)：220 nm與254 nm
LC/MS 測定法(條件2)：
LCMS-2020 system(島津製作所)
管柱：Kinetex(註冊商標)1.7 μm Minibore管柱，C18(30 mm×2.1 mm)
溶劑：A液：0.05%TFA/H2 O，B液：MeCN
梯度條件：0.0-1.7分鐘B之線性梯度自10%增至99%，1.9分鐘增至99%
流速：0.50 mL/min
UV：220 nm與254 nm
本發明之化合物及其合成中間物之光學活性物質之分析係於以下之條件下進行。
光學拆分用之HPLC評價系統：
泵：LC-20AD(島津製作所)
檢測器：SPD-20A(島津製作所)
泵：SIL-20A(島津製作所)
條件 A
管柱：CHIRALPAK IE
尺寸：0.46 cm I.D.×25 cm L
流動相：n-Hex/EtOH/i-PrNH2 ＝90/10/0.1＜v/v＞
流速：1.0 mL/min
溫度：40℃
波長：287 nm
條件 B
管柱：CHIRALPAK IE
尺寸：0.46 cm I.D.×25 cm L
流動相：n-Hex/IPA/i-PrNH2 ＝80/20/0.1＜v/v＞
流速：1.0 mL/min
溫度：40℃
波長：285 nm
條件 C
管柱：CHIRALPAK IE
尺寸：0.46 cm I.D.×25 cm L
流動相：MeOH/i-PrNH2 ＝100/0.1＜v/v＞
流速：1.0 mL/min
溫度：40℃
波長：280 nm
條件 D
管柱：CHIRALPAK AD-H
尺寸：0.46 cm I.D.×25 cm L
流動相：n-Hex/IPA/EtOH/i-PrNH2 ＝85/5/10/0.1＜v/v＞
流速：1.0 mL/min
溫度：40℃
波長：280 nm
條件 E
管柱：CHIRALPAK AD-H
尺寸：0.46 cm I.D.×25 cm L
流動相：MeOH/Et2 NH＝100/0.1＜v/v＞
流速：1.0 mL/min
溫度：40℃
波長：280 nm
參考例 1
4-(羥基甲基)-4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
[化23]
a) 4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二羧酸1-第三丁基-4-甲酯之製造
向哌啶-1,4-二羧酸1-第三丁基-4-甲酯(69.0 g)之四氫呋喃溶液(700 mL)中，於-78℃下滴加1 mol/L之雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(326 mL)，並於相同溫度下攪拌1小時。升溫至-20℃，並攪拌1小時，其後於-78℃下滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯(42.6 mL)。升溫至-20℃，攪拌3小時後，一面徹夜升溫至室溫一面攪拌。反應結束後，添加氯化銨水溶液，其後添加水與乙酸乙酯，並利用乙酸乙酯與水進行分液萃取，利用飽和鹽水洗淨所獲得之有機層，利用硫酸鈉進行乾燥。將溶劑於減壓下蒸餾去除後，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(69.0 g)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 5.01 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.87 - 3.72 (2H, m), 3.68 (3H, s), 2.86 (2H, dd, J = 2.7, 11.4 Hz), 2.21 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.06 (2H, d, J = 14.2 Hz), 1.69 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.43 - 1.34 (2H, m).
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 312.3/Rt(分鐘) 1.24
b) 4-(羥基甲基)-4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(參考例1)之製造
向氫化鋁鋰(9.25 g)之四氫呋喃溶液(700 mL)中，於-78℃下滴加步驟a)中所獲得之4-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二羧酸1-第三丁基-4-甲酯(69.0 g)之四氫呋喃溶液(300 mL)。於相同溫度下攪拌1小時後，於-20℃下於氮氣氣氛下攪拌5小時。反應結束後，於0℃下添加飽和芒硝水溶液。於室溫下攪拌1小時後，向反應液中添加硫酸鎂進行乾燥。對反應液進行矽藻土過濾，並將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)將所獲得之殘渣精製，藉此獲得參考例1之化合物(58.0 g)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 5.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.48 - 3.41 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.38 - 3.31 (2H, m), 2.09 (2H, d, J = 7.8 Hz), 1.73 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.51 - 1.37 (4H, m), 1.46 (9H, s).
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 284.3/Rt(分鐘) 1.08
參考例 2
(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并呋喃]與(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并呋喃]之外消旋體
[化24]

向參考例1(69.0 g)之二氯甲烷(1000 mL)溶液中，於0℃下，依序添加5-氯-2-羥基苯甲醛(48.0 g)、原甲酸三甲酯(100 mL)、對甲苯磺酸水合物(1.90 g)，於0℃下於氮氣氣氛下攪拌5小時。於0℃下向將溶劑於減壓下蒸餾去除所獲得之殘渣中添加4 mol/L之鹽酸/乙酸乙酯溶液(300 mL)，並於0℃下攪拌1小時。藉由胺矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對將溶劑於減壓下蒸餾去除所獲得之殘渣精製，藉此獲得外消旋體之參考例2之化合物(61.5 g)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 7.38 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.12 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.08 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.31 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.90 - 2.86 (3H, m), 2.81 - 2.77 (1H, m), 1.91 - 1.80 (3H, m), 1.57 - 1.53 (1H, m), 1.39 - 1.37 (2H, m), 1.38 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.11 - 1.05 (1H, m).
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 322.2/Rt(分鐘) 0.77
藉由對所獲得之參考例2之化合物進行光學拆分，分別獲得作為參考例2之化合物之光學活性物質之參考例3之化合物與參考例4之化合物。
參考例3：
條件A；Rt(分鐘)＝10.35
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 322.2/Rt(分鐘) 0.77
參考例4：
條件A；Rt(分鐘)＝12.07
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 322.2/Rt(分鐘) 0.77
參考 例 5 ～ 15
使用對應之原料化合物，藉由與參考例2中所記載之方法同樣之方法，而獲得下述表所示之參考例5～15之化合物。
[化25]

[表1]
將上表之參考例5、6、7、10、11及14之化合物之NMR資料記載於以下。
參考 例 5
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 7.9 Hz), 4.17 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.94 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.34 - 3.27 (1H, m), 2.69 - 2.58 (4H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.55 - 1.51 (1H, m), 1.41 - 1.37 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.24-1.22 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.10 - 1.06 (1H, m).
參考 例 6
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.6, 7.9 Hz), 4.18 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.94 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.29 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.65 - 2.60 (4H, m), 1.81 - 1.76 (2H, m), 1.54 - 1.51 (1H, m), 1.43 - 1.38 (1H, m), 1.37 (3H, s), 1.24 - 1.21 (2H, m), 1.15 (3H, s), 1.15 - 1.10 (1H, m).
參考 例 7
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, s), 4.14 - 4.07 (2H, m), 3.32 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.90 - 2.80 (4H, m), 1.93 - 1.82 (2H, m), 1.58 - 1.51 (1H, m), 1.38 - 1.34 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.27 - 1.19 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.12 - 1.06 (1H, m).
參考 例 10
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, s), 4.09 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.94 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.28 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.64 - 2.57 (4H, m), 1.80 - 1.69 (2H, m), 1.54 - 1.50 (1H, m), 1.40 - 1.35 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.22 - 1.21 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.11 - 1.04 (1H, m).
參考 例 11
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7.03 - 6.94 (2H, m), 6.74 - 6.70 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.95 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.27 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.64 - 2.57 (4H, m), 1.80 - 1.69 (2H, m), 1.54 - 1.51 (1H, m), 1.41 - 1.37 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.22 - 1.21 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.07 - 1.04 (1H, m).
參考 例 14
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.14 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.95 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.28 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.64 - 2.57 (4H, m), 1.80 - 1.68 (2H, m), 1.54 - 1.50 (1H, m), 1.40 - 1.35 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.22 - 1.21 (2H, m), 1.12 (3H, s), 1.11 - 1.04 (1H, m).
參考例 16
1-[(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]-2-氯乙烷-1-酮與1-[(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]-2-氯乙烷-1-酮之外消旋體
[化26]

向參考例2之化合物(2.00 g)之四氫呋喃(150 mL)溶液中，於0℃下，依序添加碳酸鉀(4.30 g)、氯乙醯氯(0.7 mL)，於0℃下於氮氣氣氛下攪拌2小時。對反應液進行矽藻土過濾，並將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)將所獲得之殘渣精製，藉此獲得參考例16之化合物(2.05 g)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 7.37 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.12 - 4.05 (4H, m), 3.85 - 3.76 (1H, m), 3.60 - 3.36 (4H, m), 1.90 - 1.84 (2H, m), 1.79 - 1.74 (1H, m), 1.66 - 1.57 (1H, m), 1.49 - 1.40 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.15 - 1.10 (1H, m).
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 398.2/Rt(分鐘) 1.17
參考例 17
4-(羥基甲基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
[化27]
a) 4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1,4-二羧酸1-第三丁基-4-甲酯之製造
於將哌啶-1,4-二羧酸1-第三丁基-4-甲酯(1.00 g)之THF(24.0 mL)溶液冷卻至-78℃後，添加1.0 mol/L之雙(三甲基矽烷)胺基鈉之THF溶液(8.22 mL)。於-78℃下攪拌30分鐘後，於-18℃下攪拌45分鐘。於冷卻至-78℃後，滴加炔丙基溴化物(0.62 mL)。將反應溶液自-78℃緩慢升溫至-20℃後，將反應溶液添加至飽和氯化銨水溶液中。利用乙酸乙酯萃取2次，利用無水硫酸鈉對所獲得之有機層進行乾燥，其後將其濾去並將溶劑於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(982 mg)。
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 282.3/Rt(分鐘) 1.02
b) 4-(羥基甲基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(參考例17)之製造
將步驟a)中所獲得之化合物(928 mg)之甲醇(8.2 mL)與THF(8.2 mL)之混合溶液加熱至55℃，添加氫化硼鈉(449 mg)，並攪拌1小時。進而添加氫化硼鈉(449 mg)，攪拌3小時後，利用水稀釋反應溶液。利用乙酸乙酯萃取3次，利用無水硫酸鈉將所獲得之有機層乾燥，其後將其濾去並將溶劑於減壓下蒸餾去除。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得參考例17之化合物(515 mg)。
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 254.3/Rt(分鐘) 0.84
參考例 18
4-(羥基甲基)-4-[(2E)-3-(苯基硫基磺醯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯與4-(羥基甲基)-4-[(2Z)-3-(苯基硫基磺醯基)丙-2-烯-1-基]哌啶-1-羧酸第三丁酯之混合物
[化28]

將參考例17之化合物(515 mg)、偶氮二異丁腈(100 mg)、苯硫酚(207 μL)之甲苯(10 mL)溶液於氮氣氣氛下，於80℃下攪拌1小時。將反應溶液濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得參考例18之化合物(498 mg)。
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 364.3/Rt(分鐘) 1.17
參考例 19
(4'aS,10'bS)-8'-氯-5'-(苯基硫基磺醯基)-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-羧酸第三丁酯與(4'aR,10'bR)-8'-氯-5'-(苯基硫基磺醯基)-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-羧酸第三丁酯之外消旋體
[化29]

將參考例18之化合物(479 mg)、原甲酸三甲酯(288 μL)、對甲苯磺酸水合物(12.5 mg)之二氯甲烷(6.6 mL)溶液於0℃下攪拌後，添加4-氯-2-羥基苯甲醛(411 mg)，並於室溫下徹夜攪拌。將反應溶液濃縮，藉由胺基管柱層析法(氯仿)對殘渣進行精製，而獲得參考例19之化合物(691 mg)。
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 446.3/Rt(分鐘) 1.45
參考例 20
(4'aS,10'bR)-8'-氯-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-羧酸第三丁酯與(4'aR,10'bS)-8'-氯-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-羧酸第三丁酯之外消旋體
[化30]

將參考例19之化合物(309 mg)、偶氮二異丁基腈(10 mg)、氫化三丁基錫(489 μL)之甲苯(6.2 mL)溶液於氮氣氣氛下，於100℃下攪拌1小時。將反應溶液濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得參考例20之化合物(167 mg)。
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 338.3/Rt(分鐘) 1.35
參考例 21
(4'aR,10'bS)-8'-氯-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]與(4'aS,10'bR)-8'-氯-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]之外消旋體
[化31]

將參考例20之化合物(167 mg)之4 mol/L之鹽酸/二㗁烷溶液(1.7 mL)於70℃下攪拌30分鐘。將反應溶液濃縮，藉由胺基管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得參考例21之化合物(105 mg)。
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 294.3/Rt(分鐘) 0.70
實施例 1
1-[(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙烷-1-酮與1-[(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙烷-1-酮之外消旋體
[化32]

向參考例16之化合物(2.0 g)之四氫呋喃(50 mL)溶液中，添加碳酸鉀(4.0 g)、2-甲基-1H-咪唑(1.53 g)，於60℃下攪拌2小時。對反應液進行矽藻土過濾，並將溶劑於減壓下蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對獲得之殘渣進行精製，藉此獲得實施例1之化合物(2.05 g)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 7.36 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 - 6.90 (1H, m), 6.83 - 6.75 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.65 (2H, s), 4.11 - 4.06 (2H, m), 3.85 - 3.76 (1H, m), 3.47 - 3.36 (4H, m), 2.34 (3H, s), 1.90 - 1.70 (4H, m), 1.60 - 1.50 (1H, m), 1.43 - 1.37 (2H, m), 1.35 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.15 - 1.10 (1H, m).
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 443.9/Rt(分鐘) 0.79
實施例 2 ～ 17
使用對應之原料化合物，藉由與參考例16及實施例1中所記載之方法同樣之方法，而獲得下述表所示之實施例2～17之化合物。
[化33]

[表2]
將上表之實施例2及7之化合物之NMR資料記載於以下。
實施例 2
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7.08 - 6.95 (2H, m), 6.90 - 6.86 (1H, m), 6.79 - 6.69 (1H, m), 6.66 (1H, m), 4.89 (2H, m), 4.18 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.00 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.50 - 3.30 (5H, m), 2.12 (3H, s), 1.86 - 1.83 (1H, m), 1.74 - 1.66 (2H, m), 1.64 - 1.50 (1H, m), 1.40 - 1.33 (2H, m), 1.35 - 1.30 (1H, m), 1.33 (3H, s), 1.17 - 1.13 (1H, m), 1.13 (3H, s).
實施例 7
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7.39 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 (1H, s), 6.72 - 6.66 (2H, m), 4.90 - 4.88 (2H, m), 4.19 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.01 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.50 - 3.36 (5H, m), 2.12 (3H, s), 1.86 - 1.83 (1H, m), 1.76 - 1.66 (2H, m), 1.64 - 1.53 (1H, m), 1.40 - 1.33 (2H, m), 1.36 - 1.31 (1H, m), 1.34 (3H, s), 1.18 - 1.13 (1H, m), 1.14 (3H, s).
實施例 18
(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]與(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]之外消旋體
[化34]

向參考例7之化合物(200 mg)之四氫呋喃(10 mL)溶液中，於0℃下，依序添加4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(137 mg)、三乙醯氧基硼氫化鈉(397 mg)，於0℃下於氮氣氣氛下攪拌2小時。向反應混合物中添加水、飽和碳酸鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和碳酸鈉水溶液、飽和鹽水依序洗淨有機層，利用硫酸鎂乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得實施例18之化合物(49 mg)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 11.61 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, s), 4.11 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.87 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.34 - 3.26 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2.31 - 2.22 (4H, m), 2.11 - 2.03 (1H, m), 1.71 - 1.67 (2H, m), 1.60 - 1.56 (1H, m), 1.49 - 1.44 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13 - 1.08 (2H, m).
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 416.7/Rt(分鐘) 0.59
實施例 19 ～ 37
使用對應之原料化合物，藉由與實施例18中所記載之方法同樣之方法，而獲得下述表所示之實施例19～37之化合物。
[化35]

[表3]
將上表之實施例20及33之化合物之NMR資料記載於以下。
實施例 20
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 11.61 (1H, d, J = 17.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, s), 4.11 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.87 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.34 - 3.26 (3H, m), 2.49 (3H, s), 2.31 - 2.22 (4H, m), 2.11 - 2.03 (1H, m), 1.71 - 1.67 (2H, m), 1.60 - 1.56 (1H, m), 1.49 - 1.44 (1H, m), 1.31 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13 - 1.08 (2H, m).
實施例 33
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7.50 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77 (1H, s), 6.71 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.88 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.58 (3H, m), 3.44 - 3.30 (2H, m), 2.39 - 2.20 (4H, m), 1.74 - 1.70 (2H, m), 1.60 - 1.51 (2H, m), 1.50 - 1.30 (2H, m), 1.32 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.13 - 1.10 (1H, m).
實施例 38
(4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]與(4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]之外消旋體
[化36]

向參考例7之化合物(200 mg)之乙腈(10.0 mL)溶液中，於0℃下添加2-溴乙醇(137 mg)、三乙基胺(0.70 mL)，於70℃下於氮氣氣氛下攪拌1小時。冷卻至0℃後，將反應溶液濃縮，添加二氯甲烷(10.0 mL)、三乙基胺(0.57 mL)、甲磺醯氯(0.09 mL)，並攪拌30分鐘。其次，於室溫下添加咪唑(0.50 g)，升溫至50℃，並於氮氣氣氛下攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和碳酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和碳酸鈉水溶液、飽和鹽水依序洗淨有機層，並利用硫酸鎂進行乾燥、過濾，其後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得實施例38之化合物(49 mg)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7.59 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.04 - 4.01 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.32 - 3.26 (3H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.52 - 2.46 (4H, m), 2.43 - 2.25 (4H, m), 1.73 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.60 - 1.56 (1H, m), 1.49 - 1.44 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13 - 1.08 (2H, m).
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 416.7/Rt(分鐘) 0.59
實施例 39 ～ 63
使用對應之原料化合物，藉由與實施例38中所記載之方法同樣之方法，而獲得下述表所示之實施例39～63之化合物。
[化37]

[表4]
將上表之實施例42、60、61及63之化合物之NMR資料記載於以下。
實施例 42
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7.59 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, s), 6.78 (1H, s), 4.12 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.04 - 4.01 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.32 - 3.26 (3H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.52 - 2.46 (4H, m), 2.43 - 2.25 (4H, m), 1.73 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.60 - 1.56 (1H, m), 1.49 - 1.44 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13 - 1.08 (2H, m).
實施例 60
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, s), 6.99 - 6.90 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, s), 4.11 - 4.07 (2H, m), 4.00 - 3.96 (2H, m), 3.76 - 3.72 (2H, m), 3.33 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.93-2.90 (2H, m), 2.67 - 2.66 (2H, m), 2.55 - 2.45 (3H, m), 2.39 - 2.32 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.91 - 1.87 (2H, m), 1.80 - 1.77 (1H, m), 1.65 - 1.55 (1H, m), 1.44 - 1.41 (2H, m), 1.41 (3H, s), 1.29 (3H, s), 1.21 - 1.12 (1H, m).
實施例 61
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 7.42 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.69 - 6.67 (2H, m), 6.54 (1H, s), 3.99 - 3.96 (2H, m), 3.91 - 3.88 (2H, m), 3.43 - 3.42 (2H, m), 3.21 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.67 - 2.64 (2H, m), 2.61 - 2.58 (2H, m), 2.45 - 2.35 (3H, m), 2.30 - 2.24 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.76 - 1.67 (2H, m), 1.53 - 1.49 (1H, m), 1.42 - 1.38 (1H, m), 1.35 - 1.30 (1H, m), 1.28 (3H, s), 1.08 (3H, s), 1.04 - 0.97 (1H, m).
實施例 63
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 8.18 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.72 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.77 (1H, s), 4.37 - 4.33 (2H, m), 4.10 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.88 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.31 - 3.26 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.57 - 2.53 (2H, m), 2.37 - 2.29 (4H, m), 1.72 - 1.67 (2H, m), 1.60 - 1.55 (1H, m), 1.50 - 1.40 (1H, m), 1.32 - 1.23 (2H, m), 1.29 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.13 - 1.06 (1H, m).
實施例 64
(4'aS,10'bR)-8'-氯-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]與(4'aR,10'bS)-8'-氯-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]之外消旋體
[化38]

向參考例21之化合物(103 mg)、4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(77 mg)之THF(3.5 mL)、甲醇(1.0 mL)溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(223 mg)，於室溫下攪拌2小時。追加三乙醯氧基硼氫化鈉(77 mg)，進而攪拌30分鐘。將反應溶液濃縮，藉由矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得實施例64之化合物(97 mg)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 11.65 (0.5H, s), 11.60 (0.5H, s), 7.35 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 11.0, 3.7 Hz), 4.12 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.86 - 3.92 (2H, m), 3.26 - 3.38 (3H, m), 2.21 - 2.37 (4H, m), 2.11 (1.5H, s), 2.03 (1.5H, s), 1.86 - 1.95 (1H, m), 1.75 (1H, d, J = 12.2 Hz), 1.55 (2H, br), 1.27 (2H, br), 0.95 (1H, t, J = 12.5 Hz),
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 388.7/Rt(分鐘) 0.57
實施例 64a 及 64b
藉由對所獲得之實施例64之化合物，進行光學拆分，而獲得作為實施例64之化合物之光學活性物質之實施例64a之化合物與實施例64b之化合物。
實施例64a：
條件D；Rt(分鐘)＝10.26
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 388.1/Rt(分鐘) 0.60
實施例64b：
條件D；Rt(分鐘)＝14.02
LC-MS(條件1)；[M+H]+ 388.0/Rt(分鐘) 0.61
實施例 65
[化39]

向實施例51之化合物(15 mg)之甲醇(0.2 mL)溶液中，添加反丁烯二酸(8.1 mg)，於60℃下攪拌1小時後，於室溫下靜置一晩，並將溶劑蒸乾。向殘渣中添加乙酸乙酯(0.3 mL)，於40℃下攪拌4小時。使用桐山漏斗濾取所析出之固體，利用乙酸乙酯進行洗淨後，於50℃下進行真空乾燥，藉此以白色固體之形式獲得實施例65之化合物(15 mg)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.88(1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.59 (4H, s), 4.12 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.90 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.30 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.59 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.46 - 2.39 (2H, m), 2.38 - 2.25 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.81 - 1.65 (2H, m), 1.65 - 1.55 (1H, m), 1.37 - 1.23 (1H, m), 1.32 (3H, s), 1.15 - 1.05 (1H, m), 1.13 (3H, s).
LC-MS(條件2)；[M+H]+ 430/Rt(分鐘) 1.519
實施例 66 ～ 78
使用對應之原料化合物，藉由與實施例65中所記載之方法同樣之方法，進行各種氯化，而獲得下述表所示之實施例66～78之化合物。


[表5]
試驗例
以下，表示本發明之化合物之藥理試驗結果，並說明與該化合物相關之藥理作用，但本發明並不限定於該等試驗例。
試驗例 1 ： 癌細胞球形成能力抑制試驗
作為被確立作CSC之一個特性即細胞之自我複製能力之測定法且可信賴之方法，可列舉於血清不存在下且非接著狀態下之癌細胞球形成能力測定(Cancer Res 65, 5506-5511 (2005))。HT-29細胞係自美國培養細胞系統保存機構(ATCC)獲取。HT-29細胞係使用含有10%胎牛血清(FBS)、1%青黴素/鏈黴素之McCoy's 5a培養基，於37℃、5%CO2 存在下培養。利用包含2% B27補充劑(GIBCO)、20 ng/mL上皮細胞生長因子(EGF)(peprotech)、10 ng/mL鹼性纖維母細胞生長因子(bFGF)(peprotech)、5 μg/mL胰島素(Sigma)、1%青黴素/鏈黴素之DMEM/F12培養基，以成為350–800細胞/孔之方式，將HT-29細胞接種於384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate(Corning Cat. No.3827)。以DMSO(dimethylsulfoxide，二甲基亞碸)最終濃度成為0.1%之方式添加試驗物質並培養4天。其後，使用CellTiter-Glo(註冊商標)發光細胞活力檢測(Luminescent Cell Viability Assay)(Promega)來測量活細胞數，並算出抑制各試驗物質之50%細胞增生之濃度(細胞球IC50 值；μM)。
對實施例中所獲得之化合物，進行試驗例1所示之試驗。抑制各試驗物質之50%細胞增生之濃度(細胞球IC50 值；μM)係示於下表。
[表6]
如上表所示，實施例20、26、32、33、34、38、39、40、41、42、44、45、46、47、48、49、51、52、53、54、56及64a之化合物顯示出良好之細胞增生抑制效果。
試驗例 2 ： hERG 抑制試驗
向所培養之hERG基因穩定表現CHO細胞株細胞中，以DMSO最終濃度成為0.0135～0.5%之方式添加試驗物質。使用QPatch HT(Sophion公司)測定其hERG電流，並算出各試驗物質抑制50% hERG電流之濃度(IC50 值；μM)。
對實施例中所獲得之化合物，進行試驗例2所示之試驗。又，關於hERG/HT-29，係作為用試驗例2中所獲得之試驗物質抑制50% hERG電流之濃度除以試驗例1中所獲得之試驗物質抑制HT-29細胞之50%細胞增生之濃度所得之值算出。結果係示於下表。


[表7]
如上表所示，可知實施例20、26、32、33、34、38、39、40、41、42、44、46、47、48、49、51、52、53、54、56及64a之化合物抑制50%細胞增生之濃度與抑制50% hERG電流之濃度具有良好之背離幅度。
[產業上之可利用性]
本發明之化合物由於顯示出癌細胞球形成能力抑制作用，故而作為抗腫瘤劑有用。

Claims (42)

  1. 一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物由式(I)所表示， [化1] [式中， R1A 、R1B 、R1C 及R1D 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、疊氮基或氰基，此處，於R1A 、R1B 、R1C 及R1D 並非全部同時為氫原子， R2A 及R2B 分別獨立地表示氫原子或C1-6 烷基， R3A 、R3B 、R3C 及R3D 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、-CO2 R4 、-NR5 R6 或-NR7 COR8 ，此處，於R3A 、R3B 、R3C 及R3D 中之任2個可於所鍵結之同一碳原子上一併形成=O， L表示鍵或-C(O)-， V表示C1-6 伸烷基(該伸烷基可經獨立地選自由氟原子、羥基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基、3～7員之飽和雜環、氰基及疊氮基所組成之群中之1～3個取代基取代)， Q表示可經取代之咪唑基， R4 及R8 分別獨立地表示C1-3 烷基， R5 、R6 及R7 分別獨立地表示氫原子或C1-3 烷基，此處，於R5 及R6 均為C1-3 烷基時，該等可與所鍵結之氮原子一併形成3～6員之含氮飽和雜環， 其中，下述式(Z-1)及(Z-2)： [化2] 所表示之化合物除外]。
  2. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 Q為可經獨立地選自由鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素原子、氰基、羥基、C1-6 烷氧基、-NR5a R6a 及-NR7a COR8a 所組成之群中之1～3個取代基取代)、C2-6 烯基(該烯基可經1～3個羥基取代)、-CO2 R4a 及-CONR9 R10 所組成之群中之1～3個取代基取代之咪唑基， R5a 、R6a 、R7a 、R9 及R10 分別獨立地表示氫原子或C1-3 烷基，此處，於R5a 及R6a 均為C1-3 烷基時，該等可與所鍵結之氮原子一併形成3～6員之含氮飽和雜環，於R9 及R10 均為C1-3 烷基時，該等可與所鍵結之氮原子一併形成3～6員之含氮飽和雜環， R4a 及R8a 分別獨立地表示C1-3 烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R3A 、R3B 、R3C 及R3D 均為氫原子。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R2A 及R2B 分別獨立地為氫原子或C1-3 烷基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R2A 及R2B 分別獨立地為C1-3 烷基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R2A 及R2B 均為甲基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 L為鍵。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 L為-CO-。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 V為C1-6 伸烷基。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 V為C1-3 伸烷基。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 V為伸乙基。
  12. 如請求項1至8中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 V為亞甲基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1A 、R1B 、R1C 及R1D 分別獨立地表示氫原子、氟原子或氯原子，此處，R1A 、R1B 、R1C 及R1D 並非全部同時為氫原子。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 Q為式(Q-1)或(Q-2)： [化3] [式中， R11A 、R11B 、R11C 、R11D 及R11E 分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該烷基可經獨立地選自由鹵素原子、氰基、羥基、C1-6 烷氧基、-NR5a R6a 、-NR7a COR8a 所組成之群中之1～3個取代基取代)、C2-6 烯基(該烯基可經1～3個羥基取代)、-CO2 R4a 或-CONR9 R10 ， R5a 、R6a 、R7a 、R9 及R10 分別獨立地為氫原子或C1-3 烷基，此處，於R5a 及R6a 均為C1-3 烷基時，該等可與所鍵結之氮原子一併形成3～6員之含氮飽和雜環，於R9 及R10 均為C1-3 烷基時，該等可與所鍵結之氮原子一併形成3～6員之含氮飽和雜環， R4a 及R8a 分別獨立地為C1-3 烷基， R12 表示氫原子或C1-6 烷基， ﹡表示鍵結點]。
  15. 如請求項14之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R11A 、R11B 、R11C 、R11D 及R11E 分別獨立地為氫原子、氰基、C1-6 烷基(該烷基可經獨立地選自由氟原子、羥基及-NR7a COR8a 所組成之群中之1～3個取代基取代)、C2-6 烯基(該烯基可經1個羥基取代)或-CO2 R4a 。
  16. 如請求項14之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R11A 、R11B 、R11C 、R11D 及R11E 分別獨立地為氫原子、氰基、C1-3 烷基或C2-6 烯基(該烷基及烯基可分別獨立地經1個羥基取代)。
  17. 如請求項14之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R11A 、R11B 、R11C 、R11D 及R11E 分別獨立地為氫原子或C1-3 烷基。
  18. 如請求項14至17中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 R12 為氫原子。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 式(I)所表示之化合物為式(1-A)： [化4]。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 式(I)所表示之化合物為式(1-B)： [化5]。
  21. 如請求項1至18中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中 式(I)所表示之化合物為式(1-C)： [化6]。
  22. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物： (4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-7'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-7'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-9'-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-9'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇、 (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇、 (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇、 (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇、 (1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇、 (1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇、 (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、 (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、 (4'aS,10'bR)-8'-氯-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、及 (4'aR,10'bS)-8'-氯-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]。
  23. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物： (4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-7'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、及 (4'aR,10'bR)-7'-氯-5',5'-二甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]。
  24. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物： (4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-9'-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-9'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇、 (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇、 (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇、 (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇、 (1-{2-[(4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇、 (1-{2-[(4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-1H-咪唑-2-基)甲醇、 (1-{2-[(4'aS,10'bS)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇、及 (1-{2-[(4'aR,10'bR)-9'-氯-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]-1-基]乙基}-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇。
  25. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物： (4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、及 (4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]。
  26. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物： (4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]。
  27. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物： (4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]。
  28. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物： (4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]。
  29. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物： (4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]。
  30. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物： (4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]。
  31. 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物係選自以下之化合物： (4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]。
  32. 如請求項1之化合物或其磷酸鹽，該化合物係選自以下之化合物： (4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、及 (4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]。
  33. 如請求項1之化合物或其反丁烯二酸鹽，該化合物係選自以下之化合物： (4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、及 (4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]。
  34. 如請求項1之化合物或其對甲苯磺酸鹽，該化合物係選自以下之化合物： (4'aS,10'bS)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-5',5'-二甲基-1-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aR,10'bR)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-8'-氯-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-5',5'-二甲基-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、 (4'aS,10'bS)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]、及 (4'aR,10'bR)-9'-氟-5',5'-二甲基-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-4'a,10'b-二氫-2'H,4'H,5'H-螺[哌啶-4,3'-吡喃并[3,2-c][1]苯并吡喃]。
  35. 一種醫藥，其含有如請求項1至34中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  36. 一種抗腫瘤劑，其含有如請求項1至34中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  37. 如請求項36之抗腫瘤劑，其中腫瘤為急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、真性紅細胞增多症、惡性淋巴瘤、骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、膽囊、膽管癌、肝癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、子宮體癌、宮頸癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、前列腺癌、睾丸瘤、威耳姆士瘤、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤或軟組織肉瘤。
  38. 一種醫藥組合物，其係與其他藥劑或其製藥學上所容許之鹽組合而成之包含如請求項1至34中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽者，該其他藥劑係選自由抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、源自植物之抗癌劑、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹鹼衍生物、抗癌性酪胺酸激酶抑制劑、抗癌性絲胺酸蘇胺酸激酶抑制劑、抗癌性磷脂質激酶抑制劑、抗癌性單株抗體、干擾素、生物學應答調節劑、激素製劑、血管新生抑制劑、免疫檢測點抑制劑、表觀遺傳學相關分子抑制劑、蛋白質轉譯後修飾抑制劑、蛋白酶體抑制劑及其他抗腫瘤劑所組成之群中之1種以上。
  39. 一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，其係用以與其他藥劑或其製藥學上所容許之鹽併用而治療癌之如請求項1至34中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽，且該其他藥劑係選自由抗癌性烷化劑、抗癌性代謝拮抗劑、抗癌性抗生素、源自植物之抗癌劑、抗癌性鉑配位化合物、抗癌性喜樹鹼衍生物、抗癌性酪胺酸激酶抑制劑、抗癌性絲胺酸蘇胺酸激酶抑制劑、抗癌性磷脂質激酶抑制劑、抗癌性單株抗體、干擾素、生物學應答調節劑、激素製劑、血管新生抑制劑、免疫檢測點抑制劑、表觀遺傳學相關分子抑制劑、蛋白質轉譯後修飾抑制劑、蛋白酶體抑制劑及其他抗腫瘤劑所組成之群中之至少1種以上。
  40. 一種癌之治療方法，其特徵在於：對需要治療之患者投予治療上有效量之如請求項1至34中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽。
  41. 一種如請求項1至34中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽之用途，其係用以製造癌之治療劑。
  42. 一種醫藥組合物，其包含用於癌之治療之如請求項1至34中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽。
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