CN108324683A - 一种稳定的大输液依达拉奉注射液及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种稳定的大输液依达拉奉注射液及其制备工艺，属于医药制剂领域。该依达拉奉注射液包含治疗有效成分依达拉奉原料，渗透压调节剂氯化钠，pH调节剂：由磷酸和氢氧化钠组成的磷酸盐缓冲液，其中氢氧化钠也是溶解辅助剂，以及抗氧剂L‑盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠。这种大输液依达拉奉注射液的规格为100ml：依达拉奉0.03g与氯化钠0.855g。制备方法步骤为：①配液；②过滤；③灌装；④灭菌；前三步均充高纯氮气保护，且注射用水煮沸除氧，并严格控制药液中残氧量及产品有关物质的含量，以确保其在临床上安全有效。通过影响因素实验发现，有关物质生成相对较少，产品质量稳定、安全。

Description

一种稳定的大输液依达拉奉注射液及其制备工艺
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种稳定性好的大输液依达拉奉注射液及其制备工艺。
背景技术
脑卒中是中老年人的常见病、多发病，是现今人类死亡率最高的三大疾病之一，也是三大疾病中发展最快、恢复最慢、死亡最多的病种。脑卒中根据发病机制可分为缺血性卒中和出血性卒中，而在缺血性卒中中包括脑血检和脑检塞，后两者在临床上统称为脑梗死。目前中国每年脑卒中新发病250万例，而每年死于脑卒中约有150万人，存活者中有3/4留有不同程度的残疾。因此降低脑梗塞的后遗症，降低改善脑梗死所致的神经症状，恢复生活自理能力，减少致残率，是脑梗塞治疗的关键。
由日本三菱东京制药公司(Mitsubish1-TokyoPharmaceuticals Inc.)开发的依达拉奉(edaravone)是一种脑神经保护剂，其化学名称为3_甲基-1-苯基-2-卩比唑啉-5-酮，英文名称为5-Methyl-2-phenyl-2，4-dihydro-3H-pyrazol-3-one，分子式：C10H10N2O，分子量：174.20，结构式为：
依达拉奉是世界上第一个脑保护剂，即自由基清除剂，能有效清除氧自由基，抑制脂质过氧化，改善脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的功能。依达拉奉作用于脑梗塞前期，抑制脑水肿、缩小脑梗塞区、减轻神经症候群的发作、抑制迟发性神经细胞的死亡以及缺血性脑血管障碍的出现和进展(即恶化)，保护脑组织的结构和功能。依达拉奉可有效减轻脑梗塞后脑组织损伤造成的神经症状和功能障碍。
2001年日本的田边三菱制药株式会社研制的依达拉奉注射液(商品名:Radicut)上市，规格为20ml：30mg，为无色澄明注射液，2003年在国内上市，剂型为注射剂，规格为5ml：10mg、20ml：30mg，适应症均为改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
由于依达拉奉在水溶液中溶解度很小，在水溶性注射液的配制过程中很难达到有效的药物浓度，同时在注射剂的配制及灭菌过程需要在加热状态下进行，容易使依达拉奉降解而产生较多的有害杂质。因此常规的依达拉奉药物组合物和制备工艺很难制备出质量稳定、有效期长、临床用药安全的依达拉奉注射液。
另外，依达拉奉极易氧化，易形成不溶物依达拉奉二聚体，给临床用药带来一定的安全隐患。在制备注射液过程中需要对配液温度、pH、灭菌温度及是否充氮气进行大量的实验研究工作才能制备出质量稳定、安全性较高的注射液。
归纳国内现有依达拉奉的制剂存在以下缺点：1、依达拉奉注射液中主药依达拉奉性质不稳定，易被氧化，医疗效果不高；2、国内现有的依达拉奉注射液均为小水针，临床给药需要用生理盐水稀释后静脉滴注，并且要求30分钟内滴完。
综上所述，国内现有依达拉奉注射液在临床给药过程中因需用生理盐水稀释配伍后才能进行注射，不可直接给药，而使依达拉奉暴露在空气中，不可避免主药被氧化，无法保证医疗过程的安全性。
针对以上问题，本发明通过更改依达拉奉注射液的规格，发明了一种稳定的大输液规格(100ml：30mg)依达拉奉注射液，可以直接用于临床静脉滴注，既解决了依达拉奉难溶导致的安全隐患，又省去了临床稀释配伍的麻烦。
我们为了提高药品的稳定性，研究发明了一种稳定的依达拉奉注射液及其制备工艺。其特征在于在药物溶解的时候，为了加快其溶解速度以及保证药物稳定性，先浓配渗透压调节剂，加入药用活性炭除热源后，将滤液加入至适量注射用水，煮沸，冷却至60～70℃，充高纯氮气全程保护，依次加入pH调节剂和溶解辅助剂、抗氧剂L-盐酸半胱氨酸、处方量的依达拉奉，搅拌至溶解完全后，调节pH值3.0～5.0，定容，加入抗氧剂亚硫酸氢钠，复测pH，精滤；灌装；灭菌。这样严格控制了药液的残氧量，既保证了依达拉奉足够的溶解度又提高了其稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定的大输液依达拉奉注射液及其制备工艺，该注射液稳定性好，可以直接应用于临床静脉滴注，具有更明显的优势。
为了加快其溶解速度以及保证药物稳定性，加入溶解辅助剂和抗氧剂。通过比较L-盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为单一抗氧剂与其协同作为抗氧剂，发现后者得到的依达拉奉注射液更加稳定，两种抗氧化剂分别在加原料药的先后顺序加入，并且全过程充高纯氮气保护，确保产品稳定、安全、有效。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现。
本发明中的依达拉奉注射液，其特征在于包含治疗有效成分依达拉奉原料，渗透压调节剂、pH调节剂、溶解辅助剂以及抗氧剂。制备方法为：先用20～40％的注射用水溶解处方量的氯化钠，加入配制总量0.05～0.20％的药用炭，加热至沸并保持微沸15min，再降温至60～70℃。静置20min，经钛滤棒脱炭。将滤液转移至50～70％注射用水，煮沸，冷却至60～70℃，充高纯氮气全程保护，依次加入pH调节剂和溶解辅助剂、抗氧剂L-盐酸半胱氨酸、处方量的依达拉奉，搅拌至溶解完全后，调节pH值3.5～4.5，定容，加入抗氧剂亚硫酸氢钠，复测pH，精滤；灌装；灭菌；灯检；包装；入库。
本发明中的依达拉奉注射液的渗透压调节剂选自甘露醇、氯化钠、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种，优选氯化钠。
本发明中的依达拉奉注射液的渗透压调节剂氯化钠处方用量为850～860mg，优选855mg。
本发明中的依达拉奉注射液的溶解辅助剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中一种或几种，优选氢氧化钠。
本发明中的依达拉奉注射液的pH调节剂中酸度调节剂选自稀盐酸、L-精氨酸、枸橼酸、硼酸、稀醋酸和磷酸中的一种或几种，优选磷酸；碱度调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中一种或几种，优选氢氧化钠。
本发明中的依达拉奉注射液的pH调节剂兼溶解辅助剂，磷酸处方用量为39.5～158mg，优选75～85mg；氢氧化钠适量。
本发明中的依达拉奉注射液的抗氧剂选自L-盐酸半胱氨酸、一水合柠檬酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和的一种或几种，优选联合使用L-盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠。
本发明中的依达拉奉注射液的抗氧剂L-盐酸半胱氨酸处方用量为0～20mg，优选10mg；亚硫酸氢钠处方用量为0～30mg，优选20mg。
本发明中的依达拉奉注射液为大输液制剂，规格为100ml：依达拉奉0.03g与氯化钠0.855g。
本发明中的依达拉奉注射液的pH调节范围为3.0～5.0；优选3.5～4.5。
本发明中的依达拉奉注射液的渗透压调节剂用20～40％的注射用水浓配，优选25～35％的注射用水；pH调节剂、抗氧剂和原料等用50～70％的注射用水稀配，优选55～65％；注射用水先煮沸，后降温至55～70℃配制，优选55～65℃。
本发明中的依达拉奉注射液的药用活性炭的用量为0.03-0.5％，优选0.05-0.20％，更优选0.05％；药用活性炭吸附搅拌时间为5-30分钟，优选20分钟。
本发明中的依达拉奉注射液的灭菌采用的是过度杀灭，121℃热压灭菌10-30分钟，优选12分钟。
本发明中的依达拉奉注射液配制全过程及灌封需充入的惰性气体进行保护，充入的惰性气体选自氮气、二氧化碳和氦气中的一种；优选为氮气或二氧化碳；更优选为高纯氮气。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，说明但不限制本发明。
实施例1：不同温度条件下原料药溶解速度
原料药溶解度研究结果可知，依达拉奉原料药在水中溶解度较差，溶解速度比较慢，可以考虑通过提高溶解时的水温，增加原料溶解速度。具体操作如下，将30mg处方量依达拉奉加入到100ml的25℃、45℃、55℃、65℃、80℃水中，密封，搅拌至完全溶解，记录下溶解时间，并检测有关物质；结果见表1。
表1.不同温度下原料药溶解速度及有关物质
已知原料易氧化，因此应该尽可能减少原料溶解的时间，兼顾溶解后的原料有关物质变化情况。选择55℃～65℃左右溶解原料，原料溶解速度较快，且有关物质变化较小。
实施例2：pH值筛选
对于注射液，只有在合适的pH条件下，溶液的稳定性才能得到保证，进而确保注射液的安全性、有效性。因此，注射液成品pH值范围的选择尤为重要，是其关键质量属性之一。
表2.处方组成
制备工艺：
先用20～40％的注射用水溶解处方量的氯化钠，加入配制总量0.05％的药用炭，加热至沸并保持微沸15min，再降温至60～70℃。静置20min，脱炭。将滤液转移至50～70％注射用水，煮沸，冷却至60～70℃，充高纯氮气全程保护，依次加入pH调节剂和溶解辅助剂、抗氧剂L-盐酸半胱氨酸、处方量的依达拉奉，搅拌至溶解完全后，平均分成6份，调节pH值分别为3.01、3.52、4.04、4.46、5.00定容，加入抗氧剂亚硫酸氢钠，复测pH，过滤；灌装；灭菌后放置影响因素试验，在高温(60℃)、光照(4500lx±500lx)两个条件下放置10天后，对成品进行外观性状、pH、有关物质进行检查，检测结果见表3。
表3.pH范围筛选试检测结果
结果表明：在pH 3.5～pH 4.5(磷酸/NaOH作为pH调节剂)范围内，依达拉奉氯化钠注射液在灭菌前后及稳定性放样过程中，pH基本无变化或变化很小，有关物质增加较少，产品质量比较稳定。因此选择pH 3.5～pH 4.5作为成品pH控制范围。
实施例3：pH调节剂的筛选
表4.酸性调节剂筛选试验处方
表5.酸性调节剂筛选试验测定结果
处方1(磷酸)、处方2(盐酸)，灭菌后和稳定性放样10天后样品外观没有明显变化，有关物质均处于较低水平，无明显区别，但考虑到盐酸腐蚀设备，因此优选磷酸。
实施例4：抗氧剂的筛选
表6.酸性调节剂筛选试验处方
制备工艺：
先用20～40％的注射用水溶解处方量的氯化钠，加入配制总量0.05％的药用炭，加热至沸并保持微沸15min，再降温至60～70℃。静置20min，脱炭。将滤液转移至50～70％注射用水，煮沸，冷却至60～70℃，充高纯氮气全程保护，依次加入pH调节剂和溶解辅助剂、抗氧剂1(或者不加)、处方量的依达拉奉，搅拌至溶解完全后，调节pH值3.5～4.5，定容，加入抗氧剂2(或者不加)，复测pH，精滤；灌装；灭菌。
表7.抗氧剂筛选试验测定结果
处方 抗氧剂 灭菌后有关物质总量
处方1 亚硫酸氢钠2.0g、盐酸半胱氨酸1.0g 0.09％
处方2 一水合柠檬酸5.0g、亚硫酸氢钠2.0g 0.10％
处方3 盐酸半胱氨酸1.0g 0.17％
处方4 亚硫酸氢钠2.0g 0.20％
处方5 未加 0.36％
分析与结论：
加入抗氧剂，可明显降低有关物质水平。且亚硫酸氢钠和盐酸半胱氨酸联用具有协同作用，比一水合柠檬酸效果更好，减少制备工艺过程中有关物质的生成，故处方中选择亚硫酸氢钠和盐酸半胱氨酸合用。

Claims (10)

1.一种稳定的大输液依达拉奉注射液，其特征在于包含依达拉奉原料、渗透压调节剂、溶解辅助剂、pH调节剂以及抗氧剂；规格为100ml：依达拉奉0.03g与氯化钠0.855g。
2.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液，其特征在于，所述的渗透压调节剂选自甘露醇、氯化钠、山梨醇、葡萄糖中的一种或几种，优选氯化钠。
3.根据权利要求1和权利要求2所述的渗透压调节剂，其特征在于，氯化钠处方用量为850～860mg，优选855mg。
4.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液，其特征在于，所述的溶解辅助剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中一种或几种，优选氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液，其特征在于，所述的pH调节剂中酸度调节剂选自稀盐酸、L-精氨酸、枸橼酸、硼酸、稀醋酸和磷酸中的一种或几种，优选磷酸；碱度调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钠、磷酸氢二钠中一种或几种，优选氢氧化钠。
6.根据权利要求1和权利要求4、5所述的溶解辅助剂和pH调节剂，其特征在于，磷酸处方用量为39.5～158mg，优选75～85mg；氢氧化钠适量。
7.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液，其特征在于，所述的抗氧剂选自L-盐酸半胱氨酸、一水合柠檬酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和的一种或几种，优选联合使用L-盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠。
8.根据权利要求1和权利要求7所述的抗氧剂，其特征在于，L-盐酸半胱氨酸处方用量为0～20mg，优选10mg；亚硫酸氢钠处方用量为0～30mg，优选20mg。
9.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液，其特征在于，所述的注射液为大输液制剂，规格为100ml：依达拉奉0.03g与氯化钠0.855g。
10.根据权利要求1所述的依达拉奉注射液，其特征在于，其制备工艺为向适量注射用水中加入渗透压调节剂，溶解完全后，加入药用活性炭，搅拌、静置、过滤，将滤液抽入到适量注射用水，煮沸，冷却至55～70℃，充高纯氮气保护，依次加入适量pH调节剂和溶解辅助剂、抗氧剂L-盐酸半胱氨酸、处方量的依达拉奉，搅拌至溶解完全后，调节pH值，定容，加入抗氧剂亚硫酸氢钠，复测pH，精滤；灌装；灭菌；灯检；包装；入库。
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