CN104997728A - 一种盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法。本发明提供的盐酸纳美芬注射液药物组合物由盐酸纳美芬、氯化钠、海藻多糖和注射用水组成。处方简单，较现有技术省略了抗氧剂的使用，避免了由抗氧剂引起的不良反应，安全性得以保证；处方中加入少量的海藻多糖，有效防止了盐酸纳美芬注射液在放置过程中降解，产品稳定性明显增强；同时，不需采用充氮灌装工艺，简化了生产步骤，降低了成本。

Description

一种盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸纳美芬，英文名为nalmefene hydrochloride，结构式为：

盐酸纳美芬是μ、κ、α阿片受体阻断剂，能竞争性拮抗各类阿片受体，尤其对μ受体有很强的亲和力。纳美芬在与外周阿片受体结合后，还能与脑干等部位的阿片受体结合，从而阻断内源性阿片样物质在身体应激状态下引起的中枢神经呼吸和循环系统等产生的一系列症状。目前上市剂型为注射剂，主要用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然的或合成的阿片类药物引起的呼吸抑制；以及用于已知或疑似阿片类物质过量的控制。

申请号为200510083046.5的发明涉及一种注射用盐酸纳美芬注射液，该制剂由药物有效量的盐酸纳美芬和适量的药用载体组成，其中盐酸纳美芬在制剂中的浓度以重量/体积浓度计为0.001％-2.0％(w/v)；渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、β-环糊精、右旋糖酐、果糖、山梨醇等中的一种或几种，优选氯化钠和葡萄糖；抗氧剂选自亚硫酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素C、半胱氨酸等。

申请号为201110395606.6的发明涉及盐酸纳美芬注射液药物组合物，每毫升注射液由0.1mg或1mg盐酸纳美芬、9.0mg氯化钠、0.3mg乙二胺四乙酸二钠和调节注射液pH为3.75-3.85的盐酸及余量的注射用水按下法制备而成：将盐酸纳美芬、氯化钠和乙二胺四乙酸二钠混合后用注射用水溶解，搅拌均匀，加注射用水至全量；用0.1mol/L盐酸调药液pH值在3.75-3.85范围内；用0.22μm微孔滤膜过滤；121℃水浴灭菌15分钟，得到盐酸纳美芬注射液。

申请号为200810007574.6的发明涉及盐酸纳美芬注射液，其包含治疗有效量的盐酸纳美芬及等渗调节剂氯化钠或葡萄糖、抗氧化剂色氨酸和pH调节剂，并任选地含有螯合剂乙二胺四乙酸二钠。由于色氨酸属于氨基酸类抗氧剂，容易与主药发生相互作用；乙二胺四乙酸二钠可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，在静脉制剂中使用会导致血钙浓度下降，从而存在临床风险。另外，该专利公开的盐酸纳美芬注射液需要采用充氮工艺制 备，工艺相对较复杂，对生产设备的要求高，还会增加生产成本。

因此，本领域急切需要一种处方工艺简单，同时又能确保产品质量，安全有效的新处方及制备工艺，本发明符合这样的需求。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种新的盐酸纳美芬注射液药物组合物及其制备方法，该处方及制剂工艺简便，易于操作，制备得到的产品质量稳定可控。

本发明提供一种盐酸纳美芬注射液药物组合物由盐酸纳美芬、氯化钠、海藻多糖和注射用水组成。

进一步的，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.1～2.0g，氯化钠9.0～18.0g，海藻多糖0.05～2.0g，注射用水加至1000ml～2000ml。

其中，每单位制剂中盐酸纳美芬以纳美芬计含量为1ml:0.1mg、1ml:0.5mg或2ml:2.0mg。

优选的，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.1g，氯化钠9.0g，海藻多糖0.05g，注射用水加至1000ml。

或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.1g，氯化钠9.0g，海藻多糖0.1g，注射用水加至1000ml。

或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.1g，氯化钠9.0g，海藻多糖0.5g，注射用水加至1000ml。

或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.1g，氯化钠9.0g，海藻多糖1.0g，注射用水加至1000ml。

或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.5g，氯化钠9.0g，海藻多糖0.05g，注射用水加至1000ml。

或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.5g，氯化钠9.0g，海藻多糖0.1g，注射用水加至1000ml。

或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.5g，氯化钠9.0g，海藻多糖0.5g，注射用水加至1000ml。

或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.5g，氯化钠9.0g，海藻多糖1.0g，注射用水加至1000ml。

或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计2.0g，氯化钠18.0g，海藻多糖0.1g，注射用水加至2000ml。

或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计2.0g，氯化钠18.0g， 海藻多糖0.2g，注射用水加至2000ml。

或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计2.0g，氯化钠18.0g，海藻多糖1.0g，注射用水加至2000ml。

或者，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计2.0g，氯化钠18.0g，海藻多糖2.0g，注射用水加至2000ml。

本发明还提供了一种盐酸纳美芬注射液药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)在配液罐中加入处方量90％的注射用水，依次加入处方全量的氯化钠、海藻多糖，搅拌使其溶解，用0.2mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH在3.4～3.8范围内，再加入处方全量的盐酸纳美芬，搅拌使溶解，再补加注射用水至全量；

(2)用0.22μm PES滤芯的除菌过滤器进行除菌过滤；

(3)灌装，封口； 

(4)121℃灭菌15min，即得。

本发明提供的盐酸纳美芬注射液具有以下优点：

(1)本发明处方比较简单，意外发现在处方中加入少量的海藻多糖能有效防止盐酸纳美芬注射液在放置过程中降解，增加了产品的稳定性，产品质量显著提高；

(2)本发明制备过程中不需要采用充氮工艺，大大简化了工艺步骤，生产过程更简单可控，还降低了对生产设备的要求，节约了生产成本；

(3)本发明较现有技术省略了抗氧剂的使用，避免了由抗氧剂如色氨酸或乙二胺四乙酸二钠等引起的不良反应，安全性得以保证。

具体实施方式

以下结合试验例和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

处方筛选试验 

通过对盐酸纳美芬的结构和杂质谱分析可知，其主要降解杂质为双纳美芬。双纳美芬的生成主要是纳美芬的自氧化反应，通过自由基进行，而氧气、高温、光照、金属离子的浓度等因素均可促进该反应的进行，故拟定在处方中加入相应的抗氧剂。根据双纳美芬生成的机理发明人有针对性地采用不同抗氧剂与海藻多糖，分别在充氮气和不充氮气的条件下灌装，制备盐酸纳美芬注射液，并将所制得的样品分别于光照和高温60℃条件下放置10天，考察各处方样品的质量变化情况。

前期实验发现1ml:0.1mg规格样品由于主药量较少，抗氧剂的种类或用量对其影响最 为显著，因此采用1ml:0.1mg规格进行抗氧剂种类考察，该结果同样适用于1ml:0.5mg与2ml:2.0mg规格。试验方案处方设计见下表1，质量考察结果见下表2。

制备方法：按照试验方案取处方量90％的注射用水，依次加入处方量的氯化钠和抗氧剂(或海藻多糖)，搅拌至溶解完全，用0.2mol/L盐酸溶液或者0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至3.6，加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌使溶解，再补加注射用水至全量，除菌过滤后，将各处方药液平均分为两份，其中一份直接灌装，另一份在充氮气条件下灌装，所有灌装样品于121℃灭菌15分钟，即得(未充氮气灌装的样品标记为A，充氮气灌装的样品标记为B)。

表1 抗氧剂种类筛选试验处方(以1000支计，单位：g，规格：1ml：0.1mg)

表2 抗氧剂种类考察结果

从上表可以看出，不加任何抗氧剂或稳定剂的处方1样品在0天时杂质较多，且在影响因素10天条件下极不稳定，即使充氮也不能很好的改善其稳定性；加入常规还原性抗氧剂硫代硫酸钠和焦亚硫酸钠的处方2、3与处方4、5，其稳定性稍有改善，随着用量增加并采用充氮灌装时，稳定性增加，但效果并不显著，尤其在光照条件下杂质降解迅速，溶液颜色较深；采用依地酸钙钠的处方6、7和盐酸半胱氨酸的处方8、9稳定性效果均优于 硫代硫酸钠和焦亚硫酸钠，同时采用充氮灌装样品稳定性较好。实验中意外发现加入少量海藻多糖的处方10和11对于盐酸纳美芬注射液的稳定效果非常显著，明显优于其他各处方样品，即使不充氮也能达到很好的稳定性。

海藻多糖用量考察

从上述处方筛选试验可以看出，处方中加入海藻多糖后，所制得的盐酸纳美芬注射液稳定性得到明显改善。为进一步确定海藻多糖的用量范围，我们以溶液颜色及有关物质为评价指标，对其用量进行详细考察，处方组成及实验结果见表3。

表3 海藻多糖用量考察试验处方(以1000支计，单位g)

从上述试验结果可以看出：在盐酸纳美芬注射液中加入一定量的海藻多糖能有效避免双纳美芬的产生，显著改善产品稳定性。尤其当海藻多糖的用量在0.05～2.0g范围内时，产品质量均得到明显提高。同时可以看出，随着海藻多糖用量的增加，产品稳定性随之增加，但当增加至一定量以后，双纳美芬几乎不再发生变化，但总杂有所增加。从产品稳定性并结合注射剂临床使用安全的角度出发，确定本品中海藻多糖的用量范围为0.05～2.0g。

下述实施例均能实现上述试验的效果：

表4 实施例1～14盐酸纳美芬注射液处方(以1000支计，单位g)

实施例1～4制备方法：

取处方量90％的注射用水，依次加入处方量的氯化钠和海藻多糖，搅拌至溶解完全，用0.2mol/L盐酸溶液或者0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至3.6，加入处方量的盐酸纳美芬，搅拌使溶解，再补加注射用水至全量；用0.22μm PES滤芯的除菌过滤器进行除菌过滤，按1ml/支装量进行灌装；于121℃灭菌15分钟，即得。

实施例5～7制备方法：

制备方法同实施例1～4的制备方法，调节pH值为3.4，灌装量为1ml/支。

实施例8～9制备方法：

制备方法同实施例1～4的制备方法，调节pH值为3.8，灌装量为1ml/支。

实施例10～14制备方法：

制备方法同实施例1～4的制备方法，调节pH值为3.5，灌装量为2ml/支。

对比制剂：按照申请号为200810007574.6中国专利说明书实施例1制备对比制剂样品，规格：1ml：0.1mg。

试验例1影响因素试验 

取实施例2、5、7、11、12、14制备的盐酸纳美芬注射液和对比制剂样品放置于高温60℃和强光(4500lx±500lx)条件下，分别于放样后第10天取样进行检测，考察其质量变化情况，试验结果见下表5。

表5 影响因素试验结果

从表5可知，上述各处方样品在影响因素条件下放置10天后，与0天比较，各项指标基本无变化，说明本发明提供的技术方案制备的盐酸纳美芬注射液质量稳定，明显优于对比制剂样品。

试验例2溶血和凝聚试验

通过溶血和凝聚试验，考察本发明制备的盐酸纳美芬注射液的安全性。

供试品溶液的制备：取实施例2、7、12样品作为供试品溶液，备用。

2％红细胞混悬液的制备：取健康家兔血液，放入锥形瓶中，用玻璃棒搅动血液，以除去纤维蛋白原，使成脱纤血液。加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，摇匀，每分钟1000～1500转离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠溶液按上述方法洗涤2～3次，至上清液不显红色为止。将所得的红细胞用0.9％氯化钠溶液制成2％的混悬液，供试验用。

取洁净玻璃试管11支并编号，其中1、2号管为实施例2供试品管，3、4号管为实施例7供试品管，5、6号管为实施例12供试品管，7号管为阴性对照管，8号管为阳性对照管，9号管为实施例2供试品对照管，10号管为实施例7供试品对照管,11号管为实施例12供试品对照管。按下表所示依次加入2％红细胞悬液、0.9％氯化钠溶液、供试品溶液或蒸馏水，混匀后，立即置37℃±0.5℃的恒温箱中进行温育，3小时后观察溶血和凝聚反应。

表6 溶血和凝聚试验方案

肉眼观察各管的溶血情况，结果发现，阳性对照管(8号管)加入蒸馏水后15分钟内即出现溶血现象；9、10、11号管均为无色澄明液体，1～7号管红细胞下沉，上层清液无色澄明，与9、10、11号管几乎无差异，表明本发明实施例2、7、12样品均无溶血现象发生；将1～7号管轻轻倒转3次，可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚。结果表明：本发明实施例2、7、12样品对家兔红细胞无溶血及致凝聚作用。

通过上述试验结果可知，本发明提供的盐酸纳美芬注射液，处方简单，较现有技术省略了抗氧剂的使用，避免了由抗氧剂引起的不良反应，安全性得以保证；处方中加入少量的海藻多糖，有效防止了盐酸纳美芬注射液在放置过程中降解，产品稳定性明显增强，质 量得到显著提高；同时海藻多糖的使用，确保了产品在不充氮气灌装的条件下也能保持稳定，简化了生产工艺，降低了生产成本，更适宜于社会化大生产。

Claims (10)

1.一种盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，该药物组合物由盐酸纳美芬、氯化钠、海藻多糖和注射用水组成。

2.根据权利要求1所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.1～2.0g，氯化钠9.0～18.0g，海藻多糖0.05～2.0g，注射用水加至1000ml～2000ml。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，每单位制剂中盐酸纳美芬以纳美芬计含量为1ml:0.1mg、1ml:0.5mg或2ml:2.0mg。

4.根据权利要求1或2所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.1g，氯化钠9.0g，海藻多糖0.1g，注射用水加至1000ml。

5.根据权利要求1或2所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.5g，氯化钠9.0g，海藻多糖0.1g，注射用水加至1000ml。

6.根据权利要求1或2所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计2.0g，氯化钠18.0g，海藻多糖0.2g，注射用水加至2000ml。

7.根据权利要求1或2所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.1g，氯化钠9.0g，海藻多糖0.5g，注射用水加至1000ml。

8.根据权利要求1或2所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计0.5g，氯化钠9.0g，海藻多糖0.5g，注射用水加至1000ml。

9.根据权利要求1或2所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：盐酸纳美芬以纳美芬计2.0g，氯化钠18.0g，海藻多糖1.0g，注射用水加至2000ml。

10.一种权利要求1～9任一项所述的盐酸纳美芬注射液药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)在配液罐中加入处方量90％的注射用水，依次加入处方全量的氯化钠、海藻多糖，搅拌使其溶解，用0.2mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH在3.4～3.8范围内，再加入处方全量的盐酸纳美芬，搅拌使溶解，再补加注射用水至全量；

(2)用0.22μm PES滤芯的除菌过滤器进行除菌过滤；

(3)灌装，封口；

(4)121℃灭菌15min，即得。