JP6830136B2 - N−ホルミルピぺリジン含有量が低減されている、及び/又は、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている、製剤 - Google Patents
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Description
ーキ(以降、単に、ケーキやケークと称されることもある)の崩潰又は収縮が抑制されて
いる、製剤に関する。
は、1−ホルミルピぺリジンと称呼されることもある物質であり、そのCAS番号は25
91−86−8である。以下にその構造式を示す。
高める等の目的で、ゴム栓が利用される場合が多い(特許文献1)。
は凍結乾燥されている場合があり、その使用時にブドウ糖注射液や生理的食塩水等をもっ
て溶解されて使用され得る(非特許文献2〜3)。
ジュリン又はテリパラチドを含有する製剤も知られている(特許文献5〜6、非特許文献
2〜3)。
文献7)。
塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、同製剤を保存した際に製剤中のNF
Pの経時的増加が抑制される凍結乾燥製剤、及びNFPの経時的増加の抑制方法を提供す
ることである。
ュリンを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、同製剤を保存した際に製剤中の
NFPの経時的増加が抑制される凍結乾燥製剤、及びNFPの経時的増加の抑制方法を提
供することである。
おいて、その保存時の同製剤中のNFPの経時的増加を抑制する方法を提供することであ
る。
のテリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤の製造方法であって、同製
剤を保存した際に製剤中のNFPの経時的増加が抑制される凍結乾燥製剤を製造する方法
を提供することである。
酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、同製剤を保存した際に凍結乾燥
ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮が抑制されている凍結乾燥製剤、及びその製造方法を
提供することである。
品質検査方法を提供することである。本発明の別の課題は、ゴム栓で封栓され、医療用容
器に充填されている凍結乾燥製剤を用い、品質の高い薬液を調製する方法を提供すること
である。本発明の別の課題は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている凍結乾燥
製剤を溶媒で溶解して得られる薬液中のNFPを抑制する方法を提供することである。
テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、特定の賦形剤及び
/又は添加物を含有する凍結乾燥製剤である。また、本発明の製造方法の一態様は、ゴム
栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有
する凍結乾燥製剤の製造方法であって、その製剤の製造過程における凍結乾燥処理前に、
特定の賦形剤及び/又は添加物をその製剤に含有せしめる工程を含む。本態様の凍結乾燥
製剤、及び、本態様の製造方法により得られた凍結乾燥製剤は、その保存時の同製剤中の
NFP量の経時的増加が抑制されている。
、トロンボモジュリンを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、特定の賦形剤及
び/又は添加物を含有する凍結乾燥製剤である。また、本発明の抑制方法の一態様は、ゴ
ム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、トロンボモジュリンを有効成分として含
有する凍結乾燥製剤中のN−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、
その製剤の製造過程における凍結乾燥処理前に、特定の非イオン性界面活性剤をその製剤
に含有せしめる工程を含む。本態様の凍結乾燥製剤、及び、本態様の抑制方法を経て得ら
れた凍結乾燥製剤も、その保存時の同製剤中のNFP量の経時的増加が抑制されている。
示すゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている凍結乾燥製剤である。本態様の凍結
乾燥製剤も、その保存時の同製剤中のNFP量の経時的増加が抑制されている。
67.9μgのテリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤の製造方法で
あって、その製剤の製造過程における凍結乾燥処理前に、塩化ナトリウムをその製剤に含
有せしめる工程を含む。本態様の製造方法で得られた凍結乾燥製剤も、その保存時の同製
剤中のNFP量の経時的増加が抑制されている。
、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、1)テリパラチ
ド酢酸塩及び特定の賦形剤を含み、かつ、添加物を含まない、又は、2)テリパラチド酢
酸塩並びに特定の賦形剤及び特定の添加物を含む、凍結乾燥製剤である。また、本発明の
製造方法の別の態様は、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド
酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤の製造方法であって、1)テリパラチド酢
酸塩及び特定の賦形剤を含み、かつ、添加物を含まない薬液、又は、2)テリパラチド酢
酸塩並びに特定の賦形剤及び特定の添加物を含む薬液を、凍結乾燥する工程を含む。本態
様の凍結乾燥製剤、及び、本態様の製造方法により得られた凍結乾燥製剤は、その保存時
の同製剤中の凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮が抑制されている。
結乾燥製剤の品質検査方法であって、製剤中のNFPの存在を確認、及び/又は、存在量
を定量する工程を含む。また、本発明の薬液調製方法の一態様は、ゴム栓で封栓され、医
療用容器に充填されている凍結乾燥製剤に対して、溶媒を添加する工程、及び、医療用容
器を捻転させる工程を含む。さらに、本発明の凍結乾燥製剤の別の態様は、ゴム栓で封栓
され、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、特定の賦形
剤を含み、かつ、添加物を含まない凍結乾燥製剤、又は、特定の賦形剤及び特定の添加物
を含む凍結乾燥製剤である。本態様の品質検査方法を経て得られた薬液、本態様の薬液調
製方法により得られた薬液、及び、本態様の凍結乾燥製剤から得られた薬液は、同薬液中
のNFP含量が抑制されており、高品質である。
[1]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分とし
て含有する凍結乾燥製剤であって、さらに(1)〜(4)のうち少なくともいずれか1の
成分を含有する、凍結乾燥製剤:
(1)グルタミン酸ナトリウム又はその水和物;
(2)コハク酸;
(3)ソルビトール;
(4)酢酸ナトリウム又はその水和物。
[2]
67.9μgのテリパラチド酢酸塩を含む、前記[1]に記載の凍結乾燥製剤。
[3]
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記[1]又は[2]に記載の凍結乾燥製剤。
[4]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、トロンボモジュリンを有効成分とし
て含有する凍結乾燥製剤であって、さらに(1)の成分を含有する凍結乾燥製剤:
(1)HLB(Hydrophilic-Lipophilic Balance)値が10.5以上である非イオン性界
面活性剤。
[5]
(1)の成分が、ポリオキシエチレン(POE)ソルビタン脂肪酸エステル又はPOE
硬化ヒマシ油である、前記[4]に記載の凍結乾燥製剤。
[6]
(1)の成分の含有量が0.1mg又はそれ以上である、前記[4]又は[5]に記載
の凍結乾燥製剤。
[7]
トロンボモジュリンが、以下のいずれかのアミノ酸配列で示されるペプチドであって、
かつ、トロンボモジュリン活性を有するペプチドである、前記[4]〜[6]のいずれか
1項に記載の凍結乾燥製剤:
(1)配列番号2に記載のアミノ酸配列;
(2)配列番号2に記載のアミノ酸配列の1つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付
加されたアミノ酸配列;
(3)配列番号2に記載のアミノ酸配列に対して80%以上の相同性を有するアミノ酸配
列。
[8]
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記[4]〜[7]のいずれか1項に記載の凍結乾
燥製剤。
[9]
医療用容器がバイアルである、前記[1]〜[8]のいずれか1項に記載の凍結乾燥製
剤。
[10]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥
製剤であって、(1)〜(4)のうち少なくともいずれか1の賦形剤を含有し、添加物を
含まない、凍結乾燥製剤:
(1)グリシン;
(2)グルタミン酸ナトリウム;
(3)トレハロース;
(4)精製白糖。
[11]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥
製剤であって、精製白糖を含有し、(1)〜(6)のうち少なくともいずれか1の添加物
を含む、凍結乾燥製剤:
(1)ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物;
(2)アスコルビン酸;
(3)酢酸ナトリウム又はその水和物;
(4)亜硫酸水素ナトリウム;
(5)ベンザルコニウム塩化物;
(6)メチオニン。
[12]
凍結乾燥製剤中のテリパラチド酢酸塩量が67.9μgである、前記[10]又は[1
1]に記載の凍結乾燥製剤。
[13]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分とし
て含有する凍結乾燥製剤中のN−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であっ
て、(1)〜(4)のうち少なくともいずれか1の成分をその製剤の製造過程における凍
結乾燥処理前にその製剤に含有せしめる工程を含む、抑制方法:
(1)グルタミン酸ナトリウム又はその水和物;
(2)コハク酸;
(3)ソルビトール;
(4)酢酸ナトリウム又はその水和物。
[14]
凍結乾燥製剤中のテリパラチド酢酸塩量が67.9μgである、前記[13]に記載の
抑制方法。
[15]
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記[13]又は[14]に記載の抑制方法。
[16]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、67.9μgのテリパラチド酢酸塩
を有効成分として含有する凍結乾燥製剤中のN−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制
する方法であって、塩化ナトリウムをその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前にその
製剤に含有せしめる工程を含む、抑制方法。
[17]
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記[16]に記載の抑制方法。
[18]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、トロンボモジュリンを有効成分とし
て含有する凍結乾燥製剤中のN−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であっ
て、(1)の成分をその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前において製剤に含有せし
めることを特徴とする、抑制方法:
(1)HLB(Hydrophilic-Lipophilic Balance)値が10.5以上である非イオン性界
面活性剤。
[19]
(1)の成分が、ポリオキシエチレン(POE)ソルビタン脂肪酸エステル又はPOE
硬化ヒマシ油である、前記[18]に記載の抑制方法。
[20]
(1)の成分の含有量が0.1mg又はそれ以上である、前記[18]又は[19]に
記載の抑制方法。
[21]
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記[18]〜[20]のいずれか1項に記載の抑
制方法。
[22]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるN−ホルミルピぺリジン
の経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程1〜2を含む、抑制
方法:
工程1)ハロゲン化ブチルゴムを材料とするゴム栓でその製剤を封栓する;
工程2)アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
[23]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるN−ホルミルピぺリジン
の経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程1〜2を含む、抑制
方法:
工程1)以下の条件1〜3を充足するゴム栓でその製剤を封栓する;
条件1)ゴム栓の材料がブチルゴムである;
条件2)ゴム栓がラミネートされている;
条件3)ゴム栓の水蒸気透過性が0.57(g/m2・24h)未満である;
工程2)アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
[24]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるN−ホルミルピぺリジン
の経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程1〜2を含む、抑制
方法:
工程1)以下の定義によるゴム栓の脱水速度が33%/h以下であるゴム栓でその製剤
を封栓する;
定義)ゴム栓に対して、121℃、30分の滅菌処理を含水処理として実施し、1時
間の乾燥処理を実施した後に得られる、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度であって、乾
燥処理後のゴム栓の含水量/含水処理後のゴム栓の含水量×100(%/時間);
工程2)アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
[25]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるN−ホルミルピぺリジン
の経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程1〜2を含む、抑制
方法:
工程1)以下の条件1〜2を充足するゴム栓でその製剤を封栓する;
条件1)ゴム栓の材料がブチルゴムまたはポリイソブチレンである;
条件2)ゴム栓の密度が1.3g/cm3未満である;
工程2)アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
[26]
医療用容器がバイアルである、前記[13]〜[25]のいずれか1項に記載の抑制方
法。
[27]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、凍結乾燥製剤の品質を検査する方法
であって、製剤中のN−ホルミルピぺリジンの存在を確認、及び/又は、存在量を定量す
る工程を含む、検査方法。
[28]
以下の工程を含む、薬液の調製方法:
工程1)ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、凍結乾燥製剤に対して、溶
媒を添加する工程;
工程2)医療用容器を捻転させる工程であって、その回数が1〜5回である工程。
[29]
以下の工程を含む、凍結乾燥製剤を溶媒で溶解して得られる薬液中のN−ホルミルピぺ
リジン含量を抑制する方法:
工程1)ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、同凍結乾燥製剤に対して、
溶媒を添加する工程;
工程2)医療用容器を捻転させる工程であって、その回数が1〜5回である工程。
[30]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、67.9μgのテリパラチド酢酸塩
を有効成分として含有する凍結乾燥製剤の製造方法であって、塩化ナトリウムをその製剤
の製造過程における凍結乾燥処理前にその製剤に含有せしめる工程を含む、製造方法。
[31]
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記[30]に記載の製造方法。
[32]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥
製剤の製造方法であって、テリパラチド酢酸塩と(1)〜(4)のうち少なくともいずれ
か1の賦形剤を含有し、添加物を含まない薬液を凍結乾燥する工程を含み、凍結乾燥製剤
における凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮が抑制されていることを特徴とする
、凍結乾燥製剤の製造方法:
(1)グリシン;
(2)グルタミン酸ナトリウム;
(3)トレハロース;
(4)精製白糖。
[33]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥
製剤の製造方法であって、テリパラチド酢酸塩、精製白糖、及び(1)〜(6)のうち少
なくともいずれか1の添加物を含有する薬液を凍結乾燥する工程を含み、凍結乾燥製剤に
おける凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮が抑制されていることを特徴とする、
凍結乾燥製剤の製造方法:
(1)ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物;
(2)アスコルビン酸;
(3)酢酸ナトリウム又はその水和物;
(4)亜硫酸水素ナトリウム;
(5)ベンザルコニウム塩化物;
(6)メチオニン。
又は収縮が抑制されている凍結乾燥製剤等が提供される。
施の形態に束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形
態で実施することが可能である。
(1)薬効成分(成分1):
本発明に係る有効成分は、特に限定されず、ヒトを含む哺乳動物などに対して、治療、
予防、診断等に有効な成分であることができる。薬効成分の構造も特に限定されず、低分
子化合物、ペプチド、タンパク質、核酸化合物、多糖類などであることができる。薬効成
分は、ペプチド又はタンパク質であることが好ましく、生理活性ペプチド又は生理活性タ
ンパク質であることがさらに好ましい。
キン、コロニー刺激因子、インターフェロン、腫瘍壊死因子、インシュリン、グルカゴン
、パラサイロイドホルモン(PTH)、テリパラチド又はその塩、ガストリン、セレクチ
ンなどが例示される。中でも、トロンボモジュリン、パラサイロイドホルモン(PTH)
、及びこれらの誘導体が薬効成分として好ましい。
トロンボモジュリンは、トロンビンと特異的に結合しトロンビンの血液凝固活性を阻害
すると同時にトロンビンのプロテインC活性化能を著しく促進する作用を有する物質とし
て知られ、強力な血液凝固阻害作用を有することが知られている(特許文献5)。
ンビンによるプロテインCの活性化を促進する作用を有することが好ましく、さらに、(
3)トロンビンによる凝固時間を延長する作用を有し、(4)トロンビンによる血小板凝
集を抑制する作用も有することがより好ましい。(1)〜(4)の作用に加えて、本発明
に係るトロンボモジュリンは、(5)抗炎症作用を有することがさらに好ましい。(1)
〜(5)から選ばれる任意の1以上の作用をトロンボモジュリン活性と呼ぶこともある。
is 1993 70(3):418-422やThe Journal of Biological Chemistry 1989 264(9):4872-4876
を初めとする各種の公知文献に記載の試験方法により確認できる。トロンビンによるプロ
テインCの活性化を促進する作用は、例えば、特開昭64−6219号公報を初めとする
各種の公知文献に明確に記載された試験方法によりプロテインCの活性化を促進する作用
の活性量やその有無を容易に確認できるものである。また、トロンビンによる凝固時間を
延長する作用、及び/又はトロンビンによる血小板凝集を抑制する作用についても同様に
容易に確認できる。さらには、抗炎症作用についても、例えばBlood 2008 112:3361-3670
、The Journal of Clinical Investigation 2005 115(5):1267-1274を初めとする各種の
公知文献に記載の試験方法により確認できる。
いれば特に限定されないが、界面活性剤の非存在下で水に可溶な可溶性トロンボモジュリ
ンであることが好ましい。可溶性トロンボモジュリンの溶解性の好ましい例示としては、
水、例えば注射用蒸留水に対して(トリトンX−100やポリドカノール等の界面活性剤
の非存在下、通常は中性付近にて)、1mg/mL以上、または10mg/mL以上が挙
げられ、好ましくは15mg/mL以上、または17mg/mL以上が挙げられ、さらに
好ましくは20mg/mL以上、25mg/mL以上、または30mg/mL以上が例示
され、特に好ましくは60mg/mL以上が挙げられ、場合によっては、80mg/mL
以上、または100mg/mL以上がそれぞれ挙げられる。可溶性トロンボモジュリンが
溶解し得たか否かを判断するに当たっては、溶解した後に、例えば白色光源の直下、約1
000ルクスの明るさの位置で、肉眼で観察した場合に、澄明であって、明らかに認めら
れるような程度の不溶性物質を含まないことが端的な指標となるものと理解される。また
、濾過して残渣の有無を確認することもできる。
ましく、90,000以下がより好ましく、80,000以下がさらに好ましく、70,
000以下が特に好ましい。また、トロンボモジュリンの分子量は、50,000以上が
さらに好ましく、60,000以上が特に好ましい。
常の方法で容易に測定が可能であるが、質量分析法にて測定することが好ましく、MAL
DI−TOF−MS法で測定されることがより好ましい。可溶性トロンボモジュリンは、
可溶性トロンボモジュリンをコードするDNAをベクターにより宿主細胞にトランスフェ
クトして調製された形質転換細胞を培養することにより取得され、さらに、カラムクロマ
トグラフィー等により分画処理を行うことで、所望の分子量を有する可溶性トロンボモジ
ュリンを取得することができる。
ジュリン活性の中心部位として知られている配列番号1の第19〜132位のアミノ酸配
列(以降、ヒトTRM19−132と称することもある)を包含することが好ましい。ま
た、本発明に係るトロンボモジュリンは、ヒトTRM19−132において1つまたは複
数のアミノ酸が置換、欠失、付加してなるアミノ酸配列であって、ヒトTRM19−13
2に対して一定以上の相同性(例:50%以上、70%以上、80%以上、90%以上、
95%以上、98%以上など)を示すアミノ酸配列を含み、さらに、トロンボモジュリン
活性を示す、トロンボモジュリン変異体であってもよい。
されるペプチドであって、さらに、トロンボモジュリン活性を示すペプチドであり得る。
配列A:配列番号2で示されるアミノ酸配列。
配列B:配列番号2で示されるアミノ酸配列において1つまたは複数のアミノ酸が置換
、欠失、付加してなるアミノ酸配列。
配列C:配列番号2で示されるアミノ酸配列に対して一定以上の相同性(例:50%以
上、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、98%以上など)を示すアミノ
酸配列。
,800活性単位(約2mg)のトロンボモジュリンを含有せしめることが好ましい。本
発明の凍結乾燥製剤に含まれる1回投与あたりのトロンボモジュリンの量も特に限定され
ないが、例えば、点滴静脈内投与に用いる場合には、その上限として、1mg/kg以下
が好ましく、中でも、0.5mg/kg以下、0.1mg/kg以下、0.08mg/k
g以下が特に好ましい。また、下限として、0.005mg/kg以上、0.01mg/
kg以上、0.02mg/kg以上が特に好ましい。本発明の点滴静脈内投与用凍結乾燥
製剤に含まれるトロンボモジュリンの量として、0.06mg/kgを好ましく例示でき
る。体重が100kgを超える患者に投与する場合には、血液量が体重とは比例せず、体
重に対する血液量が相対的に低下するという観点から、6mgの固定用量で投与すること
が好ましい場合がある。
本発明において、ヒトPTH(1−34)は、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトPTH
(1−84)のアミノ酸配列において、N末端側からみて第1番目から第34番目までの
アミノ酸残基からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドである。本発明において、テ
リパラチドは、フリー体のヒトPTH(1−34)を意味する。テリパラチドは塩の形態
であることもできる。
機酸とによって形成される任意の塩が挙げられる。揮発性有機酸としては、トリフルオロ
酢酸、蟻酸、酢酸などが例示される。フリー体のテリパラチドと揮発性有機酸とが塩を形
成する際の両者の比率は、当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。中でも、揮
発性有機酸としては、酢酸が好ましい。即ち、本発明に係るテリパラチドの塩としては、
テリパラチド酢酸塩を好ましく例示できる。
テリパラチドとして63.3μg又はテリパラチド酢酸塩として67.9μg含むことが
好ましい。本発明の凍結乾燥製剤に含まれる1回投与当たりのテリパラチド又はその塩の
量も特に限定されないが、テリパラチドとして56.5μgであることが好ましい。
本発明の凍結乾燥製剤には、上記薬効成分の他、薬理学的に又は生理学的に許容できる
任意のその他成分を含有せしめることもできる。
らに、必要に応じて、1又は2種以上の、可溶化剤、安定化剤、抗酸化剤、抗凝集剤、等
張化剤、pH調節剤、防腐剤(保存剤)などの添加物を本発明の凍結乾燥製剤に含有せし
めることが可能である。
本発明の凍結乾燥製剤に使用される賦形剤は、特に限定されないが、単独で又は添加物
と組み合わされることによって、本発明の凍結乾燥製剤の保存過程における経時的なNF
Pの増加が抑制され得る賦形剤であることが好ましい。
や他の添加物と組み合わされることによって、本発明の凍結乾燥製剤における経時的なN
FP増加が抑制され得る添加物であることが好ましい。また、本発明の凍結乾燥製剤に使
用される添加物は、本発明の凍結乾燥製剤の品質や安全性等に対して悪影響を与えない、
及び/又は、賦形剤や他の添加物と反応を起こさない/起こしにくい添加物であることが
好ましい。好ましくない反応として、凍結乾燥製剤の製造直後又はその保存後に観察され
得るケーキの崩潰又は収縮を挙げることができる。ケーキは、多孔性の乾燥した「凍結乾
燥ケーキ(lyo cake)」と称されることもある。ケーキが崩潰又は収縮すると、その溶解
(再構成)が困難又は不可能となるため、ケーキの崩潰又は収縮は好ましくない。
されず、2種以上の賦形剤や添加剤であることができる。
ど)、単糖類(グルコース、フルクトースなど)、二糖類(マルトース、ラクトース、ス
クロース、トレハロースなど)、アミノ酸(グリシン、グルタミン酸又はその塩、アスパ
ラギン酸又はその塩、グルタミン又はその塩酸塩、アルギニン又はその塩酸塩など)、セ
ルロース類(エチルセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースなど)、
クエン酸又はその塩(クエン酸カルシウムやクエン酸ニナトリウムなど)、塩化ナトリウ
ム、などを挙げることができる。ここで、アミノ酸は、D体でもL体でもよいが、L体が
好ましい。また、ここで、糖アルコールは、D体でもL体でもよいが、D体が好ましい。
これらは水和物であってもよい。
ス又はその水和物、マンニトール、乳糖又はその水和物、トレハロース又はその水和物、
アルギニン塩酸塩、及び、スクロース(例:精製白糖)を好ましく挙げることができ、グ
リシン、グルタミン酸ナトリウム、トレハロース又はその水和物、アルギニン塩酸塩、及
び、スクロース(例:精製白糖)、をさらに好ましく挙げることができる。
ン、又はこれらの塩)、糖アルコール(例:マンニトール、イノシトール、ソルビトール
)、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸ナトリウム、α―
チオグリセリン、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トロメタモール、
リン酸二水素ナトリウム、酒石酸、チオグリコール酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム
、ベンザルコニウム塩化物、界面活性剤などを挙げることができる。ここで、アミノ酸は
、D体でもL体でもよいが、L体が好ましい。また、ここで、糖アルコールは、D体でも
L体でもよいが、D体が好ましい。これらは水和物であってもよい。
賦形剤としてグリシンを使用する場合、さらに、添加物として、1又は2種以上の極性
アミノ酸を製剤に含有せしめることが好ましく、極性アミノ酸として、例えば、ヒスチジ
ン、システイン、又はそれらの塩酸塩或いはそれらの水和物を挙げることができる。ここ
で、極性アミノ酸は、D体でもL体でもよいが、L体が好ましい。保存時の凍結乾燥ケー
キ(lyo cake)の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてグリシンを使用す
る場合、添加物を含まない態様も好ましい。
賦形剤としてグルタミン酸又はその塩を使用する場合、さらに、添加物として、アスコ
ルビン酸、コハク酸、酢酸ナトリウムから選ばれる1又は2種以上の成分を製剤に含有せ
しめることが好ましい。あるいは、別の態様として、賦形剤としてグルタミン酸又はその
塩を使用し、添加物を使用しない製剤を好ましく挙げることもできる。
保存時の凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤
としてマルトース又はその水和物を使用する場合、さらに、添加物として、α―チオグリ
セリン、リン酸及びリン酸二水素ナトリウムから選ばれる1又は2種以上の成分を製剤に
含有せしめることが好ましい。
保存時の凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤
としてマンニトールを使用する場合、さらに、添加物として、炭酸水素ナトリウム、トロ
メタモール及びメチオニンから選ばれる1又は2種以上の成分を製剤に含有せしめること
が好ましい。ここで、メチオニンは、D体でもL体でもよいが、L体が好ましい。
保存時の凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤
として乳糖又はその水和物を使用する場合、さらに、添加物として、リン酸二水素ナトリ
ウム、酒石酸及びチオグリコール酸ナトリウムから選ばれる1又は2種以上の成分を製剤
に含有せしめることが好ましい。
製剤におけるNFPの経時的増加を抑制する目的において、賦形剤としてトレハロース
又はその水和物を使用する場合、さらに、添加物として、D―ソルビトール及び/又は亜
硫酸水素ナトリウムを製剤に含有せしめることが好ましい。保存時の凍結乾燥ケーキ(ly
o cake)の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてトレハロース又はその水
和物を使用する場合、添加物を含まない態様が好ましい。
賦形剤としてアルギニン又はその塩酸塩を使用する場合、ベンザルコニウム又はその塩
化物、及び/又は、界面活性剤を製剤に含有せしめることが好ましい。また、保存時の凍
結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてアルギ
ニン又はその塩酸塩を使用する場合、添加剤を含まない態様も好ましく例示できる。
製剤におけるNFPの経時的増加を抑制する目的において、賦形剤としてスクロース(
例:精製白糖)を使用する場合、さらに、添加物として、コハク酸、酢酸ナトリウム又は
その水和物、D―ソルビトール、及び塩化ナトリウムから選ばれる1又は2種以上の成分
を製剤に含有せしめることが好ましい。
としてスクロース(例:精製白糖)を使用する場合、さらに、添加物として、コハク酸や
D―ソルビトールといった添加物を製剤に含有せしめることは好ましくなく、1)ヒスチ
ジン、その塩、又はそれらの水和物、2)アスコルビン酸、3)酢酸ナトリウム又はその
水和物、4)亜硫酸水素ナトリウム、5)ベンザルコニウム又はその塩化物、及び6)メ
チオニンから選ばれる1以上の添加物を製剤に含有せしめることが好ましい。ここで、メ
チオニン及びヒスチジンは、それぞれ、D体でもL体でもよいが、L体が好ましい。
としてスクロース(例:精製白糖)を使用する場合、添加物を製剤に含ませない態様も好
ましく例示できる。
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、トロンボモジュリンである場合、その製
剤に含ませる賦形剤は特に限定されないが、1又は2種以上のアミノ酸が好ましく、中で
も、グルタミン又はその塩酸塩、及び/又は、アルギニン又はその塩酸塩であることが好
ましく、アルギニン又はその塩酸塩であることが最も好ましい。
含ませる添加物は特に限定されないが、溶解補助や抗凝集の観点においても、界面活性剤
を含ませることが好ましい。
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、テリパラチド又はその塩である場合、そ
の製剤に含ませる賦形剤は特に限定されないが、グリシン、グルタミン酸又はその塩、ト
レハロース又はその水和物、アルギニン又はその塩酸塩、及び、スクロース(例:精製白
糖)から選ばれる1又は2種以上の賦形剤であることが好ましく、中でも、グルタミン酸
又はその塩、又は、スクロース(例:精製白糖)であることがより好ましい。グルタミン
酸又はその塩として、グルタミン酸ナトリウムが好適に例示され得る。
剤に含ませる添加物は特に限定されないが、製剤におけるNFPの経時的増加を抑制する
目的においては、コハク酸、酢酸ナトリウム水和物、ソルビトール、及び、塩化ナトリウ
ムから選ばれる1又は2種以上の添加物を製剤に含有せしめることが好ましく、保存時の
凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮を抑制する目的においては、1)ヒスチジン
、その塩、又はそれらの水和物、2)アスコルビン酸、3)酢酸ナトリウム又はその水和
物、4)亜硫酸水素ナトリウム、5)ベンザルコニウム又はその塩化物、6)メチオニン
から選ばれる1以上の添加物を製剤に含有せしめることが好ましい。
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる賦形剤や添加物の含量は特に限定されず、例えば、薬
効成分の大きさや物性、医療用容器などに応じて、設計し得る。
加物の含量は、凍結乾燥製剤の質量(ここでは、ゴム栓、バイアルやアンプルなどの医療
用容器及び包装類の質量は除く)に対して、10倍量以下であり得、中でも、5.0倍以
下、等倍以下、又は0.5倍以下であることが好ましく、また、0.001倍以上であり
得、中でも、0.005倍以上、又は0.01倍以上であることが好ましい。
加物の含量は、凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分(成分1)の質量に対して、1000倍
量以下であり得、中でも、100倍以下、50倍以下又は10倍以下であることが好まし
く、また、0.1倍以上であり得、中でも、0.5倍以上、又は1倍以上であることが好
ましい。
加物の含量は、例えば、100mg以下であり得、中でも、50mg以下、10mg以下
、又は5mg以下であることが好ましく、また、0.01mg以上であり得、中でも、0
.05mg以上、0.08mg以上、又は0.1mg以上であることが好ましい。
の含量は、凍結乾燥製剤の質量(ここでは、ゴム栓、バイアルやアンプルなどの医療用容
器及び包装類の質量は除く)に対して、等量以下であり得、中でも、0.5倍以下、0.
1倍以下、0.05倍以下、0.01倍以下、又は、0.005倍以下であることが好ま
しく、また、0.0001倍以上、0.0005倍以上、0.001倍以上、又は、0.
002倍以上であることが好ましい。本発明の凍結乾燥製剤の質量と同凍結乾燥製剤に含
まれる界面活性剤量の質量の比は、例えば、1:0.001〜0.05であることが好ま
しい。
の含量は、凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分(成分1)の質量に対して、0.5倍量以下
であり得、中でも、0.1倍以下、0.05倍以下、又は、0.02倍以下であることが
好ましく、また、0.001倍以上、0.005倍以上、又は、0.01倍以上であるこ
とが好ましい。本発明の薬効成分(成分1)の質量と界面活性剤の質量の比は、例えば、
1:0.01〜0.2であることが好ましい。
形剤の含量は、1mg以上であり得、中でも、5mg以上、又は10mg以上であること
が好ましく、また、100mg以下であり得、中でも、50mg以下、又は20mg以下
であることが好ましい。
の含量は、1mg以上であり得、中でも、10mg以上、又は20mg以上であることが
好ましく、また、100mg以下であり得、中でも、80mg以下、又は50mg以下で
あることが好ましい。
界面活性剤は、イオン性界面活性剤と非イオン性界面活性剤に大別でき、イオン性界面
活性剤は、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、及び、両性界面活性剤に分類され
得る。本発明の凍結乾燥製剤に含ませる界面活性剤として、陰イオン界面活性剤及び非イ
オン性界面活性剤が好ましく例示される。
)−ポリオキシプロピレン(以降、POPと称することもある)ブロック共重合体、PO
E−POPブロック共重合体付加物、POEソルビタン脂肪酸エステル、POE硬化ヒマ
シ油、POEヒマシ油、POEアルキルエーテル、POE・POPアルキルエーテル、P
OEアルキルフェニルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、グリセリン
脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルなどを挙げることができる。
ルキルエーテルリン酸塩、脂肪酸又はその塩を挙げることができ、それぞれ、アルキルベ
ンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、POEセチルエーテルリン酸ナ
トリウム、ウルソデスオキシコール酸を好ましく例示できる。
モノラウリル酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート20)、POEソルビタンモ
ノステアレート(ポリソルベート60)、POEソルビタントリステアレート(ポリソル
ベート65)、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン(ポリソルベート80)が適す
る。なお、ポリソルベート80は日本薬局方に、ポリソルベート20、40、60、65
は医薬品添加剤規格に記載されている物質であり、これらはいずれも医薬品添加剤として
汎用されている。
(5)硬化ヒマシ油、POE(10)硬化ヒマシ油、POE(20)硬化ヒマシ油(例え
ばNIKKOL HCO−20(登録商標)等)、POE(40)硬化ヒマシ油(例えば
NIKKOL HCO−40(登録商標)等)、POE(50)硬化ヒマシ油(例えばN
IKKOL HCO−50(登録商標)等)、POE(60)硬化ヒマシ油(例えばNI
KKOL HCO−60(登録商標)等)、POE(100)硬化ヒマシ油が適する。
に従って、10.5以上である非イオン性界面活性剤が好適であり、中でも、11以上、
又は、14以上である非イオン性界面活性剤が好ましい。HLBの上限は20以下であれ
ば特に限定されないが、中でも、19以下、18以下、又は、17以下である非イオン性
界面活性剤が好ましい。
剤が好適であり、中でも、10以上、20以上、30以上、又は、35以上である陰イオ
ン性界面活性剤が好ましい。HLBの上限は40以下であれば特に限定されない。
(ドデシル硫酸ナトリウムを40、オレイン酸を1とする基準で親水性・親油性のバラン
スを求める式)
の質量(ここでは、ゴム栓、バイアルやアンプルなどの医療用容器及び包装類の質量は除
く)に対して、等量以下であり得、中でも、0.5倍以下、0.1倍以下、0.05倍以
下、0.01倍以下、又は、0.005倍以下であることが好ましく、また、0.000
1倍以上、0.0005倍以上、0.001倍以上、又は、0.002倍以上であること
が好ましい。本発明の凍結乾燥製剤の質量と同凍結乾燥製剤に含まれる界面活性剤量の質
量の比は、例えば、1:0.001〜0.05であることが好ましい。
に含まれる薬効成分(成分1)の質量に対して、0.5倍量以下であり得、中でも、0.
1倍以下、0.05倍以下、又は、0.02倍以下であることが好ましく、また、0.0
01倍以上、0.005倍以上、又は、0.01倍以上であることが好ましい。本発明の
薬効成分(成分1)の質量と界面活性剤の質量の比は、例えば、1:0.01〜0.2で
あることが好ましい。
003mg以上、0.01mg以上、0.03mg以上、0.1mg以上、0.11mg
以上、0.12mg以上、0.13mg以上又は1.0mg以上であることができ、中で
も、0.1mg以上であることが好ましく、0.1〜1.0mgであり得る。
乾燥処理に供される成分1等を含む溶液に予め界面活性剤も溶解せしめる態様が好ましい
。すなわち、界面活性剤を他の成分と一緒に溶液の中に含ませておき、同溶液を凍結乾燥
して、本発明の凍結乾燥製剤を製造することが好ましい。
本発明の凍結乾燥製剤は、ゴム栓で封栓されていることが好ましい。ここで封栓は当業
者にとって容易に理解され得、凍結乾燥製剤が充填されている容器の口を密閉することを
意味する(特許文献6など参照)。
、臭素化ブチルゴム、ジビニルベンゼン三元共重合ブチルゴム等のブチル系ゴム、ポリイ
ソプレンゴム(高〜低シス1,4結合)、ポリブタジエンゴム(高〜低シス1,4結合)
、スチレン−ブタジエン共重合ゴム等の共役ジエン系ゴム、エチレン−プロピレン−ジエ
ン三元共重合ゴム(EPDM)等が挙げられる。
察されない、又は観察されるがその増加が他のゴム栓を使用した場合の経時的なNFPの
増加と比較して抑制されているゴム栓であることが好ましい。
しく例示でき、中でも、塩素化ブチルゴムや臭素化ブチルゴムがより適する。このような
ゴム栓で封栓されている凍結乾燥製剤においては、同製剤におけるNFP量の経時的な増
加が抑制される。
低く、ブチルゴムを材料とする、ゴム栓が好ましい。ゴム栓の脱水速度は、例えば、被検
対象のゴム栓を高湿度又は高湿・高温の環境に所定の期間に渡って置くことで含水処理を
実施し、その後、所定時間乾燥処理を実施し、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度を自体
公知の方法によって測定することで知り得る。このようなゴム栓で封栓されている凍結乾
燥製剤においては、同製剤におけるNFP量の経時的な増加が抑制される。
、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度(乾燥処理後のゴム栓の含水量/滅菌処理後のゴム
栓の含水量×100(%/時間))を脱水速度として、カールフィッシャー滴定法によっ
て測定することができる。
/ゴム栓であり、1時間の乾燥処理後の含水量が1.92mg/ゴム栓であった場合、単
一ゴム栓の脱水速度は、1.92/5.32×100(%/時間)、すなわち、約36(
%/時間)となる。あるいは、高湿度又は高湿・高温に係る滅菌処理の直後の含水量が2
.54mg/ゴム栓であり、1時間の乾燥処理後の含水量が0.83mg/ゴム栓であっ
た場合、単一のゴム栓の脱水速度は、0.83/2.54×100(%/時間)、すなわ
ち、約33(%/時間)となる。
に含まれる水分量の変化速度を算出する場合、ゴム栓の脱水速度は33(%/時間)未満
であることができ、中でも、32(%/時間)以下、31(%/時間)以下、又は、30
(%/時間)以下であることが好ましい。
するゴム栓が好ましい。密度は、例えばJISK6268試験法(日本工業規格で定めら
れる、加硫ゴムの密度測定法)によって測定され得る。密度は1.3(g/cm3)未満
であることができ、中でも、1.2(g/cm3)以下、1.1(g/cm3)以下、又
は、1.0(g/cm3)以下であることが好ましい。密度の下限は特に制限されないが
、例えば、0.5(g/cm3)以上であることができ、中でも、0.7(g/cm3)
以上、又は、0.9(g/cm3)以上であることが好ましい。このようなゴム栓で封栓
されている凍結乾燥製剤においては、同製剤におけるNFP量の経時的な増加が抑制され
る。
面が(例えばポリテトラフルオロエチレン(PTFE)等の材料により)ラミネートされている
、ゴム栓であり得る。水蒸気透過性は、例えば、JISZ0208試験法(通称、カップ
法と呼ばれる場合もある;非特許文献1)によって測定され得る。水蒸気透過性は、0.
57(g/m2・24h)未満であることができ、中でも、0.46(g/m2・24h
)以下、0.4以下、0.33(g/m2・24h)以下、0.3(g/m2・24h)
以下、0.1(g/m2・24h)以下、0.05(g/m2・24h)以下、又は、0
.04(g/m2・24h)以下であることが好ましい。このようなゴム栓で封栓されて
いる凍結乾燥製剤においては、同製剤におけるNFP量の経時的な増加が抑制される。
の凍結乾燥製剤には、製剤を保存した際に同製剤中のNFPの経時的増加を抑制すること
ができる、1又は2種以上の賦形剤及び/添加剤を含有せしめることが好ましい。中でも
、材料がブチルゴムであって、ゴム栓が以下の条件1〜3の少なくともいずれかの条件を
満たすゴム栓の場合には、前記の賦形剤及び/添加剤の使用がより好ましい。
・24h)以上である。
・条件2:ゴム栓の脱水速度が33%/hを超過する(ただし、ここで脱水速度とは、ゴ
ム栓に対して、121℃、30分の滅菌処理を含水処理として実施し、1時間の乾燥処理
を実施した後に得られる、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度であって、乾燥処理後のゴ
ム栓の含水量/含水処理後のゴム栓の含水量×100(%/時間))。
・条件3:ゴム栓の密度が1.3g/cm3以上である。
本発明の凍結乾燥製剤は、医療用容器に充填されていることが好ましい。医療用容器は
特に限定されないが、輸液バック、シリンジ、バイアル、アンプルなどが好適であり、中
でもバイアルが好ましい。医療用容器の材質は特に限定されず、例えば、ガラス製やプラ
スチック製であり得る。
乾燥製剤は滅菌処理されていることが好ましい。滅菌処理法は特に限定されず、例えば、
熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法、高圧蒸気滅菌(オートクレーブ)法などが例示さ
れる。また、所望によって、本発明の凍結乾燥製剤(具体的には、凍結乾燥される前の凍
結乾燥製剤に対応する薬液)を医療用容器に充填する際に、防塵フィルター等で濾過し得
る。
口部をゴム栓で封栓することができ、さらに加えて、アルミニウム製のキャップ等を用い
て密封し、本発明の凍結乾燥製剤を製造し得る。
本発明の凍結乾燥製剤は、その製造時に、又は、その保存期間に亘って、或いは、その
保存後の使用時に、NFP含量が低減されている製剤であることが好ましい。
れる本発明の凍結乾燥製剤に含まれるNFP量が、例えば、1〜10μgとなるように低
減されていることが好ましい。
剤の質量(ここでは、ゴム栓、バイアルやアンプルなどの医療用容器及び包装類の質量は
除く)に対して、2×10−3%以下であり得、1×10−3%以下、5×10−4%以
下、3×10−4%以下、又は2×10−4%以下であることが好ましい。
剤に含まれる薬効成分(成分1)の質量に対して、2×10−2%以下であり得、1×1
0−2%以下、8×10−3%以下、5×10−3%以下、3×10−3%以下又は2×
10−3%以下であることが好ましい。
下で有り得、中でも、10μg以下、8μg以下、5μg以下、1μg以下、0.5μg
以下、0.2μg以下、0.15μg以下、0.12μg以下、0.1μg以下、0.0
8μg以下、0.07μg以下、0.05μg以下、0.02μg以下又は0.01μg
以下であることが好ましい。むろん、本発明の凍結乾燥製剤にNFPが全く含まれない態
様が最も好ましい。
定量し得る。
本発明の凍結乾燥製剤は、その製造時に、又は、その保存期間に亘って、或いは、その
保存後の使用時に、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている製剤であることが好
ましい。
って、その有無や程度を容易に判断することができる。
形剤や添加剤を適宜選択することが好ましい。
トリウムを添加物として一緒に用いない態様が好ましく、薬効成分がテリパラチド又はそ
の塩の場合には、添加物を一切含有せしめない態様がさらに好ましい。
水和物を一緒に用いないことが好ましく、薬効成分がテリパラチド又はその塩の場合には
、賦形剤としてシュークロース(例:精製白糖)を用いる態様がさらに好ましい。
用いない態様が好ましく、賦形剤としてグルタミン酸ナトリウムを用いる態様がさらに好
ましい。コハク酸を添加物として、さらに、賦形剤としてグルタミン酸ナトリウムを用い
る場合、添加物としてアスコルビン酸や酢酸ナトリウム水和物をさらに製剤に含有せしめ
る態様がより好ましい。
、その塩、それらの水和物、コハク酸及びソルビトールを用いない態様が好ましく、1)
ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物、2)アスコルビン酸、3)酢酸ナトリウム又
はその水和物、4)亜硫酸水素ナトリウム、5)ベンザルコニウム、及び6)メチオニン
から選ばれる1以上の添加物を製剤に含有せしめることが好ましい。
において凍結乾燥ケーキの収縮が観察されなかったことが報告されている。一方、本願の
凍結乾燥製剤においては、シュークロースやトレハロース(又はその水和物)を賦形剤と
して用いる場合、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮の抑制の観点において、特異的な添加物
の選択又は添加物の不使用が好ましい。
ことで、凍結乾燥ケーキが収縮することが開示されている。方、本願の凍結乾燥製剤にお
いては、ヒスチジン塩酸塩、酢酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及びベンザルコニウ
ム塩化物といった塩を用いた場合は、いずれも、目視による外観上、凍結乾燥ケーキの収
縮は観察されなかった。
その水和物)などの賦形剤に対して添加物を製剤に含有せしめる場合、シュークロースや
トレハロース(又はその水和物)などの賦形剤と添加物の量比は、1:0.005〜0.
2であることが好ましい。すなわち、シュークロースやトレハロース(又はその水和物)
などの賦形剤量の約0.5〜20%程度の添加物を製剤に含有せしめることが好ましい。
また、製剤中の添加物の質量は、0.05〜2.0mgとすることが好ましい。
で25%以上とすると、凍結乾燥後のケーキに収縮が認められている。一方、本願の凍結
乾燥製剤においては、賦形剤であるシュークロースに対して添加物であるコハク酸を質量
比で5%程度とすることでも、ケーキに収縮が観察されている。したがって、前記の賦形
剤量と添加物の質量比を成立させた場合においても、シュークロースやトレハロース(又
はその水和物)を賦形剤として用いる場合、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮の抑制の観点
において、特異的な添加物の選択が好ましい。
本発明の凍結乾燥製剤は、注射用水、ブドウ糖注射液、又は生理的食塩水等をもって用
時溶解されてから使用(ヒトを含む哺乳動物に対する治療、予防、診断)される凍結乾燥
製剤であることができる。
、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、又は、皮下投与され得る。静脈内投与の場合、一度
の所望の量を投与する方法(静脈内急速投与)または点滴静脈投与することができる。
本発明の凍結乾燥製剤の一態様において、同製剤の封栓に用いられているゴム栓の材料
がハロゲン化ブチルゴムである。本発明の凍結乾燥製剤の一態様において、製剤の封栓に
用いられているゴム栓の脱水速度が一定の閾値以下である。本発明の凍結乾燥製剤の一態
様において、製剤の封栓に用いられているゴム栓の密度が一定の閾値以下であり、その材
料がブチルゴムまたはポリイソブチレンである。本発明の凍結乾燥製剤の一態様において
、製剤の封栓に用いられているゴム栓の水蒸気透過性が一定の閾値以下であり、ゴム栓が
ラミネート(天面、足部、又はその両方)され、その材料がブチルゴムである。
得る。
剤を含有する。これらの凍結乾燥製剤においても、同製剤におけるNFP量の経時的な増
加が抑制され得る。
い凍結乾燥製剤におけるNFP含量の経時的な増加と比較して、NFP量含量の経時的な
増加が緩やかである、NFP量含量が経時的に変化しない、又はNFP量含量が経時的に
減少することを意味する。ここで、時間的なスケールも特に限定されないが、例えば、室
温〜80℃程度の下、数日〜数か月程度に渡って保存した際の経時的な増加の抑制であり
得る。
賦形剤や添加物を製剤に含有せしめる方法は特に限定されないが、同製剤の製造工程の1
つである凍結乾燥工程前に製剤に含有せしめる(例:薬効成分、賦形剤、及び添加剤を含
有する水溶液を調製し、同水溶液をろ過等の前処理を行った後に、医療用容器に同水溶液
を充填する)ことが好ましい。
ィーなど自体公知の方法によりそれぞれ確認及び定量し得る。高速液体クロマトグラフィ
ーの条件は、例えば、以下の通りである。
(2)カラム:内径4.6mm、長さ150mmのステンレス管に5μmの液体クロマ
トグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填(ワイエムシィ社製のYMC−P
ack ODS−AM、又は同等品)。
(3)カラム温度:40℃付近の一定温度。
(4)移動相:
移動相A: 水1000mLに酢酸(100)を1mL加えて調製する。
移動相B: アセトニトリル1000mLに酢酸(100)を1mL加えて調製する
。
(5)移動相の送液:
移動相A及び移動相Bの混合比を81:19に設定する。
(6)流量:NFPの保持時間が約4.5分になるように調整する。
(7)検出時間:NFPの保持時間の約2倍の時間。
与する試料を調製することができるが、この調製方法も特に制限されない。例えば、生理
的食塩水で凍結乾燥製剤を溶解して得た溶液を高速液体クロマトグラフィーに供与する試
料とすることができる。
し、発明者は、本発明の凍結乾燥製剤を保存又は静置等する期間において、その封栓に用
いられるゴム栓から徐々にNFPが製剤表面又はその内部(例;ケーク内部など)に移行
することによって、製剤中のNFP含量が経時的に増加する可能性を考慮している。
るゴム栓、又は、ゴム栓の密度が一定の閾値以下であり、その材料がブチルゴムまたはポ
リイソブチレンであるゴム栓、あるいは、ゴム栓の水蒸気透過性が一定の閾値以下であり
、ラミネートされ、その材料がブチルゴムであるゴム栓を用いて封栓された凍結乾燥製剤
は、例えば、これらのゴム栓と物性が異なり、材質がブチルゴムのゴム栓を用いて封栓さ
れた凍結乾燥製剤と比較して、製剤を保存又は静置等している期間に渡って、ゴム栓から
凍結乾燥製剤に移行するNFPが抑制され得ると発明者は考えている。
FP含量の経時的な増加の抑制がなされるメカニズムも明らかではないが、1つの理論と
して、何らかの相互作用(例:凍結乾燥ケーキ内部における化学的相互作用)や凍結乾燥
ケーキの崩潰又は収縮の機序である可能性を発明者は考慮している。
本発明の一態様として、ゴム栓で封栓されている凍結乾燥製剤の保存方法であって、凍
結乾燥製剤におけるNFP量の経時的な増加が抑制されている保存方法が提供される。
含有せしめる界面活性剤を特定のゴム栓(例:特定の物性を有するゴム栓、特定の材料で
製造されたゴム栓)や界面活性剤とすることで実施し得る。
間も特に制限されず、1ヵ月、3ヵ月、6ヶ月、12ヵ月、18ヵ月、又は、24ヵ月間
にわたる保存期間が例示される。
不溶性異物ならびに微粒子の大きさ及び個数の観点から注射剤の品質が試験されること
が知られている(特許文献1)。
のNFPの存在を確認、及び/又は、存在量を定量する工程を含む、検査方法が提供され
る。
ラフィーに供与することで実施可能である。本発明の品質検査方法は、凍結乾燥製剤が長
期に亘って保存された際、その保存による製剤の品質劣化の有無や程度を検査する目的な
どで有用に使用され得る。
本発明の一態様として、以下の工程を含む薬液の調製方法が提供される。
1)本発明の凍結乾燥製剤(ここで、凍結乾燥製剤は医療用容器に充填されている)に
溶媒を添加する工程。
2)凍結乾燥製剤を充填する医療用容器を捻転させる工程であって、その回数が2〜4
回である工程。
た、ここで医療用容器も特に限定されず、輸液バック、シリンジ、バイアル、アンプルな
どを好適に使用し得る。
して手首を時計まわり又は反時計まわりに捻じりながら回すことができる。時計まわり又
は反時計まわりに手首を回すとあるところで上腕や手首の物理構造制限により反転を余儀
なくされるが、その反転数は1回〜5回程度、中でも、2〜4回程度であることが好まし
い。捻転の速さも特に制限されないが、1秒あたり1回程度反転するように捻転すること
が好ましい。
を含む凍結乾燥製剤の製造方法:
本発明の一態様として、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチ
ド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤の製造方法であって、テリパラチド酢酸塩、精製白糖、及び
(1)〜(6)のうち少なくともいずれか1の添加物を含有する薬液を凍結乾燥する工程
を含む製造方法が提供される。
(1)ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物。
(2)アスコルビン酸。
(3)酢酸ナトリウム又はその水和物。
(4)亜硫酸水素ナトリウム。
(5)ベンザルコニウム塩化物。
(6)メチオニン。
ド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤の製造方法であって、テリパラチド酢酸塩と(1)〜(4)
のうち少なくともいずれか1の賦形剤を含有し、添加物を含まない薬液を凍結乾燥する工
程を含む製造方法が提供される。
(1)グリシン。
(2)グルタミン酸ナトリウム。
(3)トレハロース。
(4)精製白糖。
填し、ゴム栓で半打栓させた充填済み薬液を凍結乾燥器にて凍結乾燥し、凍結乾燥終了後
に、窒素で復圧した上で、封栓およびアルミキャップ巻締めすることができる。
凍結工程は、温度を1〜3時間くらいに亘って低下させる凍結工程と、低下したその温度
を1〜3時間に亘って維持する凍結工程を、組み合わせて形成させることができる。
の崩潰又は収縮の抑制などを目的に予め乾燥処置しておくことも好ましい。乾燥条件は、
特に限定されないが、例えば、90〜120℃の温度条件下、2〜10時間に亘って、ゴ
ム栓を乾燥させることが好ましい。
ーキの崩潰又は収縮の抑制などを目的に予め乾燥処置しておくことも好ましい。乾燥条件
は、特に限定されないが、例えば、250〜400℃の温度条件下、10〜120分に亘
って、医療用容器を乾燥させることが好ましい。
も束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施
することが可能である。
に相当する文言として表記する場合もある。
配列番号2のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号3の塩基配列よ
りなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、
この形質転換細胞の培養液を精製し、50mmol/L塩化ナトリウム(NaCl)を含
む20mmol/Lリン酸塩緩衝液(pH7.3)で活性画分を回収した。本回収液をさ
らに限外濾過膜を用いて濃縮し、11.0mg/mLのトロンボモジュリン溶液を取得し
た。
(1)凍結乾燥製剤1〜4の調製:
凍結乾燥製剤1〜4に関しては、まず下記手順によって、それぞれの薬液を調製した。
溶液と、1mg/mLのポリソルベート80水溶液と、水酸化ナトリウムでpHを約7に
調整した250mg/mLのL−アルギニン塩酸塩水溶液とを、それぞれ5mL加えた後
、注射用水で50mLにメスアップすることで薬液1を調製した。
液と、水酸化ナトリウムでpHを約7に調整した250mg/mLのL−アルギニン塩酸
塩水溶液とを、それぞれ5mL加えた後、注射用水で50mLにメスアップすることで薬
液2を調製した。
溶液と水酸化ナトリウムでpHを約7に調整した250mg/mLのL−アルギニン塩酸
塩水溶液をそれぞれ5mL加えた後、注射用水で50mLにメスアップすることで薬液3
を調製した。
た250mg/mLのL−アルギニン塩酸塩水溶液5mLを注射用水で50mLにメスア
ップすることで薬液4を調製した。
その後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて凍結乾燥した。凍結乾燥終了後に、窒素で
復圧し、ゴム栓を全打栓することによる封栓およびアルミキャップ巻締めすることで各凍
結乾燥製剤を製造した。
凍結乾燥製剤5〜10に関しては、まず下記手順によって、それぞれの薬液を調製した
。
た250mg/mLのL−アルギニン塩酸塩水溶液を5mL加えた後、注射用水で50m
Lにメスアップすることで薬液5を調製した。
溶液15μLと水酸化ナトリウムでpHを約7に調整した250mg/mLのL−アルギ
ニン塩酸塩水溶液5mLをそれぞれ加えた後、注射用水で50mLにメスアップすること
で薬液6を調製した。
溶液50μLと水酸化ナトリウムでpHを約7に調整した250mg/mLのL−アルギ
ニン塩酸塩水溶液5mLをそれぞれ加えた後、注射用水で50mLにメスアップすること
で薬液7を調製した。
溶液150μLと水酸化ナトリウムでpHを約7に調整した250mg/mLのL−アル
ギニン塩酸塩水溶液5mLをそれぞれ加えた後、注射用水で50mLにメスアップするこ
とで薬液8を調製した。
溶液500μLと水酸化ナトリウムでpHを約7に調整した250mg/mLのL−アル
ギニン塩酸塩水溶液5mLをそれぞれ加えた後、注射用水で50mLにメスアップするこ
とで薬液9を調製した。
水溶液と水酸化ナトリウムでpHを約7に調整した250mg/mLのL−アルギニン塩
酸塩水溶液をそれぞれ5mL加えた後、注射用水で50mLにメスアップすることで薬液
10を調製した。
。その後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて凍結乾燥した。凍結乾燥終了後に、窒素
で復圧し、ゴム栓を全打栓することによる封栓およびアルミキャップ巻締めすることで各
凍結乾燥製剤を製造した。
溶液製剤11は、表1の凍結乾燥製剤1にゴム栓を開封することなく、注射器にて1.
2mLの注射用水を添加して製造した。溶液製剤12は、表1の凍結乾燥製剤3にゴム栓
を開封することなく、注射器にて1.2mLの注射用水を添加して製造した。
凍結乾燥製剤13〜19に関しては、まず下記手順によって、それぞれの薬液を調製し
た。
した250mg/mLのL−アルギニン塩酸塩水溶液を5mL加えた後、注射用水で50
mLにメスアップすることで薬液13を調製した。
溶液と水酸化ナトリウムでpHを約7に調整した250mg/mLのL−アルギニン塩酸
塩水溶液をそれぞれ5mL加えた後、注射用水で50mLにメスアップすることで薬液1
4を調製した。
溶液と水酸化ナトリウムでpHを約7に調整した250mg/mLのL−アルギニン塩酸
塩水溶液をそれぞれ5mL加えた後、注射用水で50mLにメスアップすることで薬液1
5を調製した。
溶液と水酸化ナトリウムでpHを約7に調整した250mg/mLのL−アルギニン塩酸
塩水溶液をそれぞれ5mL加えた後、注射用水で50mLにメスアップすることで薬液1
6を調製した。
濁液と水酸化ナトリウムでpHを約7に調整した250mg/mLのL−アルギニン塩酸
塩水溶液をそれぞれ5mL加えた後、注射用水で50mLにメスアップすることで薬液1
7を調製した。
マシ油(NIKKOL HCO−60(登録商標))水溶液と水酸化ナトリウムでpHを
約7に調整した250mg/mLのL−アルギニン塩酸塩水溶液をそれぞれ5mL加えた
後、注射用水で50mLにメスアップすることで薬液19を調製した。
液と水酸化ナトリウムでpHを約7に調整した250mg/mLのL−アルギニン塩酸塩
水溶液をそれぞれ5mL加えた後、注射用水で50mLにメスアップすることで薬液20
を調製した。
た。その後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて凍結乾燥した。凍結乾燥終了後に、窒
素で復圧し、ゴム栓を全打栓することによる封栓およびアルミキャップ巻締めすることで
各凍結乾燥製剤を製造した。
注射用水約1.0kgに精製白糖50gおよび塩化ナトリウム2.5gを加えて溶解し
た後、注射用水で2.5kgに重量補正して予調液Aを得た。この予調液A250mLに
てテリパラチド酢酸塩267mgを加えて溶解した後、予調液Aにて全量を2.2kgに
重量補正して薬液を得た。
後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて凍結乾燥した。凍結乾燥終了後に、窒素で復圧
し、ゴム栓を全打栓することによる封栓およびアルミキャップ巻締めすることで各製剤を
製造した。
以下の表6に記載の各凍結乾燥製剤は、以下の表6に記載の組成の薬液を調製し、ガラ
スバイアルに0.56gずつ薬液を充てんした後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて
凍結乾燥することにより製造した。凍結乾燥終了後に、窒素で復圧し、ゴム栓を全打栓す
ることによる封栓およびアルミキャップ巻締めした。
表6に記載の通りの秤取量であり、賦形剤秤取量は、1090.9mg(処方29)又は
407.3mg(処方21〜28,30〜31)であった。
以下の表に記載の各凍結乾燥製剤は、以下の表に記載の組成の薬液を調製し、ガラスバ
イアルに0.56gずつ薬液を充てんした後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて凍結
乾燥することにより製造した。凍結乾燥終了後に、窒素で復圧し、ゴム栓を全打栓するこ
とによる封栓およびアルミキャップ巻締めした。
Lとして、テリパラチド酢酸溶液を5mL添加して撹拌することによって調製した。なお
、ここでのテリパラチド酢酸溶液は、テリパラチド酢酸塩19.8mgを蒸留水で80m
Lに溶解することにより調製した。
液を1mL加えた後、蒸留水をさらに加えて5mLとし、その後、テリパラチド酢酸溶液
を5mL添加して撹拌することよって調製した。なお、精製白糖溶液は、2.646g秤
量された精製白糖を蒸留水13mLに溶解することで調製した。
(1)試験方法:
前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤1〜
4を用いて、各製剤におけるNFP含量経時的増加に影響を与える成分を探索した。具体
的には以下の通りである。
い、高速液体クロマトグラフィーによりNFP含量を測定した。
試験結果を以下の表8に示す。
(1)試験方法:
前述の実施例6において、製剤中のNFP含量経時的増加に影響を与える成分が界面活
性剤であることが示唆された。そこで、前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」
において製造された凍結乾燥製剤1、3を用いて、界面活性剤が示唆するNFP含量経時
的増加抑制効果を、製剤製造後の経過期間と経過条件を変更して再確認した。具体的には
以下の通りである。
を行い、高速液体クロマトグラフィーによりNFP含量を測定した。
試験結果を以下の表9に示す。
(1)試験方法:
前述の実施例6〜7において、製剤中のNFP含量経時的増加に影響を与える成分が界
面活性剤であることが明らかとなった。そこで、前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤
の製造」において製造された凍結乾燥製剤5〜10を用いて、界面活性剤が示すNFP含
量経時的増加抑制効果に対して界面活性剤量が与える影響を評価した。具体的には以下の
通りである。
行い、高速液体クロマトグラフィーによりNFP含量を測定した。
試験結果を以下の表10に示す。
NFP含有量(μg/バイアル)の関係を図1に図示した。
ポリソルベート80の添加量に依存して凍結乾燥製剤中のNFPの経時的な増加が抑制
され、約0.1mg以上の添加でNFPの経時的な増加はほぼ認められなくなった。
(1)試験方法:
前述の実施例6〜7において、製剤中のNFP含量経時的増加に影響を与える成分が界
面活性剤であることが明らかとなった。そこで、前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤
の製造」において製造された溶液製剤11〜12を用いて、界面活性剤が示すNFP含量
経時的増加抑制効果に対して製剤の剤型が与える影響を評価した。具体的には以下の通り
である。
後、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりNFP含量を測定
した。
試験結果を以下の表11に示す。
(1)試験方法:
製剤中のNFP含量経時的増加にゴム栓の種類が与える影響を評価した。試験に用いた
ゴム栓は以下の表12の通りである。
し、アルミキャップで巻締めた。これらサンプルを80℃の安定性試験器に保管した後、
1週間後にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりNFP含量を測定し
た。
試験結果を下記表13に示す。
/時間)とNFP含有量(μg/バイアル)の関係を図2に、上記の表12〜13におけ
るゴム栓No.1〜3及び7に関して、ゴム栓密度(g/cm3)とNFP含有量(μg
/バイアル)の関係を図3に、上記の表12〜13におけるゴム栓No.1〜6に関して
、ゴム栓材料とNFP含有量(μg/バイアル)の関係を図4に、それぞれ図示した。図
5に、ゴム栓No.1サンプルの高速液体クロマトグラフィー結果を示す。
(1)試験方法:
前述の実施例6〜8において、製剤に含まれるNFPの経時的変化移行に影響を与える
成分が界面活性剤であることが明らかとなった。そこで、前述の実施例2「凍結乾燥製剤
及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤1、3を用いて、界面活性剤が示すN
FP含量経時的増加抑制効果に対して製剤製造後のゴム栓交換が与える影響を評価した。
具体的には以下の通りである。
別のゴム栓を全打栓し、アルミキャップで巻締めた。これらゴム栓を取り換えた凍結乾燥
製剤1および3を60℃の安定性試験器に保管した後、経時的にサンプリングを行い、高
速液体クロマトグラフィーによりNFP含量を測定した。
試験結果を以下の表14に示す。
(1)試験方法:
前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤1、
3を用いて、各製剤のケークを電子顕微鏡によって観察した。具体的には、凍結乾燥製剤
1もしくは3のアルミキャップおよびゴム栓を取り外し、スパーテルにてケークの一部を
速やかに取り出した。取り出したケークをION SPUTTER(E−1010、HI
TACHI社製)で120秒間白金蒸着した。白金蒸着したサンプルをscanning
Electron Microscope(S−2380N、HITACHI社製)に供
し、電子顕微鏡写真を撮影した。
凍結乾燥製剤1のケークを電子顕微鏡で撮影した結果を、図6(60倍)、図8(30
0倍)及び図10(1000倍)に示した。同様に、凍結乾燥製剤3のケークを電子顕微
鏡で撮影した結果を、図7(60倍)、図9(300倍)及び図11(1000倍)に示
した。これらの結果から、製剤中の界面活性剤は製剤のケークの形状に対して実質的に影
響を与えていないことが分かった。
の評価):
(1)試験方法:
前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤1及
び3を用いて、界面活性剤が示すNFP含量経時的増加抑制効果に対して同剤の製剤への
添加タイミングが与える影響を評価した。
後速やかにケークをスパーテルで撹拌した後、ゴム栓を全打栓し、アルミキャップで巻締
めることで凍結乾燥製剤1−1及び3−1を得た。続いて、凍結乾燥製剤3のアルミキャ
ップおよびゴム栓を取り外す。その後、バイアル内にポリソルベート80を0.1mg滴
下し、速やかにケークをスパーテルで撹拌した。その後、ゴム栓を全打栓し、アルミキャ
ップで巻締めることで凍結乾燥製剤3−2を得た。凍結乾燥製剤1−1、3−1及び3−
2を60℃の安定性試験器に保管した後、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマ
トグラフィーによりNFP含量を測定した。
試験結果を以下の表15に示す。
面活性剤が凍結乾燥前に製剤に(より具体的には製剤に対応する薬液に)添加されている
ことによって認められる効果であることが分かった。
(1)試験方法:
前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤14
〜20を用いて、界面活性剤が示すNFP含量経時的増加抑制効果に対してその界面活性
剤の種類が与える影響を評価した。
サンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりNFP含量を測定した。
試験結果を以下の表16に示す。
後のNFP含有量(μg/バイアル)の関係を図12に図示した。
この結果から、界面活性剤による凍結乾燥製剤における経時的なNFPの増加を抑制す
る効果は、HLBが10.5以上の非イオン性界面活性剤で顕著であることが明らかとな
った。
(1)試験方法:
前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤1、
3を用いて、凍結乾燥製剤を溶解する方法が溶解液中のNFP含量に与える影響を評価し
た。
2mLの注射用水を添加した。その後、1秒間に約1回しのスピードで60秒間もしくは
3秒間手で振り混ぜて、ケークを溶解させた。この溶解液をサンプリングして、高速液体
クロマトグラフィーによりNFP含量を測定した。
試験結果を以下の表17に示す。
(1)試験方法:
前述の実施例3「テリパラチド凍結乾燥製剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤
20を用いて、薬効成分がNFP含量経時的増加に与える影響を評価した。具体的には、
凍結乾燥製剤20を40℃75%RHの安定性試験器に保管した後、経時的にサンプリン
グを行い、高速液体クロマトグラフィーによりNFP含量を測定した。
試験結果を以下の表18に示す。
に含まれる薬効成分がテリパラチド酢酸塩の場合においても、製剤におけるNFP含量経
時的増加が認められた。
ケーキに与える影響):
(1)試験方法:
前述の実施例4「様々な賦形剤・添加剤を含有する凍結乾燥製剤の製造」において製造
された凍結乾燥製剤21〜31を用いて、各種の賦形剤や添加剤等が凍結乾燥製剤の保存
後のNFP含量に与える影響を評価した。
ンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりNFP含量を測定した。
図13に、保存後の凍結乾燥製剤21〜31中のNFP含量を測定した結果を示す。グ
ラフ下部に示された上段数字は製剤番号であり、下段数字はNFP含量(1バイアル中の
NFP含量;μg)である。製剤22、23、27、及び28において、保存後のNFP
増加が抑制されていることが明らかとなった。
で封栓され、バイアル容器に充填されている。写真において、「5」とマークされた製剤
は、保存後の凍結乾燥製剤(処方25)を、「6」とマークされた製剤は、保存後の凍結
乾燥製剤(処方26)を、「7」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤(処方2
7)を、「8」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤(処方28)をそれぞれ示
す。製剤25、26及び28の各凍結乾燥ケーキ(lyo cake)は、その保存後に崩潰又は
収縮の抑制がなされていることが分かる。一方で、製剤27の凍結乾燥ケーキは、その保
存後に崩潰してしまっていることが分かる。製剤27では、この凍結乾燥ケークの大きな
形状変化が、保存後のNFP増加抑制に影響を与えた可能性が高いと考えられる。
剤の凍結乾燥ケーキに与える影響):
(1)試験方法:
前述の実施例5「様々な賦形剤・添加剤を含有するテリパラチド凍結乾燥製剤の製造」
において製造された凍結乾燥製剤32〜46を用いて、テリパラチド凍結乾燥製剤におい
て、各種の賦形剤や添加剤等が凍結乾燥製剤の保存後のNFP含量に与える影響を評価し
た。
ンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりNFP含量を測定した。
図15に、保存後のテリパラチド凍結乾燥製剤32〜46中のNFP含量を測定した結
果を示す。グラフ下部に示された上段数字は製剤番号であり、下段数字はNFP含量(1
バイアル中のNFP含量;μg)である。製剤33、39、40、及び41において、保
存後のNFP増加が抑制されていることが明らかとなった。
影した写真を示す。各製剤は、ゴム栓で封栓され、バイアル容器に充填されている。写真
において、「2」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤(処方33)を、「8」
とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤(処方39)を、「9」とマークされた製
剤は、保存後の凍結乾燥製剤(処方40)を、「10」とマークされた製剤は、保存後の
凍結乾燥製剤(処方41)を、「14」とマークされた製剤は、保存後の凍結乾燥製剤(
処方45)をそれぞれ示す。製剤33、40及び45の各凍結乾燥ケーキは、その保存後
に崩潰又は収縮の抑制がなされていることが分かる。一方で、製剤39及び41それぞれ
の凍結乾燥ケーキは、その保存後に崩潰又は収縮してしまっていることが分かる。製剤3
9及び41では、この凍結乾燥ケークの大きな形状変化が、保存後のNFP増加抑制に影
響を与えた可能性が高いと考えられる。
を示す。製剤32〜34、36〜38、40、42〜46(計13製剤)の各凍結乾燥ケ
ーキは、その保存後に崩潰又は収縮の抑制がなされていることが分かる。一方で、製剤3
5、39及び41それぞれの凍結乾燥ケーキは、その保存後に崩潰又は収縮してしまって
いることが分かる。
医薬として有用である。
Claims (4)
- ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、67.9μgのテリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤において、保存時におけるN−ホルミルピぺリジンのゴム栓による経時的増加を抑制するための方法であって、前記ゴム栓として以下の条件1および2を充足するゴム栓を使用することを特徴とする、方法。
条件1)ゴム栓の材料がブチルゴム及びポリイソブチレンから選ばれる;
条件2)ゴム栓の密度が0.9〜1.2g/cm3である。
- 医療用容器がバイアルである、請求項1に記載の方法。
- ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、67.9μgのテリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤の製造方法であって、前記製剤の製造過程において、前記ゴム栓として以下の条件1および2を充足するゴム栓を使用することを特徴とする、保存時におけるN−ホルミルピぺリジンのゴム栓による経時的増加を抑制した凍結乾燥製剤の製造方法、
条件1)ゴム栓の材料がブチルゴム及びポリイソブチレンから選ばれる;
条件2)ゴム栓の密度が0.9〜1.2g/cm3である。 - 医療用容器がバイアルである、請求項3に記載の製造方法。
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