TW202412832A - 催產素配方 - Google Patents
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Abstract
本揭示案係關於催產素、其醫藥學上可接受之鹽或其衍生物之即投與型配方，以及包含該配方之產品。特定而言，本揭示案係有關儲存穩定的即投與型催產素配方、生產此類配方之方法及其用途。
Description
本揭示案係有關一種即投與型催產素配方及其用途。特定而言，本揭示案通常係有關催產素之儲存穩定配方。
催產素為一種環狀九肽激素，其結構式如下：
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2，或CYIQNCPLG-NH2。
催產素係合成製備的，以避免可能被升壓素及其他具有生物活性之小多肽污染。
當分娩符合母親及胎兒之最大利益時，或者當胎膜過早破裂且指示分娩時，注射催產素適用於對具有臨產之醫學指征的患者(諸如具有Rh問題、母體糖尿病、足月或近足月子癎前症的患者)進行引產；用於刺激或加強分娩，如在子宮無力之選定情況下；作為治療不完全或不可避免流產之輔助療法；在第三產程期間產生子宮收縮；以及控制產後出血或失血。
目前，催產素作為一次性小瓶以10美國藥典(United States Pharmacopoeia，USP)單位/ml之濃度獲得。該配方通常儲存於1 ml玻璃小瓶中。可得配方含有0.5% (5 mg/ml)之氯丁醇作為防腐劑且pH為3.0至5.0。
目前批准的用於引產或刺激分娩之投與催產素之方法係經由靜脈內(intravenous，IV)輸注。為了製備用於IV輸注之常用溶液，通常需要在投與患者之前將1-mL催產素注射液，10 USP單位/mL產品稀釋至10 mU/mL。
因此，現有催產素配方的缺點之一為，在IV輸注之情況下，在投與患者之前需要稀釋步驟，藉此增加了用藥錯誤之風險。此外，在最初的封閉穿刺及隨後的稀釋之後，此類經稀釋配方只能使用一段很短時間，且應當丟棄任何未使用之部分。
現有配方之另一個缺點為它使用氯丁醇作為防腐劑。然而，氯丁醇對皮膚有刺激性且對肝臟亦有劇毒。因此，期望在催產素配方中避免氯丁醇。
因此，此項技術需要一種即投與型催產素配方，其在儲存條件下在一定的延長時段內將會穩定，且無需稀釋即可遞送至患者。
此外，需要一種不含氯丁醇之穩定之即投與型催產素配方。
本揭示案係關於催產素、其醫藥學上可接受之鹽或其衍生物之即投與型配方，以及包含該配方之產品。
根據本揭示案，催產素之降解係經延遲，且穩定配方之儲存期限係經延長。
在一個態樣中，配方之pH為3.2至5.5。
在一個態樣中，即投與型配方為單位劑型。
在一個態樣中，配方中催產素之濃度為5mU/ml至100mU/ml。
在一個態樣中，本揭示案之醫藥配方呈水性形式。
發明人出乎意料地發現，當催產素在根據本揭示案之配方中調配時，降解產物的形成係延遲，因此，當此類配方在受控室溫條件下儲存時表現出延長之穩定性且提供更靈活之儲存條件及處置。
本揭示案亦提供了用於製造所揭露之醫藥配方的製程。
根據本揭示案之醫藥配方可用於引發或改善有需要的個體的子宮收縮。
應瞭解上文一般性描述及下文更進一步的描述僅具有例示性及解釋性且不限制申請專利範圍。
本揭示案係關於即投與型催產素配方及包含該等配方之產品。
根據本揭示案，催產素之降解可以延遲且包含該等配方之此類產品的儲存期限可以延長。
根據本說明書，催產素係合成產生的。
在一個態樣中，配方之pH為3.2至5.5。
在一個態樣中，配方之pH為3.4至5.0。
在一個態樣中，配方之pH為3.6至4.5。
在一個態樣中，配方之pH為3.8至4.5。
在一個態樣中，配方之pH為3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0。
除非指定另一個溫度，否則「pH」係在受控室溫下溶液中氫離子活性之習知量測單位。
如本文所用，術語組合物中之「pH」定義為所討論之數值或範圍的±0.1。
在一個態樣中，組合物呈單位劑型。
發現當催產素調配於根據本揭示案之配方中時，降解產物的形成係經延遲，因此，當在受控室溫條件下儲存時，此類配方表現出延長之化學穩定性且提供更可撓儲存條件及處理。
本文所用之術語「受控室溫」意謂如USP ＜659＞中所設定之受控室溫，即20至25°C。
此外，根據本揭示案之配方在40°C的溫度下具有改良之穩定性。
術語「穩定」意謂組合物滿足以下標準中之一或多項：
(i) 與一定時段開始時存在之催產素的量相比，該組合物在該時段後降解可接受量之活性成分；及/或
(ii) 與一定時段開始時存在之雜質的量相比，該組合物在該時段後形成可接受量之雜質；及/或
(iii) 組合物在一段時間內保持期望外觀，諸如透明度、改良之顏色且沒有可見顆粒(即，無沉澱物或無顆粒之組合物)。可見顆粒之目視檢查可按如下方式進行：將被檢查之容器輕輕旋轉且倒置，確保不產生氣泡，且在一定時段(大約5至20秒)內用肉眼及/或在放大鏡下檢查。目視檢查顏色之變化可以如下進行：用眼睛檢查容器且給組合物指定一種顏色。顏色亦可藉由UV/VIS分光計測定且兩個樣品之間的顏色差異可以表示為ΔE。
如本文所用，在一定時段後降解之活性成分的可接受量(即，催產素分析結果之下降)係計算為配方製備後立即測定之分析結果與在特定穩定性測試點(例如，在1個月、2個月、3個月等後)測定之分析結果之間的催產素分析結果之差值。例如，藉由液相層析法，例如HPLC、UHPLC、LC/MS來分析催產素分析結果。
在一態樣中，藉由UHPLC來分析催產素分析結果。在一態樣中，藉由UHPLC-FLD、UHPLC-DAD或UHPLC-MS方法來分析催產素分析結果。
在一個態樣中，根據本揭示案之即投與型組合物在受控室溫條件下穩定一定時段。
在一個態樣中，當在受控室溫條件下儲存時，組合物穩定至少14天、至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月或至少12個月。
在一個態樣中，當在受控室溫條件下儲存時，組合物穩定至少至少3個月。
當在30°C的溫度下儲存時，根據本揭示案之配方在合理時段內顯示出令人驚訝的穩定性。
在一個態樣中，當在30°C的溫度下儲存時，組合物穩定至少14天、至少1個月、至少2個月、至少3個月或更長時間。
當在40°C的溫度下儲存時，根據本揭示案之配方在合理時段內顯示出令人驚訝的穩定性。
在一個態樣中，當在40°C的溫度下儲存時，組合物穩定至少14天、至少1個月、至少2個月、至少3個月或更長時間。
在一個態樣中，「穩定性」可以由一定時段後配方中總雜質或單獨雜質之量來定義。穩定性還可以藉由適當時段後所產生之總雜質或單獨雜質的增加來定義。
穩定性可以藉由在預定時段後量測根據本揭示案之配方中單獨雜質之量來確定，較佳地表示為如藉由HPLC或UHPLC所分析的百分比或面積百分比。在一態樣中，藉由UHPLC分析配方中單獨雜質之量。在一態樣中，配方中單獨雜質之量表示為如藉由UHPLC-FLD或UHPLC-DAD方法所分析的百分比或面積百分比。在一態樣中，配方中單獨雜質之量表示為如藉由UHPLC-MS方法所分析的百分比或面積百分比。
如本文所用之術語「雜質」意謂醫藥配方中活性醫藥成分之降解雜質。
與催產素有關的單獨雜質主要意謂以下雜質：三硫化催產素及單脫醯胺催產素。
三硫化催產素之結構如以下結構1所示。
結構1。
單脫醯胺催產素之結構如以下結構2所示。
結構2
結構2.單脫醯胺催產素之代表式(三種可能的結構)，其中一個A為OH基團，另外兩個A為NH2基團，且其中OH基團及NH2基團可以位於所有三個A位置。
在一態樣中，所揭露之配方亦將活性醫藥成分向雜質之降解降至最低。
在一態樣中，所揭露之配方保留了醫藥學上所需之外觀，諸如沒有可見的顆粒。
在一具體態樣中，「穩定」係定義為藉由液相層析法，例如HPLC、UHPLC、LC/MS所分析，醫藥配方中催產素分析結果之下降不超過10%。
例如，穩定之組合物可以為藉由液相層析法，例如HPLC、UHPLC、LC/MS所分析，在預定時段後催產素分析之結果下降不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%之組合物。
例如，穩定之組合物可以為藉由液相層析法，例如HPLC、UHPLC、LC/MS所分析，在預定時段後催產素分析之結果下降不超過1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%之組合物。
在一態樣中，穩定之組合物可以為在預定時段後催產素分析結果之下降不超過8%之組合物。
在一態樣中，穩定或穩定化之組合物可以為在一定時段後催產素分析結果之下降不超過10%之組合物。
在一態樣中，穩定或穩定化之組合物可以為藉由液相層析法，例如HPLC、UHPLC、LC/MS所分析，在40°C的溫度下1個月後催產素分析結果之下降不超過8%之組合物。
在一態樣中，穩定或穩定化之組合物可以為如藉由UHPLC所分析在受控室溫下2個月後催產素分析結果之下降不超過10%之組合物。
在一態樣中，穩定或穩定化之組合物可以為如藉由UHPLC所分析在受控室溫下3個月後催產素分析結果之下降不超過10%之組合物。
在一態樣中，穩定或穩定化之組合物可以為如藉由UHPLC所分析在受控室溫下4個月後催產素分析結果之下降不超過10%之組合物。
在一態樣中，穩定或穩定化之組合物可以為藉由UHPLC所分析在受控室溫下4個月後催產素分析結果之下降不超過8%之組合物。
在一態樣中，穩定或穩定化之組合物可以為藉由UHPLC所分析在受控室溫下3個月後催產素分析結果之下降不超過8%之組合物。
在一態樣中，穩定或穩定化之組合物可以為藉由UHPLC所分析在受控室溫下6個月後催產素分析結果之下降不超過10%之組合物。
在一態樣中，穩定或穩定化之組合物可以為藉由UHPLC所分析在受控室溫下6個月後催產素分析結果之下降不超過8%之組合物。
如本文所用，在隨著時間之推移可以形成單獨活性醫藥成分之超過一種雜質的情況下，「穩定」係定義為藉由UHPLC所分析在預定時間之後每種單獨雜質形成的增加不超過5%。
在一態樣中，在隨著時間之推移可以形成單獨活性醫藥成分之超過一種雜質的情況下，穩定之組合物可以為藉由液相層析法，例如HPLC、UHPLC、LC/MS所分析在預定時間後單獨雜質形成的增加不超過1%、2%、3%、4%或5%之組合物。
在一個態樣中，本文所述之醫藥組合物在40°C之溫度下穩定至少14天。
在一個態樣中，本文所述之醫藥組合物在40°C之溫度下穩定至少1個月。
在一個態樣中，穩定之組合物可以為藉由UHPLC所分析在40°C之溫度下1個月後單獨雜質形成的增加不超過2%之組合物。
在一個態樣中，穩定之組合物可以為藉由UHPLC所分析在受控室溫下3個月後單獨雜質形成的增加不超過2%之組合物。
在一個態樣中，穩定之組合物可以為藉由UHPLC所分析在40°C之溫度下1個月後三硫化催產素及單脫醯胺催產素各自的增加不超過2%之組合物。
在一個態樣中，穩定之組合物可以為藉由UHPLC所分析在40°C之溫度下1個月後三硫化催產素的增加不超過2%之組合物。
在一個態樣中，穩定之組合物可以為藉由UHPLC所分析在40°C之溫度下1個月後單脫醯胺催產素的增加不超過2%之組合物。
在一個態樣中，穩定之組合物可以為藉由UHPLC所分析在40°C之溫度下1個月後單獨雜質形成的增加不超過4%之組合物。
在一個態樣中，穩定之組合物可以為藉由UHPLC所分析在受控室溫下3個月後三硫化催產素及單脫醯胺催產素的增加不超過2%之組合物。
在一個態樣中，穩定之組合物可以為藉由UHPLC所分析在受控室溫下3個月後三硫化催產素的增加不超過2%之組合物。
在一個態樣中，穩定之組合物可以為藉由UHPLC所分析在受控室溫下6個月後三硫化催產素的增加不超過2%之組合物。
在一個態樣中，穩定之組合物可以為藉由UHPLC所分析在受控室溫下1個月後單脫醯胺催產素的增加不超過2%之組合物。
在一個態樣中，穩定之組合物可以為藉由UHPLC所分析在受控室溫下3個月後單脫醯胺催產素的增加不超過2%之組合物。
在一個態樣中，穩定之組合物可以為藉由UHPLC所分析在受控室溫下6個月後單脫醯胺催產素的增加不超過3%之組合物。在一個態樣中，穩定之組合物可以為藉由UHPLC所分析在受控室溫下3個月後單獨雜質形成的增加不超過3%之組合物。
如本文所用，「穩定」可以定義為在預定時間後醫藥配方中沒有可見的顆粒(不含顆粒或不含顆粒/沉澱物)。
在一個態樣中，組合物當在40°C儲存至少1個月時不含顆粒。
在一個態樣中，組合物當在受控室溫下儲存至少3個月時不含顆粒。
如本文所用之術語「醫藥組合物」或「醫藥學上可接受之組合物」意謂適於且意欲活體內使用之任何組合物，例如投與患者或個體。如本文所用，術語「患者」及「個體」可互換且指正在接受如本文所述之組合物的任何人類或動物個體。
如本文所用，術語「醫藥組合物」、「醫藥學上可接受之組合物」、「醫藥配方」、「組合物」及「配方」可互換使用。
在一個態樣中，配方中催產素之濃度為5mU/ml至100 mU/ml。
在一個態樣中，配方中催產素之濃度為10mU/ml至60mU/ml。
在一個態樣中，配方中催產素之濃度為10mU/ml、20mU/ml、30mU/ml、40mU/ml、50mU/ml或60mU/ml。
在一個態樣中，配方中催產素之濃度為60 mU/ml。
在一個態樣中，催產素呈鹽形式。催產素鹽可選自琥珀酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、天冬胺酸鹽、葡萄糖酸鹽及乙酸鹽。在一個態樣中，催產素呈乙酸鹽之形式。
在一個態樣中，催產素呈催產素乙酸鹽水合物之形式。
在一態樣中，醫藥配方為水性的。
術語「水性組合物」、「水溶液」或「水性」應理解為其中水存在量為50% v/v或高於50% v/v之任何組合物，諸如包含50% v/ v至99.5% v/v水，50% v/v至90% v/v，60% v/v至85% v/v，70% v/v至80% v/v水之組合物。因此，水性組合物包括包含50% v/v或更多、60% v/v或更多、70% v/v或更多、75% v/v或更多、80% v/v或更多、85% v/v或更多、90% v/v或更多、95% v/v或更多，或99%v/v或更多水之組合物。
在一個態樣中，催產素之水性組合物包含90%或更多水。
在一態樣中，醫藥配方可以包含用於腸胃外使用之水或標準稀釋劑，諸如注射用水、注射用0.9%氯化鈉、注射用無菌水、5%右旋糖注射液或其他合適的稀釋劑。
在一個態樣中，配方包含0.9%注射用氯化鈉。
在一個態樣中，催產素之組合物包含至少一種環糊精。
在一個態樣中，催產素之液體組合物包含至少一種β環糊精。
在一個態樣中，例示性環糊精為2-羥丙基-β-環糊精(HPBCD)及磺丁基醚-β-環糊精(SBEBCD)。
在一個態樣中，β環糊精為SBECD。
磺丁基醚-β-環糊精(SBECD)係藉由丁基醚間隔基團與疏水腔分開之磺酸鈉鹽的陰離子β環糊精衍生物。磺丁基醚取代基係在環糊精結構中一或多個哌喃葡萄糖單元之2、3及6位置引入。
在一個態樣中，SBECD之平均取代度為5.9至7.1。
在一個態樣中，SBECD之平均取代度為5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0或7.1。
取代度可以表示為平均取代度，其被理解為每個環糊精環之取代基數。取代度亦可表示為莫耳取代度，其為環糊精之每個葡萄糖單元之取代基數。
在一個態樣中，β環糊精為HPBCD。
羥丙基-β-環糊精為β-環糊精之經部分取代聚(2-羥丙基)醚。在一個態樣中，HPBCD之莫耳取代度0.4-1.5。
在一個態樣中，HPBCD之莫耳取代度0.5-1.1。
在另一態樣中，HPBCD之莫耳取代度為0.6-1.0。
在另一態樣中，HPBCD之莫耳取代度為0.6-0.9。
在另一態樣中，HPBCD之莫耳取代度為0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0或1.1。
在一個態樣中，至少一種環糊精之濃度為0.01 mM至5mM。
在另一態樣中，至少一種環糊精之濃度為0.1 mM至1mM。
在一個態樣中，至少一種環糊精之濃度為0.05mM、0.1mM、0.2mM、0.3mM、0.4mM、0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM或1.0mM。
在一些態樣中，配方包含至少一種胺基酸。術語「胺基酸」意謂任何胺基酸，包括但不限於肽中天然存在之20種胺基酸，且亦意謂涵蓋其任何鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽。例如，術語「胺基酸」包括丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸及鳥胺酸，以及其鹽。
在一個態樣中，胺基酸為天冬胺酸、絲胺酸、麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，配方包含至少兩種胺基酸。
在一個態樣中，配方包含至少三種胺基酸。
在一態樣中，胺基酸為麩胺酸。
在一態樣中，胺基酸為絲胺酸。
在一態樣中，胺基酸為天冬胺酸。
在一些態樣中，胺基酸可以為L組態，而在一些其他態樣中，它們可以為D組態。
在一態樣中，麩胺酸為L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一態樣中，胺基酸為L-絲胺酸。
在一態樣中，胺基酸為L-天冬胺酸。
在一個態樣中，配方包含HPBCD及L-天冬胺酸。
在一個態樣中，配方包含HPBCD及L-絲胺酸。
在一個態樣中，配方包含HPBCD及L-麩胺酸。
在一個態樣中，配方包含L-麩胺酸及絲胺酸。
在一個態樣中，配方包含L-絲胺酸及L-天冬胺酸。
在一個態樣中，配方包含L-麩胺酸及L-天冬胺酸。
在一個態樣中，至少一種胺基酸之濃度為0.5 mM至200 mM。
在一個態樣中，至少一種胺基酸之濃度為5.5 mM至50 mM。
在一個態樣中，至少一種胺基酸之濃度為5.5mM至15 mM。
在一個態樣中，至少一種胺基酸之濃度為1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、5.5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、21mM、22mM、23mM、24mM或25mM。
在一個態樣中，L-麩胺酸之濃度為0.1 mg/ml至 5mg/ml。
在一個態樣中，L-麩胺酸之濃度為0.8 mg/ml至2mg/ml。
在一個態樣中，催產素及至少一種胺基酸的莫耳比為1:0.5至1:20。
在一個態樣中，催產素及至少一種胺基酸的莫耳比為1:0.5、1:1、1:1、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20。
在一態樣中，醫藥配方包含至少一種有機酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中有機酸不為胺基酸。在一態樣中，至少一種有機酸可以選自醛糖酸，諸如乳糖酸及葡萄糖酸；二羧酸，特別為α、Ω二羧酸，諸如己二酸；及/或羧酸，諸如吡啶甲酸。在一個態樣中，至少一種有機酸可以選自己二酸、乳糖酸、葡萄糖酸、吡啶甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。可以採用有機酸之組合。
在一個態樣中，配方包含至少有機兩種酸。
在一個態樣中，配方包含至少三種有機酸。
在一個態樣中，配方包含醛糖酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，配方包含葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，配方包含葡萄糖酸鈉。如本文所用之術語「葡萄糖酸鈉」意謂D-葡萄糖酸鈉。
在一個態樣中，配方包含乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽。如本文所用之術語「乳糖酸」意謂4-O-β-D-哌喃半乳糖基-D-葡萄糖酸。
在一個態樣中，配方包含己二酸。
在一個態樣中，配方包含HPBCD及葡萄糖酸鈉。
在一個態樣中，配方包含HPBCD及乳糖酸。
在一個態樣中，配方包含HPBCD及己二酸。
在一個態樣中，配方包含葡萄糖酸鈉及乳糖酸。
在一個態樣中，配方包含葡萄糖酸及乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，配方包含葡萄糖酸及己二酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，配方包含葡萄糖酸及L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，配方包含葡萄糖酸鈉及己二酸。
在一個態樣中，配方包含葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸。
在一個態樣中，配方包含葡萄糖酸鈉及L-絲胺酸。
在一個態樣中，配方包含葡萄糖酸鈉及L-天冬胺酸。
在一個態樣中，配方包含乳糖酸及己二酸。
在一個態樣中，配方包含乳糖酸及L-麩胺酸。
在一個態樣中，配方包含乳糖酸及L-絲胺酸。
在一個態樣中，配方包含乳糖酸及L-天冬胺酸。
在一個態樣中，配方包含己二酸及L-麩胺酸。
在一個態樣中，配方包含己二酸及L-絲胺酸。
在一個態樣中，配方包含己二酸及L-天冬胺酸。
在一個態樣中，至少一種有機酸之濃度為0.5 mM至200 mM。
在一個態樣中，至少一種有機酸之濃度為5.5 mM至50 mM。
在一個態樣中，至少一種有機酸之濃度為5.5 mM至15 mM。
在一個態樣中，至少一種有機酸之濃度為5.5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、21mM、22mM、23mM、24mM或25mM。
在一個態樣中，葡萄糖酸之濃度為0.1 mg/ml至5 mg/ml。
在一個態樣中，葡萄糖酸之濃度為1.3 mg/ml至2 mg/ml。
在一個態樣中，葡萄糖酸鈉之濃度為0.1 mg/ml至5 mg/ml。
在一個態樣中，葡萄糖酸鈉之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml。
在一個態樣中，葡萄糖酸鈉之濃度為1.3 mg/ml至2 mg/ml。
在一個態樣中，葡萄糖酸鈉之濃度為1.3 mg/ml至1.5 mg/ml。
在一個態樣中，乳糖酸之濃度為0.1 mg/ml至5 mg/ml。
在一個態樣中，乳糖酸之濃度為0.5 mg/ml至2 mg/ml。
在一個態樣中，配方包含鎂或其醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，配方包含氯化鎂。
在一態樣中，醫藥配方不包含螯合劑。
在一態樣中，醫藥配方不包含EDTA。
在一態樣中，醫藥配方不包含氯丁醇。
在一態樣中，醫藥配方不包含環糊精。
在一態樣中，醫藥配方不包含乙酸鈉。
在一態樣中，醫藥配方不包含鎂或其醫藥學上可接受之鹽。
可以用任何合適的方式調節溶液之pH。可用一或多種pH調節劑調節pH，該或該等pH調節劑可選自無機酸、有機酸、弱鹼及強鹼，以及其鹽及衍生物。pH調節劑之實例包括鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酚酸、氫氧化鈉、氫氧化銨、碳酸氫鈉或類似物。
在一個態樣中，用氫氧化鈉及鹽酸調節pH。
在一個態樣中，用鹽酸調節pH。
在一個態樣中，配方呈即投與型組合物之形式。
「即投與型」組合物與「即輸注型」或「即注射型」同義。「即投與型」組合物適於直接向患者投與且不需要任何稀釋步驟。
根據本揭示案之即投與型配方可以藉由向有需要之個體投與催產素來使用。
根據本揭示案之即投與型配方可用於藉由向有需要之個體投與催產素來引發或改善子宮收縮。
在一個態樣中，當分娩符合母親及胎兒之最大利益時，或者當胎膜過早破裂且指示分娩時，即投與型配方可用於對具有臨產之醫學指征(諸如Rh問題、母體糖尿病、足月或近足月子癎前症)的患者進行引產。
在一個態樣中，即投與型配方可用於刺激或加強分娩，如在個體之子宮無力的選定情況下。
在一個態樣中，即投與型配方可用作治療不完全或不可避免流產之輔助療法。
在一個態樣中，即投與型配方可用於在第三產程期間產生子宮收縮且控制產後出血或失血。
本揭示案亦提供一種用於製造任何所揭露之醫藥配方的製程。在各種實施例中，該製程可以包含將預定賦形劑及催產素溶解於水或供胃腸外使用之預定標準稀釋劑中且用配方填充預定容器之步驟。必要時，調節pH以達成所需的pH範圍。
在一個態樣中，催產素之即投與型配方可以藉由在預定條件下將賦形劑溶解於注射用水或供腸胃外使用之預定標準稀釋劑中直至獲得澄清溶液來製備。將催產素添加至含有溶解之賦形劑的溶液中，且混合該溶液直至催產素溶解。必要時，將pH調節至預定pH值，然後添加WFI或適當稀釋劑以補足至預定體積。然後將所製備之配方混合以確保均勻性，然後經由0.2 μm過濾器過濾，且分裝於預定包裝中。
在另一態樣中，醫藥配方可以藉由熟習此項技術者已知的任何製程來製造。
在一個態樣中，將催產素之液體配方包裝至合適的容器中。因此，本文包括包含本文所述之催產素配方的產品。容器可以為小瓶、安瓿或袋子。在一個態樣中，容器為單個單位劑量容器。在一個態樣中，容器為用於IV投與之單個單位劑量容器。
在一個態樣中，容器之體積為50 ml至1000 ml。
在一個態樣中，容器之體積為100 ml至1000 ml。
在一個態樣中，容器之體積為50 ml、100 ml、200 ml、250 ml、300 ml、400ml、500 ml、600 ml、700 ml、800 ml、900 ml或1000 ml。
在一個態樣中，容器之體積為500 ml。
在一態樣中，配方係儲存於用於靜脈內投與之容器中，該容器較佳基於塑膠。在一態樣中，配方係包裝於可撓性塑膠袋中。在一個態樣中，配方係包裝於藉由吹-灌-封技術生產之容器中。在一個態樣中，容器之材料不含PVC。在一個態樣中，配方不與容器之PVC材料接觸。
在一個態樣中，塑膠材料可以為具有或不具有其他添加劑之聚烯烴，諸如聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、乙烯乙烯醇(EVOH)、聚烯烴/苯乙烯嵌段共聚物及其衍生物，以及至少兩種該等聚合物材料的組合，特定言之摻合物、複合物或層壓物。
在一個態樣中，容器之塑膠材料包含聚乙烯(PE)。
在一個態樣中，容器之塑膠材料包含乙烯乙烯醇(EVOH)。
在一態樣中，容器為單層或多層容器。
在一個態樣中，與配方接觸之容器的內層包含聚乙烯。
在一個態樣中，與配方接觸之塑膠材料的內層為聚乙烯。
在一個態樣中，塑膠材料之障壁層為EVOH。
在一態樣中，即投與型可注射配方不需要自儲存配方之容器中除去氧氣。即，不需要自容器之頂部空間除去氧氣，且不需要用惰性氣體吹掃溶液。
在一個態樣中，容器可以視情況進一步包含外包裝。在一個態樣中，外包裝可以包含氣體障壁及/或光障壁材料。
在一個態樣中，外包裝由鋁製成。
在一個態樣中，容器與外包裝之間的空間填充有惰性氣體或任何其他合適的氣體。在一個態樣中，容器與外包裝之間的空間填充有氮氣(N2)、氬氣或其任意組合。
在一個態樣中，容器與外包裝之間的空間經抽真空。
在一個態樣中，容器與外包裝之間的空間包含去氧劑。
在一個態樣中，容器用水蒸氣障壁外包裝進行包裹。在一個態樣中，容器用水蒸氣障壁外包裝進行包裹，且容器與外包裝之間的空間沒有填充氮氣或任何其他惰性氣體。在一個態樣中，容器用水蒸氣障壁外包裝進行包裹，且容器與外包裝之間的空間沒有填充氮氣或任何其他惰性氣體且不包含去氧劑。
在一個態樣中，容器用外包裝進行包裹，且容器與外包裝之間的空間沒有填充氮氣或任何其他惰性氣體。在一個態樣中，容器用外包裝進行包裹，且容器與外包裝之間的空間沒有填充氮氣或任何其他惰性氣體且不包含去氧劑。
在一個態樣中，配方不需要被包裹。此外，配方不需要任何大氣控制方法來減少產品與外包裝之間的氧氣含量。
本文所揭露之配方可以藉由已知手段進行滅菌。此項技術中之此類已知手段包含無菌過濾、熱處理及/或輻射。
在一個態樣中，本揭示案提供了一種藉由IV途徑投與有效劑量之催產素來治療人類的方法。
在一個態樣中，本揭示案提供了一種藉由IV注射投與即投與型有效劑量之催產素配方來治療人類的方法。
在一態樣中，本文所描述之配方旨在經由注射或輸注投與，例如靜脈內或肌內。
在一個態樣中，本揭示案提供了一種用有效劑量之催產素治療人類的方法，該方法包含以下步驟：直接自單位劑型向人類靜脈內投與本文所揭露之即投與型醫藥組合物，其中該單位劑型包含10 mU/ml至60 mU/ml之催產素或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本揭示案提供了一種用有效劑量之催產素治療人類的方法，該方法包含以下步驟：直接自單位劑型向人類靜脈內投與本文所揭露之即投與型醫藥組合物，其中該單位劑型包含60 mU/ml之催產素或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所用之除pH之外的所有數字均由術語「約」修飾。此意謂每個數字都包括微小變化，定義為所討論之數值或範圍的±10%。
在一個態樣中，組合物為等滲組合物。應當理解，根據本揭示案之術語「等滲」意謂具有與血液之生理滲透重量莫耳濃度相似的滲透重量莫耳濃度。
通常，即投與型醫藥組合物具有250至350 mOsm/kg之滲透重量莫耳濃度。
在一個態樣中，組合物之滲透重量莫耳濃度為240至600 mOsm/kg。
在一個態樣中，包括於即投與型產品中之即投與型配方為等滲的且具有與如上所述之血液之生理滲透重量莫耳濃度類似的滲透重量莫耳濃度。
在一些態樣中，即投與型醫藥組合物進一步包含一或多種滲透重量莫耳濃度調節劑。用於即投與型醫藥組合物中之例示性滲透重量莫耳濃度調節劑包括但不限於氯化鈉及右旋糖。
若沒有另外說明，本揭示案中催產素之莫耳比或濃度的計算係基於催產素游離鹼進行。
若沒有另外說明，本揭示案中賦形劑之莫耳比或濃度的計算係基於該等賦形劑之遊離鹼進行。
另外，本文所述之組合物可進一步包含一或多種醫藥賦形劑，諸如抗氧化劑、界面活性劑、錯合劑、防腐劑、媒劑、增溶劑及其組合。
因此，本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為5mU/ml至100mU/ml之催產素、葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為5mU/ml至100mU/ml之催產素、葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為5 mU/ml至100 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為5mU/ml至100mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，其中pH在3.6至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，且其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，且其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1 mg /ml至5mg/ml，且其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1 mg /ml至5mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為5 mU/ml至100 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，且其中葡萄糖酸鈉之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、葡萄糖酸鈉，且其中葡萄糖酸鈉之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，且其中葡萄糖酸鈉之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，且其中葡萄糖酸鈉之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.8 mg/ml至2 mg /ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.8 mg/ml至2 mg /ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.8 mg /ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.8 mg /ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為5 mU/ml至100 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，且其中葡萄糖酸鈉之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、葡萄糖酸鈉，且其中葡萄糖酸鈉之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，且其中葡萄糖酸鈉之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，且其中葡萄糖酸鈉之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.6至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，且其中葡萄糖酸鈉之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，且其中葡萄糖酸鈉之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.6至4.5範圍內，其中配方在受控室溫下穩定至少3個月，如藉由UHPLC所測定之催產素分析結果下降不超過8%。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，且其中葡萄糖酸鈉之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內，其中配方在受控室溫下穩定至少3個月，如藉由UHPLC所測定之催產素分析結果下降不超過8%。
本揭示案提供了即投與型配方，基本上由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml葡萄糖酸鈉、9 mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，且其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml葡萄糖酸鈉、9mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，且其中pH在3.6至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，由10 mU/ml至60 mU/ml催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml葡萄糖酸鈉、9mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，且其中pH在3.8至4.5範圍內。
因此，本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml催產素、L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml催產素、L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為5 mU/ml至100 mU/ml之催產素、L-麩胺酸，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為5 mU/ml至100 mU/ml之催產素、L-麩胺酸，且其中L-麩胺酸之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸，且其中L-麩胺酸之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸，且其中L-麩胺酸之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸，且其中L-麩胺酸之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中L-麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為5 mU/ml至100 mU/ml之催產素、L-麩胺酸，且其中L-麩胺酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸，且其中L-麩胺酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸，且其中L-麩胺酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸，且其中L-麩胺酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.6至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸，且其中L-麩胺酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸，且其中L-麩胺酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.6至5.5範圍內，其中配方在受控室溫下穩定至少3個月，如藉由UHPLC所測定之催產素分析結果下降不超過8%。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸，且其中L-麩胺酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內，其中配方在受控室溫下穩定至少3個月，如藉由UHPLC所測定之催產素分析結果下降不超過8%。
本揭示案提供了即投與型配方，基本上由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml L-麩胺酸、9mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，且其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml L-麩胺酸、9mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，且其中pH在3.6至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml L-麩胺酸、9mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，且其中pH在3.8至4.5範圍內。
因此，本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，且其中L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉各自之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，且其中L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉各自之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，且其中L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉各自之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，且其中L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉各自之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，且其中L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉各自之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，且其中L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉各自之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，且其中L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉各自之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，且其中L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉各自之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.6至5.5範圍內，其中配方在受控室溫下穩定至少3個月，如藉由UHPLC所測定之催產素分析結果下降不超過8%。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，且其中L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉各自之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內，其中配方在受控室溫下穩定至少3個月，如藉由UHPLC所測定之催產素分析結果下降不超過8%。
本揭示案提供了即投與型配方，基本上由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml L-麩胺酸、0.8 mg/ml至2 mg/ml葡萄糖酸鈉、9mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，且其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml L-麩胺酸、0.8 mg/ml至2 mg/ml L-麩胺酸、9 mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，且其中pH在3.6至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml L-麩胺酸、0.8 mg/ml至2 mg/ml L-麩胺酸、9 mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，且其中pH在3.8至4.5範圍內。
因此，本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為5 mU/ml至100 mU/ml之催產素、乳糖酸，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、乳糖酸，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1 mg /ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.1 mg /ml至5mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為5 mU/ml至100 mU/ml之催產素、乳糖酸，且其中乳糖酸之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、乳糖酸，且其中乳糖酸之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸，且其中乳糖酸之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸，且其中乳糖酸之濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.8 mg /ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，且其中乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.8 mg /ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為5 mU/ml至100 mU/ml之催產素、乳糖酸，且其中乳糖酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、乳糖酸，且其中乳糖酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.6至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、乳糖酸，且其中乳糖酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、乳糖酸，且其中乳糖酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸，且其中乳糖酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸，且其中乳糖酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.6至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸，且其中乳糖酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸，且其中乳糖酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.6至5.5範圍內，其中配方在受控室溫下穩定至少3個月，如藉由UHPLC所測定之催產素分析結果下降不超過8%。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、乳糖酸，且其中乳糖酸之濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內，其中配方在受控室溫下穩定至少3個月，如藉由UHPLC所測定之催產素分析結果下降不超過8%。
本揭示案提供了即投與型配方，基本上由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml乳糖酸、9mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，且其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml乳糖酸、9mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，其中pH在3.6至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml乳糖酸、9mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，其中pH在3.8至4.5範圍內。
因此，本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及葡萄糖酸鈉，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，且其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，且其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，且其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，且其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，且其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含5mU/ml至100mU/ml催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，且其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，且其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2mg/ml，其中pH在3.2至5.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，且其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2mg/ml，其中pH在3.6至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，且其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，且其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.6至4.5範圍內，其中配方在受控室溫下穩定至少3個月，如藉由UHPLC所測定之催產素分析結果下降不超過8%。
本揭示案提供了即投與型配方，包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，且其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內，其中配方在受控室溫下穩定至少3個月，如藉由UHPLC所測定之催產素分析結果下降不超過8%。
本揭示案提供了即投與型配方，基本上由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml葡萄糖酸鈉、0.8 mg/ml至2 mg/ml乳糖酸、9mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，且其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml L-麩胺酸、0.8 mg/ml至2 mg/ml乳糖酸、9 mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，且其中pH在3.6至4.5範圍內。
本揭示案提供了即投與型配方，由濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、0.8 mg/ml至2 mg/ml L-麩胺酸、0.8 mg/ml至2 mg/ml乳糖酸、9 mg/ml氯化鈉、視情況可選之pH調節劑及水組成，且其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了在塑膠容器中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了在塑膠容器中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml之葡萄糖酸鈉，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml之葡萄糖酸鈉，其中配方之pH在3.8至4.5範圍內，且其中塑膠袋經包裹。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml之葡萄糖酸鈉，其中配方之pH在3.8至4.5範圍內，且其中塑膠袋經包裹且塑膠袋與外包裝之間的空間沒有填充氮氣。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml之葡萄糖酸鈉，其中配方之pH在3.8至4.5範圍內，且其中塑膠袋包含EVOH障壁，塑膠袋經包裹且塑膠袋與外包裝之間的空間沒有填充氮氣。
本揭示案提供了塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉，其中pH在3.8至4.5範圍內，且其中塑膠袋包含EVOH障壁。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含10 mU/ml至60 mU/ml催產素、濃度為0.1 mg/ml至5 mg/ml之葡萄糖酸鈉，其中pH在3.8至4.5範圍內，且其中塑膠袋包含EVOH障壁。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml之葡萄糖酸鈉，其中pH在3.8至4.5範圍內，且其中塑膠容器袋包含EVOH障壁。
本揭示案提供了在塑膠容器中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了在塑膠容器中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸，其中葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸，其中葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內，且其中塑膠袋經包裹。
本揭示案提供了塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸，其中葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內，且其中塑膠袋經包裹且塑膠袋與外包裝之間的空間沒有填充氮氣。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸，其中葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內，且其中塑膠袋包含EVOH障壁，塑膠袋經包裹且塑膠袋與外包裝之間的空間沒有填充氮氣。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸，其中pH在3.8至4.5範圍內，且其中塑膠袋包含EVOH障壁。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含10mU/ml至60 mU/ml催產素、葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸，其中葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸各自的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至4.5範圍內且其中塑膠袋包含EVOH障壁。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸，其中葡萄糖酸鈉及L-麩胺酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內，且其中塑膠容器袋包含EVOH障壁。
本揭示案提供了在塑膠容器中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了在塑膠容器中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內且其中塑膠袋經包裹。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內，且其中塑膠袋經包裹且塑膠袋與外包裝之間的空間沒有填充氮氣。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內，且其中塑膠袋包含EVOH障壁，塑膠袋經包裹且塑膠袋與外包裝之間的空間沒有填充氮氣。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，其中pH在3.8至5.5範圍內，且其中塑膠袋包含EVOH障壁。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含10mU/ml至60 mU/ml催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.1 mg/ml至5mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內，且其中塑膠袋包含EVOH障壁。
本揭示案提供了在塑膠袋中之即投與型配方，該配方包含濃度為10 mU/ml至60 mU/ml之催產素、L-麩胺酸及乳糖酸，其中L-麩胺酸及乳糖酸各自的濃度為0.8 mg/ml至2 mg/ml，其中pH在3.8至5.5範圍內，且其中塑膠容器袋包含EVOH障壁。
其他目的、特徵及優點將自以下實施方式及實例中變得顯而易見。然而，應當理解，實施方式及實例雖然指示了具體實施例，但僅以說明的方式給出，且不旨在以任何方式限制概念之廣度或範圍。
評估不同因素在即投與型中之穩定作用。
通用技術
以下實例中所呈現之所有配方均藉由提供催產素及至少一種賦形劑之液體溶液來製備。必要時，調節pH以達到所需pH範圍。
將所製備之組合物轉移至容器中，諸如小瓶、袋子中以實現每個容器中活性成分之期望量。
製備且顯示具有所需pH且儲存於不同包裝中之催產素與0.9% NaCl之配方以用於比較目的。
分析方法
製備後，藉由超高效液相層析(ultra-high performance liquid chromatograph，UHPLC)分析活性醫藥成分及雜質的初始時間點水準，然後將容器裝入40°C及25°C不同儲存條件下之穩定室中。
為了測定根據本揭示案之配方中活性醫藥成分的穩定性，在不同時間點，諸如14天、1個月、2個月、3個月、4個月、6個月等自穩定室中取出容器，且藉由UHPLC進行分析。
藉由UHPLC分離且使用螢光偵測器(fluorescence detector，FLD)、添加內標之質譜儀(mass spectrometer，MS)及/或二極體陣列偵測器(diode array detector，DAD)測定來分析活性醫藥成分之分析結果。藉由UHPLC分離雜質且藉由耦合MS或DAD進行測定。在所有情況下，均使用反相C18管柱。下面列出了各方法之條件。
分析程序I (螢光偵測器)
層析系統：
偵測器：螢光偵測器，激發228 nm，發射310 nm
管柱：2.1-mm；15-cm；1.7 μm填料L1，固定相：十八烷基矽烷基矽膠用於層析R
管柱溫度：50°C
自動取樣器：5°C
流動速率：0.5 mL/min
注射體積：100 μL
稀釋劑：含5 g氯丁醇、5.0 mL乙酸、1.1 g乙酸鈉及4.7 g乙醇之1 L超純水。
溶液A：100 mM磷酸二氫鈉，pH大約4.5
溶液B：水及乙腈(50:50)
流動相：見下表
配方之樣品溶液製備：直接注入系統中
標準溶液製備：稀釋劑中之0.06 IU/mL催產素參考標準
分析程序IIA (質譜儀)
| 時間(min) | 溶液A (%) | 溶液B (%) |
| 0 | 70 | 30 |
| 5 | 70 | 30 |
| 20 | 60 | 40 |
| 31.3 | 50 | 50 |
| 41 | 0 | 100 |
| 44 | 0 | 100 |
| 46.3 | 70 | 30 |
| 49.3 | 70 | 30 |
層析系統：
偵測器：電灑遊離-三重四極質譜儀。氣體溫度300°C，氣體流量6 L/min，霧化器20 psi，鞘流氣溫度350°C，鞘流氣流量12 L/min，毛細管4000 V，以正離子模式操作。採集：多重反應監測。對於催產素之定量，選擇前驅物m/z 1007.1，而所監測之產物m/z為723。在前驅物m/z 1021.1處監測內標(Internal standard，IS)重催產素，而產物m/z為723 (或光譜中最豐富之產物離子，如果以其他方式觀察)。在這兩種情況下，停留時間、碎裂器電壓及碰撞能量分別為200 ms、238 V及40 eV。
管柱：2.1-mm；15-cm；1.7 μm填料L1，固定相：十八烷基矽烷基矽膠用於層析R
管柱溫度：50°C
自動取樣器：10°C
流動速率：0.4 mL/min
注射體積：10 μL
稀釋劑製備：含0.5 g氯丁醇、5.0 mL乙酸、1.1 g乙酸鈉及4.7 g乙醇之1 L超純水。
IS製備：將25 nmol重催產素溶解於2.0 mL超純水中。
將1.0 mL所得溶液轉移至20 mL容量瓶中且用超純水稀釋至體積。
溶液A：10 mM甲酸銨，pH = 4.5
溶液B：乙腈，MS級
流動相：見下表
配方之樣品溶液製備：將50 μL IS溶液添加至250 μL樣品溶液中，混合且注入系統中。
標準溶液製備：稀釋劑中之0.06 IU/mL催產素參考標準。將50 μL IS溶液添加至250 μL催產素參考標準溶液中，混合且注入系統中。
分析程序IIB (質譜儀)
| 時間(min) | 溶液A (%) | 溶液B (%) |
| 0 | 85 | 15 |
| 8 | 79.4 | 20.6 |
| 9.5 | 10 | 90 |
| 11 | 10 | 90 |
| 12 | 85 | 15 |
| 14 | 85 | 15 |
層析系統：
偵測器：電灑遊離-單四極質譜儀。氣體溫度300°C，氣體流量6 L/min，霧化器20 psi，鞘流氣溫度350°C，鞘流氣流量12 L/min，毛細管4000 V，噴嘴電壓0 V，以正離子模式操作。對於催產素之定量，選擇1007.5 m/z，而IS重催產素則在1012.5 m/z進行監測。
管柱：2.1-mm；5-cm；1.7 μm填料L1，固定相：十八烷基矽烷基矽膠用於層析R
管柱溫度：40°C
流動速率：0.4 mL/min
注射體積：20 μL
稀釋劑製備：含0.5 g氯丁醇、5.0 mL乙酸、1.1 g乙酸鈉及4.7 g乙醇之1 L超純水。
IS製備：將25 nmol重催產素溶解於2.0 mL超純水中。將1.0 mL所得溶液轉移至20 mL容量瓶中且用超純水稀釋至體積。
溶液A：10 mM甲酸銨，pH = 4.5
溶液B：乙腈，MS級
流動相：見下表
配方之樣品溶液製備：將50 μL IS溶液添加至250 μL樣品溶液中，混合且注入系統中。
標準溶液製備：稀釋劑中之0.06 IU/mL催產素參考標準。將50 μL IS溶液添加至250 μL催產素參考標準溶液中，混合且注入系統中。
分析程序III (二極體陣列偵測器)
| 時間(min) | 溶液A (%) | 溶液B (%) |
| 0 | 85 | 15 |
| 4 | 77 | 23 |
| 4.1 | 40 | 60 |
| 6 | 40 | 60 |
| 6.1 | 85 | 15 |
| 7.5 | 85 | 15 |
層析系統：
偵測器：二極體陣列偵測器，波長205 nm，帶寬4 nm，無參考波長
管柱：2.1-mm；15-cm；1.7 μm填料L1，固定相：十八烷基矽烷基矽膠用於層析R
管柱溫度：40°C
自動取樣器：5°C
流動速率：0.4 mL/min
注射體積：40 μL
稀釋劑：含5 g氯丁醇、5.0 mL乙酸、1.1 g乙酸鈉及4.7 g乙醇之1 L超純水。
溶液A：10 mM磷酸二氫鈉，pH = 4.50
溶液B：乙腈
流動相：見下表
配方之樣品溶液製備：直接注入系統中
標準溶液製備：稀釋劑中之0.06 IU/mL催產素參考標準
雜質程序(質譜儀)
| 時間(min) | 溶液A (%) | 溶液(%) |
| 0.0 | 85.0 | 15.0 |
| 9.0 | 81.5 | 18.5 |
| 9.5 | 40.0 | 60.0 |
| 13.5 | 40.0 | 60.0 |
| 14.0 | 85.0 | 15.0 |
層析系統：
偵測器：電灑遊離-四極飛行時間質譜儀。毛細管電壓3000 V，取樣錐電壓40 V，源溫度120°C，去溶劑化溫度350°C，去溶劑化氣體流量600 L/hr，在解析度模式下以正離子模式操作。採集：以1 Hz之頻率自100至1500 m/z掃描。
管柱：2.1-mm；10-cm；1.7 μm填料L1，固定相：十八烷基矽烷基矽膠用於層析R
管柱溫度：50°C
自動取樣器：10°C
流動速率：0.4 mL/min
注射體積：10 μL
溶液A：10 mM甲酸銨，pH = 4.5
溶液B：乙腈，MS級
流動相：見下表
配方之樣品溶液製備：固相萃取。
使用分析程序I(螢光偵測器)及III(二極體陣列偵測器)計算活性化合物之分析結果
| 時間(min) | 溶液A(%) | 溶液B(%) |
| 0 | 85 | 15 |
| 10 | 78 | 22 |
| 15 | 60 | 40 |
| 17 | 10 | 90 |
| 19 | 10 | 90 |
| 21 | 85 | 15 |
| 25 | 85 | 15 |
使用以下方程計算活性化合物之分析結果：
分析結果(%)=(Amps/Ampstd) x (cstd/cs) x 100%，其中：
Amps = 樣品溶液中催產素峰之峰面積
Ampstd = 標準溶液中催產素峰之峰面積
cs = 樣品溶液中催產素之濃度(IU/mL)
cstd = 標準溶液中催產素之濃度(IU/mL)
使用分析程序II(質譜儀)計算活性化合物之分析結果
使用以下方程計算活性化合物之分析結果：
分析結果(%)=[(AOs/AHs)/(AOstd/AHstd)] x cstd/cs x 100%，其中：
AOs = 樣品溶液中催產素峰之峰面積
AHs = 樣品溶液中IS峰之峰面積
AOstd = 標準溶液中催產素峰之峰面積
AHstd = 標準溶液中IS峰之峰面積
cs = 樣品溶液中催產素之濃度(IU/mL)
cstd = 標準溶液中催產素之濃度(IU/mL)
計算主峰之分析結果下降
分析結果(tp)(%)-藉由UHPLC所分析，在不同儲存條件(諸如25°C、40°C)下，在與初始時間點不同之時間點(tp) (例如：7天、1個月、2個月等)之主峰分析結果值
分析結果(st)(%)-初始時間點之主峰之分析結果值
Δ 分析結果 -主要化合物計算得到之分析結果下降：(%)
Δ 分析結果(%) = 分析結果(st)(%)-分析結果(tp)(%)
單獨雜質之計算
使用質譜儀之掃描模式監測得到的雜質含量以佔總面積之面積%給出。
可見顆粒檢查
在於各穩定性時間點開始目視檢查時，核查容器底部之沉澱物形成，然後目視顆粒檢查係藉由輕輕地旋轉及倒置容器來核查，確保不產生氣泡。用肉眼檢查容器大約15秒。對於所檢查之樣品，記錄有關目視檢查之觀察結果。
所使用之縮寫列表：
HPBCD：2-羥丙基-β-環糊精
M：月份
MonO：單脫醯胺催產素
OTris：三硫化催產素
N/A：不可得
實例
在以下實例中，催產素以乙酸鹽之形式添加。
實例1
藉由將賦形劑及催產素分別溶解於水或用於在預定條件下腸胃外使用之預定標準稀釋劑中來製備催產素的即投與型配方。使用磁力攪拌器攪拌內容物。必要時，將pH調整至預定pH。將溶液混合以確保均勻性，經由0.2 μm過濾器過濾，轉移至同一容器中，且添加WFI或預定稀釋劑以補足至預定體積。然後將所製備之配方分裝於預定包裝中。
然後將配方儲存於受控室溫下，且於諸如1個月、2個月、3個月、6個月及更長時間的時間點測定穩定性。
預期本揭示案之配方在受控室溫下穩定3個月及6個月，且此可以外推以表明配方穩定或穩定化長達約12個月。
表1顯示包含催產素及不同賦形劑之即投與型配方的化學穩定性。除非另有說明，否則配方係儲存於玻璃小瓶中。使用UHPLC-FLD方法對分析結果進行分析。
表1：包含催產素及不同賦形劑之即投與型配方的化學穩定性
| 配方 | pH | 條件 | 時間點 | 分析結果% | Δ分析結果% |
| 催產素60 mIU/ml 氯化鈉9.0 g/L | 5.0 | 25°C | 開始 | 99.0 | N/A |
| 3M | 72.5 | 26.8 | |||
| 40°C | 1M | 45.0 | 54.6 | ||
| 催產素60 mIU/ml L-麩胺酸1.6 g/L 葡萄糖酸鈉1.5 g/L 氯化鈉9.0 g/L | 3.8 | 25°C | 開始 | 101.0 | N/A |
| 3M | 100.5 | 0.5 | |||
| 40°C | 1 M | 95.3 | 5.6 | ||
| 催產素60 mIU/ml L-麩胺酸1.6 g/L 葡萄糖酸鈉0.35 g/L 乳糖酸1.0 g/L 氯化鈉9.0 g/L | 4.1 | 25°C | 開始 | 99.0 | N/A |
| 3M | 99.2 | 0.2 | |||
| 40°C | 1 M | 93.0 | 6.1 | ||
| 催產素60 mIU/ml 葡萄糖酸鈉1.5 g/L | 3.8 | 25°C | 開始 | 100.5 | N/A |
| 3M | 100.0 | 0.5 | |||
| 乳糖酸1.0 g/L 氯化鈉9.0 g/L | 40°C | 1 M | 92.8 | 7.6 |
表2顯示包含催產素及不同賦形劑之即投與型配方的化學穩定性。製備溶解於0.9% NaCl中，pH調節至4.0之催產素配方用於比較目的。除非另有說明，否則配方係儲存於包含PE及EVOH之塑膠袋中，然後在不使用氮氣覆蓋或去氧劑的情況下進行包裹。使用UHPLC-DAD方法對分析結果進行分析。
表2：包含催產素及不同賦形劑之即投與型配方的化學穩定性
| 配方 | pH | 條件 | 時間點 | 分析結果% | Δ分析結果% | MonO | Otris |
| 催產素60 mIU/ml；L-麩胺酸0.883 g/L；乳糖酸0.95 g/L； NaCl 9.0 g/L | 4.4 | 25°C | 開始 | 102.2 | N/A | ＜0.05 | 0.06 |
| 1M | 101.8 | 0.3 | 0.10 | 0.09 | |||
| 3M | 101.5 | 0.7 | 0.26 | 0.14 | |||
| 40°C | 1M | 98.3 | 3.8 | 0.46 | 0.18 | ||
| 催產素60 mIU/ml；葡萄糖酸鈉1.308 g/L；乳糖酸0.5465 g/L；2-吡啶甲酸0.377 g/L； NaCl 9.0 g/L | 4.4 | 25°C | 開始 | 100.2 | N/A | ＜0.05 | 0.07 |
| 1M | 100.0 | 0.2 | 0.10 | 0.38 | |||
| 3M | 98.8 | 1.3 | 0.22 | 0.58 | |||
| 40°C | 1M | 93.7 | 6.5 | 0.49 | 0.9 | ||
| 催產素60 mIU/ml；葡萄糖酸鈉1.308 g/L； NaCl 9.0 g/L | 4.0 | 25°C | 開始 | 103.3 | N/A | ＜0.05 | 0.07 |
| 1M | 102.5 | 0.8 | 0.09 | 0.06 | |||
| 3M | 102.9 | 0.4 | 0.21 | 0.09 | |||
| 40°C | 1M | 102.0 | 1.3 | 0.35 | 0.12 | ||
| 催產素60 mIU/ml；葡萄糖酸鈉1.308 g/L；乳糖酸 | 4.0 | 25°C | 開始 | 99.3 | N/A | ＜0.05 | 0.08 |
| 1M | 97.8 | 1.5 | 0.18 | 0.08 | |||
| 3M | 96.5 | 2.8 | 0.44 | 0.11 | |||
| 40°C | 1M | 101.0 | -1.7 | 0.74 | 0.13 | ||
| 0.95 g/l； NaCl 9.0 g/L | |||||||
| 催產素60 mIU/ml；L-麩胺酸0.883 g/L；葡萄糖酸鈉0.883 g/L； NaCl 9.0 g/L | 4.0 | 25°C | 開始 | 104.2 | N/A | ＜0.05 | ＜0.05 |
| 1M | 103.8 | 0.3 | 0.11 | 0.09 | |||
| 3M | 102.7 | 1.5 | 0.27 | 0.15 | |||
| 40°C | 1M | 102.5 | 1.7 | 0.45 | 0.18 | ||
| 催產素60 mIU/ml；己二酸0.877 g/L； NaCl 9.0 g/L | 4.0 | 25°C | 開始 | 101.5 | N/A | ＜0.05 | ＜0.05 |
| 1M | 101.3 | 0.2 | 0.20 | 0.10 | |||
| 3M | 98.4 | 3.1 | 0.53 | 0.16 | |||
| 40°C | 1M | 101.7 | -0.2 | 0.77 | 0.17 | ||
| 催產素60 mIU/ml；乳糖酸0.95 g/L； NaCl 9.0 g/L | 3.5 | 25°C | 開始 | 102.3 | N/A | ＜0.05 | ＜0.05 |
| 1M | 102.3 | 0.0 | 0.37 | 0.08 | |||
| 3M | 101.3 | 1.0 | 1.02 | 0.13 | |||
| 40°C | 1M | 99.5 | 2.8 | 1.65 | 0.15 | ||
| 催產素60 mIU/ml；乳糖酸0.95 g/L； NaCl 9.0 g/L | 4.0 | 25°C | 開始 | 103.7 | N/A | 0.05 | 0.06 |
| 1M | 103.3 | 0.3 | 0.21 | 0.12 | |||
| 3M | 101.5 | 2.2 | 0.53 | 0.17 | |||
| 40°C | 1M | 100.8 | 2.8 | 0.86 | 0.17 |
表3顯示了在袋及玻璃小瓶中之包含催產素及不同賦形劑之即投與型配方的化學穩定性。本例中所使用之塑膠袋包含聚乙烯及EVOH。在不使用氮氣覆蓋或去氧劑的情況下對袋子進行包裹。使用UHPLC-DAD方法對分析結果進行分析，而藉由UHPLC-MS方法分析雜質。
表3：儲存於小瓶及袋子中之包含催產素及不同賦形劑之即投與型配方的化學穩定性。
實例2
| 配方 | pH | 條件 | 容器 | 時間點 | 分析結果 % | Δ 分析結果 % | MonO | Otris |
| 催產素60 mIU/ml； L-麩胺酸0.883 g/L； 乳糖酸0.95 g/L； NaCl 9.0 g/L | 4.4 | 25°C | 袋子 | 開始 | 102.2 | N/A | N/A | 0.06 |
| 6M | 101.2 | 1.0 | 0.47 | 0.09 | ||||
| 小瓶 | 開始 | 101.7 | N/A | N/A | 0.08 | |||
| 6M | 98.0 | 3.7 | 0.44 | 0.64 | ||||
| 催產素60 mIU/ml；葡萄糖酸鈉1.308 g/L； NaCl 9.0 g/L | 4.0 | 25°C | 袋子 | 開始 | 103.3 | N/A | ＜0.05 | 0.07 |
| 6M | 99.9 | 3.4 | 0.53 | 0.16 | ||||
| 小瓶 | 開始 | 103.7 | N/A | ＜0.05 | ＜0.05 | |||
| 6M | 96.2 | 7.5 | 0.49 | 0.69 | ||||
| 催產素60 mIU/ml；L-麩胺酸0.883 g/L；葡萄糖酸鈉0.883 g/L； NaCl 9.0 g/L | 4.0 | 25°C | 袋子 | 開始 | 104.2 | N/A | ＜0.05 | ＜0.05 |
| 6M | 102.2 | 2.0 | 0.66 | 0.24 | ||||
| 小瓶 | 開始 | 103.0 | N/A | ＜0.05 | 0.05 | |||
| 6M | 97.2 | 5.8 | 0.59 | 1.53 |
藉由在預定條件下將賦形劑溶解於注射用水或用於腸胃外使用之預定標準稀釋劑中直至獲得澄清溶液(沒有可見顆粒)來製備催產素的即投與型配方。然後添加催產素且混合溶液直至催產素溶解。必要時，將pH調節至預定pH值，然後添加WFI或適當稀釋劑以補足至預定體積。將溶液混合以確保均勻性，然後經由0.2 μm過濾器過濾，且分裝在預定包裝中。
無
無
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記)
無
國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記)
無
Claims (11)
- 一種即投與型配方，包含催產素、葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽，其中該配方之pH在3.2至5.5範圍內。
- 如請求項1所述之即投與型配方，其中葡萄糖酸鹽為葡萄糖酸鈉。
- 如請求項1所述之即投與型配方，其中催產素之濃度為5 mU/ml至100 mU/ml。
- 如請求項3所述之即投與型配方，其中催產素之濃度為10 mU/ml至60 mU/ml。
- 如請求項1所述之即投與型配方，其中葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.5 mM至200 mM。
- 如請求項1所述之即投與型配方，其中葡萄糖酸或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為0.5 mM至200 mM。
- 如請求項1所述之即投與型配方，進一步包含麩胺酸或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1所述之即投與型配方，其中麩胺酸為L-麩胺酸。
- 如請求項1所述之即投與型配方，進一步包含乳糖酸或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1所述之即投與型配方，其中該配方係儲存於塑膠袋中。
- 如請求項1所述之即投與型配方，其中該配方在室溫條件下穩定3個月，如藉由UHPLC所測定，催產素分析結果之下降不超過8%。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/355,195 | 2022-06-24 | ||
| US63/489,486 | 2023-03-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202412832A true TW202412832A (zh) | 2024-04-01 |
Family
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