CN110090225B - 一种依达拉奉氯化钠注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依达拉奉氯化钠注射液及其制备方法。100ml该注射液包括：依达拉奉20‑40mg，氯化钠0.6‑1.0g、丙二醇100‑150mg，维生素C 2.5‑3.5g，碳酸氢钠0.3‑1.0g，pH调节至3.5‑5.0。该注射液的制备过程包括：配液、过滤、灌装、轧盖、灭菌、灯检；配液采用两步配制方式，且配制过程采用低温配制。采用该方法操作简单成本低，制备的依达拉奉氯化钠注射液药物稳定性好、副反应少，有效的减少了杂质的产生，患者用药顺应性及安全性高，用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍，能有效的预防和治疗脑损伤。
Description
技术领域
本发明属药物制剂领域，具体涉及一种依达拉奉氯化钠注射液及其制备方法。
背景技术
依达拉奉(Edaravone)，中文化学名称为：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，英文名称为：3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one，CAS登记号为89-25-8。
本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭、无味，熔点127.5～128.5℃。依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)，通过消除自由基，抑制脂质过氧化作用，从而防止脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的过氧化损害。用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。通过抑制脑浮肿、脑梗塞、神经系统症状，抑制迟发性神经细胞死亡等神经保护作用，阻止缺血性脑血管障碍的发生和进展，从而发挥脑保护作用。
依达拉奉是由日本田边三菱制药株式会社开发的产品，其小容量注射剂于2001年4月4日首次在日本上市，规格为20ml：30mg，大容量注射剂首次于2010年1月在日本批准上市，规格为100mL：依达拉奉30mg与氯化钠855mg。
目前依达拉奉生产、贮藏及使用中普遍存在的问题：①由于依达拉奉的主环是五元环的酮，羰基与N相邻，结构不稳定，很容易发生氧化，高温能加速氧化，易产生高分子杂质，对人体造成伤害；②依达拉奉在水中极微溶或者不溶，其溶解度差；③目前临床应用的依达拉奉注射剂为20ml：30mg的小水针，并在处方中加入了盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，存放过程盐酸半胱氨酸易发生降解，产生难溶的胱氨酸，导致溶液中出现小白点，影响用药的安全性；④依达拉奉在临床使用时需要长时间的用药(在发病后24小时内给药治疗，一个疗程为14天以内)，做成小水针需要用氯化钠注射液等进行稀释使用，使用不方便。
针对这些问题国内的相关专利提供了如下解决办法，专利CN20171003277.1公开了一种稳定的大输液依达拉奉注射液及其制备方法，该注射液包括依达拉奉原料、渗透压调节剂、溶解辅助剂、pH调节剂以及抗氧剂，其抗氧剂优选联合使用L-盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠，而盐酸半胱氨酸在贮藏过程中容易降解产生不溶于水的胱氨酸，导致溶液中出现白色不溶物(“小白点”)，影响产品的质量，严重威胁患者用药安全；此外，在我们长期的研究过程中发现亚硫酸氢钠的抗氧效果不理想，而且依达拉奉与盐酸半胱氨酸以及亚硫酸氢钠作用容易产生降解杂质
严重影响产品的质量。
专利CN201310299714.2中公开了一种依达拉奉注射液的制备方法，该方法中，首先将依达拉奉加入至90～100℃的注射用水中，后续的配制过程中均在高温下进行，但是高温容易加速依达拉奉的氧化降解，且高温下维生素C也容易降解，抗氧效果降低，在有效期2年的长期贮藏过程中抗氧剂不能起到很好的抗氧效果，导致产品质量下降；且该专利中整个配制灌装过程中未采用惰性气体对依达拉奉及抗氧剂进行保护，会导致配制、灌装过程中依达拉奉的氧化降解，同时也会导致抗氧剂的消耗，影响有效期内抗氧剂的抗氧效果。此外该专利采用了115℃30分钟的灭菌方式，溶液在高温条件下至少暴漏30分钟，容易导致依达拉奉的氧化以及维生素C的降解，影响产品的质量；而使用活性炭，也可能引入重金属以及不溶性微粒，影响产品质量。
专利CN201310035122.X公开了一种不加抗氧剂的依达拉奉氯化钠注射液及其制备方法，仅采用充氮排氧的工艺，但是充氮气的工艺并不能完全将溶液中溶解的氧气去除，仅仅是减少氧气的含量，这样依达拉奉仍会发生氧化降解。该专利中使用了药用炭吸附的配制工艺，但是活性炭除细菌内毒素能力并不高，炭吸附脱炭不仅增加了生产成本，而且容易引入重金属以及脱炭不彻底会留有不溶性的微粒，为患者的临床使用增加了风险。此外，该专利中采用高温溶解依达拉奉的方法，虽然溶解度有所提高，但是高温条件同样能促进依达拉奉的氧化降解。
目前依达拉奉注射液国内仅有小容量注射剂批准上市，尚未见大容量注射剂批准上市。做成小水针需要用氯化钠注射液等进行稀释，而在临床使用时又需要长时间的用药(在发病后24小时内给药治疗，一个疗程为14天以内)，使用不方便，且依达拉奉注射液的小水针组分各不相同，效期内的稳定性情况参差不齐。
依达拉奉氯化钠注射液用药范围广，用药需求量大，因此，有效的控制依达拉奉等的降解，降低有关物质，提高有效期内的产品质量，保证药物安全性及用药方便性是急需要解决的关键问题。与国内仅有的小水针比较，本品为大容量注射剂，临床使用时不需要稀释，能满足临床长期用药的需求，同时本品的稳定性高，能有效的提高效期的稳定性，保证患者的用药的安全性。
发明内容：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种依达拉奉氯化钠注射液及其制备方法。该注射液无色澄清，副反应少，药品稳定性好，患者的用药顺应性及安全性高，适用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
本发明所采用的技术方案为：
一种依达拉奉氯化钠注射液是以依达拉奉、氯化钠为活性成分，以药学上可接受的助溶剂、抗氧剂、pH调节剂和注射用水组成的灭菌注射液，其由以下组分组成：
所述抗氧剂为维生素C。
上述的助溶剂为丙二醇、甘油的一种或者两种。
上述的pH调节剂为碳酸钠、碳酸氢钠的一种或两种。
制备方法包括以下步骤：
(1)称取10～20％处方量注射用水，保温20-30℃，液面下充氮气15分钟，加入处方量的助溶剂、抗氧剂搅拌溶解后，加入依达拉奉搅拌溶解，加入氯化钠搅拌溶解，补加70％的注射液用水，加入pH调节剂调节pH至3.5-5.0；
(2)定容，经过0.22μm滤膜精滤；
(3)将所得药液分装100ml/瓶，充氮气，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌6-8分钟即得成品。
上述制备方法中步骤(1)中称取20％的注射用水，保温20-30℃，加入助溶剂、维生素C后再加入依达拉奉，步骤(3)中湿热灭菌时间为6分钟。
优选的，该注射液是由如下重量配比的物质制成：
该注射液的制备方法包括以下步骤：
(1)称取20％处方量注射用水，保温20-30℃，液面下充氮气15分钟，加入处方量的丙二醇，维生素C搅拌溶解后，加入依达拉奉搅拌溶解，加入氯化钠搅拌溶解，补加70％的注射液用水，加入碳酸氢钠调节pH至4.5；
(2)定容，经过0.22μm滤膜精滤；
(3)将所得药液分装100ml/瓶，充氮气，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌6分钟即得成品。
本发明产生的有益效果：
1)本申请依达拉奉氯化钠注射液为大容量注射剂，能有效解决小水针临床用药时需稀释配伍，临床长期用药不方便的问题，提高了用药安全性及顺应性，适用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
2)本申请注射液不含盐酸半胱氨酸，不会出现因盐酸半胱氨酸降解产生不溶于水的胱氨酸，导致溶液中出现白色不溶物(“小白点”)的情况，维生素C作为抗氧剂，与碳酸氢钠的产生CO2气体排出氧气，有效降低了药液中的溶解氧及灌装后上部空气中的残留氧，减少了配制及长期的贮藏过程中依达拉奉氧化降解，提高本品在效期内的稳定性，保证用药的安全性；助溶剂采用了丙二醇、甘油的一种或者两种，有效的提高了依达拉奉的溶解性，避免了采用高温溶解依达拉奉，造成依达拉奉的降解，有效的降低了杂质的产生，提高了产品的安全性。
3)本发明在配制过程中使用低温配液20-30℃，低温环境有效的避免了高温条件下依达拉奉五元环酮的分解氧化，减少了杂质的产生，避免了有害杂质的产生，提高了用药的安全性。
4)本发明注射液在制备时采用中先加入20％的注射用水，加入助溶剂、维生素C后再加入依达拉奉，能有效的保持较高的助溶剂的浓度，保证依达拉奉的溶解，同时只有20％的注射用水，维生素C的浓度高，能有效保护依达拉奉，降低依达拉奉的氧化分解，提高产品的质量。同时维生素C作为抗氧剂，不仅有较好的抗氧效果，同时避免了其它专利中的加入抗氧剂带来的临床应用的毒副作用。
5)本发明注射液在制备时采用126℃湿热6-8分钟的灭菌方式，与其它专利的115℃30分钟或121℃15分钟相比，有效减少了依达拉奉在高温条件下的维持时间，在保证了灭菌效果(F0≥12)同时，减少了高温条件下依达拉奉的氧化分解，减少了有害杂质的产生，提高了产品的稳定性。
6)本发明在配液、灌装时充氮气，结合了配液时的维生素C与碳酸氢钠的产生CO2气体排氧气的作用，保证了配液过程及长期储存过程中依达拉奉注射液的稳定性，通过过程控制，从生产源头控制原辅料，包材、生产设备等来控制热原，而不采用活性炭吸附，避免了引入新的杂质和活性炭残留的风险，提高了用药安全性。
具体实施方式：
以下结合具体实施方式对本发明作进一步描述，下述说明仅是为了解释本发明，本发明的保护范围并不限于这些实施例，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：
制备方法：
(1)称取20％处方量注射用水，保温20-30℃，液面下充氮气15分钟，加入处方量的丙二醇，维生素C搅拌溶解，加入依达拉奉搅拌溶解，加入氯化钠搅拌溶解，补加70％的注射液用水，加入碳酸钠调节pH至3.5；
(2)定容，经过0.22μm滤膜精滤；
(3)将所得药液分装100ml/瓶，充氮气，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌6分钟即得成品。
实施例2：
制备方法：
(1)称取20％处方量注射用水，保温20-30℃，液面下充氮气15分钟，加入处方量的甘油，维生素C搅拌溶解，加入依达拉奉搅拌溶解，加入氯化钠搅拌溶解，补加70％的注射液用水，加入碳酸氢钠调节pH至5.0；
(2)定容，经过0.22μm滤膜精滤；
(3)将所得药液分装100ml/瓶，充氮气，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌8分钟即得成品。
实施例3：
制备方法：
(1)称取20％处方量注射用水，保温20-30℃，液面下充氮气15分钟，加入处方量的丙二醇、甘油，维生素C搅拌溶解，加入依达拉奉搅拌溶解，加入氯化钠搅拌溶解，补加70％的注射液用水，加入碳酸氢钠、碳酸钠调节pH至4.5；
(2)定容，经过0.22μm滤膜精滤；
(3)将所得药液分装100ml/瓶，充氮气，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌6分钟即得成品。
实施例4：
制备方法：
(1)称取20％处方量注射用水，保温20-30℃，液面下充氮气15分钟，加入处方量的丙二醇，维生素C搅拌溶解，加入依达拉奉搅拌溶解，加入氯化钠搅拌溶解，补加70％的注射液用水，加入碳酸氢钠、碳酸钠调节pH至4.0；
(2)定容，经过0.22μm滤膜精滤；
(3)将所得药液分装100ml/瓶，充氮气，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌6分钟即得成品。
对比例1：
制备方法：
(1)称取85％处方量注射用水，液面下充氮气15分钟，加入出处方量的盐酸半胱氨酸搅拌溶解，保温至70℃，加入依达拉奉搅拌溶解，加入氯化钠搅拌溶解，加入亚硫酸氢钠搅拌溶解，加入磷酸及氢氧化钠调节pH至4.5；
(2)定容，经过0.22μm滤膜精滤；
(3)将所得药液分装100ml/瓶，充氮气，加塞，轧盖，121℃湿热灭菌15分钟即得成品。
对比例2：
制备方法：
(1)称取20％处方量注射用水，保温20-30℃，液面下充氮气15分钟，加入处方量的丙二醇，维生素C搅拌溶解，加入依达拉奉搅拌溶解，加入氯化钠搅拌溶解，补加70％的注射液用水，加入碳酸氢钠调节pH至3.5；加入活性炭(供注射用)搅拌吸附15min，脱炭过滤。
(2)定容，经过0.22μm滤膜精滤；
(3)将所得药液分装100ml/瓶，充氮气，加塞，轧盖，121℃湿热灭菌15分钟即得成品。
对比例3：
制备方法：
(1)称取85％处方量注射用水，保温20-30℃，液面下充氮气15分钟，加入处方量的丙二醇，维生素C搅拌溶解，加入依达拉奉搅拌溶解，加入氯化钠搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节pH至5.0；
(2)定容，经过0.22μm滤膜精滤；
(3)将所得药液分装100ml/瓶，充氮气，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌8分钟即得成品。
为检验本发明的依达拉奉氯化钠注射液具有的特性和实际效果，我们对该制剂做了长期稳定性考察。将对比例1-4和实施例1-3注射液样品置25±2℃，60％±10％RH条件下放置12个月，分别于3月、6月、12月取样测定相关考察指标，数据如下表所示：
表1：对比例1-4和实施例1-3依达拉奉氯化钠注射液12个月长期稳定性实验结果
结论：
1.由以上稳定性数据可以看出，实施例1～4采用低温配液(20-30℃)，采用先加入20％的注射用水，加入助溶剂、维生素C后再加入依达拉奉，能有效的保持较高的助溶剂的浓度，保证依达拉奉的快速溶解；
在配液、灌装时充氮气，结合了配液时维生素C与碳酸氢钠(和/或碳酸钠)产生CO2气体排氧气的作用，有效降低了药液中的溶解氧及灌装后上部空气中的残留氧；结合采用126℃湿热灭菌6-8分钟的工艺制备依达拉奉氯化钠注射液，长期试验(25±2℃，60％±10％RH)结果表明，样品性状均为无色澄明液体，无菌及细菌内毒素检验合格，无杂质C产生，有关物质含量较低且变化很小。说明本专利提供的依达拉奉氯化钠注射液及其制备方法，不仅能有效的保证了依达拉奉的完全溶解，还能明显降低了杂质的产生，同时还降低了抗氧剂可能带来的临床副作用，增加了临床用药安全性。
此外，实施例1～4制备的依达拉奉氯化钠注射液，在配置过程未通过活性炭除热原，而是使用细菌内毒素合格的原辅料以及通过控制生产设备来控制热原，制得的依达拉奉氯化钠注射液细菌内毒素、无菌等均符合规定，同时还降低了因使用活性炭导致的除炭不完全不溶性微粒超标以及引入重金属污染的风险。
2.对比例1依达拉奉氯化钠注射液处方中采用亚硫酸氢钠和盐酸半胱氨酸做为抗氧剂，配制过程中采用高温配液、未采用碳酸氢钠(碳酸钠)调节pH以及灭菌采用121℃湿热灭菌15分钟，配制时必须采用高温才能使得依达拉奉溶解，得到的成品放置12个月后，与实施例1-4的成品对比产生了杂质C，并且杂质C逐渐增大，同时杂质总和由0.20％增长为0.60％，比实施例1～4均高。
3.对比例2制备的依达拉奉氯化钠注射液，制备时采用了活性炭吸附以及121℃湿热灭菌15分钟，制得的成品放置12个月后，杂质总和由0.26％增长为0.42％，比实施例1～4均高。
4.对比例3制备的依达拉奉氯化钠注射液，配制时先加入85％的注射用水，而未采用浓配的工艺(先加入20％的注射用水)，制得的成品放置12个月后，有关物质由0.018％增长到0.32％，比实施例1～4明显增大。
由此可见，实施例1～4在25±2℃，60％±10％RH条件下放置12个月后质量优于对比例1～3，配液过程中低温配液(20-30℃)，采用先加入20％的注射用水，加入助溶剂、维生素C后再加入依达拉奉，能有效的保持较高的助溶剂的浓度，保证依达拉奉的快速溶解，在配液、灌装时充氮气，结合了配液时的维生素C与碳酸氢钠(和/或碳酸钠)的产生CO2气体排氧气的作用，能有效的降低药液中的溶解氧及灌装后上部空气中的残留氧，结合采用126℃湿热灭菌6-8分钟的工艺可以明显的提高依达拉奉氯化钠注射液的效期内稳定性以及用药的安全性。此外通过强对原料、辅料、包材、生产设备等的控制也可得到细菌内毒合格的制剂。
Claims (3)
1.一种依达拉奉氯化钠注射液，其特征在于，由以下重量配比的组分组成：
pH调节剂调节pH至3.5-5.0
注射用水加至100ml；
该注射液的制备方法包括以下步骤：
(1)称取10～20％处方量注射用水，保温20-30℃，液面下充氮气15分钟，加入处方量的助溶剂、抗氧剂搅拌溶解后，加入依达拉奉搅拌溶解，加入氯化钠搅拌溶解，补加70％的注射液用水，加入pH调节剂调节pH至3.5-5.0；
(2)定容，经过0.22μm滤膜精滤；
(3)将所得药液分装100ml/瓶，充氮气，加塞，轧盖，126℃湿热灭菌6-8分钟即得成品；
所述抗氧剂为维生素C；
所述助溶剂为丙二醇、甘油的一种或者两种；
所述pH调节剂为碳酸钠、碳酸氢钠的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的依达拉奉氯化钠注射液，其特征在于，所述步骤(1)中称取20％处方量注射用水，保温20-30℃；所述步骤(3)中湿热灭菌时间为6分钟。
3.根据权利要求1所述的依达拉奉氯化钠注射液，其特征在于，该注射液由以下重量配比的组分组成：
碳酸氢钠调节pH至4.5
注射用水加至100ml；
该注射液的制备方法包括以下步骤：
(1)称取20％处方量注射用水，保温20-30℃，液面下充氮气15分钟，加入处方量的丙二醇、维生素C搅拌溶解后，加入依达拉奉搅拌溶解，加入氯化钠搅拌溶解，补加70％的注射液用水，加入碳酸氢钠调节pH至4.5；
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| GR01 | Patent grant | ||
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