CN1440749A - 易达拉封注射剂及其制备工艺——治疗急性脑梗塞 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗急性脑梗塞的自由基清除药物易达拉封注射剂及其制备工艺，它是以易达拉封与附加剂和溶媒制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液，包括小容量灭菌注射液、大容量灭菌注射液、供注射用无菌粉针、供注射用冻干无菌粉针、供注射用灭菌混悬液和供注射用灭菌乳状液等。
Description
技术领域
本发明涉及治疗急性脑梗塞药物注射剂及其制备工艺，具体地说，是一种化学名称为3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one，结构式为
分子式和分子量为C10H10N2O 174.20的易达拉封制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。
技术背景
脑血管疾病与恶性肿瘤、心血管病同为目前人类三个最常见的死亡原因，脑卒中以其高发病率、高死亡率、高致残率已成为严重威胁人类生命和健康的主要疾病之一。在我国，每年新发脑卒中病例120-180/10万，年患病率250/10万，死亡率达122.4/10万，全国脑卒中幸存者600万，75％有不同程度的劳动力丧失，40％重度致残。脑卒中包括脑梗塞、脑出血、蛛网膜下腔出血等，其中以脑梗塞为主，约占全部发病率的3/4。脑梗塞是由于脑供血障碍使脑组织缺血、缺氧而引起的脑软化，临床上最常见的类型有脑血栓形成和脑栓塞。脑梗塞常引起神经症状、日常生活活动障碍甚至死亡，慢性期治疗效果不佳，故急性期的治疗显得尤为重要。
脑梗塞的治疗目标除了挽救生命外，更重要的还在于减少神经功能损害，减轻病残，促进康复。虽然治疗急性脑梗塞的措施相当多，但目前仍没有一种方法是十分有效而安全的。目前临床上常用溶栓治疗，其成功取决于多方面的因素如血栓形成时间的长短、血栓的大小、部位的牢固程度，而且溶栓治疗易并发颅内出血，所以单一的溶栓治疗也并非完全有效。随着科学研究揭示了脑缺血缺氧后的神经损害与再灌注引起的自由基过度产生有密切关系，自由基清除剂在以脑梗塞为主的各类脑卒中治疗中的神经保护作用日益受到重视。易达拉封作为自由基清除剂，具有如下特点：
1、药效学特点
易达拉封为第一个作用于自由基的脑保护剂。药效学试验表明，易达拉封可清除稳定自由基DPPH(1，1-二苯基-2-苦基偕腙肼)(IC50＝29.3μM)和氢氧自由基(IC50＝6.7μM)，而且还可抑制氢氧自由基诱导的亚油酸过氧化(IC25＝33.8μM)及大鼠脑组织匀浆中脂质过氧化(IC50＝15.3μM)。在大鼠全脑缺血-再灌注模型中，缺血前静脉注射易达拉封1mg/kg可恢复皮质脑电图，显著延长生存时间。在大鼠脑半球缺血模型中，静注MCI-186 3mg/kg可减轻脑水肿，改善神经症状及脑能量代谢，抑制脑内多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等单胺的缺血性变化。在大鼠大脑中动脉梗塞模型中，静注易达拉封3mg/kg可显著缩小梗死面积。
2、临床应用的特点
(1)疗效显著
易达拉封临床疗效显著，可有效减轻残障，改善预后，这是目前评价这类药物的金标准。在一项涉及318例脑梗塞患者的双盲试验中，在起病后72小时内分别静滴本品10mg/次、30mg/次、45mg/次，2次/天，持续14天，低、中、高三个剂量组的全面改善度分别为47％、67％、68％。另一项涉及250例脑梗塞患者的双盲、安慰剂对照试验中，在相同的基础治疗之上，静滴易达拉封30mg/次，2次/天或安慰剂，14天的疗程结束后易达拉封对神经症状的改善率为55％，安慰剂组为33％；对日常生活动作障碍的改善率易达拉封为50％，安慰剂组为34％；易达拉封总有效率为65％，而安慰剂组仅为32％，差异显著。易达拉封对各型脑梗塞(脑血栓形成和脑栓塞)均非常有效。用药3、6、12个月后复查，使用易达拉封后患者的康复情况明显优于安慰剂组，且在起病后24小时内使用易达拉封效果更佳。由此可见，易达拉封可有效减轻脑梗塞后脑组织损伤造成的神经症状和功能障碍。
(2)安全性好
脑梗塞患者分别给予易达拉封10mg/次、30mg/次、45mg/次，2次/天，持续14天，低、中、高三个剂量组出现副作用分别为4/120例、3/113例、7/112例，以肝功能障碍为主，但其发生率低于在其他脑梗塞治疗药的临床试验中安慰剂组的发生率。另一项试验中，静注易达拉封30mg/次，2次/天，持续14天，副作用发生率为9/125例，而安慰剂组为14/125例，两组没有显著差异。易达拉封的不良反应主要为皮疹和肝功能障碍，均具有可逆性。因此，和其他治疗急性脑梗塞的药物相比，易达拉封具有显著的优点。目前，我国已逐渐步入老年化社会，脑梗塞发病率很高，不仅给患者本人带来巨大的痛苦，也给家庭带来沉重的经济负担的精神压力，给国家和社会造成巨大的危害。易达拉封预计将成为脑梗塞急性期治疗的一线药物，而且本品还有望用于包括蛛网膜下腔出血在内的其他脑卒中，因此开发易达拉封注射剂必将带来巨大的社会和经济效益。
发明目的
本发明通过制备易达拉封供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓液的方法，制成的溶液型、乳浊型、混悬型及海绵或粉末四种类型供皮内、皮下、肌内、静脉、动脉及其它注射给药途径的注射剂，以满足临床用药需求，达到安全、有效的治疗目的。
发明内容
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：注射剂的药物成分是易达拉封，其化学名称为3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one，结构式为
分子式和分子量为C10H10N2O 174.20。
将易达拉封加溶媒和附加剂可以制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液。
将易达拉封加溶媒和附加剂可以制成供临用前配成溶液的无菌粉末。
本发明注射剂中易达拉封的单剂量为10mg至60mg。
用作本发明注射剂的溶媒可为注射用水和非水溶媒，非水溶媒中可分为油性溶媒和水溶性非水溶媒。油性溶媒包括但不限于注射用植物油、油酸乙酯、三醋酸甘油酯、醋酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻异丙醇酯等。水溶性非水溶媒包括但不限于醇类，例如乙醇、甘油、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇200，聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇1600、苯甲醇等；醚类，例如四氢糠醇聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-(β-羟乙基)乳酰胺、N，N-二乙基乳酰胺、N，N-二乙基-2-吡啶酰胺等；二氧戊环类，例如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3-二氧戊环、5-羟基-1，3-二氧戊环2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇等及亚砜类等。
用作本发明注射剂的附加剂有抗氧剂、金属络合剂、惰性气体、絮凝剂、乳化剂、助悬剂、湿润剂、混悬固体保护剂、增溶助溶剂、微生物生长抑制剂、pH调节剂、等张调节剂、止痛剂、填充支架剂等。
本发明注射剂中的抗氧剂包括但不限于焦亚硫酸盐(钾或钠)(0.01％至0.1％)、亚硫酸盐(0.01％至0.5％)、亚硫酸氢钠(0.01％至0.5％)、硫代硫酸钠(0.01％至0.5％)、甲醛合次硫酸氢钠(0.1％至0.2％)、硫脲(0.05％至0.1％)、抗坏血酸(0.05％至0.2％)、硫代甘油(0.1％至0.5％)、谷胱甘肽(0.01％至0.2％)、丙氨酸(0.01g％至0.5g％)、半胱氨酸(0.01％至0.5％)、没食子酸及其酯类(丙酯、辛酯0.01％至0.1％)、叔丁基对羟基茴香醚(0.01％至0.1％)、二叔丁对甲酚(0.01％至0.5％)、生育酚(α、β、δ0.01％至0.1％)、去甲二氢愈创木酸(0.01％至0.5％)、抗坏血酸棕榈酸酯(0.01％至0.5％)等。
本发明注射剂中的金属络合剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠(0.01％至0.05％)或枸椽酸、酒石酸之类二羧酸化合物等。
本发明注射剂中的惰性气体包括但不限于氮、氩、氖、氪气体及二氧化碳气体等。
本发明中的絮凝剂包括但不限于苯甲醇、苯乙醇等。
本发明注射剂中的助悬剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等。
本发明注射剂中的湿润剂包括但不限于吐温80、普流罗尼F-68、磷脂、山梨醇三油酸酯、甘露醇等。
本发明注射剂中的混悬固体保护剂包括但不限于明胶、单硬脂酸铝等。
本发明注射剂中的乳化剂包括但不限于普流罗尼F-68、大豆磷脂或卵磷脂、聚乙二醇单棕榈酸酯、棉子脂肪单甘油酯、酒石酸酯等。
本发明注射剂中的增溶助溶剂包括但不限于吐温80、苯甲酸钠、龙胆酸钠、肌苷酸、N-甲基肌苷酸、烟酰胺、乙二胺、中性植物油等。
本发明注射剂中的微生物生长抑制剂包括但不限于新洁尔灭(0.01％)、氯苄乙胺(0.01％)、苯甲醇(1.0％)、三氯叔丁醇(0.5％)、氯甲酚(0.1％至0.25％)、甲酚(0.3％)、尼泊金甲酯(0.18％)，尼泊金丙酯(0.02％)、苯酚(0.5％)、硝酸或醋酸苯汞(0.02％)、硫柳汞(0.01％)、苯乙醇(0.25％至0.5％)等。
本发明注射剂中的pH调节剂包括但不限于盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸盐、醋酸及其盐、枸橼酸及其盐、氨基酸及其盐，例如谷氨酸、盐酸L-半胱氨酸等。
本发明注射剂中的等张调节剂包括但不限于葡萄糖(5％)、氯化钠(0.9％)、甘油(2.25％)、硫酸钠(1.6％)等。
本发明注射剂中的止痛剂包括但不限于苯甲醇(1％)、三氯叔丁醇(0.25％至0.5％)、盐酸普鲁卡因(0.5％至2％)、利多卡因(0.5％至1.0％)、乌拉坦(6.25％)等。
本发明注射剂中的填充支架剂包括但不限于半胱氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明胶、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸钙、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖与甘露醇1∶1混合物、水解明胶与甘露醇混合物等。
本发明注射剂制备工艺为：取单剂量易达拉封10mg至60mg，加pH调节剂(盐酸L-半胱氨酸)0.01g/100ml至0.5g/100ml、抗氧剂(亚硫酸氢钠)0.01g/100ml至0.5g/100ml及注射用水，加热、搅拌、炭脱、粗滤、精滤、灌装入5ml至20ml安瓿中，高温灭菌，制成5ml至20ml的灭菌小容量注射液。
本发明注射剂制备工艺为：取单剂量易达拉封10mg至60mg，加pH调节剂(盐酸L-半胱氨酸)0.01g/100ml至0.5g/100ml、抗氧剂(亚硫酸氢钠)0.1g/100ml至0.5g/100ml、等张调节剂(5％葡萄糖和/或0.9％氯化钠)及注射用水，加热、搅拌、炭脱、粗滤、精滤、灌装入50ml至500ml输液瓶中，高温灭菌，制成50ml至500ml的灭菌大容量注射液。
本发明注射剂制备工艺为：取单剂量易达拉封10mg至60mg，加pH调节剂(盐酸L-半胱氨酸)5mg至30mg及填充剂，在无菌条件下制成供注射用无菌粉针。
本发明注射剂制备工艺为：取单剂量易达拉封10mg至60mg，加pH调节剂(盐酸L-半胱氨酸)5mg至30mg、填充支架剂适量及注射用水，滤过，分装，冷冻干燥制成供注射用的冻干无菌粉针。
本发明注射剂制备工艺为：取单剂量易达拉封10mg至60mg，加pH调节剂、抗氧剂、止痛剂、助悬剂、湿润剂、混悬固体保护剂及注射用水，搅拌，滤过，灌装，高温灭菌制成供注射用的灭菌混悬液。
本发明注射剂制备工艺为：取单剂量易达拉封10mg至60mg，加非水溶媒，搅拌，滤过，灌装，高温灭菌制成供注射用的灭菌溶液。
本发明注射剂制备工艺为：取单剂量易达拉封10mg至60mg，加抗氧剂、乳化剂，乳化，滤过，灌装，高温灭菌制成供注射用的灭菌乳状溶液。
研究结果表明，本发明注射剂质量稳定，质量标准可控，治疗急性脑梗塞安全、有效。
下面经过检测说明本发明的有益效果
检测指标及方法
1.有关物质检测 照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱；以含3m.mol/L十二烷基硫酸钠的0.1％三乙胺溶液(冰醋酸调节pH至3.5)-甲醇(40∶60)为流动相；流速为每分钟0.8ml，检测波长为254nm。理论板数按易达拉封计算应不低于2000，分离度应符合规定。
测定法 取本品5ml置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，作为供试品溶液；精密吸取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的10％-15％；再取供试品溶液与对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，除空白溶剂峰外，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)
2.易达拉封含量测定精密量取本品2ml，置200ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，取经减压干燥至恒重的易达拉封对照品约30mg，精密称定，置50ml量瓶中，加1mol/L盐酸溶液5ml溶解，加水至刻度，摇匀，再精密量取2ml，置200ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液照分光光度法(中国药典20000年版二部附录IVA)，在239nm波长处测定吸收度，按对照品比较法计算，即得。含易达拉封应为标示量的90.0％～110.0％。
检测结果
一、实例1样品检测结果
1.有关物质：0.62％2.含量：99.2％二、实例2样品检测结果1.有关物质：0.37％2.含量：98.3％三、实例3样品检测结果1.有关物质：0.46％2.含量：98.7％四、实例4样品检测结果1.有关物质：0.52％2.含量：98.2％五、实例5样品检测结果1.有关物质：0.75％2.含量：100.2％六、实例6样品检测结果1.有关物质：0.82％2.含量：101.3％七、实例7样品检测结果1.有关物质：0.36％2.含量：97.9％八、实例8样品检测结果1.有关物质：0.42％2.含量：99.1％九、实例9样品检测结果1.有关物质：0.79％2.含量：102.7％十、实例10样品检测结果1.有关物质：0.29％2.含量：96.3％十一、实例11样品检测结果1.有关物质：0.67％2.含量：98.8％十二、实例12样品检测结果1.有关物质：0.45％2.含量：97.0％十三、实例13样品检测结果1.有关物质：0.22％2.含量：100.0％十四、实例14样品检测结果1.有关物质：0.86％2.含量：99.1％十五、实例15样检测结果1.有关物质：0.39％2.含量：98.2％十六、实例16样品检测结果1.有关物质：0.12％2.含量：98.5％十七、实例17样品检测结果1.有关物质：0.36％2.含量：96.9％
具体实施方式一、实例1
易达拉封 1.5g
亚硫酸氢钠 1.0g
盐酸L-半胱氨酸 0.5g
注射用水加至1000ml，分装成50支，20ml/支二、实例2
易达拉封 3.0g
亚硫酸氢钠 2.0g
盐酸L-半胱氨酸 1.0g
注射用水加至1000ml，分装成100支，10ml/支三、实例3
易达拉封 6.0g
亚硫酸氢钠 4.0g
盐酸L-半胱氨酸 2.0g
注射用水加至1000ml，分装成200支，5ml/支
上述实例中易达拉封注射液的制备工艺
取易达拉封，亚硫酸氢钠、盐酸L-半胱氨酸，加入注射用水，搅拌，炭脱，粗滤，灌装，封口，高温灭菌。
四、实例4
易达拉封 0.6g
氯化钠 9g
亚硫酸氢钠 0.4g
盐酸L-半胱氨酸 0.2g
注射用水加至1000ml，分装成20瓶，50ml/瓶五、实例5
易达拉封 0.3g
氯化钠 9g
亚硫酸氢钠 0.4g
盐酸L-半胱氨酸 0.2g
注射用水加至1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶六、实例6
易达拉封 0.12g
氯化钠 9g
亚硫酸氢钠 0.4g
盐酸L-半胱氨酸 0.2g
注射用水加至1000ml，分装成4瓶，250ml/瓶七、实例7
易达拉封 0.06g
氯化钠 9g
亚硫酸氢钠 0.4g
盐酸L-半胱氨酸 0.2g
注射用水加至1000ml，分装成2瓶，500ml/瓶八、实例8
易达拉封 0.6g
葡萄糖 50g
亚硫酸氢钠 0.4g
盐酸L-半胱氨酸 0.2g
注射用水加至1000ml，分装成20瓶，50ml/瓶九、实例9
易达拉封 0.3g
葡萄糖 50g
亚硫酸氢钠 0.4g
盐酸L-半胱氨酸 0.2g
注射用水加至1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶十、实例10
易达拉封 0.12g
葡萄糖 50g
亚硫酸氢钠 0.4g
盐酸L-半胱氨酸 0.2g
注射用水加至1000ml，分装成4瓶，250ml/瓶十一、实例11
易达拉封 0.06g
葡萄糖 50g
亚硫酸氢钠 0.4g
盐酸L-半胱氨酸 0.2g
注射用水加至1000ml，分装成2瓶，500ml/瓶十二、实例12
易达拉封 0.6g
氯化钠 9g
葡萄糖 50g
亚硫酸氢钠 0.4g
盐酸L-半胱氨酸 0.2g
注射用水加至1000ml，分装成20瓶，50ml/瓶十三、实例13
易达拉封 0.3g
氯化钠 9g
葡萄糖 50g
亚硫酸氢钠 0.4g
盐酸L-半胱氨酸 0.2g
注射用水加至1000ml，分装成10瓶，100ml/瓶十四、实例14
易达拉封 0.12g
氯化钠 9g
葡萄糖 50g
亚硫酸氢钠 0.4g
盐酸L-半胱氨 0.2g
注射用水加至1000ml，分装成4瓶，250ml/瓶十五、实例15
易达拉封 0.06g
氯化钠 9g
葡萄糖 50g
亚硫酸氢钠 0.4g
盐酸L-半胱氨 0.2g
注射用水加至1000ml，分装成2瓶，500ml/瓶
上述易达拉封注射液的制备工艺
取易达拉封、氯化钠和/或葡萄糖、亚硫酸氢钠、盐酸L-半胱氨酸，加入注射用水，搅拌，炭脱，粗滤，精滤，灌装，轧盖，高温灭菌。
十六、实例16
易达拉封 30g
盐酸L-半胱氨 10g
半胱氨酸 300g
分装成 1000支上述易达拉封注射剂制备工艺取易达拉封、盐酸L-半胱氨酸、半胱氨酸充分混匀，分装，轧盖。十七、实例17
易达拉封 30g
盐酸L-半胱氨 10g
半胱氨酸 300g
制成 1000支
上述易达拉封注射剂制备工艺
取易达拉封、盐酸L-半胱氨酸、半胱氨酸，加注射用水适量、搅拌，使溶解，滤过，分装，冷冻干燥，轧盖。
Claims (16)
1.易达拉封注射剂，其特征在于：以单剂量易达拉封10mg至60mg与附加剂和溶媒制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。
2.根据权利要求1所述的易达拉封注射剂，其特征在于：易达拉封的化学名称为3-methyl-1-pheny1-2-pyrazolin-5-one，结构式为
分子式与分子量为C10H10N2O 174.20。
3.根据权利要求1所述的易达拉封注射剂，其特征在于：易达拉封加附加剂，例如pH调节剂、抗氧剂制成灭菌小容量注射液。
4.根据权利要求1所述的易达拉封注射剂，其特征在于：易达拉封加注射用水和附加剂，例如pH调节剂、抗氧剂、等张调节剂制成大容量灭菌注射液。
5.根据权利要求1所述的易达拉封注射剂，其特征在于：易达拉封加附加剂，例如pH调节剂和填充剂制成供注射用无菌粉针。
6.根据权利要求1所述的易达拉封注射剂，其特征在于：易达拉封加注射用水和附加剂，例如pH调节剂和填充支架剂，经冷冻干燥制成供注射用的冻干无菌粉针。
7.根据权利要求1所述的易达拉封注射剂，其特征在于：易达拉封加注射用水和附加剂，例如pH调节剂、抗氧剂、止痛剂、助悬剂、湿润剂、混悬固体保护剂制成供注射用的灭菌混悬液。
8.根据权利要求1所述的易达拉封注射剂，其特征在于：易达拉封加非水溶媒制成供注射用的灭菌溶液。
9.根据权利要求1所述的易达拉封注射剂，其特征在于：易达拉封加抗氧剂、乳化剂，经乳化处理，制成供注射用的灭菌乳状液。
10.权利要求3所述的pH调节剂，包括但不限于但不限于盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸盐、醋酸及其盐、枸橼酸及其盐、氨基酸及其盐，例如谷氨酸、盐酸L-半胱氨酸等。抗氧剂包括但不限于焦亚硫酸盐，如钾或钠0.01％至0.1％、亚硫酸盐0.01％至0.5％、亚硫酸氢钠0.01％至0.5％、硫代硫酸钠0.01％至0.5％、甲醛合次硫酸氢钠0.1％至0.2％、硫脲0.05％至0.1％、抗坏血酸0.05％至0.2％、硫代甘油0.1％至0.5％、谷胱甘肽0.01％至0.2％、丙氨酸0.01g％至0.5g％、半胱氨酸0.01％至0.5％、没食子酸及其酯类，如丙酯、辛酯0.01％至0.1％、叔丁基对羟基茴香醚0.01％至0.1％、二叔丁对甲酚0.01％至0.5％、生育酚α、β、δ0.01％至0.1％、去甲二氢愈创木酸0.01％至0.5％、抗坏血酸棕榈酸酯0.01％至0.5％等。
11.权利要求4所述的等张调节剂，包括但不限于葡萄糖5％、氯化钠0.9％、甘油2.25％、硫酸钠1.6％等。
12.权利要求6所述的填充剂或填充支架剂包括但不限于半胱氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、水解明胶、甘氨酸、山梨醇、乳糖酸钙、牛血清白蛋白、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或乳糖与甘露醇1∶1混合物、水解明胶与甘露醇混合物等。
13.权利要求7所述的止痛剂包括但不限于苯甲醇1％、三氯叔丁醇0.25％至0.5％、盐酸普鲁卡因0.5％至2％、利多卡因0.5％至1.0％、乌拉坦6.25％等。助悬剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等。湿润剂包括但不限于吐温80、普流罗尼F-68、磷脂、山梨醇三油酸酯、甘露醇等。混悬固体保护剂包括但不限于明胶、单硬脂酸铝等。
14.权利要求8所述的非水溶媒分为油性溶媒和水溶性非水溶媒，油性溶媒包括但不限于注射用植物油、油酸乙酯、三醋酸甘油酯、醋酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻异丙醇酯等。水溶性非水溶媒包括但不限于醇类，例如乙醇、甘油、丙二醇、1，3-丁二醇、聚乙二醇200，聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇1600、苯甲醇等；醚类，例如四氢糠醇聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-(β-羟乙基)乳酰胺、N，N-二乙基乳酰胺、N，N-二乙基-2-吡啶酰胺等；二氧戊环类，例如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3-二氧戊环、5-羟基-1，3-二氧戊环2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇等及亚砜类等。
15.权利要求9所述的乳化剂包括但不限于普流罗尼F-68、大豆磷脂或卵磷脂、聚乙二醇单棕榈酸酯、棉子脂肪单甘油酯、酒石酸酯等。
16.根据权利要求1所述的易达拉封注射剂中的附加剂还包括增溶助溶剂，包括但不限于吐温80、苯甲酸钠、龙胆酸钠、肌苷酸、N-甲基肌苷酸、烟酰胺、乙二胺、中性植物油等；金属络合剂包括但不限于乙二胺四乙酸二钠、枸椽酸、酒石酸等二羧酸化合物；惰性气体包括但不限于氮、氩、氖、氪气体及二氧化碳气体等；絮凝剂包括但不限于苯甲醇、苯乙醇等。微生物生长抑制剂包括但不限于新洁尔灭0.01％、氯苄乙胺0.01％、苯甲醇1.0％、三氯叔丁醇0.5％、氯甲酚0.1％至0.25％、甲酚0.3％、尼泊金甲酯0.18％，尼泊金丙酯0.02％、苯酚0.5％、硝酸或醋酸苯汞0.02％、硫柳汞0.01％、苯乙醇0.25％至0.5％等。
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