CN1957942A - 盐酸左西替利嗪的外用制剂 - Google Patents

Abstract

对各种皮肤过敏性疾病，目前尚没有很好的治疗药物，左西替利嗪是西替利嗪的主要起效成份。由于其水溶性极强，很难通过皮肤的角质层，只能够停留在皮肤的表面。我们克服了现有技术中认为它外用不可能透过皮肤角质层，不能在皮肤组织中达到有效的组织浓度的技术偏见，我们通过药理学试验证实盐酸左西替利嗪的外用制剂对大鼠同种被动皮肤过敏反应(Rat PCA)模型和二甲苯致小鼠耳炎症模型有着很好的抗过敏和抗炎作用，并避免了全身给药引起的中枢系统不良反应。本发明提供的盐酸左西替利嗪外用制剂均有着很好的药物疗效。

Description

盐酸左西替利嗪的外用制剂

所属技术领域

本发明属于医药制剂技术。

背景技术

随着气候和环境的变化，各种有害气体、粉尘及其他污染源大量涌现，成为导致人们产生各种过敏反应的致敏原。季节的变迁，野外作业，花粉过敏，吸入有害气体及尘粒等，造成越来越多的人群患有各种不同类型的过敏性疾病，过敏性鼻炎，荨麻疹，皮肤红肿、瘙痒、起红点及过敏原引起的哮喘等极为常见。因此，开发治疗过敏性疾病的药物是非常重要的。

目前，在治疗过敏性疾病的临床用药中主要是第二代抗组胺药物，其中以西替利嗪药物活性最强，有较好的抗炎和抗过敏作用，且具有最高的生物利用度，给药后不仅能大范围抑制荨麻疹和皮肤泛红，同时还能抑制炎性细胞向过敏反应部位移行，从而抑制后期过敏反应，是一个具有双重抗过敏作用的药物。

尽管该药疗效良好，但是仍有中枢神经系统活性，仍有嗜睡等不良反应，研究表明这主要是因为西替利嗪中的右旋体与脑内受体有一定亲合性所致，进一步的研究发现右旋体并没有抗过敏活性。而它的单一光学异构体左旋体，不仅有抗过敏活性，而且无镇静、嗜睡等中枢神经系统副作用，而且左旋体具有更长的作用时间。Sepracor公司研制开发了这种单一光学纯异构体的二盐酸盐，即Levocetirizine dihydrochloride。盐酸左西替利嗪抗组胺活性明显比消旋体提高，在临床抗过敏性鼻炎方面优于氯雷他定。本品2.5mg对于风团和潮红等的持续抗组胺能力比西替利嗪5mg、氯雷他定10mg和非索非那定180mg更强。

总之，现在研究表明盐酸左西替利嗪与西替利嗪相比有以下不同：

1.盐酸左西替利嗪的药效更长；

2.盐酸左西替利嗪与H1受体的亲和力是西替利嗪的2倍；

3.盐酸左西替利嗪体内吸收迅速、有限分布、代谢率低；

4.盐酸左西替利嗪不经肝脏代谢，以原形药物经肾排泄、不易透过血脑屏障、无中枢神经系统镇静作用、体内不积蓄、无心脏毒性等。

虽然盐酸左西替利嗪有着上述优良的特点，口服并经胃肠道吸收后，经血液循环到达皮肤，能够达到一定的治疗效果，但局部的血药浓度很难达到一个很高的浓度，其治疗效果就受到限制。

对于目前盐酸左西替利嗪的普通口服制剂，如片剂、胶囊、糖浆剂等，主要是通过胃肠道吸收后，再通过血液循环分布于皮肤的真皮组织中，从而起拮抗炎症介质组胺的作用，达到对全身皮肤过敏性炎症的治疗目的。但是皮肤组织的血流分布相对较少，这使得盐酸左西替利嗪的组织分布很不利于它对皮肤过敏性疾病和皮炎的治疗，同时经口服途径大剂量给药应用于皮肤疾病而言，不可避免的会带来一些意想不到的严重的全身不良反应，是一种十分不理想的给药方式。

发明内容

本发明提供了几种盐酸左西替利嗪外用制剂，动物实验发现，与盐酸左西替利嗪口服途径给药相比较，盐酸左西替利嗪的外用制剂对几种皮肤过敏模型有着意想不到的效果。

盐酸左西替利嗪是水溶性极强的药物，很难通过皮肤的角质层，只能够停留在皮肤的表面，目前多认为它外用不可能透过皮肤角质层，不易在皮肤组织中达到有效的组织浓度，因而无法发挥其抗过敏和抗炎的疗效。

而本发明将盐酸左西替利嗪制备成局部外用制剂，透皮吸收良好，可以有效的增加机体过敏炎症部位皮肤的局部组织游离药物浓度，有效拮抗组胺的致敏作用，更好发挥其局部抗过敏和抗炎疗效，大大降低了不良反应。

本发明将盐酸左西替利嗪制备成为可以外用的搽剂、软膏剂等剂型，并进一步通过大量的药理学实验证实了盐酸左西替利嗪皮肤表面的局部应用时，吸收良好，能够更为有效的发挥盐酸左西替利嗪的抗组胺活性。尤其值得关注的是我们在药效学实验中意外发现：盐酸左西替利嗪的外用制剂不仅对组胺诱导的皮肤过敏有着强大的拮抗作用，而且对以二硝基氟苯为代表的化学物质导致的皮肤迟发性超敏反应也有相当理想的效果，对二甲苯所致的小鼠耳急性炎症效果也相当理想，而在全身给药途径中，没有任何的迹象能够提示盐酸左西替利嗪具有此种药理学活性。盐酸左西替利嗪的外用途径给药方式能够对皮肤的迟发性超敏反应有着良好的治疗作用，这提示盐酸左西替利嗪外用制剂对临床常见的各种化学物质导致的慢性皮肤炎症有着很好疗效，有可能解决多年来临床对皮肤炎症没有理想治疗药物的问题，而像这种盐酸左西替利嗪新的药理活性的发现，对于盐酸左西替利嗪的药理作用机制研究也具有重要的启示意义，同时，也给多途径给药研究带来了理论启示，更是给外用制剂以技术上的支持。

我们根据盐酸左西替利嗪的理化性质，在实验过程中筛选到合适的辅料，发明制备了盐酸左西替利嗪的搽剂、软膏剂、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、透皮贴剂等盐酸左西替利嗪的外用制剂。我们在搽剂的处方中选择了乙醇、丙二醇和蒸馏水、磷酸盐缓冲液作为搽剂的基本成分；在实验中选择了羧甲基纤维素、甘油、尼泊金乙酯、尿素、卡波姆、吐温80、三乙醇胺和蒸馏水用来制备软膏剂，并且为了更好的促进吸收，在制备时可以选择合适的促渗剂，实际操作中我们选择了二甲基亚砜、月桂醇、丙二醇、月桂氮酮、尿素、油酸等促渗剂来增加吸收，取得了良好的效果。

具体实施方式

1.盐酸左西替利嗪外用制剂抗过敏炎症作用研究

实验目的

验证盐酸左西替利嗪外用制剂对大鼠同种被动皮肤过敏反应(Rat PCA)模型的抗过敏作用、对小鼠耳二甲苯致炎模型的抗炎作用以及对二硝基氟苯诱导的迟发性超敏反应的影响。

组别设置

设立模型对照组、灌胃给药组和西替利嗪对照组，对盐酸左西替利嗪搽剂和软膏剂分别设高、低剂量组。高、低剂量组的浓度分别为10mg/ml和3mg/ml，灌胃对照组的给药剂量为，大鼠1.2mg/kg，小鼠1.5mg/kg。

操作步骤

1.盐酸左西替利嗪外用制剂对大鼠同种被动皮肤过敏反应(PCA)的影响抗血清的制备：取体重90-100g的健康大鼠8只，后大腿两侧肌肉注射经Na₂SO₄重结晶3-5次的卵白蛋白(10mg/kg)，同时腹腔注射百日咳三联疫苗2×10¹⁰/只。致敏后10-14天，处死动物采血，经低速离心，分离血清，置-40℃冰箱备用。

操作方法：将致敏大鼠的血清(内含丰富的IgE抗体)皮内注射于正常大鼠腹壁或背部，每点形成一皮丘。IgE与局部皮肤肥大细胞的Fc受体结合，使之被动致敏。当抗原攻击时，引起局部肥大细胞释放过敏介质，从而使局部血管的通透性增加，注入伊文思蓝，可渗出于皮丘内，形成一个蓝斑。根据蓝斑范围或深浅程度，判定血管通透性变化，以反映皮肤过敏反应的程度。

被动皮肤致敏及抗原攻击：另取体重150-200g健康大鼠80只，按体重随机分为模型对照组、搽剂高剂量组、搽剂低剂量组、软膏剂高剂量组、软膏剂低剂量组、西替利嗪软膏剂高剂量组、西替利嗪软膏剂低剂量组和灌胃对照组。将大鼠在麻醉状态下剪去背部的毛，将稀释的抗血清(稀释度为1∶6)皮内注射于鼠背部致敏，共注射四点，每点0.1ml。48小时后进行抗原攻击，静脉注射1ml0.5％伊文思蓝溶液，内含卵白蛋白1mg。外用制剂各剂量组于攻击前30分钟在致敏皮肤部位涂抹盐酸左西替利嗪外用制剂适量。灌胃对照组在攻击前30分钟灌胃1.2mg/kg。攻击30分钟后断头处死动物，收集血样2ml于肝素化的试管中。离心，精密吸取血浆样品0.5ml，置于10ml具塞离心管中，加入pH 5.5枸橼酸钠缓冲液0.5ml和乙酸乙酯5ml，涡旋振荡2min，3500r/min离心5min。分取乙酸乙酯层4ml，置于另一10ml具塞离心管中，加1.7％磷酸溶液100μl反提，3500r/min离心5min后，吸取磷酸溶液50μl，用高效液相色谱仪进样分析，测定盐酸左西替利嗪的血药浓度。将皮肤篮斑剪下置于试管内，加1mol/L KOH 1ml，37℃消化15小时，然后加磷酸丙酮混合液3.75ml，经震荡提取后，2500r/min离心10分钟，取上清液用分光光度计在640nm处测定吸收度。

用下式计算PCA抑制百分率：

抑制百分率＝(模型组吸收度值-各用药组吸收度值)/模型组吸收度值比较各组血药浓度的差异(见表1)。

表1  盐酸左西替利嗪的外用制剂与灌胃给药对大鼠同种被动皮肤过敏反应抑制作用和血药浓度比较。

组别	640nm吸光度值(A640)(n＝10)	血药浓度(ng/ml)(n＝10)
			模型对照组搽剂高剂量组搽剂低剂量组软膏剂高剂量组软膏剂低剂量组西替利嗪软膏高剂量组西替利嗪软膏低剂量组灌胃对照组	0.81±0.1640.18±0.135#0.22±0.256&0.16±0.154#0.21±0.164&0.38±0.2360.43±0.2510.59±0.254*	未检测到175±102.7134±83.6178±101.5114±68.9131±98.7114±54.32087±105.7

^*与盐酸左西替利嗪的外用制剂各组相比较，P＜0.05；

^#与西替利嗪的高剂量组比较，P＜0.05；

^&与西替利嗪的低剂量组比较，P＜0.05。

注.各外用制剂的高剂量浓度为10mg/ml，低剂量浓度为3mg/ml。

实验结果表明，盐酸左西替利嗪的搽剂和软膏剂对大鼠同种被动皮肤过敏反应有着显著的抑制作用，其效果显著优于灌胃对照组、优于西替利嗪对照组，而其血药浓度却显著低于灌胃对照组。

2.盐酸左西替利嗪外用制剂对二甲苯致小鼠耳炎症的影响

取体重26-30g雄性小鼠60只，随机分为模型对照组、搽剂高剂量组、搽剂低剂量组、软膏剂高剂量组、软膏剂低剂量组和灌胃对照组，每组10只。将二甲苯0.03-0.05ml滴于鼠右耳致炎，左耳作为对照。外用制剂各组分别在致炎后30分钟涂抹相应的外用制剂适量，灌胃对照组在致炎30分钟后经灌胃给与盐酸左西替利嗪1.5mg/kg。2小时后将小鼠脱臼处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm的打孔器分别在左、右耳同一部位打下圆耳片，称重，求左、右耳片重量之差，作为肿胀度，比较组间差异显著性(见表2)。

表2  盐酸左西替利嗪外用制剂和灌胃给药对二甲苯所致的小鼠耳炎症抑制作用的比较。

组别	左耳重(克)	右耳重(克)	耳重差(克)
				模型对照组搽剂高剂量组搽剂低剂量组软膏剂高剂量组软膏剂低剂量组灌胃对照组	0.0133±0.0050.0135±0.0050.0133±0.0040.0132±0.0020.0134±0.0050.0133±0.006	0.0280±0.0080.0198±0.0100.0204±0.0130.0197±0.0140.0212±0.0120.0251±0.009	0.0148±0.0060.0061±0.006*0.0071±0.008*0.0063±0.005*0.0078±0.0070.0129±0.005

^**与模型对照组比较，P＜0.01

^*与模型对照组比较，P＜0.05

注.各外用制剂的高剂量浓度为10mg/ml，低剂量浓度为3mg/ml。

实验结果表明，盐酸左西替利嗪的搽剂和软膏剂对二甲苯所致的小鼠耳炎症有着很好的抑制作用，而灌胃给药未见此抑制作用。

3.盐酸左西替利嗪外用制剂对二硝基氟苯诱导的小鼠迟发性超敏反应(PTH)影响取体重18-22g小鼠60只，按体重随机分为模型对照组、搽剂高剂量组、搽剂低剂量组、软膏剂高剂量组、软膏剂低剂量组和灌胃对照组，每组10只。剪去小鼠腹毛，腹部涂抹1％二硝基氟苯(DNFB)50μl致敏，致敏后第5天每只小鼠左耳廓涂抹1％DNFB5μl发敏。外用制剂各剂量组分别在发敏后30分钟涂抹相应的盐酸左西替利嗪外用制剂适量，灌胃对照组在发敏30分钟后经灌胃给与盐酸左西替利嗪1.5mg/kg。24h后将小鼠脱臼处死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm的打孔器分别在左、右耳同一部位打下圆耳片，称重，求左、右耳片重量之差，作为肿胀度，比较组间差异显著性(见表3)。

表3  盐酸左两替利嗪外用制剂和灌胃给药对二硝基氟苯诱导的小鼠耳迟发性超敏反应抑制作用的比较。

组别	左耳重(克)	右耳重(克)	耳重差(克)
				模型对照组搽剂高剂量组搽剂低剂量组软膏剂高剂量组软膏剂低剂量组灌胃对照组	0.0121±0.0050.0124±0.0050.0122±0.0040.0121±0.0030.0122±0.0060.0122±0.005	0.0264±0.0080.0189±0.0130.0202±0.0110.0193±0.0140.0212±0.0130.0252±0.009	0.0142±0.0060.0065±0.004**0.0082±0.0070.0071±0.005*0.0089±0.0080.0132±0.005

^**与模型对照组比较，P＜0.01

^*与模型对照组比较，P＜0.05

注.各外用制剂的高剂量浓度为10mg/ml，低剂量浓度为3mg/ml。

实验结果表明，左西替利嗪的搽剂和软膏剂对二硝基氟苯诱导的小鼠耳迟发性超敏反应有着很好的抑制作用，而灌胃给药未见此抑制作用。

讨论

我们通过采用大鼠同种被动皮肤过敏反应(PCA)，二甲苯致小鼠耳炎症和二硝基氟苯诱导的小鼠迟发性超敏反应(PTH)三种模型对盐酸左西替利嗪外用制剂的药效学进行了实验研究，发现盐酸左西替利嗪的外用制剂不仅对组胺诱导的皮肤过敏有着强大的拮抗作用，而且对以二硝基氟苯为代表的化学物质导致的皮肤迟发性超敏反应也有相当理想的效果，对二甲苯所致的小鼠耳急性炎症效果也相当理想，而在全身给药途径中，没有任何的迹象能够提示盐酸左西替利嗪具有此种药理学活性。盐酸左西替利嗪的外用途径给药方式能够对皮肤的迟发性超敏反应有着良好的治疗作用，这意味着盐酸左西替利嗪外用制剂对临床常见的各种化学物质导致的慢性皮肤炎症有着很好的应用前景，解决了多年来临床对皮肤炎症没有理想治疗药物的问题，符合广大患者的利益。而这种盐酸左西替利嗪新的药理活性的发现，对于盐酸左西替利嗪的药理作用机制研究也具有重要的启示意义。最近的基础研究表明，皮肤角质细胞在皮肤过敏性反应和皮肤炎症过程中扮演着重要的角色，但经口服途径给药的盐酸左西替利嗪却无法接触到皮肤的角质细胞，我们的研究结果提示，高剂量的盐酸左西替利嗪对角质细胞活化可能具有抑制作用；二硝基氟苯诱导的小鼠迟发性超敏反应(PTH)主要是由Th1细胞介导的，此次研究结果提示我们，局部高剂量的盐酸左西替利嗪对皮肤中Th1细胞介导的免疫反应可能具有重要的调节作用，值得进行进一步的研究。这对深入研究盐酸左西替利嗪等组胺受体拮抗剂的药理活性和药物作用机制具有重要的启发意义。我们的实验研究结果预示着盐酸左西替利嗪外用制剂对以迟发性超敏反应为主的慢性皮肤炎症具有很好的治疗效果，具有良好的临床应用前景。

2.盐酸左西替利嗪外用制剂的制备

实施例1

盐酸左西替利嗪搽剂

盐酸左西替利嗪                              20g

乙醇                                        35ml

丙二醇                                      100ml

磷酸盐缓冲液(PBS)                           加至1000ml

制备工艺：

先将盐酸左西替利嗪溶于适量的磷酸盐缓冲液(PBS)中，加入处方量的乙醇和丙二醇，再用磷酸盐缓冲液(PBS)加至1000ml即可。

实施例2

盐酸左西替利嗪搽剂

盐酸左西替利嗪                               10g

乙醇                                         200ml

丙二醇                                       300ml

蒸馏水                                       加至1000ml

制备工艺：

先将盐酸左西替利嗪溶于适量的蒸馏水中，加入处方量的乙醇和丙二醇，再用蒸馏水加至1000ml即可。

实施例1和实施例2所制备的搽剂装入特定的容器(喷雾器或雾化器)内，可以作为喷雾剂使用。

实施例3

盐酸左西替利嗪的软膏剂

盐酸左西替利嗪                               8g

羧甲基纤维素                                 40g

甘油                                         400g

月桂醇                                       15g

尼泊金乙酯                                   2g

蒸馏水                                    加至1000g

制备工艺：

将羧甲基纤维素与甘油混匀，然后加入适量热蒸馏水，放置待溶胀成凝胶后，再加入含有盐酸左西替利嗪、月桂醇、尼泊金乙酯的水溶液，加水至足量即可。

实施例4

盐酸左西替利嗪的软膏剂

盐酸左西替利嗪                            5g

卡波姆940                                 1g

甘油                                      60g

吐温80                                    2g

尼泊金乙酯                                0.5g

三乙醇胺                                  4g

蒸馏水                                    加至1000g

制备工艺：

将处方量的卡波姆加入到含有盐酸左西替利嗪的水溶液中，形成低粘度的酸性溶液，加入处方量的甘油、吐温80和尼泊金乙酯后，用三乙醇胺调节PH值至7.0即可。

实施例5

盐酸左西替利嗪的软膏剂

盐酸左西替利嗪                               3g

羧甲基纤维素                                 60g

甘油                                         200g

尼泊金乙酯                                   5g

尿素                                         10g

蒸馏水                                       加至1000g

制备工艺：

将羧甲基纤维素与甘油混匀，然后加入适量热蒸馏水，放置待溶胀成凝胶后，再加入含有盐酸左西替利嗪、尿素和尼泊金乙酯的水溶液，加水至足量即可。

实施例6

盐酸左西替利嗪的气雾剂

盐酸左西替利嗪                   10g

乙醇                             30ml

尿素                             30g

二氯二氟甲烷                     150g

维生素C                          7.5g

无菌蒸馏水                       加至1000ml

制备工艺：

将处方量的盐酸左西替利嗪、尿素、维生素C溶于无菌蒸馏水中，加入乙醇后经砂芯漏斗过滤，加无菌蒸馏水至1000ml，分剂量灌装，封接剂量阀门系统，分别再加压注入二氯二氟甲烷，即得。

实施例7

盐酸左西替利嗪的喷雾剂

盐酸左西替利嗪                          15g

乙醇                                    36ml

二甲基亚砜                              15ml

维生素C                                 7.5g

无菌蒸馏水                              加至1000ml

制备工艺：

将处方量的盐酸左西替利嗪、二甲基亚砜、维生素C溶于无菌蒸馏水中，加入乙醇后经砂芯漏斗过滤，加无菌蒸馏水至1000ml，分剂量灌封于喷雾剂手动泵系统中，即得。

实施例8

盐酸左西替利嗪的透皮贴剂

盐酸左西替利嗪                              5g

乙醇                                        30ml

尿素                                        15g

维生素C                                     7.5g

丙烯酸酯压敏胶                              适量

制备工艺：

将盐酸左西替利嗪、维生素C和尿素加热溶于乙醇中，在搅拌下倒入丙烯酸酯压敏胶中搅拌至均匀，放至室温，涂膜，然后加热挥发有机溶剂，覆盖聚烯烃薄膜被衬层，切割分量，即得。

实施例9

盐酸左西替利嗪的凝胶剂

盐酸左西替利嗪             20g

甘油                       30ml

月桂氮酮                   4g

卡波姆-940                 16g

三乙醇胺                   适量

蒸馏水                     加至1000g

制备工艺：

取甘油、卡波姆-940、月桂氮酮置乳钵中研匀，并加适量蒸馏水，慢慢滴加三乙醇胺调节PH至7.0左右，边加边搅，使成凝胶，加入盐酸左西替利嗪混合均匀，加入蒸馏水，搅匀，分装即得。

Claims (4)

1、一种含有盐酸左西替利嗪的药物组合物，其特征在于它是一种用于皮肤过敏性疾病或皮肤慢性炎症治疗的局部外用制剂。

2、如权利要求1所述的盐酸左西替利嗪的局部外用制剂，其特征在于它是搽剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、透皮贴剂。

3、如权利要求2所述的盐酸左西替利嗪的局部外用制剂，其特征在于软膏剂中含有羧甲基纤维素、甘油和尼泊金乙酯。

4、如权利要求2所述的盐酸左西替利嗪的局部外用制剂，其特征在于软膏剂中含有卡波姆-940、甘油、尼泊金乙酯、吐温80和三乙醇胺。