CN101669913B - 一种盐酸左西替利嗪颗粒及其制备方法和检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸左西替利嗪颗粒及其制备方法和检测方法，该盐酸左西替利嗪颗粒的规格为2.5mg，采用乳糖作为填充剂。本发明所述的盐酸左西替利嗪颗粒没有片剂、胶囊剂在体内的崩解过程，在体内的分散程度优于片剂、胶囊剂，吸收比片剂、胶囊剂、分散片快；流动性、飞散性、附着性比散剂好，并且服用方便、较易调节口感，能保证药物疗效更好的发挥。
Description
技术领域
本发明涉及一种颗粒，特别涉及一种盐酸左西替利嗪颗粒及其制备方法和检测方法。
背景技术
盐酸左西替利嗪是新一代高效非镇静抗组胺剂，是盐酸西替利嗪R-异构体，其对H1受体的亲和力是西替利嗪的两倍，为高选择性外周H1受体拮抗剂。2001年1月，盐酸左西替利嗪片在德国首次上市，随后又在英国上市，用于治疗组胺引起的季节性、常年性变应性鼻炎，眼睛和皮肤瘙痒，慢性特发性荨麻疹。目前国内上市的固体制剂有盐酸左西替利嗪片、盐酸左西替利嗪胶囊及盐酸左西替利嗪分散片，规格5mg。但盐酸左西替利嗪的已上市剂型存在吸收不全面，流动性差，附着性差，儿童服用不便等缺陷。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种盐酸左西替利嗪颗粒；本发明的另一个目的在于公开该颗粒剂的制备方法；本发明的另一个目的还在于公开一种该颗粒剂的检测方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的原料组成为：
盐酸左西替利嗪 2.5重量份
稀释剂 500-2000重量份
甜味剂 1.0-5.0重量份
粘合剂 1-50重量份。
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的原料组成优选为：
盐酸左西替利嗪 2.5重量份
稀释剂 1000重量份
甜味剂 2.0重量份
粘合剂 20重量份
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的原料组成优选为：
盐酸左西替利嗪 2.5重量份
稀释剂 800重量份
甜味剂 4重量份
粘合剂 30重量份。
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的原料组成优选为：
盐酸左西替利嗪 2.5重量份
稀释剂 1800重量份
甜味剂 2重量份
粘合剂 5重量份。
其中稀释剂为乳糖或预胶化淀粉或糊精中的一种或两种或两种以上的混合物；粘合剂为1％～15％聚维酮K30水溶液或1％～10％羟丙甲纤维素水溶液或甲基纤维素或羧甲基纤维素中的一种或两种或两种以上的混合物；甜味剂为阿司帕坦或甜菊素或糖精钠。
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的制备方法为：将盐酸左西替利嗪、稀释剂、甜味剂分别过筛后混合均匀；将粘合剂制成水溶液备用；制软材、制粒、干燥、整粒；检验、分装、包装，即制得盐酸左西替利嗪颗粒。
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的制备方法为：将盐酸左西替利嗪、乳糖、阿司帕坦分别过筛后混合均匀；将聚维酮K30制成水溶液备用；制软材、制粒、干燥、整粒；检验、分装、包装，即制得盐酸左西替利嗪颗粒。
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的制备方法包括如下步骤：
a、将盐酸左西替利嗪粉碎过60-120目筛网，备用；乳糖、阿司帕坦分别过60-120目筛，备用；聚维酮K30制成1％-15％水溶液备用；
b、称取处方量的乳糖、阿司帕坦、盐酸左西替利嗪，阿司帕坦、盐酸左西替利嗪混合均匀后，再按照等量递加原则同乳糖混合均匀，得混合物；
c、将混合物转入搅拌机中，以1％-15％聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，软材过10-24目筛制粒；
d、湿颗粒于45℃-80℃干燥，控制颗粒水分在9％以内，用12-16目筛整粒，总混，即得半成品；
e、检验合格后分装，包装制得盐酸左西替利嗪颗粒。
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的制备方法优选包括如下步骤：
a、将盐酸左西替利嗪粉碎过80目筛网，备用；乳糖、阿司帕坦分别过80目筛，备用；聚维酮K30制成10％水溶液备用；
b、称取处方量的乳糖、阿司帕坦、盐酸左西替利嗪，阿司帕坦、盐酸左西替利嗪混合均匀后，再按照等量递加原则同乳糖混合均匀，得混合物；
c、将混合物转入搅拌机中，以10％聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，软材过16目筛制粒；
d、湿颗粒于60℃干燥，控制颗粒水分在7％以内，用14目筛整粒，总混，即得半成品；
e、检验合格后分装，包装制得盐酸左西替利嗪颗粒。
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的制备方法优选包括如下步骤：
a、将盐酸左西替利嗪粉碎过100目筛网，备用；乳糖、阿司帕坦分别过100目筛，备用；聚维酮K30制成15％水溶液备用；
b、称取处方量的乳糖、阿司帕坦、盐酸左西替利嗪，阿司帕坦、盐酸左西替利嗪混合均匀后，再按照等量递加原则同乳糖混合均匀，得混合物；
c、将混合物转入搅拌机中，以15％聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，软材过24目筛制粒；
d、湿颗粒于70℃干燥，控制颗粒水分在9％以内，用12目筛整粒，总混，即得半成品；
e、检验合格后分装，包装制得盐酸左西替利嗪颗粒。
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的制备方法优选包括如下步骤：
a、将盐酸左西替利嗪粉碎过60目筛网，备用；乳糖、阿司帕坦分别过60目筛，备用；聚维酮K30制成7％水溶液备用；
b、称取处方量的乳糖、阿司帕坦、盐酸左西替利嗪，阿司帕坦、盐酸左西替利嗪混合均匀后，再按照等量递加原则同乳糖混合均匀，得混合物；
c、将混合物转入搅拌机中，以7％聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，软材过14目筛制粒；
d、湿颗粒于50℃干燥，控制颗粒水分在9％以内，用12目筛整粒，总混，即得半成品；
e、检验合格后分装，包装制得盐酸左西替利嗪颗粒。
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的检测方法包括A和B中的一种或几种：
A含量测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以60-80∶20-40的甲醇-磷酸二氢钠溶液为流动相，检测波长为230nm±5nm，理论板数按盐酸左西替利嗪峰计算应不低于2000；
测定法：精密称定本发明盐酸左西替利嗪颗粒10重量份，混匀研细，取相当于盐酸左西替利嗪0.0025重量份的细粉，精密称定，置100体积份量瓶中，加水振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取0.01-0.03体积份，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取105℃干燥2小时的盐酸左西替利嗪对照品，加水溶解并稀释制成每1体积份中含0.00001-0.00004重量份盐酸左西替利嗪的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得；
B测定有关物质
取相当于盐酸左西替利嗪0.0025重量份的本发明颗粒，精密称定，置10体积份量瓶中，加60-80∶20-40的甲醇-磷酸二氢钠流动相溶液，振摇使盐酸左西替利嗪溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液0.5-3体积份，置100体积份量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；再取乳糖0.5-1.5重量份、阿司帕坦0.001-0.003重量份，同置10体积份量瓶中，加流动相振摇3-10分钟并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为辅料溶液，精密量取对照溶液0.01-0.03体积份，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主峰高为满量程的20％，再精密量取辅料溶液、对照溶液和供试品溶液各0.01-0.03体积份，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除辅料峰以外，其他各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积。
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的检测方法优选包括A和B中的一种或几种：
A含量测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以70∶30的甲醇-磷酸二氢钠溶液为流动相，检测波长为230nm，理论板数按盐酸左西替利嗪峰计算应不低于2000；
测定法：精密称定本发明盐酸左西替利嗪颗粒10重量份，混匀研细，精密称定盐酸左西替利嗪0.0025重量份，置100体积份量瓶中，加水振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取0.02体积份，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取105℃干燥2小时的盐酸左西替利嗪对照品，加水溶解并稀释制成每1体积份中含0.000025重量份盐酸左西替利嗪的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得；
B测定有关物质
取相当于盐酸左西替利嗪0.0025重量份的本发明盐酸左西替利嗪颗粒，精密称定，置10体积份量瓶中，加70∶30的甲醇-磷酸二氢钠流动相溶液，振摇使盐酸左西替利嗪溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1体积份，置100体积份量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；再取乳糖约1重量份、阿司帕坦0.002重量份，同置10体积份量瓶中，加流动相，振摇4分钟并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为辅料溶液，精密量取对照溶液0.02体积份，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主峰高为满量程的20％，再精密量取辅料溶液、对照溶液和供试品溶液各0.02体积份，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除辅料峰以外，其他各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积1.0％。
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的检测方法优选包括A和B中的一种或几种：
A含量测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以80∶20的甲醇-磷酸二氢钠溶液为流动相，检测波长为235nm，理论板数按盐酸左西替利嗪峰计算应不低于2000；
测定法：精密称定本发明盐酸左西替利嗪颗粒10重量份，混匀研细，精密称定盐酸左西替利嗪0.0025重量份，置100体积份量瓶中，加水振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取0.03体积份，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取105℃干燥2小时的盐酸左西替利嗪对照品，加水溶解并稀释制成每1体积份中含0.00001重量份盐酸左西替利嗪的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得；
B测定有关物质
取相当于盐酸左西替利嗪0.0025重量份的本发明盐酸左西替利嗪颗粒，精密称定，置10体积份量瓶中，加80∶20的甲醇-磷酸二氢钠流动相溶液，振摇使盐酸左西替利嗪溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液3体积份，置100体积份量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；再取乳糖0.5重量份、阿司帕坦0.003重量份，同置10体积份量瓶中，加流动相，振摇8分钟并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为辅料溶液，照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液0.01体积份，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主峰高为满量程的20％，再精密量取辅料溶液、对照溶液和供试品溶液各0.01体积份，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除辅料峰以外，其他各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积1.0％。
本发明盐酸左西替利嗪颗粒的检测方法优选包括A和B中的一种或几种：
A含量测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以60∶40的甲醇-磷酸二氢钠溶液为流动相，检测波长为225nm，理论板数按盐酸左西替利嗪峰计算应不低于2000；
测定法：精密称定本发明盐酸左西替利嗪颗粒10重量份，混匀研细，精密称定盐酸左西替利嗪0.0025重量份，置100体积份量瓶中，加水振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取0.01体积份，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取105℃干燥2小时的盐酸左西替利嗪对照品，加水溶解并稀释制成每1体积份中含0.00004重量份盐酸左西替利嗪的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得；
B测定有关物质
取相当于盐酸左西替利嗪0.0025重量份的本发明盐酸左西替利嗪颗粒，精密称定，置10体积份量瓶中，加60∶40的甲醇-磷酸二氢钠流动相溶液，振摇使盐酸左西替利嗪溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液0.5体积份，置100体积份量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；再取乳糖1.5重量份、阿司帕坦0.001重量份，同置10体积份量瓶中，加流动相，振摇6分钟并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为辅料溶液，照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液0.03体积份，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主峰高为满量程的20％，再精密量取辅料溶液、对照溶液和供试品溶液各0.03体积份，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除辅料峰以外，其他各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积1.0％。
其中上述制备方法和检测方法中的重量份和体积份为g/ml的关系。
本发明所述的盐酸左西替利嗪颗粒，没有片剂、胶囊剂在体内的崩解过程，在体内的分散程度优于片剂、胶囊剂，吸收比片剂、胶囊剂、分散片快；流动性、飞散性、附着性比散剂好，并且服用方便、较易调节口感，能保证药物疗效更好的发挥。
实验表明本发明盐酸左西替利嗪颗粒对荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎或皮肤瘙痒症有较好疗效。
本发明药剂没有过多繁杂的辅料种类，选用成本相对便宜的常用安全辅料，利于控制成本，工艺流程简捷，工艺重现性好，质量可控。本发明技术方案从多种工艺预试中筛选而来，实现了工艺优化与成本优化的结合。特别是，本发明惊讶地发现，采用乳糖作为盐酸左西替利嗪颗粒的填充剂，取得了意想不到的制剂效果。
附图说明
图1本发明含量测定线性关系图
下面实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1 处方工艺筛选
1、主药与辅料相容性试验 使用颗粒剂常用辅料蔗糖、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、糊精等进行相容性试验，进行初步处方筛选。本品初步处方筛选试验中，按下述处方表1，混合均匀，置80℃烘箱放置1天后进行有关物质检查(面积归一化法计算)，结果见表2。
表1盐酸左西替利嗪颗粒主药与辅料相容性试验设计表
表2盐酸左西替利嗪颗粒辅料相容性试验结果
处方 1 2 3 4 5 6 7 8
有关物质(％) 9.132 28.881 1.687 1.156 0.866 27.251 4.922 27.156
结果：甘露醇对盐酸左西替利嗪的影响最大，含有甘露醇的样品有关物质明显增加，已达到25％以上；其次为蔗糖，含有蔗糖的样品有关物质明显增加，已达到4％以上；乳糖、预胶化淀粉、糊精影响相对较小，有关物质小于＜2％。故盐酸左西替利嗪颗粒处方中不能用蔗糖、甘露醇作为稀释剂，应采用乳糖、预胶化淀粉、糊精等辅料作为稀释剂。
2、处方筛选 根据主药与辅料相容性试验结果，选择了乳糖、糊精、预胶化淀粉作为稀释剂，选择甜菊素、阿司帕坦作为甜味剂，以10％聚维酮K30为黏合剂，以制粒难易程度、溶化性、有关物质作指标选择稀释剂和甜味剂种类。
按下述处方表3，制备5批样品进行考察，其制粒情况、颗粒流动性、颗粒外观、溶化性、口感、有关物质(60℃烘箱放置5天后测定有关物质与0天结果比较)等评价，结果见表4。
表3盐酸左西替利嗪颗粒处方筛选处方组成表
表4盐酸左西替利嗪颗粒初步处方筛选处方评价
处方 制粒过程 颗粒流动性 颗粒外观 溶化性 口感 有关物质
0天 5天
1 制粒容易 好 色泽一致 全部溶化 甜度低 / /
2 制粒容易 好 色泽一致 浑浊 / / /
3 制粒容易 好 色泽一致 浑浊 / / /
4 制粒容易 好 色泽一致 全部溶化 口感良好 1.198 1.533
5 制粒容易 好 色泽一致 全部溶化 口感良好 0.117 0.106
五个处方均容易制粒，颗粒流动性好，颗粒色泽一致。但处方1甜味低，处方2、3溶化性不符合规定，处方4的辅料干扰有关物质检查并且60℃放置5天后有关物质略有增加，处方5各项指标均符合规定并且60℃放置5天后有关物质没有变化，故选择处方5作为基础处方。
3、黏合剂选择 在处方5的基础上，以制粒情况、颗粒流动性、颗粒外观、溶化性等评价指标确定黏合剂的种类。按下述处方表5制备3批样品并进行考察。
表5盐酸左西替利嗪颗粒黏合剂选择处方组成及评价表
三个处方制粒容易，流动性良好，但处方7颗粒较松散，处方8溶化性不符合规定。故综合考虑选择处方6进行影响因素试验，确定最终处方。
4、影响因素试验
按处方6的组成及制备工艺制备盐酸左西替利嗪颗粒，按中国药典2005年版二部附录XIX C药物稳定性指导原则，分别60℃±2℃、相对湿度92.5％以及照度4500lx±500lx的条件下进行影响因素试验。
结果表明，在高温、高湿、光照条件下放置10天，各考察指标均无明显变化，故处方6作为最终处方，按处方6的组成和确立的工艺制备的盐酸左西替利嗪颗粒，经初步稳定性考察表明对光、湿、热均较稳定。
实验例2含量测定
1、波长选择 称取盐酸左西替利嗪适量，用流动相溶解并稀释成每1ml中约含10μg的溶液，在200nm-400nm的波长范围内进行紫外扫描，盐酸左西替利嗪在230nm波长处有最大吸收。
2、流动相选择 流动相1：采用甲醇-磷酸二氢钠溶液(75∶25)作为流动相考察。结果表明，盐酸左西替利嗪出峰较快(约5.5min)，理论板数5678。
流动相2：采用庚烷磺酸钠溶液(取庚烷磺酸钠0.3g，加水580ml溶解)-乙腈(58∶42)(用稀磷酸调pH至2.4)作为流动相考察。结果表明，盐酸左西替利嗪出峰较位置适宜(约12min)，但主峰拖尾较严重，理论板数1517。
流动相3：为了解决拖尾问题，在流动相2中加入三乙胺适量(按体积比加入0.5％，再用稀磷酸调pH至2.4)，结果表明，在此条件下，盐酸左西替利嗪主峰仍拖尾较严重，理论板数1499。
流动相4：适当调整流动相1的比例，即甲醇-磷酸二氢钠溶液(取NaH2PO4·2H2O 3.12g加水至1000ml溶解)(70∶30)，结果表明，盐酸左西替利嗪出峰位置适宜(约8min)，理论板数5936。在此条件下进行系统适用性试验及破坏试验，进一步验证。
3、系统适用性 取本发明颗粒研细粉末适量，即实施例1，置100ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取空白辅料适量，相当于盐酸左西替利嗪2.5mg，置100ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，同法测定。计算盐酸左西替利嗪主峰的理论板数并考察辅料干扰情况。
结果：盐酸左西替利嗪保留时间为8min，理论板数为1836；空白辅料峰均在3min之前，不干扰测定。
4、线性与范围 精密称取盐酸左西替利嗪25mg，置50ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，再分别精密称取1ml、3ml、5ml、7ml、10ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。分别精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表6。
表6盐酸左西替利嗪颗粒含量测定线性范围考察结果
浓度(μg/ml) 4.98 14.94 24.90 34.86 49.80
峰面积(A) 83113 243375 402552 549986 809080
线性方程：A＝16083C+1136.4，R2＝0.9994
盐酸左西替利嗪颗粒含量测定线性关系图见附图1
结论：盐酸左西替利嗪在4.98μg/ml～49.8μg/ml浓度范围内，浓度与峰面积呈良好的线性关系。
5、重复性试验 取盐酸左西替利嗪颗粒研细粉末，即实施例1，置100ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，平行配制六份，分别精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取105℃干燥2小时的盐酸左西替利嗪对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算。结果见表7。
表7盐酸左西替利嗪颗粒含量测定方法的重复性试验结果
序号 称样量(g) 含量(％) 平均含量(％) RSD(％)
1 1.0023 100.5 100.7 0.49
2 1.0097 101.1
3 0.9942 100.3
4 1.0163 101.4
5 1.0205 100.6
6 0.9904 100.1
结论：盐酸左西替利嗪颗粒的6份平行样品的含量测定结果的RSD＜2％，证明其方法重复性好。
6、中间精密度 不同分析人(两个人)、不同日期(两天)，取盐酸左西替利嗪颗粒研细粉末，即实施例1，置100ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，平行配制六份，分别精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取105℃干燥2小时的盐酸左西替利嗪对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，结果见表8。
表8中间精密度测定试验表
结论：不同分析人、不同日期检测盐酸左西替利嗪颗粒样品的含量测定结果的相对标准偏差＜2％，证明其方法中间精密度好。
7、回收率试验
分别精密称取盐酸左西替利嗪20mg、25mg、30mg各3份，置1000ml量瓶中，并按处方比例加入辅料，加水适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，平行配制六份，分别精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取105℃干燥2小时的盐酸左西替利嗪对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积，计算回收率，结果见表9。
表9盐酸左西替利嗪颗粒含量测定回收率试验结果
序号 加入量(mg) 测得量(mg) 回收率(％) 平均值±RSD(％)
1 19.6 19.53 99.64 99.54±0.28
2 20.1 19.90 99.00
3 20.0 19.92 99.60
4 24.3 24.12 99.27
5 24.1 24.05 99.79
6 24.7 24.60 99.58
7 30.1 29.96 99.52
8 29.2 29.18 99.94
9 30.2 30.04 99.48
结论：高中低三浓度的回收率均在98.0％～102.0％范围内，符合规定。
8、溶液稳定性试验 取重复性试验项下样品溶液之一，于室温条件下放置，分别于0、2、4、6、8小时测定，结果见表10。
表10盐酸左西替利嗪颗粒含量测定溶液稳定性试验结果
结论：本发明样品的水溶液8小时内稳定。
实验例3有关物质
3.1专属性(破坏试验)
3.1.1盐酸左西替利嗪原料破坏试验
酸破坏样品(1)：取盐酸左西替利嗪12.5mg，置50ml量瓶中，加1mol/L的盐酸溶液1ml，放置1天，以1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至中性，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
碱破坏样品(2)：取盐酸左西替利嗪12.5mg，置50ml量瓶中，加1mol/L的氢氧化钠溶液1ml，放置1天，以1mol/L的盐酸溶液调pH至中性，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
氧化破坏样品(3)：取盐酸左西替利嗪12.5mg，置50ml量瓶中，加30％过氧化氢溶液数滴，放置1天，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
高温破坏样品(4)：取盐酸左西替利嗪12.5mg，置50ml量瓶中，于105℃放置1天，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
光照破坏样品(5)：取盐酸左西替利嗪12.5mg，置50ml量瓶中，于4500lx±500lx放置1天，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
3.1.2辅料破坏试验
酸破坏样品(6)：取空白辅料5g，置50ml量瓶中，加1mol/L的盐酸溶液1ml，放置1天，以1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至中性，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
碱破坏样品(7)：取空白辅料5g，置50ml量瓶中，加1mol/L的氢氧化钠溶液1ml，放置1天，以1mol/L的盐酸溶液调pH至中性，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
氧化破坏样品(8)：取空白辅料5g，置50ml量瓶中，加30％过氧化氢溶液数滴，放置1天，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
高温破坏样品(9)：取空白辅料5g，置50ml量瓶中，于105℃放置1天，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
光照破坏样品(10)：取空白辅料5g，置50ml量瓶中，于4500lx±500lx放置1天，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
3.1.3盐酸左西替利嗪颗粒破坏试验
酸破坏样品(11)：取本品细粉5g，即实施例1，置50ml量瓶中，加1mol/L的盐酸溶液1ml，放置1天，以1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至中性，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
碱破坏样品(12)：取本品细粉5g，即实施例1，置50ml量瓶中，加1mol/L的氢氧化钠溶液1ml，放置1天，以1mol/L的盐酸溶液调pH至中性，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
氧化破坏样品(13)：取本品细粉5g，即实施例1，置50ml量瓶中，加30％过氧化氢溶液数滴，放置1天，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
高温破坏样品(14)：取本品细粉5g，即实施例1，置50ml量瓶中，于105℃放置1天，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
光照破坏样品(15)：取本品细粉5g，即实施例1，置50ml量瓶中，于4500lx±500lx放置1天，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
取上述测试液(1)～(15)各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，结果表明，各条件下的降解产物与主峰分离度良好，空白辅料不干扰测定。说明此方法专属性良好。
3.2检出限 称取盐酸左西替利嗪适量，用流动相溶解并稀释成浓度为10.2ng/ml的溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，当信噪比为3∶1时相应注入仪器的量，作为最小检出限。测得检出限为0.2ng。
3.3耐用性 取本品细粉适量，即实施例1，置10ml量瓶中，加流动相适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl，在流动相组成微小变化及不同品牌色谱柱条件下，注入液相色谱仪，记录色谱图，考察主峰理论板数的变化以及有关物质变化情况。耐用性试验设计及结果见表11。
表11耐用性试验设计及结果
结果表明，在微小流动相组成变化以及不同品牌色谱柱测定本品有关物质，主峰理论板数及有关物质均无明显变化。
实验例4稳定性资料
根据中国药典2005年版二部附录XIX C稳定性试验指导原则，考察盐酸左西替利嗪颗粒在加速试验及长期试验条件下的有关物质及含量
1、加速试验 将本发明样品置于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，并于第1、2、3、6个月时取样检查，并与第0月比较，结果见表12。
2、长期试验 将本发明样品置于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置，于第3、6、9、12个月时取样检查，结果表12。
表12稳定性试验结果
结果表明，本发明样品经6个月加速试验或者12个月的长期试验后，
各项考察指标均无明显变化，说明本品稳定性良好。
以下检测结果说明本发明在盐酸左西替利嗪颗粒的生产过程中控制质量的有益效果，结果见表13。
表13盐酸左西替利嗪颗粒含量及有关物质测定结果
下述实施例均能实现本发明所述实验例的有益效果。
具体实施方式
实施例1：盐酸左西替利嗪颗粒
每袋含盐酸左西替利嗪2.5mg，1000袋盐酸左西替利嗪颗粒的原料组成为：
盐酸左西替利嗪 2.5g
乳糖 1000g
阿司帕坦 2.0g
聚维酮K30 20g
a、将盐酸左西替利嗪粉碎过80目筛网，备用；乳糖、阿司帕坦分别过80目筛，备用；聚维酮K30制成10％水溶液备用；
b、称取处方量的乳糖、阿司帕坦、盐酸左西替利嗪，阿司帕坦、盐酸左西替利嗪混合均匀后，再按照等量递加原则同乳糖混合均匀，得混合物；
c、将混合物转入搅拌机中，以10％聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，软材过16目筛制粒；
d、湿颗粒于60℃干燥，控制颗粒水分在7％以内，用14目筛整粒，总混，即得半成品；
e、检验合格后分装，包装制得盐酸左西替利嗪颗粒。
成人、青年及6岁以上儿童，每次2袋，一日一次；2～6岁儿童，每次1袋，一日一次。
实施例2：盐酸左西替利嗪颗粒
每袋含盐酸左西替利嗪2.5mg，1000袋盐酸左西替利嗪颗粒的原料组成为：
盐酸左西替利嗪 2.5g
乳糖 600g
阿司帕坦 1.0g
聚维酮K30 12g
a、将盐酸左西替利嗪粉碎过100目筛网，备用；乳糖、阿司帕坦分别过100目筛，备用；聚维酮K30制成15％水溶液备用；
b、称取处方量的乳糖、阿司帕坦、盐酸左西替利嗪，阿司帕坦、盐酸左西替利嗪混合均匀后，再按照等量递加原则同乳糖混合均匀，得混合物；
c、将混合物转入搅拌机中，以15％聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，软材过24目筛制粒；
d、湿颗粒于70℃干燥，控制颗粒水分在9％以内，用12目筛整粒，总混，即得半成品；
e、检验合格后分装，包装制得盐酸左西替利嗪颗粒。
成人、青年及6岁以上儿童，每次2袋，一日一次；2～6岁儿童，每次1袋，一日一次。
实施例3：盐酸左西替利嗪颗粒
每袋含盐酸左西替利嗪2.5mg，1000袋盐酸左西替利嗪颗粒的原料组成为：
盐酸左西替利嗪 2.5g
乳糖 1400g
阿司帕坦 2.8g
聚维酮K30 28g
a、将盐酸左西替利嗪粉碎过60目筛网，备用；乳糖、阿司帕坦分别过60目筛，备用；聚维酮K30制成7％水溶液备用；
b、称取处方量的乳糖、阿司帕坦、盐酸左西替利嗪，阿司帕坦、盐酸左西替利嗪混合均匀后，再按照等量递加原则同乳糖混合均匀，得混合物；
c、将混合物转入搅拌机中，以7％聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，软材过14目筛制粒；
d、湿颗粒于50℃干燥，控制颗粒水分在9％以内，用12目筛整粒，总混，即得半成品；
e、检验合格后分装，包装制得盐酸左西替利嗪颗粒。
成人、青年及6岁以上儿童，每次2袋，一日一次；2～6岁儿童，每次1袋，一日一次。
实施例4：盐酸左西替利嗪颗粒
每袋含盐酸左西替利嗪2.5mg，1000袋盐酸左西替利嗪颗粒的原料组成为：
盐酸左西替利嗪 2.5g
预胶化淀粉 1000g
甜菊素 2.0g
羟丙甲纤维素 20g
a、将盐酸左西替利嗪粉碎过80目筛网，备用；预胶化淀粉、甜菊素分别过80目筛，备用；羟丙甲纤维素制成10％水溶液备用；
b、称取处方量的预胶化淀粉、甜菊素、盐酸左西替利嗪，甜菊素、盐酸左西替利嗪混合均匀后，再按照等量递加原则同预胶化淀粉混合均匀，得混合物；
c、将混合物转入搅拌机中，以10％羟丙甲纤维素水溶液为粘合剂制软材，软材过16目筛制粒；
d、湿颗粒于60℃干燥，控制颗粒水分在7％以内，用14目筛整粒，总混，即得半成品；
e、检验合格后分装，包装制得盐酸左西替利嗪颗粒。
成人、青年及6岁以上儿童，每次2袋，一日一次；2～6岁儿童，每次1袋，一日一次。
实施例5：盐酸左西替利嗪颗粒
每袋含盐酸左西替利嗪2.5mg，1000袋盐酸左西替利嗪颗粒的原料组成为：
盐酸左西替利嗪 2.5g
糊精 600g
糖精钠 1.0g
甲基纤维素 12g
a、将盐酸左西替利嗪粉碎过100目筛网，备用；糊精、糖精钠分别过100目筛，备用；甲基纤维素制成15％水溶液备用；
b、称取处方量的糊精、糖精钠、盐酸左西替利嗪，糖精钠、盐酸左西替利嗪混合均匀后，再按照等量递加原则同糊精混合均匀，得混合物；
c、将混合物转入搅拌机中，以15％甲基纤维素水溶液为粘合剂制软材，软材过24目筛制粒；
d、湿颗粒于70℃干燥，控制颗粒水分在9％以内，用12目筛整粒，总混，即得半成品；
e、检验合格后分装，包装制得盐酸左西替利嗪颗粒。
成人、青年及6岁以上儿童，每次2袋，一日一次；2～6岁儿童，每次1袋，一日一次。
实施例6：盐酸左西替利嗪颗粒
每袋含盐酸左西替利嗪2.5mg，1000袋盐酸左西替利嗪颗粒的原料组成为：
盐酸左西替利嗪 2.5g
乳糖及糊精的混合物 1400g
阿司帕坦及甜菊素的混合物 3.0g
聚维酮K30及羧甲基纤维素的混合物 28g
a、将盐酸左西替利嗪粉碎过60目筛网，备用；乳糖及糊精的混合物、阿司帕坦及甜菊素的混合物分别过60目筛，备用；聚维酮K30及羧甲基纤维素的混合物制成7％水溶液备用；
b、称取处方量的乳糖及糊精的混合物、阿司帕坦及甜菊素的混合物、盐酸左西替利嗪，阿司帕坦及甜菊素的混合物、盐酸左西替利嗪混合均匀后，再按照等量递加原则同乳糖及糊精的混合物混合均匀，得混合物；
c、将混合物转入搅拌机中，以7％聚维酮K30及羧甲基纤维素的混合物水溶液为粘合剂制软材，软材过14目筛制粒；
d、湿颗粒于50℃干燥，控制颗粒水分在9％以内，用12目筛整粒，总混，即得半成品；
e、检验合格后分装，包装制得盐酸左西替利嗪颗粒。
成人、青年及6岁以上儿童，每次2袋，一日一次；2～6岁儿童，每次1袋，一日一次。
实施例7：盐酸左西替利嗪颗粒的含量测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，取磷酸二氢钠3.12g，加水1000ml溶解，以甲醇-磷酸二氢钠＝70∶30的溶液为流动相，检测波长为230nm，理论板数按盐酸左西替利嗪峰计算应不低于2000；
测定法：精密称定本发明盐酸左西替利嗪颗粒10g，混匀研细，精密称定盐酸左西替利嗪2.5mg，置100ml量瓶中，加水振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取105℃干燥2小时的盐酸左西替利嗪对照品，加水溶解并稀释制成每1ml中含25μg盐酸左西替利嗪的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
实施例8：盐酸左西替利嗪颗粒的有关物质测定
测定法：取相当于盐酸左西替利嗪2.5mg的本发明盐酸左西替利嗪颗粒，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相甲醇-磷酸二氢钠＝70∶30的溶液，振摇使盐酸左西替利嗪溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；再取乳糖1g、阿司帕坦2mg，同置10ml量瓶中，加流动相，振摇4分钟并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为辅料溶液，照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主峰高为满量程的20％，再精密量取辅料溶液、对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除辅料峰以外，其他各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积1.0％。
实施例9：盐酸左西替利嗪颗粒的含量测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-磷酸二氢钠＝75∶25的溶液为流动相，检测波长为230nm，理论板数按盐酸左西替利嗪峰计算应不低于2000；
测定法：精密称定本发明盐酸左西替利嗪颗粒10g，混匀研细，置100ml量瓶中，加水振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取0.03ml，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取100℃干燥2小时的盐酸左西替利嗪对照品，加水溶解并稀释制成每1ml中含10μg盐酸左西替利嗪的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
实施例10：盐酸左西替利嗪颗粒的有关物质测定
测定法：取相当于盐酸左西替利嗪0.0025g的本发明盐酸左西替利嗪颗粒，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相甲醇-磷酸二氢钠＝65∶35的溶液，振摇使盐酸左西替利嗪溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液3ml，置100ml量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；再取乳糖0.5g、阿司帕坦3mg，同置10ml量瓶中，加流动相，振摇8分钟并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为辅料溶液，照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主峰高为满量程的25％，再精密量取辅料溶液、对照溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除辅料峰以外，其他各杂质峰面积之和1.0％。
实施例11：盐酸左西替利嗪颗粒的含量测定方法
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-磷酸二氢钠＝60∶40的溶液为流动相，检测波长为235nm，理论板数按盐酸左西替利嗪峰计算应不低于2000；
测定法：精密称定本发明盐酸左西替利嗪颗粒10g，混匀研细，取相当于盐酸左西替利嗪2.5mg的细粉，精密称定，置100ml量瓶中，加水振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取0.01ml，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取110℃干燥2小时的盐酸左西替利嗪对照品，加水溶解并稀释制成每1ml中含0.04mg盐酸左西替利嗪的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
实施例12：盐酸左西替利嗪颗粒的有关物质测定
取相当于盐酸左西替利嗪2.5mg的本发明盐酸左西替利嗪颗粒，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相甲醇-磷酸二氢钠＝60∶40的溶液，振摇使盐酸左西替利嗪溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液0.5ml，置100ml量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；再取乳糖1.5g、阿司帕坦1mg，同置10ml量瓶中，加流动相，振摇6分钟并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为辅料溶液，照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液30μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主峰高为满量程的15％，再精密量取辅料溶液、对照溶液和供试品溶液各30μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除辅料峰以外，其他各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积1.0％。
Claims (3)
1.一种盐酸左西替利嗪颗粒的检测方法，其特征在于该方法包括A和B中的一种或几种：
A含量测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以60-80∶20-40的甲醇-磷酸二氢钠溶液为流动相，检测波长为230nm±5nm，理论板数按盐酸左西替利嗪峰计算应不低于2000；
测定法：精密称定本发明盐酸左西替利嗪颗粒10重量份，混匀研细，取相当于盐酸左西替利嗪0.0025重量份的细粉，精密称定，置100体积份量瓶中，加水振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取0.01-0.03体积份，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取105℃干燥2小时的盐酸左西替利嗪对照品，加水溶解并稀释制成每1体积份中含0.00001-0.00004重量份盐酸左西替利嗪的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得；
B测定有关物质
取相当于盐酸左西替利嗪0.0025重量份的本发明颗粒，精密称定，置10体积份量瓶中，加60-80∶20-40的甲醇-磷酸二氢钠流动相溶液，振摇使盐酸左西替利嗪溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液0.5-3体积份，置100体积份量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；再取乳糖0.5-1.5重量份、阿司帕坦0.001-0.003重量份，同置10体积份量瓶中，加流动相振摇3-10分钟并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为辅料溶液，精密量取对照溶液0.01-0.03体积份，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主峰高为满量程的20％，再精密量取辅料溶液、对照溶液和供试品溶液各0.01-0.03体积份，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除辅料峰以外，其他各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积；
其中，所述盐酸左西替利嗪颗粒的原料组成为：
该颗粒由如下方法制备而成：
a、将盐酸左西替利嗪粉碎过60-120目筛网，备用；乳糖、阿司帕坦分别过60-120目筛，备用；聚维酮K30制成1％-15％水溶液备用；
b、称取处方量的乳糖、阿司帕坦、盐酸左西替利嗪，阿司帕坦、盐酸左西替利嗪混合均匀后，再按照等量递加原则同乳糖混合均匀，得混合物；
c、将混合物转入搅拌机中，以1％-15％聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，软材过10-24目筛制粒；
d、湿颗粒于45℃-80℃干燥，控制颗粒水分在9％以内，用12-16目筛整粒，总混，即得半成品；
e、检验合格后分装，包装制得盐酸左西替利嗪颗粒。
2.如权利要求1所述的盐酸左西替利嗪颗粒的检测方法，其特征在于该方法包括A和B中的一种或几种：
A含量测定
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以70∶30的甲醇-磷酸二氢钠溶液为流动相，检测波长为230nm，理论板数按盐酸左西替利嗪峰计算应不低于2000；
测定法：精密称定本发明盐酸左西替利嗪颗粒10重量份，混匀研细，精密称定盐酸左西替利嗪0.0025重量份，置100体积份量瓶中，加水振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取0.02体积份，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取105℃干燥2小时的盐酸左西替利嗪对照品，加水溶解并稀释制成每1体积份中含0.000025重量份盐酸左西替利嗪的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得；
B测定有关物质
取相当于盐酸左西替利嗪0.0025重量份的本发明盐酸左西替利嗪颗粒，精密称定，置10体积份量瓶中，加70∶30的甲醇-磷酸二氢钠流动相溶液，振摇使盐酸左西替利嗪溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1体积份，置100体积份量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；再取乳糖约1重量份、阿司帕坦0.002重量份，同置10体积份量瓶中，加流动相，振摇4分钟并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为辅料溶液，精密量取对照溶液0.02体积份，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度使主峰高为满量程的20％，再精密量取辅料溶液、对照溶液和供试品溶液各0.02体积份，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除辅料峰以外，其他各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积1.0％。
3.如权利要求1-2任一所述的检测方法，其特征在于所述盐酸左西替利嗪颗粒由如下方法制备而成：
a、将盐酸左西替利嗪粉碎过80目筛网，备用；乳糖、阿司帕坦分别过80目筛，备用；聚维酮K30制成10％水溶液备用；
b、称取处方量的乳糖、阿司帕坦、盐酸左西替利嗪，阿司帕坦、盐酸左西替利嗪混合均匀后，再按照等量递加原则同乳糖混合均匀，得混合物；
c、将混合物转入搅拌机中，以10％聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，软材过16目筛制粒；
d、湿颗粒于60℃干燥，控制颗粒水分在7％以内，用14目筛整粒，总混，即得半成品；
e、检验合格后分装，包装制得盐酸左西替利嗪颗粒。
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Denomination of invention: Levocetirizine hydrochloride granules and its preparation method and detection method Effective date of registration: 20220708 Granted publication date: 20120905 Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Haikou Branch Pledgor: HAINAN HONZ PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2022980010136 |