CN101011403B - 一种阿德福韦酯药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，具体而言，主要涉及一种阿德福韦酯药物组合物及其制备方法。本发明提供的阿德福韦酯药物组合物具有稳定性好安全性高等技术优势。本发明将阿德福韦酯和部分预胶化淀粉及其他辅料，采用干粉直接压片制备而成。产品主要组分含量范围如下：阿德福韦酯1％～20％(重量)、部分预胶化淀粉20％～35％(重量)、微晶纤维素60％～79％(重量)。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，本发明主要涉及一种阿德福韦酯药物组合物，本发明还提供了该组合物的制备方法。
背景技术
阿德福韦酯是近年新合成的腺苷类似物。化学名为：9-{2-[二-(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤Holy A等人在Collect Czech Chem Commun，1987，52：2801和CollectCzech Chem Commun，1989，54：2190中报道了阿德福韦酯的制备方法。在专利CN1347695和WO2000035460中，公开了阿德福韦酯的部分晶型专利和制剂方法专利，同时公开了阿德福韦酯可以和预糊化淀粉乳糖等制备成药物制剂，CN1562046A也公开了阿德福韦酯可以和预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖等制备成分散片剂。CN1211319C、CN1435420A、CN1330547A、CN1251592A、CN1425673A、CN1374314A对阿德福韦酯的普通片剂、胶囊剂、分散片剂有相关报道。成军等人在《国外医学病毒学分册》，2001，8(3)85～91报道：阿德福韦酯对于乙型肝炎病毒具有显著的抑制作用。
现有的阿德福韦酯片剂或胶囊剂主要以湿法进行制粒制成普通口服制剂，该制粒方法要加入水等液体先把阿德福韦酯及辅料制成潮湿软才，然后干燥、压片或直接灌装，制备得到的产品中势必含有较多的水分，药物的产品放置稳定性不好，而且制备工艺复杂，劳力，能耗较大；不利于产品的生产和临床应用。
现有技术中虽然也有工艺采用了直接干粉压片，产品采用了阿德福韦酯为主药，预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖等辅料、虽然解决了湿法压片的不足，但该法制备的产品稳定性依然不好，影响了产品的有效期。同时，现有技术制备出的产品粉体流动性不好，影响了产品质量，不利于大工业生产，浪费了资源。粉体的流动性是粉体的重要性质，粉体流动性对药物制剂的质量控制至关重要，高速压片机要求物料应具有更高的流动性，高速胶囊填充机对填充粉末的流动性要求很高，是填充准确性的重要影响因素(毕殿洲主编.药剂学.北京：人民卫生出版社，2002.76)，因此，现有技术制备的粉体流动性不佳影响了产品质量，不利于产品大生产。
预胶化淀粉是采用化学的或机械的方法使淀粉颗粒在有水存在时全部或部分破解，然后，经过干燥，改性，提高其可压性和流动性，分全预胶化淀粉和部分预胶化淀粉，部分预胶化淀粉含有15％支链淀粉、5％直链淀粉、80％的未改良淀粉，市场上Colorcon公司的Starch1500即是部分预胶化淀粉产品之一(高洁等.不同淀粉在流化床制粒中的应用.J.中国医药工业杂志，12003，34(10)：905～906)；(李力等.“部分预胶化淀粉”丰富药用辅料库.中国医药报/2005年/5月10日/)；(朱颖.预胶化淀粉用途拓宽.中国医药报/2006年/6月/13日/第A08版)；(李力.第二届全国药用新辅料与中药制剂新技术应用研讨会会议论文汇编2005年)。
发明内容
本发明目的是克服现有技术不足，提供了一种稳定性好的阿德福韦酯药物组合物，本发明阿德福韦酯药物组合物辅料中含有部分预胶化淀粉。
本发明的贡献还在于提供了一种安全性好的阿德福韦酯药物组合物。
本发明的贡献还在于将现有技术阿德福韦酯药物组合物中乳糖成分去掉，将预胶化淀粉替换成部分预胶化淀粉后，产品质量得到了很大的提高，产品稳定性得到了成倍地提高，解决了现有技术中阿德福韦酯药物组合物在产品存放一段时间后药物杂质增加过快，药物有效成分含量下降过多及药物外观颜色变色的不足。
本发明的贡献还在于解决了现有技术中在制备阿德福韦酯药物组合物过程中的产品粉末流动性不好的不足。
本发明所述的阿德福韦酯药物组合物，阿德福韦酯是活性成分，其他为辅料。
本发明所述的阿德福韦酯药物组合物，含有阿德福韦酯和部分预胶化淀粉。
本发明所述的阿德福韦酯药物组合物，还可以含有药剂学上所述的粘合剂。
本发明所述的阿德福韦酯药物组合物，其中粘合剂优选羟丙基纤维素钠、羟甲基纤维素钠、羟丙基纤维素。
本发明所述的阿德福韦酯药物组合物，其中粘合剂最佳选择微晶纤维素。
本发明所述的阿德福韦酯药物组合物，辅料中还可以含有硬脂酸镁。
上述所述的阿德福韦酯药物组合物，辅料中还可以含有十二烷基硫酸钠。
本发明所述的阿德福韦酯药物组合物，组分含量范围是：阿德福韦酯1％～20％(重量)、部分预胶化淀粉20％～35％(重量)、微晶纤维素60％～79％(重量)。
本发明所述的阿德福韦酯药物组合物，优选组分及含量范围是：阿德福韦酯5％～10％(重量)、部分预胶化淀粉25％～35％(重量)、微晶纤维素65％～70％(重量)、硬脂酸镁0.1～10％(重量)。
本发明所述的阿德福韦酯药物组合物，最佳组分及含量是：阿德福韦酯5％(重量)、部分预胶化淀粉28％(重量)、微晶纤维素66.8％(重量)、硬脂酸镁0.2％(重量)。
如未有特殊说明，本发明所指部分预胶化淀粉均可以用Colorcon公司的Starch1500型号产品替代。
本发明所述的阿德福韦酯药物组合物中阿德福韦酯为晶型化合物或非晶型化合物，也包括和其他辅料制备的共融物，如聚乙二醇-阿德福韦酯共融物。
本发明所述的阿德福韦酯药物组合物中阿德福韦酯的结晶型为无水结晶或含水结晶或其他溶剂形式，可以是二水结晶型、甲醇溶剂化形等。
本发明中阿德福韦酯的结晶型可以为中国专利CN1251592A所述的晶型、中国专利CN1211391C所述的晶型，也可以为其他晶型。
本发明的贡献还在于提供了一种阿德福韦酯口服制剂的制备工艺，通过该制备工艺制备的产品成品率高。
本发明阿德福韦酯药物组合物可由以下方法制得，但本发明决不仅限于本制备方法：
(1)取阿德福韦酯，过100目筛；
(2)取部分预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁，分别80过目筛；
(3)将阿德福韦酯和步骤(2)辅料混合均匀，得粉体；
(4)将步骤(3)粉体直接压片即得本发明片剂。
其他步骤相同，仅将步骤(4)改为：直接将步骤(3)粉体灌装于空胶囊中即得本发明胶囊剂。
将本发明阿德福韦酯药物组合物和现有技术进行比较，下述试验将表明本发明阿德福韦酯药物组合物比现有技术在保持产品含量稳定性、保持杂质含量在低水平、提高制备过程中的粉体流动性具有显著性技术优势。
按照实施例1制备本发明阿德福韦酯片剂，压制10000片，得本发明产品①。按照实施例1所述步骤，保留制备过程中的部分粉体，得本发明粉体
取阿德福韦酯8.3g、预胶化淀粉16.7g、微晶纤维素33.3g、乳糖16.6g、羧甲基淀粉钠21.7g、十二烷基硫酸钠1.7g以及硬脂酸镁1.7g。将阿德福韦酯过100目筛，其他辅料过60目筛，混合均匀，得粉体，将粉体直接压片，压制10000片，得对照产品②。
按照制备对照产品②的制备方法、配料量，取制备步骤中所得粉体，得对照粉体
取阿德福韦酯10g、乳糖100g、淀粉30g、低取代羟丙基纤维素钠3g、滑石粉6g、硬脂酸镁1g及1％羟甲基纤维素钠溶液适量，将阿德福韦酯和上述辅料混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软材，过筛制粒，湿颗粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压制10000片，得对照产品③。
取阿德福韦酯10g、淀粉139g及硬脂酸镁1g，混合均匀，过筛80目，得粉体，将粉体直接灌装入胶囊，灌装10000粒，得对照产品④。
取阿德福韦酯10g、淀粉139g及硬脂酸镁1g，混合均匀，过筛80目，得粉体，将粉体直接压片，压制10000片，得对照产品⑤。
取阿德福韦酯10g、淀粉139g及硬脂酸镁1g，混合均匀，过筛80目，得对照粉体
取上述本发明产品和粉体、对照产品和对照粉体，观察产品外观、测定含量和杂质含量。测定方法如下：采用高效液相色谱法，(中国药典2005年版二部附录VD)。
含量测定：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾3.4g，加1000ml水溶解后，用磷酸调pH至3.0)(40:60)为流动相，检测波长为261nm。理论板数按阿德福韦酯峰计算不低于3000。
测定法取本品片剂(胶囊剂的含量测定为取胶囊内容物)研细，精密称取适量，置100ml量瓶中，加流动相适量，振摇使阿德福韦酯溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液色谱仪，记录色谱图；另取阿德福韦酯对照品适量，加流动相溶解制成每ml中约含20μg的对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
杂质取本品细粉适量，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相适量，流动相稀释到刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10～25％；再取供试品溶液和对照溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，除溶剂峰及辅料峰外，计算供试品溶液中杂质峰之和占对照溶液的主峰面积比例，即得。
为了考察产品制备过程中所得粉体的质量，测量粉体的流动性，测量结果采用休止角表示(毕殿洲主编.药剂学.北京：人民卫生出版社，2002.76-77)。
取本发明粉体
、对照粉体
以及对照粉体，测量休止角，考察粉体流动性，结果见表1。
表1、粉体流动性考察试验
从表1可见，本发明产品粉体的休止角最小，说明本发明产品流动性最好，而对照粉体的休止角最大，达到67，说明该粉体的流动性最差。
取刚刚制备的本发明产品①、对照产品⑤，观察产品外观性状，测量脆碎度，根据这两项计算废品率，考察标准按中国药典2005年版二部附录规定，结果见表2。
表2、产品外观性状考察结果及废品率
| 不合格现象 | 裂片现象 | 脆碎度 | 废品率 |
| 本发明产品① | 0.03％ | 符合规定 | 2％ |
| 对照产品⑤ | 95％ | 不符合规定 | 100％ |
取本发明产品①、对照产品②、对照产品③及对照产品④，分别置于表面皿中，放置在温度25℃，湿度RH60％的条件下，分别于放置0时，放置10天、放置3个月及放置24个月，取上述产品，观察产品外观颜色，测定阿德福韦酯含量及产品中杂质含量，结果见表3。
表3、本发明产品稳定性考察试验结果
从表3可以得出，本发明产品在放置24个月后，产品颜色基本没有变化，产品含量下降很少，杂质含量增加较低，说明产品质量非常稳定。对照产品②③④在放置3个月后产品的颜色已经发生了很大改变，产品含量下降很快、杂质含量增加较多，说明产品质量已经发生了较大改变，产品含量下降过多影响药物疗效，产品杂质增长过多影响到了产品的安全性，给临床用药带来安全隐患。
具体实施例
为了更好地了解和实施本发明，将本发明具体实施例表述一下，但本发明决不仅限于实施例
实施例1
称取
称取阿德福韦酯5g、部分预胶化淀粉28g、微晶纤维素66.8g、硬脂酸镁0.2g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素及硬脂酸镁过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例2
称取阿德福韦酯5g、Colorcon公司的Starch1500部分预胶化淀粉28g、微晶纤维素66.8g、硬脂酸镁0.2g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素及硬脂酸镁过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例3
称取阿德福韦酯1g、部分预胶化淀粉20g、微晶纤维素79g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例4
称取阿德福韦酯20g、Colorcon公司的Starch1500部分预胶化淀粉20g、微晶纤维素60g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例5
称取阿德福韦酯5g、Colorcon公司的Starch1500部分预胶化淀粉35g、微晶纤维素60g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例6
称取阿德福韦酯10g、部分预胶化淀粉25g、微晶纤维素70g、硬脂酸镁5g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素及硬脂酸镁过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例7
称取阿德福韦酯10g、Colorcon公司的Starch1500部分预胶化淀粉20g、微晶纤维素69.9g、硬脂酸镁0.1g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素及硬脂酸镁过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例8
称取阿德福韦酯5g、部分预胶化淀粉20g、微晶纤维素65g、硬脂酸镁10g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素及硬脂酸镁过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例9
称取阿德福韦酯8g、部分预胶化淀粉25g、微晶纤维素62g、硬脂酸镁5g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素及硬脂酸镁过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例10
称取阿德福韦酯9g、部分预胶化淀粉30g、微晶纤维素60g、硬脂酸镁1g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素及硬脂酸镁过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例11
称取阿德福韦酯5g、Colorcon公司的Starch1500部分预胶化淀粉28g、微晶纤维素66.8g、硬脂酸镁0.2g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素及硬脂酸镁过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接灌装入空胶囊中即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例12
称取阿德福韦酯5g、Colorcon公司的Starch1500部分预胶化淀粉27g、微晶纤维素66.8g、硬脂酸镁0.2g，十二烷基硫酸钠1g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁及十二烷基硫酸钠过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例13
称取阿德福韦酯5g、Colorcon公司的Starch1500部分预胶化淀粉27g、微晶纤维素62.8g、硬脂酸镁0.2g，十二烷基硫酸钠5g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁及十二烷基硫酸钠过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例14
称取阿德福韦酯5g、部分预胶化淀粉29g、微晶纤维素62.8g、硬脂酸镁0.2g，十二烷基硫酸钠3g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁及十二烷基硫酸钠过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例15
称取阿德福韦酯10g、部分预胶化淀粉30g、微晶纤维素60g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例16
称取阿德福韦酯5g、部分预胶化淀粉28g、羟丙基纤维素钠66.8g、硬脂酸镁0.2g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素及硬脂酸镁过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例17
称取阿德福韦酯5g、Colorcon公司的Starch1500部分预胶化淀粉28g、羟丙基纤维素钠66.8g、硬脂酸镁0.2g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素及硬脂酸镁过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例18
称取阿德福韦酯5g、Colorcon公司的Starch1500部分预胶化淀粉28g、羟甲基纤维素钠66.8g、硬脂酸镁0.2g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素及硬脂酸镁过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
实施例19
称取阿德福韦酯5g、Colorcon公司的Starch1500部分预胶化淀粉28g、羟甲基纤维素钠66.6g、硬脂酸镁0.2g，微粉硅胶0.2g，将阿德福韦酯过100目筛，将部分预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁及微粉硅胶过80目筛，将阿德福韦酯和过筛后的辅料混合均匀，得粉体，将粉体直接压片即得本发明阿德福韦酯药物组合物。
Claims (2)
1.一种阿德福韦酯药物组合物，其特征在于组分含量是：阿德福韦酯5％(重量)、部分预胶化淀粉28％(重量)、微晶纤维素66.8％(重量)、硬脂酸镁0.2％(重量)。
2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯药物组合物，其特征在于其中的部分预胶化淀粉是Colorcon公司的Starch1500。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: CISEN PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: SHANDONG LUKANG CISEN PHARMACEUTICAL CO., LTD |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 272000 Tongji Science and Technology Industrial Zone, hi tech Zone, Shandong, Jining Patentee after: Cisen Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 272000 Tongji Science and Technology Industrial Zone, hi tech Zone, Shandong, Jining Patentee before: Shandong Lukang Cisen Pharmaceutical Co., Ltd |