CN100482280C - 用于压片的可高度压缩的乙基纤维素 - Google Patents

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Abstract

药物剂型组合物由乙基纤维素和至少一种活性药物成分组成，其中所述乙基纤维素的乙氧基范围下限为49.6%，粘度小于53cps。该剂型是高度可压缩和可压实的，从而形成与可比的现有技术片剂相比更硬的片剂或丸剂，这些片剂或丸剂具有更好的缓释性能。

Description

用于压片的可高度压缩的乙基纤维素
技术领域
本发明涉及在药品固体剂型制造中可高度压缩且相容的乙基纤维素的应用。
背景技术
乙基纤维素(EC)经常作为赋形剂用于制药工业，以便提供阻扩散层的功能，由此限制含水液体扩散入体系中并限制溶解的活性物从体系中扩散出来。该功能可用于如控释、稳定涂膜和味道遮盖这样的领域。另外，EC可用作压片体系中的粘合剂，其中，EC的高塑性有助于压实片的内聚力和机械强度。
为了将EC掺入产品中，可使用许多不同的方法。有机溶剂-基方法常用于薄膜涂布和微囊法(Morse等人的US3,860,733(1972)；Kent，D.J.and Rowe，R.C.的“Solubility Studies onEthylcellulose used in used in film coating film coating”，J.Pharm.Pharmacol.，Vol.31，1978，pp.808-819)。另外，EC还能够分散于用于薄膜涂层的水基乳胶体系。EC还可以进行热处理，如熔融挤出或者注塑。最后，在药物领域已开发出了生产单片或者多-层系的直接压片和湿造粒制片方法(Dahlinder，L.E.，Graffner，C.，andSjoregen，“Strengthof the Insoluble Residues Insoluble Residues of Plastic Matrix PlasticMatrix Slow Release Tables(Duretter)In Vitro and In Vivo”，ActaPharm.Suec.，Vol.10，1973，pp.323-332；和Shlieout，G.and Zessin，G.，＂Investigation of Ethylcellulose as a Matrix Former and a New Method toRegard and Evaluate the Compaction Data＂，Drug Development Ind.，Vol.22，No.4，1996，pp.313-319；Colombo，P.et al，＂System for theControlled-rate Release of Active Substances＂，European Patent 0 226884B1，1990}。
在1960年，首次引入了基于惰性塑性变形聚合物(如EC)的片剂(也称为“惰性塑性基片”)，并且发现了广泛的临床应用(Chang，R.K.and Robinson，J.R.，Sustained Drug Release from Tablets andParticiles through Coating in＂Pharmaceutical Dosage forms：Tablets＂，(Lieberman，H.A.，Lachman，L.and Schwartz，J.B.Eds.)，第2版.，Marcel Dekker，New York，N.Y.，1990，pp.239-241)。特别是在直接压片的情况下，公开了许多描述在直接压缩片体系中使用EC的报道。Upadrashta，S.M.，Katikaneni，P R.，Hileman，G.A.and Keshary，P.R.，(＂Direct Compression Controlled Release Tablets using EthylcelluloseMatrices＂，Drug Dev.Ind.Pharm.Vol.19，1993，pp.449-460)报道了：各种EC(N-型，48.0-49.5％乙氧基含量)对直接压缩基片影响的系统研究，以及制备控释基片的茶碱或消炎痛的不同的比例。他们发现，低(10cps)粘度EC(低粘度相应于低分子量)，当与使用高(100cps)粘度EC并且在相同的压力下压缩时相比，将得到更硬的片剂。此外，更高的机械强度与更高的药物释放迟滞有关。Upradashta，S.M.，Katikaneni，P.R.，Hileman，G.A.，Neau，S.H.and Rowlings，C.E.，(＂Compressibilityand Compactibility Properties of Ethylcellulose，Int.J.Pharm.Vol.112，1994，pp.173-179)还报道了EC(N-型，48.0-49.5％乙氧基含量)的压缩性和压实性。另外，根据硬-压缩力分布、Heckels图表以及强制-置换分布，Upradashta等人还得出这样的结论：更低粘度(更低分子量)的EC将得到更硬的片剂。此外，低分子量与低的平均屈服压力有关，这表明更大的可塑性，而高分子量EC与弹性作功(elastic work)的增加有关。研究EC(48.0-49.5％乙氧基含量)的Shliehout和Zessin(如上)单独地证实了这些发现，其中EC的粘度为7、22和100cps。
Katikaneni，P.R.，Upadrashta，S.M.，Rowlings，C.E.，Neau，S.H.and Hileman，G.A.(＂Consolidation of Ethylcellulose：Effect of ParticleSize，Press Speed and Lubricants，Int.J.Pharm.，Vol.117，1995，pp.13-21)另外报道了粒径和压制速度对上述EC N-型固结的影响。当粒径从420-840微米降至105-149微米时，片剂硬度将明显增加。同时发现，平均屈服压力将随粒径的减小而减小。相反，弹性作功将随着大粒径EC的使用而增加。
在推进EC在直接压缩的应用中，特别是用于控释剂型，Pollock，D.K.and Sheskey，P.J.，(＂Micronized Ethylcellulose：Opportunities inDirect Compression ControlledRelease Tablets＂，Pharm.Tech.，Vol.20(9)，1996，pp.120-130)建议将微粒化乙基纤维素(48.0-49.5％乙氧基含量，7-41微米平均粒度)用作直接可压缩的基体前体。这些作者对各种粘度(7、10和100cps)进行了对比。此外，还用粒状形态的类似乙基纤维素(平均粒度310-465微米)进行了对比。将可他敏用作水溶性模型药。他们的发现是：较高的EC浓度和较小的EC粒径将使EC药物的释放速率明显降低。此外，他们还发现，与使用相同压缩力的粒状EC相比，微粒化EC将获得更大的片剂硬度。另外还发现，这种更大的片剂硬度将导致更低的释放速率(更大地延长释放持续时间)。另外还发现，当与包含粒状EC的片剂相比时，包含微粒化EC的片剂的药物释放速率更低，其中，两种片剂压缩至相同的硬度。很明显，片剂性能的这些差异是由药物的粒径以及所述两种类型EC之间的差异所造成的。
然而，在使用微粒化EC的上述研究以及在其它的研究中，片剂是利用水力实验室压榨机，“一次一片地”人工制备的。利用自动化旋转式压榨机进行大规模工业化片剂制造的关键条件在于：待压缩的粉末在重力之下应当具有快速且相对无阻和均匀的流动。没有该先决条件的话，粉末从压片机的漏斗流入片剂给料框然后注入模腔将不能足够的快速和均匀，以保证均匀和可靠的片剂重量和硬度。此外，还需要均匀流动以避免由于模腔充填不足而引起上下冲压榨机之间接触而造成的工具损坏(Banker，G.S.and Anderson，N.R.，Tablets in“theTheory and Practice of Industrial Pharmacy”(Lachman，L.，Lieberman，H.A.and Kanig，J.L，Eds.)，Edition，Lea and Febiger，Philadelphia，PA，1986，pp.293-345)。粒径是影响粉末流动的关键参数。通常可以接受的是，随着粒径的减小，粉末流动性得以改善，其中最佳性能出现在约100-400微米的范围内(Fassihi，A.R.and Kanfer，I.，＂Effect ofCompressibility and Powder Flow Properties on Tablet Weight Variation＂，Drug Development Ind.Pharm.，Vol.12，1986，pp.1947-1958)。在所述范围内，粒径减小将导致颗粒间的相互作用迅速增加，从而使内聚力增加(Randall，C.S.，Particle Size Distribution in＂Physical Characterizationof Pharmaceutical Solids＂，(Brittain，H.G.，Ed.)，Marcel Dekker Inc.，New York，1995，pp.180-182)。由于其优异的性质，微粒化EC(粒径7-41微米)是粘结粉末，其通常倾向于差的粉末流动(如在下表1中所示)。
利用细小的，微粒化药物粉末，还存在粉末加工问题。除大表面积之外，这些粉末往往具有低的体积密度，因此，它们往往会在空中漂浮，从而在压实期间造成更多的粉尘。低体积密度的赋形剂还减少在旋转压榨机上能够取得的最大填充重量(如在实施例2中所示)。高生尘性不仅将形成潜在的职业安全和污染危害，而且当作为用于各片剂的待压缩材料部分变成空中漂浮时，将导致效率降低和片剂重量的不确定。
通过压缩，用包括乙基纤维素的干固体材料生产稳定释放片剂的现有技术例子有US3,632,739、PCT/WO00/19985、PCT/WO99/06045和EP0875245A2。
因此，需要具有高压缩性和高压塑性EC的直接可压缩形式，以便能够形成更硬的片剂，和潜在更好的释放延迟，同时提供优异的粉末流和低尘埃性，以便促进其在工业规模高速片剂制造中的应用。
发明概要
本发明涉及一种药物组合物，其中利用乙基纤维素为组合物提供高压缩性和压塑性，其不需要EC的合成后微粒化处理，并且具有优异的流动特性和低尘埃性；所述EC能够使压缩剂型具有优异的机械强度。
本发明涉及一种药物剂型，其包含a)乙基纤维素和b)至少一种活性药物成分，其中所述乙基纤维素的乙氧基范围下限为49.6％且利用Hercules Horizontal Capillary Viscometer(按照ASTM方法D914-00)在25℃测量的5％溶液的粘度低于53cps。
发明详述
根据本发明，令人惊奇地发现，当与利用更低乙氧基含量和/或更高粘度的EC制备的类似剂型相比时，对高度取代(49.6-54.88％乙氧基含量)、低粘度(低于53cps)EC进行压缩将获得机械强度更为优异的片剂。此外，已发现这种形式的EC将得到这样的压缩片剂，其机械强度超过利用市售药物级微粒化EC的可比片剂。此外，还发现，这种形式的EC将保持良好的粉末流动和低的尘埃性。
乙基纤维素是根据不同应用可变性的纤维素醚。下列等级的EC可从市场上得到(Hercules Incorporated)：
 
类型 乙氧基含量(％) 取代度(DS)
K 45.0-47.3 2.22-2.41
N 48.0-49.5 2.46-2.58
T 49.6-51.5 2.58-2.73
X 50.5-52.5 2.65-2.81
K、N、和T型的EC用于食品和接触食品的应用。更准确地说，K和T用于食品和与食品接触的应用，如纸或纸板。在本发明之前，N型用作药物应用中的粘合剂或涂料。X型用于油墨和其它工业应用。
在本领域中，如何制备EC是所熟知的。通常，用化学级棉短绒或者木浆来制备EC。化学反应的顺序类似于纤维素的甲基化作用。在工业化实施中，用50％或更高浓度的氢氧化钠来制备碱纤维素。在反应期间，可逐步地添加固体氢氧化钠，以减少副反应。将氯乙烷添加至90-150℃和828-965kPa(120-140psi)的镍-衬里的反应器中的碱纤维素中，保持6-12小时。可使用稀释剂如苯或者甲苯。在反应结束时，回收并再循环挥发性组分如氯乙烷、二乙醚、乙醇和稀释剂。随着载体溶剂的进一步回收，溶液中的乙基纤维素以颗粒的形式沉淀。用水进行洗涤以完成该处理。金属杂质的控制对于在储存期间获得稳定性是十分重要的。另外还可掺入抗氧化剂以防止粘度的损失。
根据本发明，在合成完成之后EC不进行微粉化。这种形式的EC本身就与现有技术不同，它具有更高的乙氧基含量(大于49.6％)，同时具有低粘度(低于53cps)，并且平均粒度大于50微米。
根据本发明，乙基纤维素的乙氧基含量下限为49.6％，优选为49.8％，更优选为50.0％。EC乙氧基含量的上限为54.88％，优选为53.0％，更优选为52.0％。EC的粘度低于53.0cps，优选低于25cps，更优选低于约17cps，其下限约为3cps。
特别是，业已发现，这种高乙氧基、低粘度的乙基纤维素具有优异的压塑性和压缩性，从而当与利用低乙氧基含量和/或高粘度的EC制得的类似片剂相比时，本发明乙基纤维素使片剂具有更优异的机械强度。此外，其机械强度还优于利用微粒化EC制备的类似的片剂。如标准方法所述，在装有仪表的旋转压片机(Manesty Beta press，Thomas Engineering，Hoffman Estates，IL)上对包含1％硬脂酸NF(作为润滑剂)的EC片剂进行压缩。如标准方法所述，通过测量径向抗碎强度而确定机械强度。
在EC基片中，优异的机械强度是确保更长释放持续时间的关键参数。进一步的增加机械强度是压缩剂型所希望的特性，这是因为这将保证其在散装加工操作(如片剂涂布、传送)以及装填入最终容器和运输期间的物理和尺寸的稳定性以及坚固性。
本发明EC的另一突出特性在于：提供优异压缩性的该材料，与具有更差压缩性的类似材料相比，其具有更低的玻璃态转化温度(Tg)。优选形式EC的Tg通常低于130℃，优选低于128℃(表2)。如标准方法所述，Tg通过差示扫描量热法(TA Instruments DSC 2920，Newark，DE)测定。
此外，该优选形式的EC还具有良好的粉末流动特性和低尘埃性。尽管没有评估粉末流动的单一的参数或方法来定量、描述或预测粉末的流动，但是，在工业实践中有许多公认的不同的参数，它们可以用来表示颗粒间的相互作用和流动性(Banker等人，1986，如上所述)。常用的参数包括休止角、滑动角(亦称内角)、压缩指数以及借助粉末通过限定孔口(如玻璃漏斗或者压片机漏斗)的流速测定。这些参数描述于标准方法部分。
对于流动性差异很小的粉末，休止角方法通常是不具有预测性的(Amidon，G.E.，Physical and Mechanical Property Characterization ofPowders in＂HysicalCharacterization of Pharmaceutical Solids＂，(Brittain，H.G.，Ed.)，Marcel Dekker Inc.，New York，NY，1995，pp.293-309)。然而，普遍认为的是，休止角等于或大于50度的粉末往往会是流动性差的粘性粉末，或者不能流过压片机漏斗的孔口。休止角接近实际最低可观察值(18-25度)的粉末通常具有良好的流动特性(Marshall，K.，Compression and Consolidation of Powdered Solids，＂The TheoryandPractice of Industrial Pharmacy，＂(Lachman，L，Lieberman，H.A.and Kanig，J.L.，Eds.)，第3版，Lea and Febiger，Philadelphia，PA，1986，p.67)。另外，低压缩性值(18％)通常与良好的流动有关。通常，当该值增加时，流动往往会减少。然而，应当指出的是，例外情况已有报道(Amidon，1995，如上所述)。通过限定漏斗的孔口来测量粉末流速也许是接近制片期间粉末将经受的实际流动条件的最简单的测试方法。
由表1可知，高乙氧基、低粘度EC的特征在于：当通过上述标准方法测量时具有良好的流动性。相反，微粒化EC显示出差的流动性。
表1 EC的选定粉末的流动特性
 
EC类型 休止角(度) 滑动角(度) 压缩指数(％) 流速(g/分钟)
高乙氧基(50.8％)、低粘度(9cps)，Aqualon Co. 24.8 35.8 12 10.99
EC NF，微粒化，10cps，48.4％乙氧基，Dow Chemical Co. 51 51.3 14 0.22<sup>*</sup>
*在每次操作时孔口堵塞，流速为60秒之后的平均质量。
药品
根据本发明，高乙氧基、低粘度EC能与药物(或者活性药物成分)混合，以制备用于制片或制粒的混合物。在单一剂型中可以混合一种或更多种药物，这取决于所混合活性成分的化学相容性以及各活性成分的剂型获得所希望释放速率的能力。每个剂量单位药物的有效用量的确定可由临床熟练技术人员容易地进行。
代表性的活性药物包括：抗酸剂、消炎物质、抗感染物质、治疗精神病的药物、抗狂躁药物、刺激剂、抗组织胺药物、轻泻剂、解充血药、营养增补剂、胃肠镇静剂、止泄制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药、血管收缩剂和偏头痛药物、抗凝血剂和抗-血栓形成药、止痛药、解热剂、催眠药、镇静剂、止吐剂、防-致吐剂、抗惊厥剂、神经肌肉的药物、高血糖药和降血糖药、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿药、解痉药、子宫松弛药、矿物的和营养性的添加剂、抗-减肥剂、合成代谢的药物、生血性药物、治喘息药、祛痰药、咳嗽抑制剂、粘液溶解剂、抗尿酸血症药物、局部止痛剂、局部麻醉剂、缩多氨酸药物、抗-HIV药物、化学疗法的肿瘤药物和抗-肿瘤药物。
具体活性药物的例子包括盐酸去甲麻黄碱、氢氧化铝、氢化强的松、地塞米松、乙酰水杨酸、扑热息痛、布洛芬、消心痛、烟酸、四环素、氨苄青霉素、右溴苯那敏、扑尔敏、舒喘宁、假麻黄碱、氯雷他定、茶碱、抗坏血酸、生育酚、吡哆醇、甲氧氯普胺、氢氧化镁、异搏停、普鲁卡因酰胺盐酸盐、萘异丙促胺、甲巯丙脯酸、麦角胺、氟西泮、地西泮、碳酸锂、胰岛素、利尿磺胺、双氢氯噻嗪、愈创木酚甘油醚、美沙芬和苯佐卡因及它们的混合物。应当理解的是，与本发明EC在物理和化学上相容的任何活性药物以及其它剂型成分均可用于本发明。
这些活性成分可与EC复合并干混，以便制得适于制片的混合物，然后如标准方法所述进行压缩。典型地，所述混合物还可包括少量(低于5％)其它的赋形剂，如润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙和氢化植物油)、抗粘附剂和流动性促进剂(如，滑石、胶体二氧化硅)。这样的赋形剂对于成功的高速、工业化制片是必需的，并且对于本领域普通技术人员来说是熟知的。
此外，混合物还可以包括其它的赋形剂，如填料、稀释剂、粘结剂、着色剂、增香剂和崩解剂。一种或更多种填料或填充剂可以包括：磷酸钙二水合物、乳糖或淀粉，其中微晶纤维素是优选的填料。填料的含量可以为未涂布剂型总重量的约0-94％，其中对于高剂量活性物约1-5％重量是优选的。而对于低剂量活性物约80-85％重量是优选的。
片剂可以简单的单片、圆柱状剂型进行压缩，但并不局限于简单的几何结构。几何结构的改进可包括：其它形状的压制品以及带有芯的压制品，即用辅助阻挡层进行压涂的压制品。通过市场上可买到的压涂压片机，如Drycota(V Press(Manesty Co.)，可施加所述干压涂层。阻挡层可以包含高乙氧基、低粘度的EC及其他如上所述的赋形剂，然而，它还可以包含活性药剂。另外，EC也可以包含在芯中，或者在阻挡层中。
这些高压缩持续释放共混聚合物的处理，可借助twin shellV-blending或共挤出来进行，对两种或更多种组分进行袋混合而完成。其它标准的药物处理工艺也可用来形成含EC的混合物。其例子是高速辊压和直接压缩。
尽管片剂剂型已在整个说明中指出，但应当理解的是，还存在其它剂型，如呈丸剂或小片状的多颗粒(multiparticulates)。如果希望的话，胶囊(如硬胶胶囊或软胶胶囊)可包含多颗粒。如果希望的话，多颗粒口服剂型可包含：具有不同控释分布的至少两种丸剂或小片，所述分布在持续释放药物工业中是常规的。
本发明的片剂或丸剂可根据制造商的要求进行涂布或不涂布。涂层可是任何目的的，如美学、风味、味道掩蔽或提供辅助的控释性能。
用于测定性能的标准方法
乙氧基含量
根据ASTM D4794，通过EC与氢碘酸的反应，对于纤维素链上每一摩尔乙氧基取代基释放一摩尔乙基碘，借助Zeisel(sealed)tube方法来确定乙氧基含量。
然后，用邻二甲苯萃取乙基碘，并通过将甲苯用作内标的气相色谱法进行定量分析。对于该试验，典型的装置、试剂和步骤如下所列：
装置
1、气相色谱仪(Perkin-Elmer 900)或装备有热导探测器、图表记录仪和积分仪的等效物。
2、利用在100/120上的10％SP-2100填装6′x1/8＂不锈钢色谱柱，(Supelcoport，Supelco，Inc.，Bellefonte，PA)。在到货之后，在200℃对色谱柱进行过夜调理。
3、反应瓶，5毫升，装有mininert阀。(Pierce Chemical Co.，#13223和#10135)。
4、Silli-Therm加热组件，110v，19791，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL。
5、Reacti-Bar21(6)19785，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL。
6、罩，不锈钢制造，用来覆盖Silli-Therm加热组件上的六个(6)Reacti-Bar21单元。
7、0-5毫升配料器，Labindustries Repipet或等效物。注射器，100μl，Hamilton 710N或等效物。
8、注射器，输送1.0微升注射液的Hamilton可调节装置，
9、调节以输送2.0毫升的微型移液管(Lancer product#8885-890007)。
10、其它：0.0001克可读性；0.0002克精确度。
试剂
1、碘乙烷，试剂级(乙基碘)
2、甲苯，试剂级
3、邻二甲苯，试剂级
4、氢碘酸，57％水溶液
气相色谱和积分仪参数
温度：
烘箱                        130℃
注射口                      200℃
检测器电流                  175mA
流量：氦                    30毫升/分钟
检测器温度                  250℃
衰减                        3
图表记录速度                1.0
峰宽                        0.04
阈值                        4
*积分仪参数适用于Hewlett Packard Reporting Integrator Model3390A。
步骤
1、在105℃的烘箱中对约0.5克试样干燥1小时。
2、将加热区温度设置在150℃。
3、向瓶重5毫升的反应瓶中添加重为0.05-0.08克的冷却试样。记录的重量精确至0.0001克，以一式两份或一式三份的方式对试样进行操作。
4、利用移液吸管添加2毫升氢碘酸。覆盖试样。
5、利用Repipet配料器或等效物，添加2毫升内标溶液。
6、立即用mininert阀盖再次盖住瓶口，并对反应瓶进行振荡。利用温度计测得加热区温度在180+/-5℃。
7、将反应瓶放入加热区中并换上金属盖。在加热时使试样保持在安全挡板后面。
8、将加热区温度保持在150+/-5℃两小时。
9、取出瓶子并使之冷却至室温。
10、对每一试样进行剧烈振荡，并放置约20分钟。
11、在气相色谱仪上，对每一试样的1.0微升上溶剂层进行色谱分析。
粘度
通过制备EC在甲苯:乙醇(80:20)溶剂混合物中的5％溶液来测定粘度。溶液的粘度利用Hercules Horizontal毛细管粘度计(按照ASTMD914-00，33.1)进行测量。装置、试剂和步骤的明细表描述如下。
装置
1、天平，精确度0.1克。
2、滴定管(可选)，能输送111.8毫升。
3、浴，保持在25℃的恒温。
4、螺丝帽带盖瓶，八盎司，广口。
5、玻璃纸或其它合适的瓶盖衬垫。
6、粘度计，校准的Hercules Horizontal毛细管粘度计，以给出以厘泊为单位的粘度读数。
7、温度计，以0.1℃细分刻度标记。
8、振荡器。
试剂
1、乙醇，SDA2B-3级。
2、甲苯，满足ASTM D362规格。
3、甲苯:醇溶剂，80:20重量比。
步骤
1、确定所用80:20溶剂的温度。如果在该测量中使用111.8毫升滴定管的话，溶剂的温度必须在20-30℃之间。
2、称取5.0克试样，精确至0.1克。
3、用滴定管量取111.8毫升80:20的溶剂(相当于95.0克溶剂)，加入8盎司的瓶子中。将试样添加至溶剂中，使之分散并避免结块。用一张玻璃纸覆盖瓶子的颈部，并加上螺丝帽。
4、将试样放置在振荡器，并将其振荡至完全溶解为止。
5、将瓶子置于25℃的浴中30分钟，溶液不含气泡。
6、将粘度计置于较高位置(容器垂直的)，将容器装填至刻画标记处。保证试样中没留空气。将手指放置在毛细管的末端。解除支撑并小心地使粘度计降低至水平面。(关键是，在将手指放置于毛细管的末端并使之下降至水平面之前，使液面能够达到平衡。)
7、松开手指并测量液体从毛细管的第一标记流至第二标记的时间。时间以t表示。
8、按如下计算粘度：N＝td/D，其中：
N＝粘度，cps。
T＝试样流动的时间。
D＝试样液在25℃的密度(0.86)。
D＝粘度计校准用油的密度。
片剂制造
通过将198克EC粉末与2克硬脂酸NF粉末(由SpectrumChemical，Gardenia，CA供应)混合而制备乙基纤维素片剂。在将硬脂酸粉末与EC粉末一起置于1qt的V-混合器中之前，使硬脂酸粉末手工筛选通过20目的手工筛。对所述粉末混合3分钟。利用3/8英寸平面斜缘(FFBE)工具，在装有仪表的Manesty Beta-压榨机(ThomasEngineering，Hoffman Estates，IL)上对EC和硬脂酸混合物进行压缩。对模具填充深度进行设置，以获得275毫克的片剂。利用以37.5rpm运转的压榨机，以5kN、15kN和25kN压力压制片剂。
通过将所需比例的EC和药物混合而制备含药物的片剂，从而得到198克的批量大小。所用药物包括苯丙醇胺USP(由SpectrumChemical，Gardenia，CA供应)、无水茶碱USP(由BASF Corp，MountOlive，NJ供应)和扑热息痛USP(由Rhodia Inc，Cranbury，NJ供应)。在将药物和粉末一起放置于1qt的V-混合器中之前，手工使之通过20目的筛。然后对粉末混合15分钟。然后，将2克硬脂酸掺入所述混合物中，然后如上所述进行制片。将另外批料的药物和EC与另外的微晶纤维素混合，以形成片剂。
机械强度
用Schleuniger Model 6d硬度测试仪(Vector Corp.)测量径向压碎力，以评定片剂的机械强度。取10个片剂的平均值，结果以kP(千磅)为单位表示。将改进的压制程序用于微粒化EC(将在实施例2中描述)。
玻璃态转变温度(Tg)
由差示扫描量热法谱图确定Tg。利用连接在Refrigerated CoolingAccessory的TA Instruments(Newark，DE)DSC2920标准元件进行差示扫描量热法。为了获得精确的结果，利用用于试样相同的加热速率和净化条件对DSC2920进行校正。校正包括在所关心的温度范围内对空的元件进行加热，以确定基线斜率并进行补偿校正。然后，对已测的铟标准(99.99％纯度)加热通过熔点，从而获得DSC元件常数和起始斜率值。为制备试样，将约10.0毫克的乙基纤维素(精确称重)包封在带盖的TA Instruments卷曲的铝机器锅中。然后，将试样载入DSC2920元件中，以5℃/分钟从室温冷却至-20℃，然后以5.0℃/分钟，在零等级氮吹洗下从-20℃加热至280℃。记录该加热循环的热流和温度数据。利用TA Universal Analysis 2000软件对数据进行分析。玻璃化转变测量给出了起始温度、半-高温度(半高定义为中点，如在渐变/玻璃化转变区域的起始和终端之间Y-轴值一半)，以及转变的最终温度。
休止角
将具有光滑表面和孔口内径为9毫米的标准实验室玻璃漏斗固定在不锈钢平台上方两英寸处。在使孔口保持阻塞的情况下，将10.0克粉末加入漏斗中。通过开启孔口，使粉末在地心引力下流至平台上，当需要时，可以轻敲漏斗。然后，通过用量角器(Starrett，Model C183)测量顶角并进行如下计算而确定休止角：
休止角＝(180℃-顶角)/2
另外，拍摄粉末锥形的照片，以便进一步证实角度测量值。
滑动角
通过将粉末置于1-平方英寸的不锈钢框(0.5英寸高)中来确定滑动角，所述框静止在不锈钢平台上。然后，将框移走，在平台上留下接近正方形形状的粉末堆。然后，使平台的一端逐渐地升起，直至所有粉末试样滑离平台为止。然后，根据提升高度和平台的长度计算滑动角：
滑动角＝sin-1(提升高度/长度)
压缩指数
为了确定压缩指数，首先测量含气和轻敲的体积密度。含气的体积密度按如下测量。将粉末状测试材料慢慢地添加至预称重的刻度为100毫升量筒的100毫升标记处。小心添加，以便在添加期间不扰动粉末床。然后，记录添加材料的重量。然后，根据所述材料的重量和体积计算体积密度。
然后，按如下步骤确定轻敲体积密度。将来自体积密度测定的装填的刻度量筒置于Vanderkamp Tap Density测度仪上。对该装置轻敲100次。试验结束时，记录量筒中粉末的体积。然后，将振实重量除以粉末体积来计算轻敲体积密度。
然后，按如下计算压缩指数：
压缩性％＝100×(轻敲体积密度-含气体积密度)/轻敲体积密度
通过限定孔口的质量流速
通过在分析天平(Mettler Toledo，Columbus，OH)秤重平台上方100毫米处布置孔口内径为9.37毫米的标准实验室玻璃漏斗，来测量流速。阻塞孔口，将18.0克粉末加入漏斗中。然后，开启孔口，并在重力下使粉末流入位于秤重平台上的预称重的玻璃烧杯中。在数字秒表的帮助下记录在开启孔口和粉末流动停止之间耗费的时间。然后，用五组质量和时间测量值来计算平均流量。
实施例1
将不同粘度和乙氧基百分数的乙基纤维素材料(由Aqualon，Division of Hercules Incorporated，Wilmington，DE，供应)与作为润滑剂的1％的硬脂酸混合，并如前面标准方法部分中所述在装有仪表的旋转压片机上进行压制。所列的结果是在25kN恒力压制的275毫克的片剂，并且压制速率约为37.5rpm。如表2可以看出，乙氧基下限含量为49.65％且粘度低于50cps的三个EC试样得到的片剂具有明显优异的压碎强度。另外，这些也被分别为124.6℃和124.2℃的明显更低的Tg值所证明。
表2粘度和乙氧基％的变化对压制EC片剂压碎强度的影响
 
％乙氧基 粘度(cps) 强度(kP) Tg(℃)
45.6 7.1 11.3 134.5
46.3 83.5 10.2 136.5
47.5 90.0 14.2 134.2
49.3 33.5 13.1 130.8
49.3 80.0 15.4 132.7
50.8 9.0 18.8 124.6
51.0 9.2 18.8 124.2
50.0 24 18.3 127.6
49.6 94.0 16.1 129.5
50.7 98.0 16.9 131.8
49.8 136.0 13.2 134.0
实施例2
将高乙氧基(50.8％)、低粘度(9cps)EC粉末(由Aqualon，Division ofHercules Incorporated，Wilmington，DE，供应)与市售药物级微粒化ECNF粉末(
Figure C02820405D00221
 Premium products，Standard 10 FP，由道化学公司，Midland，MI，供应)进行对比，后者具有48.4％乙氧基和10.2cps粘度且平均粒度小于或等于15微米。在V-混合器中，粉末用1％硬脂酸NF(由Spectrum，Gardenia，CA供应)进行润滑，然后在先前描述的装有仪表的旋转压榨机上进行压制，后者装有一套压塑模具。由于微粒化EC不能从片剂漏斗流出，因此，手工将180毫克润滑的EC粉末填充模腔。在分析天平中对填充的粉末进行精确称重。由于微粒化EC粉末低的体积密度，因此，在模腔中仅能容纳180毫克。因此，该质量还用于与高乙氧基、低粘度EC进行对比。结果列于下表3中。
表3高乙氧基、低粘度EC和市售药物级微粒化EC的径向压碎力Vs压实力。
 
乙基纤维素类型 压实力(kN) 压碎力(kP)
高乙氧基、低粘度EC 4.714.022.0 12.016.317.3
微粒化EC，NF 5.315.3 9.812.1
实施例3
以3：1的比例将高乙氧基(50.8％)、低粘度(9cps)EC粉末与扑热息痛USP粉末(由Spectrum Chemical Co.，Gardenia，CA供应)在1qt的V-混合器中混合15分钟。然后，将2克硬脂酸添加至通过手工筛选通过20目筛的198克的混合物中。再将混合物混合3分钟，并在恒定的压力(25kN压实力)和速度(37.5rpm)下，使用标准方法在先前所述的装有仪表的旋转压片机上进行压制。为了比较，制备另外的批料，其包含乙氧基含量低于49.6％和/或粘度高于10cps的EC。结果清楚地表明，包含高乙氧基、低粘度EC的片剂具有优异的压碎强度(表4)。
表4包含不同类型EC的扑热息痛片剂的压碎强度
 
％乙氧基 粘度(cps) 压碎力(kP)
50.8 7.2 14.0
49.6 94.0 9.6
45.6 7.1 7.7
46.3 83.5 4.7
实施例4
以1：1的比例将高乙氧基(50.8％)、低粘度(9cps)EC粉末与扑热息痛USP粉末在1qt的V-混合器中混合15分钟。然后，将2克硬脂酸添加至通过手工筛选通过20目筛的198克的混合物中。再将混合物混合3分钟，并在恒定的压力(25kN压实力)和速度(37.5rpm)下，使用标准方法在先前所述的装有仪表的旋转压片机上进行压制。片剂的压碎强度为9.8kP。由于不充分的粉末流动，因此，包含微粒化EC NF粉末的类似的粉末混合物不能压制成片剂。
实施例5
将高乙氧基(50.8％)、低粘度(9cps)EC粉末与扑热息痛USP粉末和微晶纤维素(
Figure C02820405D00241
 PH102，FMC Corporation，Philadelphia，PA)在1qt的V-混合器中混合15分钟。EC：扑热息痛：微晶纤维素的相对比例为40:25:35。然后，将2克硬脂酸添加至通过手工筛选通过20目筛的198克的混合物中。再将混合物混合3分钟，并在恒定的压力(25kN压实力)和速度(37.5rpm)下，使用标准方法在先前所述的装有仪表的旋转压片机上进行压制。片剂的压碎强度为15.0kP。
实施例6
以3：1的比例将高乙氧基(50.8％)、低粘度(9cps)EC粉末与茶碱USP粉末(由BASF Corporation，Mount Olive，NJ供应)在1qt的V-混合器中混合15分钟。然后，将2克硬脂酸添加至通过手工筛选通过20目筛的198克的混合物中。再将混合物混合3分钟，并在恒定的压力(25kN压实力)和速度(37.5rpm)下，使用标准方法在先前所述的装有仪表的旋转压片机上进行压制。为了进行对比，制备另外的批料，其包含乙氧基含量低于49.6％和/或粘度高于10cps的EC。表5中列出的结果清楚地表明，包含高乙氧基、低粘度EC的片剂具有优异的压碎强度。
表5包含不同类型EC的茶碱片剂的压碎强度
 
％乙氧基 粘度(cps) 压碎力(kP)
50.8 7.2 15.7
49.6 94.0 12.3
45.6 7.1 10.4
46.3 83.5 8.6
实施例7
以3：1的比例将高乙氧基(50.8％)、低粘度(9cps)EC粉末与苯丙醇胺USP粉末(由Spectrum Chemical Co.，Gardenia，CA供应)在1qt的V-混合器中混合15分钟。然后，将2克硬脂酸添加至通过手工筛选通过20目筛的198克的混合物中。再将混合物混合3分钟，并在恒定的压力(25kN压实力)和速度(37.5rpm)下，使用标准方法在先前所述的装有仪表的旋转压片机上进行压制。为了进行对比，制备另外的批料，其包含乙氧基含量低于49.6％和/或粘度高于10cps的EC。结果清楚地表明，包含高乙氧基、低粘度EC的片剂具有优异的压碎强度(表6)。
表6包含不同类型EC的苯丙醇胺片剂的压碎强度
 
％乙氧基 粘度(cps) 压碎力(kP)
50.8 7.2 11.0
45.6 7.1 6.0
46.3 83.5 4.0
尽管本发明已经参考具体的实施方案进行了描述，但应当理解的是，这些实施方案并不意味着对本发明的限定，在本发明的精神和范围内可作出许多变更和改进；因此，对于本发明的限定仅由所附的权利要求书来表示。

Claims (17)

1.一种药物剂型组合物，其包含：a)乙氧基范围的下限为49.6％，粘度小于53cps且玻璃态转变温度(Tg)小于130℃的乙基纤维素，和b)至少一种活性药物成分，其中，粘度是在25℃，于5％溶液中，利用Hercules Horizontal毛细管粘度计测量的，并且其中所述剂型为片剂或丸剂，所述剂型的抗压强度大于包含类似形式的乙基纤维素但乙氧基含量小于49.6％的类似剂型的抗压强度。
2.权利要求1的药物剂型组合物，其中，乙基纤维素的玻璃态转变温度(Tg)小于128℃。
3.权利要求1的药物剂型组合物，其中，乙基纤维素的平均粒度大于50微米。
4.权利要求1的药物剂型组合物，其中，所述药物剂型的抗压强度大于包含类似形式的乙基纤维素但粘度大于50cps的类似剂型的抗压强度。
5.权利要求1的药物剂型组合物，其中，所述剂型为多颗粒。
6.权利要求1的药物剂型组合物，其中，乙基纤维素在阻挡层中。
7.权利要求1的药物剂型组合物，其中，乙氧基范围的下限为49.8％。
8.权利要求1的药物剂型组合物，其中，乙氧基范围的下限为50.0％。
9.权利要求1的药物剂型组合物，其中，乙氧基范围的上限为54.88％。
10.权利要求1的药物剂型组合物，其中，乙氧基范围的上限为53.0％。
11.权利要求1的药物剂型组合物，其中，乙氧基范围的上限为52.0％。
12.权利要求1的药物剂型组合物，其中，乙基纤维素的粘度上限小于25cps。
13.权利要求1的药物剂型组合物，其中，乙基纤维素的粘度上限小于17cps。
14.权利要求1的药物剂型组合物，其中，乙基纤维素的粘度下限为3cps。
15.权利要求1的药物剂型组合物，其中，活性药物成分选自：抗酸剂、消炎物质、抗感染物质、治疗精神病的药物、抗狂躁药物、刺激剂、抗组织胺药物、轻泻剂、解充血药、营养增补剂、胃肠镇静剂、止泄制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药、血管收缩剂和偏头痛药物、抗凝血剂和防-血栓形成药物、止痛剂、解热剂、催眠药、镇静剂、止吐剂、防-致吐剂、抗惊厥剂、神经肌肉的药物、高血糖药和降血糖药、甲状腺制剂和抗甲状腺制剂、利尿药、解痉药、子宫松弛药、矿物的和营养性的添加剂、抗-减肥剂、合成代谢药物、生血性药物、治喘息药、祛痰剂、咳嗽抑制剂、粘液溶解剂、抗尿酸血症药物、局部止痛剂、局部麻醉剂、缩多氨酸药物、抗-HIV药物、化学疗法的肿瘤药物和抗-肿瘤药物。
16.权利要求6的药物剂型组合物，其中，活性药物成分选自：盐酸去甲麻黄碱、氢氧化铝、氢化强的松、地塞米松、乙酰水杨酸、扑热息痛、布洛芬、消心痛、烟酸、四环素、氨苄青霉素、右溴苯那敏、扑尔敏、舒喘宁、假麻黄碱、氯雷他定、茶碱、抗坏血酸、生育酚、吡哆醇、甲氧氯普胺、氢氧化镁、异搏停、普鲁卡因酰胺盐酸盐、萘异丙促胺、甲巯丙脯酸、麦角胺、氟西泮、地西泮、碳酸锂、胰岛素、利尿磺胺、双氢氯噻嗪、愈创木酚甘油醚、美沙芬、苯佐卡因及它们的混合物。
17.权利要求1的药物剂型组合物，其中，所述乙基纤维素具有高的流动性，通过休止角测量为小于35度或通过滑动角测量为小于45度。
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