MXPA04003378A

MXPA04003378A - Etilcelulosa altamente comprimible para formar tabletas.

Info

Publication number: MXPA04003378A
Application number: MXPA04003378A
Authority: MX
Inventors: Durig Thomas
Original assignee: Hercules Inc
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-08
Publication date: 2004-06-18
Also published as: CN1571662A; JP4672981B2; US20030077327A1; CN100482280C; US6592901B2; CA2463583A1; DE60232898D1; ES2325986T3; BR0213288A; JP2005509620A; KR20050034612A; EP1435918B1; EP1435918A1; WO2003032955A1; CA2463583C; RU2396072C2; RU2004115021A

Abstract

Una composicion de forma de dosificacion farmaceutica consiste de una etilcelulosa que tiene un limite inferior de rango de etoxilo de 49.6%, y una viscosidad inferior a 53 cps y por lo menos un ingrediente farmaceutico activo. Esta forma de dosificacion es altamente comprimible y puede ser compactada formando tabletas o granulos mas duros con mejor retardo de liberacion que tabletas comparables de la tecnica anterior.

Description

i Alternativamente, la EC se puede dispersar en sistemas de látex de base acuosa para revestimiento de película. La EC también puede ser procesada térmicamente, como en extrusión por fusión o moldeo por inyección. Finalmente., la compresión directa y procesos de fabricación de · tableta de .granulación en húmedo que producen sistemas ya sea monolíticos o de múltiples capas se han explotado en la arena farmacéutica (Dahlinder, L.E., Graffner, C, y Sjoregen, "Sttregth of the Insoluble Residues of Plástic atrix Slow Reléase Tables (Duretter) En Vitro and In Vivo", Acta Pharm. Suec, Vol . 10, 1973, pág. 323-332; y Shlieout, G. y' Zessin, G., "Investigation of Ethylcellulose as a Matrix Former and a New Method to Regard and Evalúate the Compaction Data", Drug Development Ind., Vol. 22, No. 4, 1996, pág. 313-319; Columbo, P. y col., "System for the- Controlled-rage Reléase of Active Substances", Patente europea 0 226 884 Bl, 1990.) Las tabletas basadas en polímeros de ideformación plástica inertes tales como EC (también denominados como "tabletas de matriz plástica inerte") se introdujeron primero en 1960 y han encontrado extensa aplicación clínica (Chang, R.K. y Robihson, J.R., sustained Drug Reléase fróm Tablets and Particles through Coating in, "Pharmaceutical Dosage forms: Tablets", (Lieberman, H.A., Lachman, L. y Schwartz, J.B. Eds.), 2a Ed., Marcel Dekker, New York, NY, 1990, pág. i 239-241) . En particular en el área de compresión directa se ha publicado un número de reportes describiendo el uso de EC en sistemas de tableta directamente comprimida. ,Upadrashta, S.M. , Katikaneni, P.R., Hileman, G.A.1 y Keshary,. P.R., (en "Directo Compression controlled Reléase Tablets using Ethylcellulose Matrices", Drug Dev. ind. Pharm. Vol. 19, 1993, pág. 4.49-460} reportan un estudio sistemático del efecto de diferentes tipos de EC (tipo N, 48.0-49.5% de contenido de etoxilo) en tabletas de matriz directamente comprimidos en combinación con las proporciones variables de teofilina o indometacina para hacer tabletas de matriz de liberación controlada. Observaron que EC de baja viscosidad (10 cps) (la baja viscosidad corresponde a bajo peso molecular) resultó en tabletas más duras que cuando se usó EC de alta viscosidad (100 cps) y se comprimió, a la misma presión. Además, la mayor resistencia mecánica se correlacionó con mayor retardo de liberación de droga. Updrashta, S.M., Katikaneni, P.R., Hileman, G.Á. , Neau, S.H. y Rowlings, CE., (en "Compressibility and Compactibility Properties of Ethylcellulose, Int. J. Pharm. Vol. 112, 1994, ág. 173-179) reportaron además sobre la comprisibilidad y compactabilidad de EC tipo N (48.0-49.5% de contenido de etoxilo) . Basado en los perfiles de fuerza de dureza-compresión, los trazos de Heckel, y perfiles de fuerza-desplazamiento, Upradashta · y col. nuevamente concluyeron que la EC de viscosidad inferior (peso. molecular inferior) proporciona tabletas más duras. Además, el peso molecular inferior se correlacionó con presiones de rendimiento promedio inferiores, indicando mayor plasticidad, mientras que la EC de peso molecular superior se asoció con un aumento en trabajo elástico. Shliehout y Zessin (ibid) quienes estudiaron EC (48.0-49.5% de contenido de etoxilo) confirmaron independientemente estos descubrimientos con EC de 7, 22 y 100 cps de viscosidad. Katikaneni, P.R., Upadrashta, S.M., Rowlings, CE. , Neau, S.H. y Hileman, G.A., (en "Consolidation of Ethylcellulose : Effect of Partióle Size, Press ' Speed and Lubricants, Int. J. P arm. , vol. 117, 1995, 1 pág. 13-21) reportaron además sobre el efecto de tamaño de partícula y velocidad de presión sobre la consolidación de las EC tipo N arriba mencionadas. A medida que . se disminuyó el tamaño de partícula de 420-840 um a 105-149 um, la dureza de tableta se aumentó marcadamente. De manera simultánea, la presión de deformación promedio se encontró que disminuye con tamaño de partícula disminuido. Inversamente, el trabajo elástico aumentó con el uso de EC de tamaño de partícula mayor. En un esfuerzo para hacer avanzar la utilidad de EC en compresión directa y particularmente para formas de dosificación de liberación controlada, ' etilcelulosa micronizada (48.0-49.5% de contenido de etoxilo, 7-41 um de tamaño de partícula promedio) se ha, ropuesto como una formadora de matriz compresible directamente por Pollock, i D.K. y Sheskey, P.J. , (en "Micronized Ethylcellulose : Opportunities in Direct Compression Controlled Reléase Tablets", Pharm. Tech., Vol. 20 (9), 1996, pág.. 120-130). Estos autores compararon diversos tipos de viscosidad (7, 10 y 100 cps) . Además, se hizo una comparación con etilcelulosa análoga en forma granulada (tamaño de partícula promedio 310-465 um) . Se utilizó difenhidramina como una droga modelo soluble en agua. Sus descubrimientos fueron que concentración de EC superior y tamaño de partícula de EC menor condujeron a una reducción marcada en regímenes de liberación de droga de EC. Además, encontraron la que EC micronizada logró mayor dureza de tableta que la EC granulada cuando se usó la misma fuerza de compresión. i Esta mayor dureza de tableta se observó nuevamente que . conduce a regímenes de liberación inferiores (prolongación mayor de duración de liberación) . Un descubrimiento adicional fue que el régimen de liberación de droga fue inferior de tabletas que contienen EC micronizada cuando se comparan con tabletas que contienen EC granulada, en donde los dos tipos de tabletas se comprimieron a la misma dureza. Aparentemente, estas diferencias en propiedades de tableta fueron ocasionadas por las diferencias entre los tamaños de partícula de la droga y los dos tipos de EC estudiados. Sin embargo, en el estudio anterior así como., en ! otros estudios en donde se ha usado EC micronizada, las tabletas se prepararon manualmente, "una ' a la vez", utilizando una prensa hidráulica de laboratorio. Un requerimiento clave para fabricación de tabletas comercial a escala grande utilizando una prensa giratoria automatizada es que los polvos que se van a comprimir deben tener flujo rápido y relativamente no impedido y uniforme bajo gravedad.

Sin este requisito previo, el flujo de polvo desde la tolva de una prensa de tableta hacia el bastidor de alimentación de tableta y luego hacia las cavidades de troquel ·?? será rápida y uniforme suficiente para asegurar peso y dureza de tableta uniforme y seguro. Además, el flujo uniforme se necesita para evitar el daño a la herramienta debido al llenado insuficiente de cavidades de troquel que resultan en contacto entre los punzones superior e inferior (Banker, G.S. y i Anderson, N.R., Tabletas en "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" (Lachman, L., Lieberman, H.A. y Kaning, J.L., Eds.), Edición, Lea y Febiger, Philadelhia, PA, 1986, pág. 293-345) . El tamaño de partícula es uno de los parámetros clave que afectan el flujo de polvo. Generalmente se acepta que a medida que disminuye el tamaño dé partícula, mejora la fluidez del polvo con el. óptimo ocurriendo en la escala de tamaño de aproximadamente 100-400 um (Fassihi, A.R., y Kanfer, I., "Effect of Compressibility and Powder Flow Properties on Tablet Weight Variation" Drug Development Ind. Phariru, Vol. 12, 1986, pág. 1947-1958). Por debajo de este nivel, el tamaño de partícula disminuido, puede conducir a aumento rápido en interacción entre partículas que resulte en un aumento en fuerzas cohesivas (Randall, C.S., Particle Size Distribution in "Physical C aracterization of Pharmaceutical Slids", (Brittain, H.G., Bd.), l^atcel Dekker Inc., New York, 1995, pág. 180-182). Debido a su naturaleza fina, la EC micronizada (tamaño de partícula 7-41 um) es un polvo cohesivo, que generalmente es propenso á bajo flujo de polvo (como se mostrada en el Cuadro 1 más adelante) . También hay intereses de manejo de polvo con polvos farmacéuticos micronizados, finos. Además del área superficial grande, estos polvos tienden a tener' densidades de volumen bajas, predisponiéndolos de esta manera a ser llevados por el viento, que conduce a mayor formación de polvo durante la compactación . La baja densidad de volumen de un excipiente también reduce el peso de llenado máximo que se puede lograr en una prensa giratoria (como se mostrará en el Ejemplo 2) . El elevado contenido de polvo rio solamente 1 impone seguridad de ocupación potencial y peligros de contaminación, sino que también resulta en "eficiencia disminuida y peso inseguro como una, orción del material que i se va a comprimir para cada tableta es llevado por el aire. Los ejemplos de la técnica anterior que utilizan material sólido seco que incluye etilcelulosa con compresión para producir tabletas de liberación sostenida son Patente de E.U.A. No. 3,632,739, PCT/WO 00/19985, PCT/29 99/06045, y EP 0 875 242 A2. Por lo tanto, existe la necesidad de una forma directamente compresible de EC con compresibilidad y compactibilidad elevada, permitiendo de esta manera la formación de tabletas más duras, y retardo de.' liberación potencialmente mejor, mientras que proporciona excelente flujo de polvo y bajo espolvoreo, a fin de facilitar su uso en fabricación de tableta de alta velocidad, de escala comercial. COMPENDIO DE XA INVENCIÓN ¦ Esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que utiliza una forma de etilcelulosa que proporciona compresibilidad y compactibilidad elevadas de la composición, sin necesidad de micronización después de síntesis de la EC y con excelentes características de flujo pero de bajo espolvoreo,* esta EC permite formas de dosificación comprimidas que tienen resistencia mecánica superior. · La presente invención está dirigida a una forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) etilcelulosa que tiene un límite inferior de escala de etoxilo 'de 49.6% y una viscosidad de menos de 53 cps utilizando un Vi cosímetro Hercules Horizontal Capillary Viscometer (siguiendo el Método D914-900 de ASTM) a una temperatura de 25 °C en una solución al 5% y b) cuando menos un ingrediente farmacéutico activo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente 'invención, se encontró sorprendentemente que la compresión de EC altamente substituida (49.6-54.88% de contenido de etoxilo) baja viscosidad (menos de 53 cps) proporciona tabletas de resistencia mecánica superior cuando se compara con la forma de dosificación análoga preparada con EC de contenido de etoxilo inferior y/o viscosidad superior. Además,, esta forma de EC se ha encontrado que proporciona tabletas comprimidas que sobrepasan la resistencia mecánica , de tabletas comparables utilizando grados farmacéuticos comercialmente disponibles de EC micronizados . Además, esta forma de EC se encuentra que posee buen flujo de polvo y bajo espolvoreo. La etilcelulosa es un éter de celulosa que es versátil con muchos usos. Los siguientes tipos- de grado de i EC se encuentran comercialmente disponibles de Hercules Incorporated: Tipo Contenido de Etoxilo 8%) Grado de Substitución (DS) K 45.0-47.3 2.22 - 2¡,"41 N ' 48.0-49.5 2.46'- 2.58 T 49.6-51.5 2.58 - 2.73 X 50.5-52.5 2.65 - 2.81 .

[ Los tipos K, N, y T de EC se utilizan en alimentos y aplicaciones de contacto de alimento. Más específicamente, K y T se utilizan para alimento y contacto tal como papel o cartón en contacto con alimento. Antes de esta invención, los tipos N se utilizaban con un aglutinante o revestimiento en aplicaciones farmacéuticas. El tipo X se utiliza en tintas y otras aplicaciones industriales. Es bien sabido en el ramo comoi hacer EC. normalmente, se utiliza ya sea borra de algodón de grado químico o pulpa de madera para preparar EC. La secuencia de reacciones químicas es similar a aquella para metilación de celulosa. En la práctica comercial, concentraciones de hidróxido de sodio de 50% o superior se utilizan para preparar la celulosa alcalina. Las adiciones en etapas de hidróxido de sodio sólido durante las reacciones-' se pueden utilizar para reducir reacciones laterales. Se a iñade cloruro de etilo a la celulosa alcalina en reactores con revestimiento de níquel a 90-150°C y 828 a 956 JcPa durante 6-12 horas. Se pueden utilizar diluyentes tales como benceno o tolueno. Al final de la reacción, los volátiles tales como cloruro de etilo, éter de dietilo, etanol y dxluyente se recuperan y reciclan. La etilcelulosa en solución se precipita en la forma de gránulos con recuperación adicional de los solventes portadores. El lavado con agua completa el i procesamiento. El control de impurezas metálicas es importante para lograr estabilidad durante el almácenamiento. También se pueden incorporar antioxidantes para ¦ inhibir la pérdida de viscosidad. De conformidad con la presente invención, la EC no se somete a micronización después de la terminación de la síntesis. Esta forma de EC se distingue del ramo anterior en que tiene un contenido de etoxilo superior (mayor de 49.6%) y simultáneamente una baja viscosidad (menos de 53 cps) y el tamaño de partícula promedio es mayor de 50 micrómétros. De conformidad con la presente invención, la etílcelulosa tiene un límite inferior 'de contenida de etoxilo de 49.6%, de preferencia 49.8%, y más preferentemente 50.0%. El límite superior del contenido de etoxilo de la EC es 54.88%, de preferencia 53.0% y más preferentemente 52.0%. La viscosidad de la EC es menos de 53.0 cps, de preferencia menos de 25 cps y más preferentemente menos de aproximadamente 17 cps, con un límite inferior de alrededor de 3 cps. De manera única se ha , encontrado que esta etílcelulosa elevada en etoxilo, de baja viscosidad, posee compactibilidad y compresibilidad superiores, resultando así en tabletas con resistencia mecánica superio ¦ cuando se comparan con tabletas análogas hechas de EC con contenido de etoxilo inferior y/o viscosidad - superior. Además, su resistencia mecánica también es superior a tabletas análogas preparadas con EC micronizada. Las tabletas de EC que contienen 1% de ácido esteárico NF como un lubricante se comprimieron en una prensa de tabletas , giratoria i instrumentada (Manesty Beta Press, Thomas engineering, Hoffman Estates, IL) como se describió bajo Métodos Convencionales. La resistencia mecánica , se- determinó midiendo la resistencia a la trituración diametral como se describe bajo Métodos Convencionales. En tabletas de matriz de EC, la 'resistencia mecánica superior es un parámetro clave que asegura duración de liberación más prolongada. Además, la resistencia i mecánica aumentada es un atributo deseable en formas de dosificación comprimida ya que asegura su estabilidad física y dimensionales y fortaleza durante operaciones de manejo en volumen tales como revestimiento de tableta, transporte y llenado hacia recipientes finales y transporte.' Una característica distintiva adicional de la forma de EC de esta invención es que este material que proporciona compresibilidad superior tiene una temperatura de transición de vidrio (Tg) inferior que los materiales análogos con compresibilidad baja. La forma preferida por Jo general tiene una Tg que es menor de 130°C, de preferencia menor de 128 °C (Cuadro 2) . La Tg se determinó mediante calorimetría de exploración diferencial (TA Instruments DSC 2920, Newark, DE) como se describe bajo Métodos Convencionales.

Además, esta forma preferida de EC también tiene el atributo deseable de buenas caracterasticas de flujo de polvo y bajo espolvoreo. Mientras que ningún parámetro solo o método para determinar el flujo de polvo puede permitir cuantificar completamente, describir o predecir él flujo de un polvo, es práctica industrial aceptada 1 considerar conjuntamente un número de parámetros diferentes' que pueden ser indicativos de interacciones de partícula-partícula y fluidez (Banker y col. 1986, ibid) . Parámetros f ecuentemente utilizados incluyen el ángulo' de reposo, ángulo de deslizamiento (conocido también como el ángulo interno) , el índice de compresibilidad, así como determinación del régimen de flujo a través del polvo a través de un orificio definido como aquel de un embudo de vidrio o tolva de prensa de tableta-. Se describen bajo la sección de Métodos Convencionales. El método de ángulo de reposo generalmente no es predicti o para el comportamiento de flujo dé polvos con solamente pequeñas diferencias en flujo (Amidon, G.E., Physical and Mechanical Property Characterization of Powders in "Hysical Characterization of Pharmaceutical" Solids", (Brittain, H.G., Ed.), Marcel Dekker Inc., New York, NY, 1995, pág. 293-309) . Sin embargo, es ampliamente aceptado que los polvos con ángulos de reposo iguales a o mayores que 50° tienden a ser polvos cohesivos con bajo o ningún flujo a i través de un orificio de una tolva de prensa de tableta. Los polvos con ángulo de reposo cercanos a los valores observables prácticamente mínimos de 18-25° se caracterizan generalmente por buena fluidez (Marshall, K., Compression and Consolidation of Powdered Solids, en "The Theo'ry and Practice of Industrial Pharmacy, " (Lachman,L., Lieberman, H.A. y Kaning, J.L.,k Eds.), 3a Edición, Lea and Febiger, Philadelphia, PA. 1986, p. 67) . Además, los valores de compresibilidad generalmente bajos (18%) se correlacionan frecuentemente con buen flujo. Por lo general, a medida que aumenta este valor, el flujo tiende a disminuir. Sin embargo, se debe observar que se han documentado 'excepciones (Amidon, 1995, ibid) . Determinar el régimen de flujo de polvo a través de un orificio definido de un' embudo es probablemente la prueba más sencilla -que simula estrechamente las condiciones de - flujo reales a las que se someten los polvos durante la formación de tabletas . Del Cuadro 1, es evidente que la EC elevada en etoxilo, de baja viscosidad, se caracterizó como teniendo buena fluidez como se mide por los criterios arriba mencionados. Inversamente, la EC micronizada demostró bajo flujo.

Cuadro 1 Características de Flujo de Polvo Seleccionado de' EC Tipo de EC Ángulo de Ángulo de índice de r Régimen de Reposo Corredera Compresi- Flujo (°) (°) bilidad (%) (g/min) Alta en etoxi- 24.8 35.8 12 10.99 lo (50.8%)r baja viscosidad ( 9 cps) , Aqualon Co. EC NF, microni- 51 51.3 14 , 0.22* zada, 10 cps, : 48.4% de etoxilo Dow Chemical Co. * Orificio taponado en cada prueba, el régimen de flujo representa masa promedio después de 60 segundos. FARMACÉUTICOS . · De conformidad con la presente invención, la EC elevada en etoxilo, de baja viscosidad se puede combinar con medicamentos (o ingredientes farmacéuticos activos} para preparar una mezcla apropiada para formar .tabletas o granular. Uno o más medicamentos sé pueden combinaren una sola forma de dosificación, dependiendo de la compatibilidad química de los ingredientes activos combinados y la capacidad de obtener el régimen de liberación deseado de1 la forma de dosis para cada ingrediente activo.- La determinación de la cantidad efectiva de médicamente por unidad de dosificación se determina fácilmente por clínicos expertos. Tipos representativos de medicamentos activos incluyen antiácidos, substancias antiinflamatorias, antiinectivos, psicotropicos, antimnías, ¡estimulantes, antihistaminas, laxantes, descongestionantes, suplementos nutricionales, sedantes gastrointestinales, preparaciones antidiarrea, drogas antianginas, antiarrítmicos, drogas antihipertensoras, vasoconstrictores y tratamientos de migraña, anticoagulantes y drogas antitrombóticas, antipiréticos, hipnóticos, sedantes, antieméticos, antinauseas, anticonvulsionantes, drogas neuromusculares, agentes hiper- e hipoglicémicos, preparaciones de- tiroides y antitiroides, diuréticos, antiespasmódicos, - relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales, drogas contra la obesidad, drogas anabólicas, -drogas eritropo!éticas, antiasmáticos, expectorantes, supresores de tos, iucolíticos, drogas antiuricémicas, analgésicos tópicos, 'anestésicos locales, drogas de polipéptido, drogas contra HIV, drogas quimioterapéuticas y antineoplásticas. Los ejemplos de medicamentos activos específicos incluyen hidróxido de aluminio, prednisolona, dexametasona, aspirina, acetaminofen, ibuprofén, dinitrato de isosorbida, ácido nicotínico, tetraciclina, _ .ampicilina, dexbromofeníramina, clorfeniramina, · pseudoefectrinaalbuterol, loratadina, teofilina, ácido ascórbico, tocoferol, ¦ piridoxina, metoclopramida, hidróxido de magnesio, verapamil, clorhidrato de procainamida, propranolol, ' captopril, ergotamina, furezepam, diazeparn, carbonato de litio, insulina, furosemida, hidroclorotiazida, guaifenesina, dextrometorfán y benzocaina. Se debe entender que cualquier medicamento activo que es fisica y químicamente, compatible con la EC de la presente invención y otros ingredientes de forma de dosis se pueden utilizar en la presente invención. Estos ingredientes activos se pueden combinar y mezclar en seco con la EC para lograr una mezcla apropiada para formar tabletas que luego se comprime como se describe bajo Métodos Convencionales. De manera típica, dicha mezcla también incluiría cantidades pequeñas (menos de 5%) de otros excipientes tales como lubricantes (v.gr.,. estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio y aceite vegetal hidrogenado) , antiadherentes y agentes que promueven el flujo (v.gr., talco, dióxido de silicio coloidal). Estos excipientes son necesarios para formación ,dfe tabletas comercial, de alta velocidad, satisfactoria y son bien conocidos por aquellos expertos en el ramo. Además, una mezcla también puede 'incluir otros excipientes tales como rellenos, diluyentes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes saborizantes y desintegrantes. Uno o más rellenos o agentes de- volumen pueden incluir dihidrato de fosfato de calcio dibásico, lactosa o almidón, con celulosa microcristalina siendo el relleno preferido. El relleno puede estar presente en una cantidad en la escala de alrededor de 0 a aproximadamente 94 por ciento del. peso total de la forma de dosificación no revestida, con de alrededor de 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso siendo preferida para activos de dosificación elevada y con de alrededor de 80 a 85 por ciento en peso siendo preferida para activos de baja dosificación . Las tabletas se pueden comprimir como formas de dosificación cilindricas, monoiticas sencillas, pero no están limitadas a esta geometría sencilla. Las modificaciones en geometría pueden incluir compactos de otras formas así como compactos que tienen un núcleo que se reviste por compresión con revestimientos de barrera adicionales. Dicho revestimiento por compresión seco se- puede aplicar por medio de prensas de tableta de revestimiento por compresión i comercialmente disponibles tales como Drycota(R) Press (Manesty Co.). Los revestimientos de barrera pueden contener EC de baja viscosidad, elevada en etoxilo y otros excipientes como se menciona arriba, sin embargo, también pueden !contener un medicamento activo. Alternativamente, la EC también puede estar contenida en el núcleo. El procesamiento de estas mezclas de polímero de liberación sostenida de compresión- elevada se puede hacer mediante mezclado en bolsa de dos o más componentes mediante mezclado en V de coraza doble, o coextrusión. Otras técnicas de procesamiento farmacéuticas convencionales .también se pueden utilizar para formar mezclas 'con EC. Son ejemplos compactación con rodillo de alta velocidad y compactación directa. Aún cuando la forma de dosificación de tableta se ha mencionado a través de esta descripción, se debe entender que existen otras formas de dosificación, tales como múltiples partículas en la forma de gránulos o minitabletas. Si se desea, cápsulas tales como cápsulas de gelatina dura o suave pueden contener las múltiples partículas. Si se desea, las formas de dosificación oral de múltiples partículas pueden comprender una mezcla de cuando menos dos .poblaciones de gránulos o minitabletas que tienen diferentes perfiles de liberación controlada que son convencionales en la industria de droga de liberación sostenida. Las tabletas o gránulos de esta invención pueden estar revestidas o no revestidas dependiendo de los deseos del fabricante. El revestimiento puede ser para cualquier propósito tal como estético, sabor, enmascaramiento de saber, o para proporcionar propiedades de liberación controlada adicionales. 1 MÉTODOS CONVENCIONALES PARA DETERMINAR PROPIEDADES Contenido de Etoxilo De conformidad con ASTM D4794, el contenido de etoxilo se determinó mediante un método de tubo Zeisel (sellado) haciendo reaccionar EC con ácido hidhídrico, liberando un mol de yoduro de etilo por cada mol de i substitución de etoxilo en la cadena de celulosa.. El yoduro de etilo luego se extrajo con o-xileno y se cuantificó mediante cromatografía de gas usando tolueno como una norma interna. Un juego típico de aparatos, reactivos y procedimientos para esta prueba se enumeran a continuación: Aparato 1. Cromatografía de gas, Perkin-Elmer 900, o equivalente equipado con detector de conductividad térmica, registrador de gráfica, e integrador. 1 2. Columna de 1.83 m x 3.18 mm de acero inoxidable empacada con 10% de SP-2100 en 100/120 Supelcoport, Supelco, Inc., Bellefonte, PA. Al recibo, las columnas se acondicionaron durante la noche a 200°C. 3. Reacti-vials, 5 mi, equipados con válvulas, miniertes. (Pierce Chemical Co., #13223 y #10135). 4. Módulo de Calentamiento Silli-Therm, HOv, 19791, Pierce Chemical Co., Rockford, IL. ' 5. Reacti-Bar 21 (6) 19785, Pierce Chemical Co. ,* Rockford, IL. 6. Cubierta, acero inoxidable, fabricada para cubrir seis (6) Reacti-Bar 21 en el Módulo de Calentamiento Silli-Therm. 7. Surtidor 0-5 mi, Labindustries Repipet, o equivalente.

Jeringa, 100 ul, Hamilton 710 N o equivalente. 8. Jeringa, juego ajustable Hamilton para entregar i inyecciones de 1.0 ul. 9. Pipeta Micro-set ajustada para entregar 2.0 mi (Lancer producto #8885-890007). 10. Balanza: 0.0001 g de capacidad de lectura; ?.0002 g de precisión. ¦ Reactivos 1. Yodoetano, grado reactivo (yoduro de etilo) 2. Tolueno, grado reactivo 3. 0-xileno, grado reactivo ' 4. Ácido yodhídrico, 57% de solución en agua Parámetros de Cromatografía de Gas e Integrador Temperaturas : Horno 130°C Portillo de inyección 200'°C Corriente Detectora 175 mA Regímenes de flujo: Helio 30 ml/min. Temperatura de detector 250°C Atenuación 3 Velocidad de Gráfica 1.0 Anchura de Cresta 0.04 Umbral 4 * Los parámetros de integrador ; se proporcionar para Integrador Modelo 3390A de Hewlett Packard Reporting. .

Procedimiento 1. Secar aproximadamente 0.5 gramos de muestra en horno a 105 °C durante 1 hora. 2. Temperatura de bloque de calentamiento de fraguado a 150°C. 3. En un reacti-vial de 5 mi tasado, pesar 0.05 - 0.08 gramos de muestra enfriada. Peso registrado al 0.0001 gramo más cercano, las muestras se corrieron en ( duplicado o triplicado. 4. Añadir 2 mi de ácido yodhidrico utilizando una pipeta de transferencia. Muestra tapada. 5. Añadir 2 mi de solución convencional interna utilizando el surtidor de pipeta o equivalente. 6. Inmediatamente tapar de nuevo viales con puntas superiores de válvula mininerte · y viales de agitación. Temperatura de bloque supervisada a 180+/-5°C con un termómetro . 7. Colocar viales en bloque y reemplazar cubierta de metal . Mantener las muestras detrás de protector , de seguridad mientras que se calienta. ; 8. Temperatura de bloque mantenida a 150+/-5°C 'durante dos horas. 9. Remover viales y dejar enfriar a temperatura ambiente.

. Agitar cada muestra vigorosamente y dejar reposar durante aproximadamente 20 minutos. ' 11. Someter a cromatografía 1.0 ul de la capa de solvente superior de cada muestra en el cromatógrafo de 'gas. Viscosidad La viscosidad se determinó preparando una solución al 5% de EC en una mezcla de solvente de tolueno: etanol (80:20). La viscosidad de la solución se midió utilizando un viscosímetro Hercules Horizontal Capillary Viscometer (siguiendo ASTM D914-00, 33.1). La lista de aparatos, reactivos y procedimientos se describen abajo. Aparato 1. Balanza, 0.1 g. de precisión 2. Buret (opcional) capaz de entregar 111.8 mi. 3. Baño, temperatura constante mantenida a 25 °C. 4. Botella de tapa de tornillo, de boca ancha, de ocho onzas, con tapa. 5. Celofán u otro recubrimiento de tapa de botella apropiado. 6. Viscosímetro, Hercules Horizontal Capillary Viscometer -Calibrado para proporcionar lecturas de viscosidad en centipoises. 7. Termómetro, marcado en subdivisiones de 0.1°C. 8. Agitador. Reactivos 1. Alcohol de Etilo, grado 5DA 2B-3. 2. Tolueno, llenado especificación de ASTM D 362. 3. Solvente de tolueno : alcohol, 80 : 20 en peso. Procedimiento 1. Determinar la temperatura del solvente 80:20 que se va a usar. La temperatura del solvente debe estar entre 20 y 30°C si se utiliza bureta en esta determinación. 2. Pesar 5.0 g de muestra al 0.1 g más cercano. 3. Medir 111.8 mi de solvente 80:20 de la ¡ bureta (el equivalente de 95.0 gramos de solvente) hacia una, botella de 8 onzas. Añadir la muestra al solvente, haciendo -un esfuerzo por dispersar la muestra y evitar formación de gránulos .

Cubrir el cuello de la botella con una hoja dé celofán y aplicar la tapa de tornillo. ' 4. Colocar la muestra en un agitador y dejarla agitar hasta que la disolución esté completa.' 5. Colocar la botella en un baño a 25°C durante 3 minutos y la solución quedó libre de burbujas de aire. 6. Con el viscosímetro en la posición levantada (depósito vertical), llenar el depósito a la marca grabada. Asegurar que no quedó atrapado aire en la muestra. Colocar un dedo sobre el extremo del capilar. Liberar abrazadera y hacer bajar cuidadosamente el viscosímetro a la horizontal. (Fue esencial que el líquido se dejara llenar a un nivel de equilibrio antes de colocar el dedo sobre el extremo del capilar y hacerlo bajar a la horizontal.) 7. Liberar el dedo y medir el líquido que el líquido fluye desde la primera a la segunda marca en el tubo capital. Reportado como tiempo. 8. Calcular la viscosidad como sigue: N = td/D en donde: N = viscosidad, cps. t = tiempo de flujo para la muestra d = densidad de solución de muestra a 25°C (0.86) D = densidad del aceite usado para calibración del viscosimetro.. Fabricación de Tableta Se prepararon tabletas de etilcelulosa mezclando 198 g de polvo de EC con 2 g de polvo NF de ácido esteárico i (vendido por Spectrum Chemical, · Gardenia, CA) . El polvo de ácido esteárico se tamizó a mano a través de un tamiz manual de malla 20 antes de que se colocara en una mezclador V de 1 cuarto junto con el polvo de EC. ¦ -Los polvos sé mezclaron durante 3 minutos. La mezcla de EC y ácido esteárico se comprimió en una prensa instrumentada Manesty ' Beta-Press (Thomas Engineering, Hoffman Estafes, IL) utilizando herramienta de borde biselado de cara plana (FFBE) de 9.54 mm. El profundidad de llenado de troquel se' ajustó para lograr tabletas de 275 mg. Las tabletas se comprimieron utilizando fuerza de compresión de 5. kN, 15 kN y 25 kN con la prensa funcionando a 37.5 rpm. , Tabletas que contienen- droga se i fabricaron mezclando la proporción requerida de EC y droga para lograr un tamaño de lote de 198 g. Las drogas utilizadas incluyeron fenilpropanolamina USP (vendida por Spectrum Chemical, Gardenia, CA) , teofilina, anhidra, USP (vendida por BASF Corp, Mount Olive, NJ) , y acetaminofén USP (vendida por Rhodia Inc, Cranbury, NJ) . Las drogas y polvos 'se hicieron pasar a través de un tamiz malla 20 a mano antes de colocarlas juntas en una mezcladora V de 1 cuarto. Los polvos se mezclaron luego durante 15 minutos. Después de lo cual, se mezclaron 2 g de ácido esteárico hacia la mezcla que luego se formó en tabletas como se describe arriba. Lotes adicionales de las drogas y EC se mezclaron, junto con cantidades adicionales de celulosa microcristalina para formar las tabletas. Resistencia Mecánica Se utilizó un probador de dureza Schleuniger Modelo 6D (Vector Corp.) para medir la fuerza dei trituración diametral a fin de determinar la resistencia mecánica de las tabletas. Los resultados se reportaron en unidades de JP (kilopondio) para un promedio de 10 tabletas. Se . utilizó un procedimiento de compresión modificado para EC micronizada (que se describe en el Ejemplo 2} . Temperatura de transición de vidrio .(Tg) La Tg se determinó de un termograma de calorimetría de exploración diferencial. La calorimetría de exploración diferencial se realizó utilizando una celda convencional de TA Instruments (Newark, DE) DSC 2920 fijada a un Accesorio de enfriamiento Refrigerado. Para obtener resultados precisos, el DSC 2920 se calibró utilizando el mismo 'régimen de calentamiento y condiciones de purga usadas para las muestras. La calibración incluyó calentar la celda vacia a través de la escala de temperatura de interés para realizar la inclinación de linea de base y calibración de desviación. Y en segundo lugar, calentar un Indium Standard certificado (99.99% puro) a través del punto de fusión para obtener tanto la constante de celda de DSC como los valores- de f inclinación de principio. Para preparar una muestra, aproximadamente 10.0 miligramos de etilcelulosa (pesada de manera precisa) se encapsularon en una bandeja de robot de aluminio estampada de TA Instruments con tapa. La muestra luego se1 cargó en la celda DSC 2920, se enfrio 5°C/minuto desde temperatura ambiente a -20°C, luego se calentó a 5.0°C/minuto bajo una purga de nitrógeno de cero grados de -20°C a 280°C. El flujo de calor y dato de temperatura del ciclo de calentamiento se registraron. Los datos de calor se analizaron utilizando software TA Universal Analysis 2000. La medición de transición de vidrio reportó la temperatura de principio, la temperatura de media altura (media altura def,ine el punto medio como el valor de eje Y a la mitad entre el principio y fin del paso/región de transición de vidrio) y la temperatura final de transición. Ángulo de reposo Un embudo de vidrio de laboratorio convencional con superficies uniformes y un orificio cuyo diámetro' interno es 9 mm se fijó 5.08 cm arriba de una plataforma de acero inoxidable. mientras que se mantiene el orificio bloqueado, se cargaron 10.0 g de polvo hacia el embudo. Desbloqueando el orificio, el polvo se dejó fluir hacia la plataforma bajo la fuerza de gravedad y, cuando fue necesario, con el uso de golpeo ligero. El ángulo de reposo se determinó luego midiendo el ángulo de ápice 'con un protractor (Starrett, Modelo C183) y realizando el siguiente cálculo: Ángulo de reposo = (180°C - ángulo de ápice) /2 Además, se tomaron fotografías del cono de polvo, para validar adicionalmente las mediciones de ángulo. Ángulo de corrimiento El ángulo de corrimiento se determinó colocando 1 g de polvo en un bastidor de acero inoxidable cuadrado de 2.54 cm (12.7 mm de alto), que estaba ' descansando' sobre una plataforma de acero inoxidable. El bastidor luego se removió dejando atrás un montón de forma aproximadamente cuadrada de polvo sobre la plataforma. Un extremo de la plataforma luego se levantó en incrementos hasta que la muestra de polvo completa se deslizó fuera de la plataforma. El ángulo de corrimiento se calculó luego de la altura de levantamiento y la longitud de la plataforma: Ángulo de corrimiento = sin-1 (altura de levantamiento/ longitud) índice de Compresibilidad Para determinar el índice de compresibilidad, las densidades en volumen aireadas y tapadas se midieron primero. La densidad de volumen aireada se determinó como sigue: El material de prueba en forma de polvo se añadió lentamente hasta la marca de 100 mi de un cilindro previamente tasado, graduado a 100 mi. Se tuvo cuidado de manera de no perturbar el lecho de polvo durante la adición. El peso | del material añadido luego se registró. La densidad en volumen luego se calculó del peso y volumen del material. La densidad en volumen tapado se determinó luego como sigue: El cilindro graduado lleno de la determinación de densidad en volumen se colocó en- un probador 'de Densidad de Tapa Vanderkamp. El aparato se ajustó para 100 golpes.

Al final de la prueba, el volumen del polvo en el cilindro se registro. La densidad de golpe luego se calculó dividiendo i el peso de densidad de volumen entre el volumen de polvo. El índice de compresibilidad luego se calculó como sigue: % de Compresibilidad = 100 x : (Densidad de volumen golpeada - densidad en volumen aireada? Densidad en volumen- golpeada Régimen de flujo de masa a través de un orificio definido i Se midió el régimen de flujo fijando un embudo de vidrio de laboratorio convencional con un orificio de 9.37 mm de diámetro interno a una distancia de 100 mm arriba de la plataforma de pesado de una balanza analítica (Mettler Toledo, Columbus, OH) . Mientras que se bloquea el orificio, 18.0 g de polvo se cargaron hacia el embudo. El orificio luego se desbloqueó y el polvo se dejó fluir bajo la fuerza de gravedad hacia un vaso picudo de vidrio previamente tasado colocado en la plataforma de pesado. El tiempo transcurrido entre el desbloqueo del orificio y la cesación de flujo de polvo se registró con ayuda de un cronómetro de segundos digital. Cinco juegos de mediciones de masa y tiempo se usaron luego para calcular los regímenes de flujo promedio. Ejemplo 1 Materiales de etilcelulosa (vendidos por Aqualon, División of Hercules Incorporated, Wilmington, DE) con viscosidades y porcentajes de etoxilo variables se mezclaron con 1% de ácido esteárico como un lubricante y se comprimieron en una prensa de tableras giratoria instrumentada como se describió anteriormente en la sección de Método Convencional. Los resultados presentados son para 275 mg de tabletas comprimidas a una fuerza constante de 25 kN, mientras que se opera a una velocidad de prensa de aproximadamente 37.5 rpm. Como se puede ver en el Cuadro 2, i las tres muestras de EC con un contenido de etoxilo con un limite inferior de 49.65% y · una viscosidad menpf de 50 cps proporcionan tabletas con resistencia a la trituración claramente superior. Estas se identifican adicionalmente por los valores de Tg claramente inferiores de 124.6P y 124.2°C, respectivamente . Cuadro 2 Efecto de variación en viscosidad y % de etoxilo sobre la resistencia a la trituración de tabletas de EC comprimidas % de Viscosidad Resistencia a la Tg (°C) i Etoxilo (cps) Trituración (kP) 45.6 7.1 11.3 134.5 46.3 83.5 10.2 136.5 47.5 90.0 14.2 134!.2 49.3 33.5 13.1 130'.8 49.3 80.0 15.4 132'.7 50.8 9.0 18.8 124,6 51.0 9.2 18.8 124.2 50.0 24 18.3 127.6 49.6 94.0 16.1 129.5 50.7 98.0 16.9 131.8 49.8 136.0 13.2 134!.0 Ejemplo 2 Polvo de EC elevado en etoxilo (50.8%), de baja viscosidad (9 cps) (vendido por Aqualon, División of Hercules Incorporated, Wilmington, DE) se comparó con polvo' NF .de EC micronizada de grado farmacéutico, comercialmente disponible (Ethocel(R) Premium products, Standar 10 FP, vendido por The Dow Chemical Co., Midland, MI) que tiene 48.4% de etoxilo y viscosidad de 10.2 cps y tamaño de: partícula promedio de menos de o igual a 15 micrómetros . Los polvos se lubricaron con 1% de ácido esteárico NF (vendido por Spectrum, Gardenia, CA) en una mezcladora V y luego se comprimieron i en la prensa giratoria instrumentada previamente descrita, equipada con un solo juego de herramientas de compresión. Debido a la incapacidad de la EC micronizada de fluir desde la tolva de tableta, la cavidad de troquel se llenó manualmente con 180 mg de polvo de EC lubricado. El polvo a llenar se pesó de manera precisa en una balanza analítica. Debido a la baja densidad en volumen del polvo de EC micronizada solamente 180 mg se pudieron acomodar en la cavidad de troquel. · Esta masa, por lo tanto, también se usó para propósitos de : comparación con EC elevada en etoxilo, de baja viscosidad. Los resultados se muestran en el Cuadro 3 a continuación. Cuadro 3 Fuerza de Trituración Diametral vs . Fuerza de Compactación con EC elevada en etoxilo, de baja viscosidad y EC micronizada, grado farmacéutico, comercialmente disponible.

Tipo de Etilcelulosa Fuerza de Compresión Fuerza de Tritu- i. (kN) ración, (kP) EC elevada en etoxilo, 4.7 12.7. de baja viscosidad 14.0 16.3 22.0 , 17.3 EC micronizada, NF 5.3 9.8 15.3 12.1 E emplo 3 i Polvo de EC elevada en etoxilo (50.8%), de baja viscosidad (9 cps) se mezcló en una relación de 3:1 con polvo USP de acetominofén (vendido por Spectrum 'Chemical Co., Gardenia, CA) en una mezcladora V de 1 cuarto durante 15 minutos. Luego se añadieron 2 g de ácido esteárico a 198 g de la mezcla mediante tamizado a mano través de un tamiz malla 20. La mezcla se mezcló adicionalmente durante 3 minutos y luego se comprimió a presión constante, (fuerza de i compactación de 25 kN) y velocidad (37.5) en una prensa de tabletas giratoria instrumentada- como se describió anteriormente bajo Métodos Convencionales. Para ¦ referencia, se prepararon lotes adicionales que contenían EC con contenido de etoxilo inferior -a 49.6% y/o viscosidad superior a 10 cps. Los resultados muestran claramente que las tabletas que contienen EC elevada en etoxilo, de baja viscosidad tienen una resistencia a la trituración superior 1 (Cuadro 4) . Cuadro 4 Resistencia a la trituración de tabletas de acetominofén conteniendo tipos diferentes de.EC % de Etoxilo Viscosidad (cps) Resistencia a la Trituración (kP) 50.8 7.2 14.0. i 49.6 94.0 9.6. 45.6 7.1 7.7 4S.3 83.5 4.7' Ejemplo 4 Polvo de EC elevada en etoxilo (50.8¾), de baja viscosidad (9 cps) se mezcló en una relación de 1:1 con polvo USP de acetominofén en una mezcladora V de 1 cuarto durante minutos. Se añadieron luego 2 g de ácido esteárico a 198 Í g de la mezcla mediante tamizado a mano a través de un tamiz malla 20. La mezcla se mezcló adicionalmente durante 3 minutos y luego se comprimió a presión constante (25 kN de fuerza de compactación) y velocidad (37.5 rpm) en una prensa de tableta giratoria instrumentada como ' se- describió previamente bajo Métodos Convencionales. La resistencia a la trituración de las tabletas fue 9.8 kP. La mezcla de polvo análoga conteniendo polvo NF de EC micronizada no se pudo comprimir hacia tabletas debido al flujo de polvo' inadecuado.

Ejemplo 5 Polvo de EC elevada en etoxilo (50.8%), de baja viscosidad (9 cps) se mezcló con polvo USP de acetominofén y celulosa microcristalina (Avicel(R) · PH102, FMC Corporation, Philadelphia, PA) en una mezcladora V de 1 cuarto durante 15 minutos. Las proporciones relativas fueron EC: acetaminofén: celulosa microcristalina 840:25:35). Luego se añadieron 2 g de ácido esteárico a 198 g de la mezcla mediante tamizado a mano a través de un tamiz malla 20. La mezcla se mezcló adicionalmente durante 3 minutos y · luego se comprimió a presión constante (25 kN de fuerza de compactación) y velocidad (37.5 rpm) en una prensa de tabletas giratoria instrumentada como se describió anteriormente bajo Métodos Convencionales. La resistencia a la trituración de las tabletas fue 15.0 kP. , Ejemplo 6 Polvo de EC elevado en etoxilo (50.8%), de baja viscosidad (9 cps) se mezcló en una relación dé 3:1 con polvo de USP teofilina (vendido por BASF Corporation, Mount Olive, NJ) en una mezcladora V de 1 cuarto durante 15 minutos. Luego se añadieron 2 g de ácido esteárico a 198 g de la mezcla mediante tamizado a mano a través de un tamiz malla 20. La mezcla se mezcló adicionalmente durante 3 minutos y I luego se comprimió a presión y velocidad constantes (25 kN de fuerza de compactación) (37.5 rpm) en una prensa de tabletas giratoria instrumentada como se describe previamente bajo Métodos Convencionales. Para propósitos de comparación, se prepararon lotes adicionales que contenían EC con contenido de etoxilo inferior a 49.6% y/o viscosidad superior a 10 cps. Los resultados reportados en el Cuadro 5 muestran claramente i que las tabletas que contienen EC elevada en etoxilo, de baja viscosidad tienen una resistencia a la trituración- superior. Cuadro 5 Resistencia a la Trituración de tabletas de teofilina que contienen diferentes tipos de EC. % de Etoxilo Viscosidad (cps) Resistencia a la Trituración (kP) 50.8 7.2 15.7 ' 49.6 94.0 12.3 45.6 7.1 10.4 46.3 83.5 8.6 .' Ejemplo 7 ' , Polvo de EC elevada en et'oxilo (50.8%), de baja viscosidad (9 cps) se mezcló en una relación de 3:1 con polvo USP de fenilpropanolamina (vendido por Spectrum Chemical Co., Gardenia, CA) en una mezcladora V de 1 cuart'o durante 15 minutos. Luego se añadieron 2 g de ácido esteárico a 198 g de la mezcla mediante tamizado a mano a través de un tamiz malla 20. La mezcla se mezcló adicionalmente durante 3 minutos y luego se comprimió a presión constante (25 kN de fuerza de compactación) y velocidad (37.5 rpm) en una prensa de tabletas giratoria instrumentada como se describió anteriormente bajo Métodos Convencionales. Para comparación, se prepararon lotes adicionales · que contenían EC con contenido de etoxilo inferior a 49.6% y/o viscosidad superior a 10 cps. Los resultados muestran claramente que las tabletas que contienen EC elevada en etoxilo, de baja viscosidad tienen una resistencia a la trituración superior (Cuadro 6) . Cuadro 6 i Resistencia a la Trituración de tabletas de fenilpropanolamina que contienen diferentes tipos de EC % de Etoxilo Viscosidad (cps) Resistencia a la Trituración (kP) 50.8 7.2 11.0 ' 45.6 7.1 6.0 ' 46.3 83.5 4.0 Aun cuando esta invención se ha descrito con i respecto a modalidades especificas, se debe entender que no se pretende que estas modalidades sean limitativas y que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones sin abandonar el espíritu y alcance de la invención; por lo tanto, solamente se deben imponer aquellas limitaciones como se indican por las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. - Una composición de 'forma de dosificación farmacéutica, que comprende a) etilcelulosa que tiene un limite inferior de escala de etoxilo de 49.6% y una viscosidad de' menos de 53 cps como se mide en un viscosimetro Hercules Horizontal Capillary viscometer a una temperatura de 25°Cen una solución al 5%, y b) cuando menos un ingrediente farmacéutico activo. ,
2. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación X, en donde la etilcelulosa tiene una temperatura de transición de vidrio (Tg) de menos de 130°C.
3. - La composición de- forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la etilcelulosa tiene una temperatura de transición de vidrio (Tg) de menos de 128 °C.
4. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la etilcelulosa tiene un tamaño de partícula promedio mayor 1 de 50 micrómetros.
5. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación farmacéutica tiene una resistencia a la compresión mayor a la forma de dosificación análoga que comprende etilcelulosa de forma similar pero tiene una escala de etoxilo de menos de 49.6%.
6.- La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación farmacéutica > tiene una resistencia a la compresión mayor que la forma de dosificación análoga que comprende etilcelulosa de forma similar pero tiene una viscosidad mayor de 50 cps. ,
7. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación es una tableta o gránu'lo.
8. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación es una de múltiples partículas.
9. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación,!, en donde i la etilcelulosa está en un revestimiento de barrera.
10. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación · 1, en donde el límite inferior de la escala de etoxilo es 49.8'%".
11. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el límite inferior de escala de etoxilo es 50.0%.
12.- La composición de forma de dosificación i farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el límite superior de la escala de etoxilo es 54.88%.
13. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el limite superior de la escala de etoxilo es 53.0%.
14. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el límite superior de la escala de etoxilo es 52.0%.
15. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el límite superior de la viscosidad de etilcelulosa es menos de 25 cps.
16. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el límite superior de la viscosidad de etilcelulosa es menos i de 17 cps.
17. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el límite inferior de la viscosidad de etilcelulosa es aproximadamente 3 cps .
18. - La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ingrediente farmacéutico activo se selecciona a partir del grupo que consiste en antiácidos, substancias antiinflamatorias, antiinfecciosos, psicotrópicos, antimánicos, estimulantes, antihistaminas, laxantes, descongestionantes, suplementos nutricionales/ sedantes gastrointestinales, preparaciones antidiarreá, drogas antianginas, antiarrtimicos, drogas antihipertensoras, vasoconstrictores y tratamientos de migraña, anticoagulantes y drogas antitrombóticas, analgésicos, antipiréticos, i hipnóticos, sedantes, antieméticos, antinauseas, anticonvulsionantes, drogas neuromusculares, agentes hiper- e hipoglicómicos, preparaciones tiroides y antitiroideas, diuréticos, antiespasmódicos, relajantes uterinos, aditivos minerales y nutricionales, drogas contra la obesidad, drogas anabólicas, drogas eritropoiét'icas, antiasmáticos, expectorantes, supresores de tos, mucolíticos, drogas antiuricémicas , analgésicos tópicos, anestésicos locales , drogas de polipéptido, drogas · contra ¾IV, drogas quimioterapéuticas y antineoplásticas y mezclas de los mismos .
19.- La composición de forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, en donde los ingredientes farmacéuticos activos se seleccionan a partir del grupo que consiste en clorhidrato de fenilpropanolamina, hidróxido de . aluminio, prednisolona, dexametasona, aspirina, acetaminofén, ibuprogén,] dinitrato de isosorbida, ácido nicotinico, tetraciclina, amplicilina, dexbromfeniramina, clorfeniramina, albuterol, pseudoefedrina loratadina, teofilina, ácido ascórbico, tocoferol, piridoxina, metoclopramida, hidróxido de magnesio,, verapamil, clorhidrato de procainamida, propranolol, captopril, ! ergotamina, flurazepam, diazepam, carbonato de litio, insulina, furosemida, hidroclorotiazida, guaifenesina, dextrometorfán, benzocaína, y mezclas de los mismos.
20.- La forma de dosificación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde' la etilcelulosa tiene fluidez elevada como se mide ' mediante un ángulo de reposo de menos de 35 °C, o un ángulo de corrimiento de menos de 45°C. i