CN108524458A - 药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物领域，特别涉及药物及其制备方法。本发明通过研究各种工艺参数对加巴喷丁稳定性的影响，并特别针对加巴喷丁片剂的处方合理性进行分析，获得合适辅料，提高了溶出度并减少了有关物质，从而提高了产品质量。本发明制得的加巴喷丁的主药含量高、脆碎度好、溶出合理、稳定。

Description

药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及药物及其制备方法。

背景技术

加巴喷丁化学名为氨甲基环己基乙酸，结构与γ－氨基丁酸(GABA)类似，由美国Warner-Lambert公司开发，于1993年首先在英国上市。同年美国FDA批准，1994年在美国上市，此后又在法国、德国等50多个国家上市，国外剂型有胶囊、片剂及溶液剂。我国2003年获准生产，现国内上市产品有胶囊剂和片剂两种。

作为有效治疗癫痫的新型药物，加巴喷丁在体内不代谢，不与蛋白结合，不诱导肝药酶，与其他药物没有相互作用，并且口服不受食物影响，无须作血药浓度监测。现在它的国内适应症已扩大到疱疹感染后神经痛的治疗。而在英国，加巴喷丁已被批准用于治疗所有神经性疼痛。与目前使用的同类产品相比，该药物具有口服吸收快、耐受性好、毒副作用小、治疗效果好等优点。可以预见，加巴喷丁是一种前景非常良好的药物。

当设计一种药物剂型时，应发挥其最大的疗效和最小的副作用。如果药物易于降解，并随时间形成有毒副产物，可对病人的健康有害。所以药品质量标准会要求剂型不含这些有毒的降解物，或者如果存在，要在安全允许范围内。

加巴喷丁质量标准在美国药典、欧洲药典及中国药典(2015年版)中均有收载。其中中国药典(2015年版)中收载了加巴喷丁原料、加巴喷丁片、加巴喷丁胶囊三类，有关物质项下都提出了三个指标：杂质I、其他单杂、其他总杂。

表1中国药典标准规定

在本申请人长期研究中发现有关物质项下的其他单杂、其他总杂会在一定时间内达到一定的量，然后不再增长，趋于平稳。而加巴喷丁在制备和储存期间，易环合转化成3,3-亚戊基丁内酰胺(加巴喷丁内酰胺)，反应式为：

药典中的杂质I即3,3-亚戊基丁内酰胺(加巴喷丁内酰胺)。加巴喷丁内酰胺(以下简称内酰胺)的致死剂量LD50＝300mg/kg，毒性大大高于加巴喷丁的致死剂量LD50>8000mg/kg。加巴喷丁主要降解产物除了内酰胺，很少检测出其他物质，且加巴喷丁的酸、碱、热、氧化、光的降解实验结果显示内酰胺均为最大降解产物，这类反应在加巴喷丁的制剂中也有发生，因此可以用加巴喷丁内酰胺的生成反应动力学来研究其稳定性。

有学者认为，加巴喷丁在常温下有较好的热稳定性，在常温30℃下可保存100年，而在较高的温度下则不稳定。这与我们的长期研究结果是相吻合的，我们曾经实验，加巴喷丁在30℃去离子纯水中反应72小时，内酰胺的收率几乎为0；在80℃去离子纯水中反应72小时，内酰胺的收率则接近3％。

有研究表明，pH值、溶剂种类、溶剂比例对加巴喷丁的稳定性影响较大，而初始浓度、缓冲溶液、离子强度等对加巴喷丁稳定性影响较小。加巴喷丁在纯水中的环合反应是零级反应，而有机溶剂比例的提高会增加内酰胺的生成速率，当体系pH值在6.5—7.0时，毒性杂质生成速率最小，pH值的升高或降低均会提高加巴喷丁的反应速率。所以，在原料药生产、干燥，制剂生产过程中要尽量降低反应温度，避免有机溶剂的引入、降低有机溶剂的比例以及保持体系pH值在中性附近，从而提高加巴喷丁药物的稳定性，减少毒性杂质的生成，以保证药品质量。

表2实验数据(40℃，75％条件加速60天)

名称	杂质I	其他单杂	其他总杂
				加巴喷丁干品	0％	0.02％	0.03％
加巴喷丁湿品	0.04％	0.06％	0.1％

由表2实验数据可见，在有水存在的条件下，加巴喷丁的降解程度要大得多。在加巴喷丁的制剂过程中，若采用湿法制粒，不仅会引入水分，后段的干燥加热，温度的提升也共同加速了内酰胺的生成。

加巴喷丁原料以结晶形式存在，其可压缩性和成型性很差，做成高含量片剂的难度极大。一般采用加入赋形剂来解决。但是在制剂过程中使用的赋形剂越多，成本越高，而且增加赋形剂的量将增加片的大小，这对于儿科和难以吞咽患者不利。

加巴喷丁药物使用剂量大(最大日用量可达2.4g),如产品中辅料太多，也会造成患者耐受性变差。而且，大量研究资料表明，加巴喷丁制剂中包含大量和/或多种不合适的赋形剂将导致稳定性下降，加速降解。故提供一种含量高、脆碎度好、溶出合理，采用非湿法制粒方式的加巴喷丁片制备方法是很有必要的。

国内外有不少专利提供了制备加巴喷丁剂型的方法，然而普遍有着含量不高的特点，甚至有些专利之间互相存在矛盾之处，有些专利的重现未能达到所宣称的效果，并且从技术细节上看工艺复杂，不利于工业生产。

有研究者提供了一种采用聚维酮K30和聚丙烯酸酯给加巴喷丁喷雾包衣再和其他辅料混合压片的方法，该方法虽然缓解了主药向内酰胺转化的问题，而且体外溶出度非常好，但辅料太多，主药成分只占片剂重量的40％以下。

另一位研究者采用了带无机酸阴离子、严控pH值且较纯的加巴喷丁原料，使用了湿法制粒的方法并压制成片。首先，该方法只能制备33％左右的低含量片剂。其次，经多次重复实验，该方法的稳定性不佳，同等储存条件储存时间，内酰胺的含量远远超过其所声称的不大于0.2％。

此外，还有人公开了一种湿法制粒的方法，将部分粘合剂以固体形式先加入药粉中，再用剩下的粘合剂制粘合液，最后总混进行制粒压片，虽解决了湿法制粒部分问题，但其所用辅料较多，成品中加巴喷丁含量也较低，体外溶出也不理想。

其他学者选用了一种不需要湿法制粒的方式，主药加聚乙二醇混合，并使用了稳定剂丁基羟基茴香醚，最后压片得到了一种缓释片剂。该方案的主药成分也低于50％。

此外，还有学者将活性成分与乳糖进行微粉处理，并在处方中加入聚维酮K30作为粘合剂制备成片剂。该法制出的片型过于巨大，高达1.1g以上，在实际应用中，已经不适合患者服用，另外该法的主药含量也低。但其处方使用的乳糖、淀粉、聚维酮K30、硬脂酸镁等辅料，却值得研究。

有专家对国内上市加巴喷丁口服固体制剂的处方进行研究，结果表明：乳糖、淀粉、聚维酮K30、滑石粉、硬脂酸镁等辅料对加巴喷丁的稳定性影响较小，相容性好；而某些辅料则会对加巴喷丁的稳定性产生一定的影响，这些辅料的混合物同样也对加巴喷丁的稳定性产生影响，并会加剧这种影响的程度。原因推断为加巴喷丁与辅料或辅料中微量残留物质发生反应，这些杂质结构未知，来源不易控制。

因此，对于巴喷丁片的处方及工艺研究应从处方前研究开始，获得与加巴喷丁相容性好的辅料来做制剂，从源头上避免制剂有关物质的产生。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种药物及其制备方法。本发明通过研究各种工艺参数对加巴喷丁稳定性的影响，并特别针对加巴喷丁片剂的处方合理性进行分析，获得合适辅料，提高了溶出度并减少了有关物质，从而提高了产品质量。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种药物，包括加巴喷丁、微晶纤维素和药学上可接受的辅料；所述微晶纤维素的型号为KG802。

在本发明的一些具体实施方案中，所述药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂中的一种或两者以上的混合物；

所述填充剂、崩解剂为马铃薯淀粉。

在本发明的一些具体实施方案中，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或两者以上的混合物。

在本发明的一些具体实施方案中，以质量份计，所述药物包括如下组分：

在本发明的一些具体实施方案中，以质量份计，所述药物包括如下组分：

在本发明的一些具体实施方案中，以质量份计，所述药物包括如下组分：

在本发明的一些具体实施方案中，以质量份计，所述药物包括如下组分：

在本发明的一些具体实施方案中，以质量份计，所述药物包括如下组分：

在本发明的一些具体实施方案中，以质量份计，所述药物包括如下组分：

本发明还提供了所述药物的制备方法，不包括粉碎加巴喷丁的步骤。

在本发明的一些具体实施方案中，所述药物的制备方法为取处方量加巴喷丁、微晶纤维素、马铃薯淀粉混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

本发明通过研究各种工艺参数对加巴喷丁稳定性的影响，并特别针对加巴喷丁片剂的处方合理性进行分析，获得合适辅料，提高了溶出度并减少了有关物质，从而提高了产品质量。

具体实施方式

本发明公开了一种药物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

以国内外上市加巴喷丁片剂作为对照，根据片重和规格计算，国外的加巴喷丁含量约75％，国内的加巴喷丁含量约62％。为此，我们所制备片剂的加巴喷丁含量应在60％～80％之间才有上市药物意义。

本发明的一个重要特征是不对加巴喷丁原料进行粉碎。诚然，原料进行粉碎，对片子的成型性有一定好处。但是相应的，原料的流动性变差了，对上机造成了很大的麻烦。另外根据研究，加巴喷丁原料粉碎后比粉碎前内酰胺的含量有所提高。粉碎的机械方式一般是剪切、研磨等，初步推断是机械粉碎给加巴喷丁带来了表观活化能，导致了加巴喷丁内酰胺的转化。

本发明的另一个重要特征是采用了某种新型号的微晶纤维素。在制药工业中，微晶纤维素广泛应用于药物制剂，主要在口服片剂和胶囊中用作稀释剂和粘合剂，还有一定的润滑和崩解作用。由于微晶纤维素分子之间存在氢键，受压时氢键缔合，故具有高度的可压性，常被用作于黏合剂；压制的片剂遇到液体后，水分迅速进入含有微晶纤维素的片剂内部，氢键即刻断裂，所以可作为崩解剂。本处方采用了型号为KG802的微晶纤维素，处方量10％～30％，优选为15％～25％。

本发明选取了淀粉作为处方中的填充剂和崩解剂，处方量4.5％～25％。在研究中意外发现不同类型的淀粉对加巴喷丁的稳定性影响有所不同，具体如下：

表3实验数据(40℃，75％条件加速60天)

内容物	加巴喷丁+马铃薯淀粉	加巴喷丁+小麦淀粉	加巴喷丁+木薯淀粉
				影响系数	0.38	0.76	1

由表3实验数据可见，马铃薯淀粉＜小麦淀粉＜木薯淀粉。原因分析可能是马铃薯淀粉的晶型结构、PH值更有利于加巴喷丁保持稳定。为此，优选马铃薯淀粉。

润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等中的一种或多种，用量0.5％～5％。

具体方案及处方各组分作用：

在本发明中，若非特指，所有的百分比均为重量单位。所用的原辅料都为医药上常用的物料，容易购得，所以产业化实施成为可能。实施例产品检验方法均来自中国药典，检验项目包括：脆碎度、溶出度、有关物质等。

一、脆碎度检验方法：取本品约为6.5g。用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重M1，置被吹扫干净的片剂脆碎度检查仪的圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重M2。计算公式：减失重量＝(M1-M2)/M1*100％

结果判断：减失重量不得过1.0％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。二、溶出度检验方法：照溶出度测定法(通则0931第一法)，测定前，对溶出度仪进行调试，使桨叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm。分别量取溶出介质纯化水900ml置各溶出杯内，实际量取的体积与规定体积的偏差应在±1％范围之内，设置转速为每分钟75转，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后。取供试品6片分别投入溶出杯内，立刻启动仪器，经30分钟后，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取加巴喷丁对照品约15mg置50ml的容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出度。

结果判断：限度为标示量的75％。

三、有关物质检验方法：照髙效液相色谱法(通则0512)测定。

供试品溶液的制备：取本品细粉约0.5g，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂(取磷酸二氢钾1.2g，加水1000ml溶解后，用5mol/L氢氧化钾溶液调节PH值至6.9)溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(14mg/ml)的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

对照溶液的制备：另取加巴喷丁杂质I(2-氮杂螺[4,5]癸烷-3-酮)对照品约14mg，精密称定，置10ml量瓶中，加溶剂5ml，振摇使溶解，精密加入供试品溶液1ml，用溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

空白辅料溶液的制备：取本品空白辅料014g，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂(取磷酸二氢钾1.2g，加水1000ml溶解后，用5mol/L氢氧化钾溶液调节PH值至6.9)溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(14mg/ml)的溶液，滤过，取续滤液作为空白辅料溶液。

测定法：照高效液相色谱法(通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.2g，加水940ml溶解后，用5mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至6.9)-乙腈(94:6)为流动相A，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.2g，加水700ml溶解后，用5mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至6.9)-乙腈(7:3)为流动相B，按下表线性梯度洗脱；检测波长为210nm；流速为每分钟1.5ml；柱温为40℃。取对照溶液20μl，注人液相色谱仪，出峰顺序依次为加巴喷丁、杂质I(2-氮杂螺[4,5]癸烷-3-酮)，两峰的理论板数均不低于3000。精密量取对照溶液与供试品溶液及空白辅料溶液各20μl，分别注人液相色谱仪，记录色谱图。

表4线性洗脱梯度

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	100	0
7	100	0
			45	0	100
60	100	0

结果判断：扣除辅料和溶剂峰，供试品溶液色谱图中如有与对照溶液中杂I峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过加巴喷丁标示量的0.4％，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中加巴喷丁峰面积4倍(0.4％)，其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中加巴喷丁峰面积的10倍(1.0％)。供试品溶液色谱图中小于对照溶液中加巴喷丁峰面积0.3倍的色谱峰忽略不计(0.03％)。

加巴喷丁这种主药，高含量直接压片是比较困难的，一般都采用湿法制粒再进行压片的方式。

本发明采用型号为KG802的微晶纤维素，采用非湿法制粒的片剂制备方式，即粉末直接压片。获得的加巴喷丁中主药含量高(55％以上)、脆碎度好、溶出合理、稳定(减少了有关物质的产生，从而提高了产品质量)。

本发明提供的药物及其制备方法中所用原料、辅料及试剂均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1

处方：

制备工艺：

取处方量加巴喷丁、微晶纤维素、马铃薯淀粉混合均匀，再加入滑石粉，混合均匀，压片。

检验结果：

表5

实施例2

处方：

制备工艺：

取处方量加巴喷丁、微晶纤维素、马铃薯淀粉混合均匀，再加入滑石粉，混合均匀，压片。

检验结果：

表6

实施例3

处方：

制备工艺：

取处方量加巴喷丁、微晶纤维素、马铃薯淀粉混合均匀，再加入二氧化硅，混合均匀，压片。

检验结果：

表7

实施例4

处方：

制备工艺：

取处方量加巴喷丁、微晶纤维素、马铃薯淀粉混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

检验结果：

表8

实施例5

处方：

制备工艺：

取处方量加巴喷丁、微晶纤维素、马铃薯淀粉混合均匀，再加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

检验结果：

表9

对比例

表10

注：^*示与对照组相比具有显著差异(P＜0.05)；^#示与对照组相比具有极显著差异(P＜0.01)。

对比例数据来自某公开文献中某企业100501批加巴喷丁片检测结果。

由表10可知，与对照组相比，本发明采用型号为KG802的微晶纤维素，采用非湿法制粒的片剂制备方式，即粉末直接压片。获得的加巴喷丁中主药含量高(55％以上)、脆碎度好、溶出合理、稳定(减少了有关物质的产生，从而提高了产品质量)，与对照组相比具有极显著差异(P＜0.01)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种药物，其特征在于，包括加巴喷丁、微晶纤维素和药学上可接受的辅料；所述微晶纤维素的型号为KG802。

2.如权利要求1所述的药物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂中的一种或两者以上的混合物；

所述填充剂、崩解剂为马铃薯淀粉。

3.如权利要求1或2所述的药物，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或两者以上的混合物。

4.如权利要求3所述的药物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：

5.如权利要求3所述的药物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：

6.如权利要求3所述的药物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：

7.如权利要求3所述的药物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：

8.如权利要求3所述的药物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：

9.如权利要求3所述的药物，其特征在于，以质量份计，包括如下组分：

10.如权利要求1至9任一项所述药物的制备方法，其特征在于，不包括粉碎加巴喷丁的步骤，称取配方量的原料，粉末直接压片。