CN102451182B

CN102451182B - 一种氨麻美敏胶囊的制备方法

Info

Publication number: CN102451182B
Application number: CN201010511698.5A
Authority: CN
Inventors: 李嘉和; 张群艳; 杨镜; 刘军; 梁永军
Original assignee: SHENZHEN CHINA ASSOCIATED PHARMACEUTICAL CO Ltd; SHENZHEN SINOVA MEDICINE TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: SHENZHEN CHINA ASSOCIATED PHARMACEUTICAL CO Ltd; SHENZHEN SINOVA MEDICINE TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2010-10-19
Filing date: 2010-10-19
Publication date: 2014-03-12
Anticipated expiration: 2030-10-19
Also published as: CN102451182A

Abstract

本发明涉及一种氨麻美敏胶囊的制备方法，其特征在于先检测羧甲基淀粉钠中的氯乙酸含量，使氯乙酸按重量比为羧甲基淀粉钠的0～0.05%，再将有效成分与辅料混合均匀、制粒、干燥、过筛、灌装胶囊。避免氨麻美敏胶囊中的马来酸氯苯那敏与氯乙酸在储存时发生化学反应，生成如下（I）所示的杂质，使马来酸氯苯那敏的含量下降。本发明的方法减少了使制剂不稳定的因素，提高了制剂的安全性。

Description

一种氨麻美敏胶囊的制备方法

技术领域

本发明涉及一种氨麻美敏胶囊的制备方法，尤其是控制其羧甲基淀粉钠中的氯乙酸含量的方法及其检测方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

氨麻美敏胶囊（日理达）是深圳中联制药有限公司生产的一种复方感冒用药类非处方药物。它的主要有效成分为对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏。其中，乙酰氨基酚能抑制前列腺素合成，具有解热镇痛作用；盐酸伪麻黄碱能选择性收缩上呼吸道血管，消除鼻黏膜充血，减轻鼻塞、流涕、打喷嚏等症状；氢溴酸右美沙芬能抑制咳嗽中枢而产生镇咳作用；马来酸氯苯那敏为抗组胺药，可消除或减轻因感冒引起的流泪、流涕、喷嚏等过敏症状。氨麻美敏胶囊的辅料为羧甲基淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁和淀粉。

羧甲基淀粉钠是药物制剂或食品中的常用辅料，主要起崩解剂的作用。作为一种合成辅料，它是由淀粉和氯乙酸反应制得的。在反应时，由于氯乙酸是过量投料，若反应完后，后处理过程进行得不够彻底，则可能会有氯乙酸残余。由于氯乙酸具有很高的反应活性，使得残余的氯乙酸在长期储存过程中，有可能与含有羟基或氨基的药物成分发生反应，一方面导致有效成分含量降低，使药品药效降低，甚至失效，另一方面将生成新的杂质成分，而这些杂质成分可能没有其原来成分的活性作用，甚至是有害的。

此外，氯乙酸本身也是一个毒性物质，过量摄入可出现心、肺、肝、肾及中枢神经损害，重者呈现严重酸中毒。患者可有抽搐、昏迷、休克、血尿和肾功能衰竭。因此，控制羧甲基淀粉钠中的氯乙酸含量具有重要意义。

经过我们实验研究发现，当羧甲基淀粉钠中氯乙酸的含量达到1%时，制得的氨麻美敏胶囊在常规储存条件下放置3个月后，其中的有效成分马来酸氯苯那敏的含量会降低30%，已经不符合国家药品标准WS₁-（X-003）-2007Z。

目前，对于氯乙酸对人体的伤害已有相当多的研究，但是，羧甲基淀粉钠中残留的氯乙酸对药物造成的影响尚未见诸报道。发明人对氯乙酸与马来酸氯苯那敏反应产生杂质，由此造成氨麻美敏胶囊中马来酸氯苯那敏含量降低，导致氨麻美敏胶囊不符合国家药品标准的根源进行了研究，最终确定了杜绝这一现象发生的生产方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氨麻美敏胶囊的制备方法。

本发明的另一目的在于提供离子色谱法控制羧甲基淀粉钠中的氯乙酸的残余量在制备氨麻美敏胶囊中的应用。

本发明的进一步目的在于先检测羧甲基淀粉钠中的氯乙酸含量，避免氨麻美敏胶囊中的马来酸氯苯那敏与氯乙酸在放置时发生化学反应，使马来酸氯苯那敏的含量下降。

按照本发明所述的氨麻美敏胶囊的制备方法，它的有效成分为对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏，辅料为羧甲基淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁和淀粉，其特征在于制备方法是先检测羧甲基淀粉钠中的氯乙酸含量，使氯乙酸按重量比为羧甲基淀粉钠的0～0.05%，再将有效成分与辅料混合均匀、制粒、干燥、过筛、灌装胶囊。

按照本发明所述的氨麻美敏胶囊的制备方法，其特征在于离子色谱法检测羧甲基淀粉钠中的氯乙酸的残余量在制备氨麻美敏胶囊中的应用。

按照本发明所述的氨麻美敏胶囊的制备方法，其特征在于离子色谱法中用于处理样品的萃取柱为IC-Ag固相萃取小柱。

按照本发明所述的氨麻美敏胶囊的制备方法，其特征在于其先检测羧甲基淀粉钠中的氯乙酸含量，避免氨麻美敏胶囊中的马来酸氯苯那敏与氯乙酸在储存时发生化学反应，使马来酸氯苯那敏的含量下降。

按照本发明所述的氨麻美敏胶囊的制备方法，其特征在于先检测羧甲基淀粉钠中的氯乙酸含量，减少氯乙酸与马来酸氯苯那敏发生反应，生成如下（I）所示的杂质，

采用离子色谱法检测羧甲基淀粉钠中氯乙酸的残余量，具体操作方式为：取羧甲基淀粉钠样品2.0g，精密称定，置100mL量瓶中，加超纯水溶解并稀释至刻度，摇匀，6000rpm离心10分钟，取上清液用0.45μm滤膜过滤，滤液加至IC-Ag固相萃取小柱（预选用10mL超纯水活化，速度约2mL/min，再在水中平衡10min后使用）使直接流出，流速不大于2mL/min，弃去最初的流出液约3mL，收集后面的流出液作为供试品溶液，精密量取25μL，注入色谱仪，记录色谱图；另取氯乙酸对照品约30mg，精密称定，加超纯水溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置100mL量瓶中，加超纯水稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液，同法测定，以重量比按外标法计算本品中氯乙酸的含量。

附图说明

附图1～7是本发明的对比例2中生成的杂质和合成的杂质样品的色谱行为和质谱行为进行考察的图示。

图1合成的杂质样品液相色谱图。

图2对比例2高温10天后液相色谱图。

图3对比例2高温10天后和合成的杂质样品混合液相色谱图。

图4对比例2高温10天后杂质峰一级扫描（+Q1）质谱图。

图5对比例2高温10天后杂质峰离子（m/z333.10）的二级扫描质谱图。

图6合成的杂质样品一级扫描质谱图。

图7合成的杂质样品离子（m/z333.10）的二级扫描质谱图。

具体实施方式

以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。

羧甲基淀粉钠样品来源如表1所示。

实施例厂家批号

实施例1：

1.羧甲基淀粉钠中氯乙酸含量的测定。

精密称定湖州展望产羧甲基淀粉钠（批号：20100129）2.0g，置100mL容量瓶中，加超纯水溶解并稀释至刻度，摇匀，6000rpm离心10分钟，取上清液用0.45μm滤膜过滤，滤液加至IC-Ag固相萃取小柱（预选用10ml超纯水活化，速度约2mL/min，再在水中平衡10min后使用）使直接流出，流速不大于2mL/min，弃去最初的流出液约3mL，收集后面的流出液作为供试品溶液，精密量取25μL，注入色谱仪，记录色谱图；另取精密称定氯乙酸对照品30mg，加超纯水溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置100mL量瓶中，加超纯水稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液，同法测定，以重量比按外标法计算本品中氯乙酸的含量为0.0668%。

2.胶囊的制备。

处方：

将氯乙酸含量为0.0668%的湖州展望产的羧甲基淀粉钠与对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬、马来酸氯苯那敏和磷酸氢钙均匀混合，加入淀粉浆制粒、干燥后过筛，再混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。

实施例2：

1.羧甲基淀粉钠中氯乙酸含量的测定。

精密称定湖州展望产羧甲基淀粉钠（批号：20100360）2.0g，同实施例1中羧甲基淀粉钠中氯乙酸含量的测定的操作，测得本品中以重量比氯乙酸含量为0.0301%。

2.胶囊的制备。

处方：同实施例1。

将氯乙酸含量为0.0301%的湖州展望产的羧甲基淀粉钠与对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏均匀混合，加入淀粉浆制粒、干燥后过筛，再混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。

对比例1

1.羧甲基淀粉钠中氯乙酸含量的测定。

精密称定辽宁奥达产羧甲基淀粉钠（批号：20100101）2.0g，同实施例1中羧甲基淀粉钠中氯乙酸含量的测定的操作，测得本品中以重量比氯乙酸含量为1.0786%。

2.胶囊的制备。

处方：同实施例1。

将氯乙酸含量为1.0786%的辽宁奥达产的羧甲基淀粉钠与对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏均匀混合，加入淀粉浆制粒、干燥后过筛，再混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。

对比例2

1.羧甲基淀粉钠中氯乙酸含量的测定。

精密称定辽宁奥达产羧甲基淀粉钠（批号：20100301）2.0g，同实施例1中羧甲基淀粉钠中氯乙酸含量的测定的操作，测得本品中以重量比氯乙酸含量为1.1010%。

2.胶囊的制备。

处方：同实施例1。

将氯乙酸含量为1.1010%的辽宁奥达产的羧甲基淀粉钠与对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏均匀混合，加入淀粉浆制粒、干燥后过筛，再混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。

实施例与对比例在60℃高温10天后马来酸氯苯那敏含量的测定

将上述实施例1及对比例1中的胶囊各取10粒在60℃下高温放置10天后，将2组例证中的胶囊的粉末各自充分混合，按国家药品标准WS₁-（X-003）-2007Z对样品中的马来酸氯苯那敏的含量进行测定，得到数据如下表所示。

例证 0时标示含量（%）高温5天标示含量（%）高温10天标示含量（%）

从以上数据看到，使用氯乙酸含量为1.0786%的羧甲基淀粉钠制得的胶囊，在刚制备完成后，马来酸氯苯那敏的标示含量即下降至97.1，高温5天后降至88.9%，在高温10天后更降至78.1%，降幅达到19.0%；使用氯乙酸含量为1.1010%的羧甲基淀粉钠制得的胶囊，在刚制备完成后，马来酸氯苯那敏的标示含量即下降至93.4%，高温5天后降至88.5%，在高温10天后则降至79.5%，降幅达到13.9%。而使用0.0668%的羧甲基淀粉钠的含量在高温10天后，标示含量仍有90.2%，；使用0.0301%的羧甲基淀粉钠的含量在高温10天后，标示含量仍有91.6%，二者均符合国家药品标准WS₁-（X-003）-2007Z。

但我们从数据中也可看出，尽管实施例1高温10天后的标示含量为90.2%符合国家药品标准WS₁-（X-003）-2007Z，但已经接近该标准的下限（90%），因此，为安全着想，本发明要求CMS-Na中氯乙酸的含量为0～0.05%。

通过实验可以看到，若在使用羧甲基淀粉钠前未检测其氯乙酸含量，则可能使用到大量氯乙酸残留的羧甲基淀粉钠，使药品存在安全隐患。而经本发明改良后的制备方法则可保证氨麻美敏胶囊中马来酸氯苯那敏的含量在有效期内不会出现明显下降，也保证了药品中不会产生大量的处方外物质，显著提高药品安全性。

杂质结构确证：

杂质样品的合成

将马来酸氯苯那敏（1g，2.6mmol）与氯乙酸（0.36g，3.8mmol）一起溶于20mL甲醇溶液中，加入NaOH（0.5g，12.5mmol）的5mL水溶液，在40℃下反应22小时。然后减压蒸除溶剂，加入水5mL，再用乙酸乙酯萃取（5mL*3）。收集有机层，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将剩余物进行硅胶柱层析，再经ODS柱纯化后得无色晶体400mg的杂质样品。LC-MS：M+1，333.0，336.4；M+Na，355.1；M+K，371.0。¹H-NMR（400MHz，DMSO-d₆）：δ，8.50（1H，d，J=4.0Hz），7.69（1H，t，J=7.2Hz），7.41（2H，m），7.35（3H，m），7.22（1H，m），4.13（1H，t，J=7.6Hz），3.54（2H，s），3.40（2H，m），3.09（6H，s），2.61（1H，m），2.40（1H，m）。¹³C-NMR（100MHz，DMSO-d₆）：δ，164.02（C-20），161.31（C-2），149.26（C-6），141.62（C-10），137.05（C-5），131.37（C-7），129.67（C-8，C-12），128.49（C-9，C-11），122.98（C-3），122.07（C-4），64.49（C-19），61.48（C-15），50.03（C-17，C-18），49.03（C-13），26.88（C-14）。

对高温10天后的对比例2中生成的杂质和合成的杂质样品的色谱行为进行考察，HPLC条件如下：

色谱柱：Luna5u SCX100A（250×4.6mmi.d.，5μm）

流动相：乙腈-20mM KH₂PO₄（55:45）

流速：1ml/min

检测波长：263nm

测试结果如图1～3所示。结果表明：高温10天后，对比例2中6分钟的杂质峰与合成的杂质样品的液相色谱行为一致。

对高温10天后的对比例2中6分钟的杂质峰和合成的杂质样品进行质谱检测。取高温10天后的对比例2中6分钟的流出液注入LC-MS，结果如图4～5所示。

结果表明：杂质峰溶液的质谱图中检出一组特征离子，均为含氯同位素峰，其中m/z333.1的离子峰为[M+H]⁺，是该物质的准分子离子峰；m/z371.0的离子峰为[M+K]⁺，m/z230.1的离子峰为碎片峰。

取合成的杂质样品分别进行一级扫描（+Q1）和二级扫描（+MS2），结果见图6～7。

实验结果表明：合成的杂质样品的特征离子峰均为含氯同位素峰；其中m/z333.1的离子峰为[M+H]+，是该物质的准分子离子峰；m/z371.0的离子峰为[M+K]⁺，m/z230.1的离子峰为碎片峰。该结果与高温10天后的对比例2的杂质峰的质谱特征离子一致，表明二者质谱行为一致。

综上，合成的杂质样品即为高温10天后对比例2中马来酸氯苯那敏降解后产生的杂质。

Claims

1.一种氨麻美敏胶囊的制备方法，它的有效成分为对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬和马来酸氯苯那敏，辅料为羧甲基淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁和淀粉，其特征在于，制备方法是先检测羧甲基淀粉钠中的氯乙酸含量，使氯乙酸按重量比为羧甲基淀粉钠的0～0.05%，避免氨麻美敏胶囊中的马来酸氯苯那敏与氯乙酸在放置时发生化学反应，生成如下（I）所示的杂质，使马来酸氯苯那敏的含量下降，再将有效成分与辅料混合均匀、制粒、干燥、过筛、灌装胶囊，