CN105055362B - 一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法 - Google Patents
一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片,该片剂由厄贝沙坦、氢氯噻嗪、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁的质量比为140~160:11~14:10~50:10~33:21~59:2~3组成。本发明还提供了一种制备厄贝沙坦氢氯噻嗪片的制备方法,该方法先将崩解剂交联羧甲基纤维素钠与厄贝沙坦和乳糖共同湿法制粒,干燥后粉碎过筛得到预混料,然后预混料再与氢氯噻嗪和微晶纤维素混合,再次湿法制粒。该方法增强了厄贝沙坦细粉流动性和可混合性,更易于与氢氯噻嗪混合均匀。该片剂具有溶出度高、均匀度高的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片的制备方法。
背景技术
厄贝沙坦是一种强力的、口服有效的血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)受体拮抗剂,能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1),通过选择性地阻断Ang Ⅱ与AT1受体的结合,提高血浆肾素和血管紧张素Ⅱ水平并抑制血管收缩和醛固酮的释放,从而产生降压作用。氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿药,能影响肾小管对电解质的重吸收机制,直接增加钠和氯的排泄。氢氯噻嗪通过减少血容量,增加血浆肾素活性,增加醛固酮的分泌从而增加尿液中钾和碳酸氢盐的排泄和降低血钾的水平。联合使用厄贝沙坦能通过阻断肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统,逆转与利尿剂有关钾的丢失。厄贝沙坦联合氢氯噻嗪,两者疗效互补,能通过阻断肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统,减少血容量,氢氯噻嗪还可延长厄贝沙坦的作用时间,厄贝沙坦能减轻或抵消氢氯噻嗪引起的血钾下降等一系列不良反应。厄贝沙坦氢氯噻嗪片是由法国Sanofi aventis公司研制开发的治疗原发性高血压的复方制剂,于1998年首先在法国上市,已在国内外临床应用多年,具有优异的降压效果,其结构式为:
目前,制备制备厄贝沙坦氢氯噻嗪片的常规方法主要为湿法制粒工艺。中国专利CN200510135308.8公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片,分散片每片含有厄贝沙坦50-200mg,氢氯噻嗪5-20mg,药用载体选自乳糖,微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠,十二烷基硫酸钠,淀粉,矫味剂,润滑剂,其中矫味剂选自阿司帕坦,蔗糖,甜叶菊,糖精等,润滑剂选自硬脂酸镁,滑石粉,微粉硅胶。该专利通过对处方的筛选,确定了最佳配方组合,提高药物的溶出速度和溶解度。然而该制备方法所需辅料较多,制备工艺复杂。
中国专利CN201310006476.1公开了一种含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物,由活性成分和药用辅料通过湿法制粒制备成片剂或胶囊,厄贝沙坦和氢氯噻嗪按1:1.3-10的重量比组成,药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。通过氢氯噻嗪联合小剂量厄贝沙坦,减轻糖耐量受损,预防胰岛素抵抗的生物活性,同时可以预防高血压患者的C反应蛋白水平的升高,降低未来各种心血管发病率和死亡率。
在厄贝沙坦氢氯噻嗪片湿法制粒的常规方法中,通常将原辅料一起混合,在制片过程中存在如下问题:1)由于厄贝沙坦与氢氯噻嗪原料疏松、质轻,有很强的静电,易聚团,流动性极差,过筛较困难,且与辅料难以混合均匀;2)厄贝沙坦与氢氯噻嗪混合时二者重量相差较大,且有静电吸附作用易造成混合不均匀,氢氯噻嗪含量均匀度不合格;3)由于厄贝沙坦疏水性强、不溶于水,压制成片后在溶出过程中,厄贝沙坦细粉易聚集而导致厄贝沙坦不能完全溶出,溶出度一般为80%-90%,生物利用度较低。
发明内容
为了克服上述现有技术中存在的技术问题,本发明提供了一种制备厄贝沙坦氢氯噻嗪片的新方法。该方法先将崩解剂交联羧甲基纤维素钠与厄贝沙坦和乳糖共同湿法制粒,干燥后粉碎过筛得到预混料,然后预混料再与氢氯噻嗪和微晶纤维素混合,再次湿法制粒。
研究表明,将厄贝沙坦与乳糖等辅料混合后进行湿法制粒,干燥后所得颗粒易于粉碎,过80目筛所得粉末流动性好,此时与其他物料即可易于混合,但此时厄贝沙坦溶出度稍低(80%<x≤90%),尽管已符合质量标准要求(30min时大于80%),但仍不能达到市售片中厄贝沙坦的溶出度(95%-100%)。本发明将崩解剂交联羧甲基纤维素钠也加入至厄贝沙坦,与乳糖共同湿法制粒并干燥得到预混料,经湿法制粒并干燥后所得的预混料中的厄贝沙坦细粉流动性和可混合性增强,更易于与氢氯噻嗪混合均匀,所得片剂溶出度>95%,符合国家的药品标准。
为达到上述目的,本发明的技术方案如下:
一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片的制备方法,具体步骤如下:
(1)原辅料处理:将乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛,备用;
(2)预混料制备:将200目的厄贝沙坦与交联羧甲基纤维素钠、乳糖混合,加入适量2.5%聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30)水溶液制软材,过30目筛制成湿颗粒后,干燥粉碎过80目筛得预混料;
(3)制粒、干燥和整粒:将200目的氢氯噻嗪与预混料、微晶纤维素混合,加入适量2.5%PVP-K30水溶液制软材,过30目筛制成湿颗粒后,干燥,颗粒水分控制为1~2.5%,然后将干颗粒用摇摆式制粒机过30目筛整粒;
(4)总体混合:将步骤3得到的颗粒用80目筛筛出与处方量硬脂酸镁重量相近的细粉,与硬脂酸镁混合,然后再与步骤3得到的颗粒混合均匀;
(5)中间体检测和压片:检测氢氯噻嗪和厄贝沙坦的含量,压片,硬度控制为50-80N;
(6)包衣:采用纯化水配制薄膜包衣预混材料成包衣液,包衣液固含量为20%,包衣增重约2~3%;
(7)包装、贴标签、成品入库。
所述的厄贝沙坦、氢氯噻嗪、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁的质量比为140~160:11~14:10~50:10~33:21~59:2~3。
进一步地,所述的厄贝沙坦、氢氯噻嗪、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁的质量比优选为150:12.5:50:12:23:2.5。
与现有技术相比,本发明选择了200目数的厄贝沙坦、氢氯噻嗪细粉作为原料,首先在原料细度上进行了控制;其次在制备过程中,先将崩解剂交联羧甲基纤维素钠与厄贝沙坦和乳糖共同湿法制粒,干燥后粉碎过筛得到预混料,增强了厄贝沙坦细粉流动性和可混合性,解决了现有技术中原辅料之间静电吸附、易于聚团、流动性差及过筛困难的问题,预混料再与氢氯噻嗪和微晶纤维素混合,此时厄贝沙坦更易于与氢氯噻嗪混合均匀,避免了微粉硅胶的使用;再次先将崩解剂交联羧甲基纤维素钠与厄贝沙坦和乳糖共同湿法制粒,使得厄贝沙坦、氢氯噻嗪均与崩解剂混合充分,利于片剂的溶出,提高了厄贝沙坦、氢氯噻嗪的溶出度。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步详细说明。
实施例1
处方1:
具体制备工艺如下:
(1)原辅料处理工序:将乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛,备用;
(2)预混料制备:将200目、140g的厄贝沙坦、10g交联羧甲基纤维素钠和10g乳糖置于三维摆动混合机中混合30min,随后转入槽形混合机中,加入适量的2.5%PVP-K30水溶液,制粒,然后将湿颗粒转入摇摆式颗粒机中,过30目制成均匀的湿颗粒,60度下鼓风干燥,将干燥的颗粒过80目筛粉碎即得预混料;
(3)制粒、干燥和整粒:将200目、11g的氢氯噻嗪和21g的微晶纤维素加入到步骤2得到的预混料中,置三维摆动混合机中混合30min,然后转入槽形混合机中,加入适量的2.5%PVPK30水溶液,制粒,然后将湿颗粒转入摇摆式颗粒机中,过30目制成湿颗粒,将湿颗粒置热循环干燥箱,于50-55℃干燥,颗粒水分控制为1-2.5%,将干颗粒用摇摆式制粒机过30目筛整粒;
(4)总体混合:将步骤3得到的干颗粒用80目筛筛出2g细粉,与等质量的硬脂酸镁混合,随后将混合物与步骤3得到的干颗粒转入三维混合机,混合20min;
(5)中间体检测和压片:检测步骤4得到的混合物中氢氯噻嗪和厄贝沙坦的含量;
(6)压片:采用10mm浅凹冲,在旋转式压片机上进行压片,硬度控制为50-80N;
(7)包衣:采用纯化水配制薄膜包衣预混材料成包衣液,包衣液固含量为20%,采用高效包衣机进行包衣,包衣增重约2-3%;
(8)采用铝塑包装机内包装,贴标签,成品入库。
实施例2
处方2:
具体制备工艺如下:
(1)原辅料处理工序:将乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛,备用;
(2)预混料制备:将200目、147g的厄贝沙坦、15g交联羧甲基纤维素钠和21g乳糖置于三维摆动混合机中混合30min,随后转入槽形混合机中,加入适量的2.5%PVP-K30水溶液,制粒,然后将湿颗粒转入摇摆式颗粒机中,过30目制成均匀的湿颗粒,60度下鼓风干燥,将干燥的颗粒过80目筛粉碎即得预混料;
(3)制粒、干燥和整粒:将200目、12g的氢氯噻嗪和29g的微晶纤维素加入到步骤2得到的预混料中,置三维摆动混合机中混合30min,然后转入槽形混合机中,加入适量的2.5%PVPK30水溶液,制粒,然后将湿颗粒转入摇摆式颗粒机中,过30目制成湿颗粒,将湿颗粒置热循环干燥箱,于50-55℃干燥,颗粒水分控制为1-2.5%,将干颗粒用摇摆式制粒机过30目筛整粒;
(4)总体混合:将步骤3得到的干颗粒用80目筛筛出2.5g的细粉,将细粉与等质量的硬脂酸镁混合,随后将混合物与步骤3得到的干颗粒转入三维混合机,混合20min;
(5)中间体检测和压片:检测步骤4得到的混合物中氢氯噻嗪和厄贝沙坦的含量;
(6)压片:采用10mm浅凹冲,在旋转式压片机上进行压片,硬度控制为50-80N;
(7)包衣:采用纯化水配制薄膜包衣预混材料成包衣液,包衣液固含量为20%,采用高效包衣机进行包衣,包衣增重约2-3%;
(8)采用铝塑包装机内包装,贴标签,成品入库。
实施例3
处方3:
具体制备工艺如下:
(1)原辅料处理工序:将乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛,备用;
(2)预混料制备:将200目、150g的厄贝沙坦、50g交联羧甲基纤维素钠和12g乳糖置于三维摆动混合机中混合30min,随后转入槽形混合机中,加入适量的2.5%PVP-K30水溶液,制粒,然后将湿颗粒转入摇摆式颗粒机中,过30目制成均匀的湿颗粒,60度下鼓风干燥,将干燥的颗粒过80目筛粉碎即得预混料;
(3)制粒、干燥和整粒:将200目、12.5g的氢氯噻嗪和23g的微晶纤维素加入到步骤2得到的预混料中,置三维摆动混合机中混合30min,然后转入槽形混合机中,加入适量的2.5%PVPK30水溶液,制粒,然后将湿颗粒转入摇摆式颗粒机中,过30目制成湿颗粒,将湿颗粒置热循环干燥箱,于50-55℃干燥,颗粒水分控制为1-2.5%,将干颗粒用摇摆式制粒机过30目筛整粒;
(4)总体混合:将步骤3得到的干颗粒用80目筛筛出2.5g的细粉,将细粉与等质量的硬脂酸镁混合,随后将混合物与步骤3得到的干颗粒转入三维混合机,混合20min;
(5)中间体检测和压片:检测步骤4得到的混合物中氢氯噻嗪和厄贝沙坦的含量;
(6)压片:采用10mm浅凹冲,在旋转式压片机上进行压片,硬度控制为50-80N;
(7)包衣:采用纯化水配制薄膜包衣预混材料成包衣液,包衣液固含量为20%,采用高效包衣机进行包衣,包衣增重约2-3%;
(8)采用铝塑包装机内包装,贴标签,成品入库。
实施例4
处方4:
具体制备工艺如下:
(1)原辅料处理工序:将乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛,备用;
(2)预混料制备:将200目、160g的厄贝沙坦、50g交联羧甲基纤维素钠和33g乳糖置于三维摆动混合机中混合30min,随后转入槽形混合机中,加入适量的2.5%PVP-K30水溶液,制粒,然后将湿颗粒转入摇摆式颗粒机中,过30目制成均匀的湿颗粒,60度下鼓风干燥,将干燥的颗粒过80目筛粉碎即得预混料;
(3)制粒、干燥和整粒:将200目、14g的氢氯噻嗪和59g的微晶纤维素加入到步骤2得到的预混料中,置三维摆动混合机中混合30min,然后转入槽形混合机中,加入适量的2.5%PVPK30水溶液,制粒,然后将湿颗粒转入摇摆式颗粒机中,过30目制成湿颗粒,将湿颗粒置热循环干燥箱,于50-55℃干燥,颗粒水分控制为1-2.5%,将干颗粒用摇摆式制粒机过30目筛整粒;
(4)总体混合:将步骤3得到的干颗粒用80目筛筛出3g的细粉,将细粉与等质量的硬脂酸镁混合,随后将混合物与步骤3得到的干颗粒转入三维混合机,混合20min;
(5)中间体检测和压片:检测步骤4得到的混合物中氢氯噻嗪和厄贝沙坦的含量;
(6)压片:采用10mm浅凹冲,在旋转式压片机上进行压片,硬度控制为50-80N;
(7)包衣:采用纯化水配制薄膜包衣预混材料成包衣液,包衣液固含量为20%,采用高效包衣机进行包衣,包衣增重约2-3%;
(8)采用铝塑包装机内包装,贴标签,成品入库。
试验例1
溶出度检测:
根据中国药典片剂溶出度测定法,对溶出度测定所用的高效液相色谱法进行了详细的方法学研究。首先通过波长扫描及HPLC色谱图基线稳定性情况确定了合适的吸收波长为272nm。辅料对溶出度测定所用高效液相色谱法无干扰。线性关系考察结果表明厄贝沙坦溶液浓度与峰面积之间、氢氯噻嗪溶液浓度与峰面积之间均具有良好的线性关系(r>0.999)。同时对溶出度测定条件(溶出介质、转速、溶出方法)进行了研究,并对厄贝沙坦氢氯噻嗪片(处方1-4)在四种不同介质(0.1mol/L盐酸溶液、水、pH4.5缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液)中的溶出曲线分别进行了测定,并以市售厄贝沙坦氢氯噻嗪片作为对照制剂,结果表明厄贝沙坦氢氯噻嗪片在盐酸溶液中溶出度良好,在四种介质中的溶出行为与安博诺相似。照溶出度测定法第二法,以0.1mol/L盐酸溶液为溶出液,转速为每分钟50转,于25min取样,过滤,取20uL注入高效液相色谱仪在272nm波长处检测,各处方及对照制剂的溶出度如表1所示。
溶液稳定性研究结果表明,8小时内,用于HPLC测定的厄贝沙坦和氢氯噻嗪溶液维持稳定;同时,仪器、人员和日间差精密度试验检查结果也表明此方法的日间精密度良好。方法学研究表明,采用HPLC法测定厄贝沙坦氢氯噻嗪片中厄贝沙坦和氢氯噻嗪的溶出度准确度高,精密度好。
从表1可以看出,本发明制备得到的厄贝沙坦氢氯噻嗪片中的的厄贝沙坦、氢氯噻嗪的溶出度与市售制剂相近,其中,处方3的溶出度高于市售制剂,具有更为优异的溶出度。
表1溶出度结果
试验例2
回收率试验
以实施例3为优选方案,检测实施例3制备得到的厄贝沙坦氢氯噻嗪片中厄贝沙坦与氢氯噻嗪的回收率。分别取低、中、高三种剂量的厄贝沙坦与氢氯噻嗪,加入处方量的辅料,混合均匀,制成模拟片剂的混合粉末。精密称取细粉适量,置100mL量瓶中,加70mL甲醇充分振荡,超声30min,加酸性水20mL,再超声15min,用酸性水定容,摇匀,滤过。精密量取续滤液2mL置10mL量瓶中,用甲醇-酸性水(70:30)定容,摇匀。精密量取20μL进样于液相色谱仪,记录色谱图,测量峰面积,代入标准曲线计算回收率。结果如表2和表3所示。
表2厄贝沙坦含量测定回收率测定结果
表3:氢氯噻嗪含量测定回收率测定结果
从上表可以看出,厄贝沙坦与氢氯噻嗪的低、中、高三种剂量组的回收率均为98-102%之间,RSD远远小于2.0%,说明该方法测定含量的方法准确性好。从上表也可以看出,实施例3制备得到的厄贝沙坦与氢氯噻嗪的含量均匀度好。说明本发明先将崩解剂交联羧甲基纤维素钠与厄贝沙坦和乳糖共同湿法制粒,干燥后粉碎过筛得到预混料,然后预混料再与氢氯噻嗪和微晶纤维素混合,再次湿法制粒,能够有效改善厄贝沙坦和氢氯噻嗪的含量均匀度,尤其是显著改善了用量很小的氢氯噻嗪的含量均匀度,解决了因氢氯噻嗪量小易造成混合不均匀、含量均匀度不合格的问题。
从上面的性能测试中可以看出,与市售片剂比较结果显示,本品与市售片剂质量无明显差异。其中处方3的厄贝沙坦氢氯噻嗪片的溶出度和回收率均优于市售片剂,取得了较好的实际应用效果。
Claims (1)
1.一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片的制备方法,其特征在于,具体步骤如下:
(1)原辅料处理:将乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛,备用;
(2)预混料制备:将200目的厄贝沙坦与交联羧甲基纤维素钠、乳糖混合,加入适量2.5%聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液制软材,过30目筛制成湿颗粒后,干燥粉碎过80目筛得预混料;
(3)制粒、干燥和整粒:将200目的氢氯噻嗪与预混料、微晶纤维素混合,加入适量2.5%PVP-K30水溶液制软材,过30目筛制成湿颗粒后,干燥,颗粒水分控制为1~2.5%,然后将干颗粒用摇摆式制粒机过30目筛整粒;
(4)总体混合:将(3)得到的颗粒用80目筛筛出与处方量硬脂酸镁重量相近的细粉,与硬脂酸镁混合,然后再与(3)得到的颗粒混合均匀;
(5)中间体检测和压片:检测氢氯噻嗪和厄贝沙坦的含量,压片,硬度控制为50-80N;
(6)包衣:采用纯化水配制薄膜包衣预混材料成包衣液,包衣液固含量为20%,包衣增重2~3%;
(7)包装、贴标签、成品入库,
所述的厄贝沙坦、氢氯噻嗪、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、微晶纤维素、硬脂酸镁的质量比为140~160:11~14:10~50:10~33:21~59:2~3。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |