CN110898021B - 一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂及其制备方法。该复合制剂包括片芯，以重量份计，片芯包括：150.0份厄贝沙坦、12.5份氢氯噻嗪、24.0～29.0份微晶纤维素、10.0～17.0份一水乳糖、15.0～19.5份交联羧甲基纤维素钠、12.0～18.0份羟丙甲纤维素、8.0～11.0份胶态二氧化硅和7.0～9.0份硬脂酸镁。相对于同等重量份的厄贝沙坦和氢氯噻嗪，本申请的片芯中，微晶纤维素和一水乳糖同样是作为填充剂，微晶纤维素和一水乳糖最大总重量份之和低于50，大大减少了填充剂用量，减少了复合制剂的物料成本；而且适量的羟丙甲纤维素使有效成分的溶出度得到了保证。

Description

一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及厄贝沙坦氢氯噻嗪复合制剂制备技术领域，具体而言，涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂及其制备方法。
背景技术
高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。厄贝沙坦(irbesartan)，即2-正丁基-4-螺环戊烷-1-[(2-(四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮，是高效的长时间作用的血管紧张素II受体拮抗剂，特别用于心血管疾病如高血压和心衰的治疗。氢氯噻嗪是一种利尿降压药，可引起交感神经系统和肾素-血管紧张素系统激活，对抗降压作用，并降低血钾水平。厄贝沙坦与氢氯噻嗪联合治疗高血压具有协同作用，厄贝沙坦能够抵消由氢氯噻嗪诱发的代偿机制，从而加强氢氯噻嗪的降压效果，同时还能选择性阻断血管紧张素转换酶1亚型受体发挥降压作用。另外，厄贝沙坦能够减弱氢氯噻嗪诱发的血清尿酸升高和血钾降低作用。厄贝沙坦氢氯噻嗪能有效降低轻、中或重度高血压病人的血压，对于为降低血压而必须联合用药的病人是合理的选择。
目前，对厄贝沙坦氢氯噻嗪的复方制剂的处方和制备方法的研究也较多。公开号为CN101327213A的专利申请公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的药用组合物及其制备方法，该要用组合物有厄贝沙坦150份、氢氯噻嗪12.5份、微晶纤维素20～60份、一水乳糖20～60份、交联羧甲基纤维素钠15～25份、羟丙甲基纤维素1～10份、微粉硅胶2～7份、硬质酸镁1～3份组成。其为将主药分别同部分交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合碾碎，然后加入一水乳糖混合；将上步混合物加入2％羟丙甲基纤维素的50％乙醇溶液，混合均匀，过筛网制粒，并干燥整粒；干颗粒加入微粉硅胶、硬脂酸镁和剩余交联羧甲基纤维素钠混合均匀，压片包衣，即得。所得到的组合物处方合理、质量稳定可靠、具有良好溶出度。
公开号为CN104706640A的专利申请公开了一种含有厄贝沙坦的药用组合物及其制备工艺，该药用组合物由以下成分组成：厄贝沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁和包衣。该制备方法由于在生产制造过程中应用了固体分散体技术，物料只经过了常规粉碎处理，未导致物料的物理性能发生重大改变，因此，选用助流剂时无特殊要求，在能满足生产工艺要求的前提下，选用质优价廉的沉淀二氧化硅即可。其中将羟丙基甲基纤维素纯化水配成溶液，作为黏合液备用。
但是，上述两种复合制剂中均需要使用较多的微晶纤维素和一水乳糖，才能保证有效成分的溶出度，导致成本较高。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂及其制备方法，以解决现有技术中厄贝沙坦氢氯噻嗪复合制剂成本高的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂，复合制剂包括片芯，以重量份计，片芯包括：150.0份厄贝沙坦、12.5份氢氯噻嗪、24.0～29.0份微晶纤维素、10.0～17.0份一水乳糖、15.0～19.5份交联羧甲基纤维素钠、12.0～18.0份羟丙甲纤维素、8.0～11.0份胶态二氧化硅和7.0～9.0份硬脂酸镁。
进一步地，以重量份计，上述片芯包括：150.0份厄贝沙坦、12.5份氢氯噻嗪、25.5～27.5份微晶纤维素、15.0～17.0份一水乳糖、16.0～18.0份交联羧甲基纤维素钠、12.5～15.0份羟丙甲纤维素、8.0～9.0份胶态二氧化硅和7.5～8.5份硬脂酸镁。
进一步地，上述复合制剂还包括包衣，包衣包覆在片芯表面上。
根据本发明的另一方面，提供了上述任一种复合制剂的制备方法，该制备方法包括将片芯的各组分混合后压片得到片芯。
进一步地，上述制备方法包括：步骤S1，将处方量的厄贝沙坦、处方量的氢氯噻嗪、处方量的微晶纤维素、处方量的一水乳糖、部分处方量的胶态二氧化硅和部分处方量的交联羧甲基纤维素钠混合，得到第一混合物，优选部分处方量的胶态二氧化硅为胶态二氧化硅总量的40～60％，优选部分处方量的交联羧甲基纤维素钠为交联羧甲基纤维素钠总量的40～60％；步骤S2，制备羟丙甲纤维素的水溶液；步骤S3，将40～50℃的水溶液与第一混合物混合制粒，得到湿颗粒；步骤S4，将湿颗粒干燥，得到第一干颗粒；步骤S5，将剩余的处方量的胶态二氧化硅和剩余的处方量的交联羧甲基纤维素钠的初混物与第一干颗粒混合制粒，得到第二干颗粒；步骤S6，将第二干颗粒与硬脂酸镁混合，得到终混颗粒；步骤S7，对终混颗粒进行压片，得到片芯。
进一步地，上述步骤S1采用搅拌的方式进行混合，优选搅拌浆的转速为60～65rpm，搅拌时间为3～8min。
进一步地，相对于每重量份厄贝沙坦，上述水溶液的水量为0.75～0.95重量份，步骤S2包括：向部分水中加入第一部分羟丙甲纤维素并开启单向搅拌，同时加热至80～90℃，达到80～90℃后依次加入剩余的羟丙甲纤维素和剩余的水，然后搅拌至得到澄清透明的水溶液，并调整水溶液的温度在40～50℃，优选第一部分羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素总量的40～60％，部分水为水总量的20％～34％。
进一步地，上述步骤S3包括：步骤S31，设置搅拌桨的转速为60～65rpm、切割刀转速为900～1100rpm，将水溶液喷入第一混合物中，优选水溶液的喷射压力为0.25～0.35MPa，喷入时间为7.5～9.5min；步骤S32，水溶液喷入完成后继续搅拌1～3min，得到湿颗粒。
进一步地，上述步骤S4包括：将湿颗粒干燥至颗粒的干燥失重为0.5～2.0％，得到第一干颗粒；将干颗粒进行整粒，得到第一干颗粒，第一干颗粒的粒径D90小于900μm。
进一步地，上述步骤S5采用搅拌的方式将第一干颗粒与初混物混合，优选混合时搅拌浆的转速为60～65rpm，搅拌时间为20～30min。
应用本发明的技术方案，相对于同等重量份的厄贝沙坦和氢氯噻嗪，本申请的片芯中，微晶纤维素和一水乳糖同样是作为填充剂，微晶纤维素的重量份仅为24.0～29.0、一水乳糖的重量份仅为10.0～17.0，二者最大总重量份低于50，大大减少了填充剂用量，减少了厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂的物料成本。另外本申请的羟丙甲纤维素的用量增多，该物质作为粘合剂不仅起到粘合作用，而且在使用时通过提升其溶液加入温度可以降低其黏度，进而可以提升厄贝沙坦、氢氯噻嗪、填充剂和崩解剂在混合过程中的扩散性能，一方面使所形成的颗粒硬度适当降低，进而使压片后片芯的硬度更容易控制，另一方面使主药成分和崩解剂的混合效果得到改善，使崩解剂的作用得以充分适当发挥，进而使有效成分的溶出度得到了保证。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有技术中厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂中均需要使用较多的微晶纤维素和一水乳糖作为填充剂，才能保证有效成分的溶出度，导致成本较高。为了解决该问题，本申请对影响有效成分溶出度的各因素进行了理论研究和试验探究，发现不仅填充剂对有效成分的溶出度具有影响，而且粘结剂的选择对溶出度也有明显影响。目前通常是粘结剂的重量或者粘结剂的溶剂选择来进行研究，比如CN101327213A的专利申请采用乙醇作为溶剂溶解羟丙甲纤维素，CN104706640A的专利申请采用水作为溶剂溶解羟丙甲纤维素。采用不同溶剂制备的羟丙甲纤维素溶液作为粘结剂时，所得到的颗粒硬度不同，颗粒硬度不同导致压片得到的片芯的硬度和溶出度也会有所不同。但是，药用粘结剂的种类有限，可用的溶剂有限，因此在粘结剂种类和溶剂种类的研究方面难以实现突破。申请人改变研究思路，发现即使是相同溶剂溶解羟丙甲纤维素得到的羟丙甲纤维素溶液，在不同温度下具有不同的黏度，而黏度对于各物料的流动性、接触性的影响将会直接影响到湿法制粒的硬度，进而影响压片后所得片芯的溶出度。基于此发现，本申请对采用乙醇作为溶剂、采用水作为溶剂形成的粘结剂进行研究，并与不同种类的填充剂、不同量的填充剂进行配合，试图筛选出低用量的填充剂以降低复合制剂成本，在经过大量试验研究和总结基础上，发现采用微晶纤维素和一水乳糖作为填充剂，采用水作为溶剂溶解羟丙甲纤维素形成羟丙甲纤维素溶液并且适当提升羟丙甲纤维素的加入温度，可以实现在减少填充剂用量的基础上保证有效成分的高溶出度，因此本申请提供了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂及其制备方法。
在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂，该复合制剂包括片芯，以重量份计，该片芯包括：150.0份厄贝沙坦、12.5份氢氯噻嗪、24.0～29.0份微晶纤维素、10.0～17.0份一水乳糖、15.0～19.5份交联羧甲基纤维素钠、12.0～18.0份羟丙甲纤维素、8.0～11.0份胶态二氧化硅和7.0～9.0份硬脂酸镁。
相对于同等重量份的厄贝沙坦和氢氯噻嗪，本申请的片芯中，微晶纤维素和一水乳糖同样是作为填充剂，微晶纤维素的重量份仅为24.0～29.0、一水乳糖的重量份仅为10.0～17.0，二者最大总重量份低于50，大大减少了填充剂用量，减少了厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂的物料成本。另外本申请的羟丙甲纤维素的用量增多，该物质作为粘合剂不仅起到粘合作用，而且在使用时通过提升其溶液加入温度可以降低其黏度，进而可以提升厄贝沙坦、氢氯噻嗪、填充剂和崩解剂在混合过程中的扩散性能，一方面使所形成的颗粒硬度适当降低，进而使压片后片芯的硬度更容易控制，另一方面使主药成分和崩解剂的混合效果得到改善，使崩解剂的作用得以充分适当发挥，进而使有效成分的溶出度得到了保证。
在本申请一种实施例中，以重量份计，上述片芯包括：150.0份厄贝沙坦、12.5份氢氯噻嗪、25.5～27.5份微晶纤维素、15.0～17.0份一水乳糖、16.0～18.0份交联羧甲基纤维素钠、12.5～15.0份羟丙甲纤维素、8.0～9.0份胶态二氧化硅和7.5～8.5份硬脂酸镁。上述组成的片芯的各组分可以起到更理想的协同作用，更好地保证溶出度。
本申请的复合制剂可以为现有技术中厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂的常规形式，优选该复合制剂还包括包衣，包衣包覆在片芯表面上。
用于本申请的微晶纤维素可以为现有技术中常用型号的微晶纤维素，比如微晶纤维素101、微晶纤维素102、微晶纤维素GC，本申请优选采用微晶纤维素101以更好地和其余组分配合，更稳定地保证有效成分的溶出。
用于本申请的羟丙甲纤维素可以采用厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂常用型号的羟丙甲纤维素，比如羟丙甲纤维素E3、羟丙甲纤维素E5、羟丙甲纤维素E6、羟丙甲纤维素E15等，为了简化羟丙甲纤维素溶液的制备方法，优选为羟丙甲纤维素E5、羟丙甲纤维素E6。
在本申请另一种典型的实施方式中，提供了一种上述厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂的制备方法，该制备方法包括将片芯的各组分混合后压片得到片芯。
相对于同等重量份的厄贝沙坦和氢氯噻嗪，本申请的片芯中，微晶纤维素和一水乳糖同样是作为填充剂，微晶纤维素的重量份仅为24.0～29.0、一水乳糖的重量份仅为10.0～17.0，二者最大总重量份低于50，大大减少了填充剂用量，减少了厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂的物料成本。另外本申请的羟丙甲纤维素的用量增多，该物质作为粘合剂不仅起到粘合作用，而且在使用时通过提升其溶液加入温度可以降低其黏度，进而可以提升厄贝沙坦、氢氯噻嗪、填充剂和崩解剂在混合过程中的扩散性能，一方面使所形成的颗粒硬度适当降低，进而使压片后片芯的硬度更容易控制，另一方面使主药成分和崩解剂的混合效果得到改善，使崩解剂的作用得以充分适当发挥，进而使有效成分的溶出度得到了保证。
在一种实施例中，上述制备方法包括：步骤S1，将处方量的厄贝沙坦、处方量的氢氯噻嗪、处方量的微晶纤维素、处方量的一水乳糖、部分处方量的胶态二氧化硅和部分处方量的交联羧甲基纤维素钠混合，得到第一混合物，优选部分处方量的胶态二氧化硅为胶态二氧化硅总量的40～60％，优选部分处方量的交联羧甲基纤维素钠为交联羧甲基纤维素钠总量的40～60％；步骤S2，制备羟丙甲纤维素的水溶液；步骤S3，将40～50℃的水溶液与第一混合物混合制粒，得到湿颗粒；步骤S4，将湿颗粒干燥，得到第一干颗粒；步骤S5，将剩余的处方量的胶态二氧化硅和剩余的处方量的交联羧甲基纤维素钠的初混物与第一干颗粒混合制粒，得到第二干颗粒；步骤S6，将第二干颗粒与硬脂酸镁混合，得到终混颗粒；步骤S7，对终混颗粒进行压片，得到片芯。
在上述实施例中，步骤S1将处方量的厄贝沙坦、处方量的氢氯噻嗪、处方量的微晶纤维素、处方量的一水乳糖、部分处方量的胶态二氧化硅和部分处方量的交联羧甲基纤维素钠混合，得到第一混合物，在该步骤中，胶态二氧化硅为润滑剂可以附着于厄贝沙坦、氢氯噻嗪微晶纤维素、一水乳糖和交联羧甲基纤维素钠的表面对各组分起到充分的润滑作用，增加各组分的流动性，进而使得交联羧甲基纤维素钠与厄贝沙坦和氢氯噻嗪充分接触进而发挥崩解作用。步骤S3将40～50℃的水溶液与第一混合物混合制粒，羟丙甲纤维素的水溶液在40～50℃时，其黏度相对于常温得到了适当降低，一方面足以发挥粘结剂的粘结作用，另一方面其流动性得到改善进而起到了第一混合物中各组分在与其的混合制粒过程中的扩散性能，使所得到的湿颗粒的硬度得到降低，并进一步保证了交联羧甲基纤维素的崩解效果。步骤S5将剩余的处方量的胶态二氧化硅和剩余的处方量的交联羧甲基纤维素钠的初混物与第一干颗粒混合，与步骤S1进行配合，实现了崩解剂和润滑剂内加和外加组合方式，提高了崩解剂在第二干颗粒中整体分布的均匀性。
物料干混的方式有很多，比如搅拌、旋转等，本申请优选上述步骤S1采用搅拌的方式进行混合，为了进一步提高混合均匀性，优选搅拌浆的转速为60～65rpm，搅拌时间为3～8min。
本申请形成羟丙甲纤维素的水溶液的方式可以针对不同型号的羟丙甲纤维素采用不同的溶解方式，在本申请一种实施例中，采用分步骤添加的方式溶解，设定相对于每重量份的厄贝沙坦，水溶液的水量为0.75～0.95份，上述步骤S2包括：向部分水中加入第一部分羟丙甲纤维素并开启单向搅拌，同时加热至80～90℃，达到80～90℃后依次加入剩余的羟丙甲纤维素和剩余的水，然后搅拌至得到澄清透明的水溶液，并调整水溶液的温度在40～50℃。将一部分羟丙甲纤维素预先与部分水混合，然后进行加热以增加溶解度、加快溶解；随后在加入剩余的羟丙甲纤维素和剩余的水，继续搅拌以得到澄清透明的水溶液，并调整水溶液的温度在40～50℃以达到所需黏度。为了尽可能在短时间内得到澄清透明的水溶液，优选第一部分羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素总量的40～60％，部分水为水总量的20～34％。
在一种实施例中，上述步骤S3包括：步骤S31，设置搅拌桨的转速为60～65rpm、切割刀转速为900～1100rpm，将水溶液喷入第一混合物中，优选水溶液的喷射压力为0.25～0.35MPa，喷入时间为7.5～9.5min；步骤S32，水溶液喷入完成后继续搅拌1～3min，得到湿颗粒。
在上述实施例中，将羟丙甲纤维素的水溶液以喷射的方式喷入，在喷射过程中水溶液被雾化从而可以增加与第一混合物的接触面积，起到更充分的混合作用。进一步地，通过控制喷射压力和喷入时间，以控制水溶液单位时间喷入量，避免压力过大导致对第一混合物造成局部增压影响组分分布均匀性，又可以避免压力过小、喷入量过低造成工作效率降低。
本申请的湿颗粒干燥方法采用现有技术中的热风干燥即可，比如控制进风温度为60℃左右，在流化床中进行干燥，优选上述步骤S4包括：将湿颗粒干燥至颗粒的干燥失重为0.5～2.0％，得到第一干颗粒；将干颗粒进行整粒，得到第一干颗粒，第一干颗粒的粒径D90小于900μm。干燥后进行整粒以得到相对均匀的颗粒，从而有利于下一步各颗粒混合的整体均匀性。
优选地，上述步骤S5采用搅拌的方式将第一干颗粒与初混物混合，优选混合时搅拌浆的转速为60～65rpm，搅拌时间为20～30min。控制搅拌时间，以进一步提高物料混合均匀性。
本申请步骤S6的第二干颗粒和硬脂酸镁的混合过程也可以为搅拌混合，具体操作可以参考现有技术，在此不再赘述。
形成片芯之后，本申请可以对片芯进行包衣操作，具体的包衣操作流程同样可以参考现有技术，在此不再赘述。
各实施例和对比例的复合制剂的组成见表1。
表1
Figure BDA0002342133380000061
按表1称量厄贝沙坦、氢氯噻嗪及辅料，上述纯化水包含了包衣需用的纯化水。
按照以下流程制作各实施例1至5的片剂。
原料准备：
将厄贝沙坦、氢氯噻嗪、微晶纤维素101、单水乳糖200M、胶态二氧化硅(第I部分40％)和交联羧甲基纤维素钠(第I部分，50％)通过20目振荡筛后，形成物料a。
初混物制备：
将胶态二氧化硅(第II部分，60％)和交联羧甲基纤维素钠(第II部分，50％)通过20目振荡筛后转至同一容器，形成初混物。
润滑剂处理
将硬脂酸镁手工过40目筛。
粘合剂处理
将羟丙甲纤维素E5手工过40目筛，粘合剂溶液制备：称取120份纯化水，将约1/3的纯化水转移至配浆罐内，加入50％羟丙甲纤维素E5搅拌(呈漩涡状)，加热至80℃-90℃，加入余下的羟丙甲纤维素E5，最后加入剩余纯化水，充分搅拌至羟丙甲纤维素E5完全溶解，浆液呈澄清透明状，得到粘合剂溶液。
第一混合物制备：
将过筛后的物料a加入制粒机(LHS 600)，设置搅拌桨转速为61rpm，切割刀处于关闭状态，预混合5分钟，得到第一混合物。
湿颗粒制备：
设置搅拌桨转速为61rpm，切割刀转速为1000rpm，粘合剂溶液通过喷嘴加入，喷雾压力为0.3Mpa，目标加液时间8.5分钟。当粘合剂溶液全部加入制粒机后，设置搅拌桨转速为61rpm，切割刀转速为1000rpm。当继续搅拌时间达到2分钟或制粒机消耗功率增长达到2％时(满足任意一个条件)，转至下个工艺步骤。
湿颗粒干燥：
将湿颗粒转移至流化床(FG 200 2bar)，设置进风温度为60℃，设置合适的进风量，干燥至颗粒的干燥失重(LOD)为0.5％～2.0％。
将干颗粒进行Comil(NTD-300ZE+ZL-1000)整粒，得到第一干颗粒，设置转刀速度为300rpm，筛网规格1.2mm，垫片厚度为2mm，第一干颗粒的粒径D90小于900μm。
第二干颗粒的制备：
将第一干颗粒及过筛后形成的初混物，加入600-L IBC料斗混合机，设置转速为6rpm，混合25分钟。
终混颗粒的制备：
将硬脂酸镁加入IBC料斗混合机，设置转速为6rpm，混合8分钟，得到终混颗粒。
压片
用压片机(FETTE P2020)对终混颗粒压片，压片速度为82500片/小时。
薄膜包衣
将称量好的剩余的纯化水加入配液罐中，边搅拌边缓慢加入欧巴代，继续搅拌60分钟，然后将包衣混悬液过60目筛。
将待包衣素片转至包衣锅(BGB-100D)，启动喷雾包衣直至达到2.5％左右的目标增重。
实施例6
采用微晶纤维素102替换实施例1的微晶纤维素，其余同实施例1。
实施例7
采用羟丙甲纤维素E6替换实施例1的羟丙甲纤维素E5，其余同实施例1。
实施例8
采用羟丙甲纤维素E15替换实施例1的羟丙甲纤维素E5，其余同实施例1。
实施例9
将厄贝沙坦、氢氯噻嗪、微晶纤维素101、单水乳糖200M、胶态二氧化硅(第I部分50％)和交联羧甲基纤维素钠(第I部分，60％)通过20目振荡筛后，形成物料a。其余同实施例1。
实施例10
将厄贝沙坦、氢氯噻嗪、微晶纤维素101、单水乳糖200M、胶态二氧化硅(第I部分60％)和交联羧甲基纤维素钠(第I部分，40％)通过20目振荡筛后，形成物料a。其余同实施例1。
实施例11
将厄贝沙坦、氢氯噻嗪、微晶纤维素101、单水乳糖200M、胶态二氧化硅(第I部分20％)和交联羧甲基纤维素钠(第I部分，70％)通过20目振荡筛后，形成物料a。其余同实施例1。
实施例12
将厄贝沙坦、氢氯噻嗪、微晶纤维素101、单水乳糖200M、胶态二氧化硅(第I部分80％)和交联羧甲基纤维素钠(第I部分，30％)通过20目振荡筛后，形成物料a。其余同实施例1。
实施例13
粘合剂处理
粘合剂处理过程如下：将羟丙甲纤维素E5手工过40目筛，粘合剂溶液制备：称取140份纯化水，将约20％的纯化水转移至配浆罐内，加入40％羟丙甲纤维素E5搅拌(呈漩涡状)，加热至80℃-90℃，加入余下的羟丙甲纤维素E5，最后加入剩余纯化水，充分搅拌至羟丙甲纤维素E5完全溶解，浆液呈澄清透明状，得到粘合剂溶液。其余同实施例1。
实施例14
粘合剂处理
粘合剂处理过程如下：将羟丙甲纤维素E5手工过40目筛，粘合剂溶液制备：称取120份纯化水，将约40％的纯化水转移至配浆罐内，加入60％羟丙甲纤维素E5搅拌(呈漩涡状)，加热至80℃-90℃，加入余下的羟丙甲纤维素E5，最后加入剩余纯化水，充分搅拌至羟丙甲纤维素E5完全溶解，浆液呈澄清透明状，得到粘合剂溶液。其余同实施例1。
实施例15
粘合剂处理
粘合剂处理过程如下：将羟丙甲纤维素E5手工过40目筛，粘合剂溶液制备：称取120份纯化水，将约1/3的纯化水转移至配浆罐内，加入20％羟丙甲纤维素E5搅拌(呈漩涡状)，加热至80℃-90℃，加入余下的羟丙甲纤维素E5，最后加入剩余纯化水，充分搅拌至羟丙甲纤维素E5完全溶解，浆液呈澄清透明状，得到粘合剂溶液。其余同实施例1。
实施例16
粘合剂处理
粘合剂处理过程如下：将羟丙甲纤维素E5手工过40目筛，粘合剂溶液制备：称取120份纯化水，将约1/3的纯化水转移至配浆罐内，加入80％羟丙甲纤维素E5搅拌(呈漩涡状)，加热至80℃-90℃，加入余下的羟丙甲纤维素E5，最后加入剩余纯化水，充分搅拌至羟丙甲纤维素E5完全溶解，浆液呈澄清透明状，得到粘合剂溶液。其余同实施例1。
实施例17
第一混合物制备过程如下：将过筛后的物料a加入制粒机(LHS 600)，设置搅拌桨转速为6 0rpm，切割刀处于关闭状态，预混合8分钟，得到第一混合物。其余同实施例1。
实施例18
第一混合物制备过程如下：将过筛后的物料a加入制粒机(LHS 600)，设置搅拌桨转速为65rpm，切割刀处于关闭状态，预混合3分钟，得到第一混合物。其余同实施例1。
实施例19
湿颗粒制备的过程如下：设置搅拌桨转速为60rpm，切割刀转速为900rpm，粘合剂溶液通过喷嘴加入，喷雾压力为0.35Mpa，目标加液时间7.5分钟。当粘合剂溶液全部加入制粒机后，设置搅拌桨转速为65rpm，切割刀转速为1100rpm。当继续搅拌时间达到2分钟或制粒机消耗功率增长达到2％时(满足任意一个条件)，转至下个工艺步骤。
实施例20
湿颗粒制备的过程如下：设置搅拌桨转速为65rpm，切割刀转速为1100rpm，粘合剂溶液通过喷嘴加入，喷雾压力为0.25Mpa，目标加液时间9.5分钟。当粘合剂溶液全部加入制粒机后，设置搅拌桨转速为60rpm，切割刀转速为900rpm。当继续搅拌时间达到2分钟或制粒机消耗功率增长达到2％时(满足任意一个条件)，转至下个工艺步骤。
溶出度的测试条件见表2，各时间点测得的厄贝沙坦和氢氯噻嗪的平均溶出率见表3。
表2
溶出度方法 溶出曲线/溶出度
介质 0.1N盐酸
体积 1000ml
温度 37℃±0.5℃
USP仪器 II(桨)
转速 50rpm
取样体积 10ml
时间点(曲线) 5min、10min、15min、20min、30min和45min
表3
Figure BDA0002342133380000101
Figure BDA0002342133380000111
Figure BDA0002342133380000121
厄贝沙坦和氢氯噻嗪的前15min溶出度最能够表征溶出度的优劣，根据表3中的数据对比可以看出，具有本申请组成的处方的溶出度均高于对比例处方的溶出度，且片芯的制备方法对溶出度具有一定的影响。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
相对于同等重量份的厄贝沙坦和氢氯噻嗪，本申请的片芯中，微晶纤维素和一水乳糖同样是作为填充剂，微晶纤维素的重量份仅为24.0～29.0、一水乳糖的重量份仅为10.0～17.0，二者最大总重量份低于50，大大减少了填充剂用量，减少了厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂的物料成本。另外本申请的羟丙甲纤维素的用量增多，该物质作为粘合剂不仅起到粘合作用，而且在使用时通过提升其溶液加入温度可以降低其黏度，进而可以提升厄贝沙坦、氢氯噻嗪、填充剂和崩解剂在混合过程中的扩散性能，一方面使所形成的颗粒硬度适当降低，进而使压片后片芯的硬度更容易控制，另一方面使主药成分和崩解剂的混合效果得到改善，使崩解剂的作用得以充分适当发挥，进而使有效成分的溶出度得到了保证。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂，所述复合制剂由片芯和包覆在所述片芯表面上的包衣组成；
以重量份计，所述片芯组成为：150.0份厄贝沙坦、12.5份氢氯噻嗪、24.0～29.0份微晶纤维素、10.0～17.0份一水乳糖、15.0～19.5份交联羧甲基纤维素钠、12.0～18.0份羟丙甲纤维素、8.0～11.0份胶态二氧化硅和7.0～9.0份硬脂酸镁，
所述复合制剂的制备方法包括以下步骤：
步骤S1，将处方量的厄贝沙坦、处方量的氢氯噻嗪、处方量的微晶纤维素、处方量的一水乳糖、40～60％处方量的胶态二氧化硅和40～60％处方量的交联羧甲基纤维素钠混合，得到第一混合物；
步骤S2，制备羟丙甲纤维素的水溶液；
步骤S3，将40～50℃的所述水溶液与所述第一混合物混合制粒，得到湿颗粒；
步骤S4，将所述湿颗粒干燥，得到第一干颗粒；
步骤S5，将剩余的处方量的所述胶态二氧化硅和剩余的处方量的交联羧甲基纤维素钠的初混物与所述第一干颗粒混合制粒，得到第二干颗粒；
步骤S6，将所述第二干颗粒与硬脂酸镁混合，得到终混颗粒；
步骤S7，对所述终混颗粒进行压片，得到所述片芯。
2.根据权利要求1所述的复合制剂，其特征在于，以重量份计，所述片芯组成为：
150.0份厄贝沙坦、12.5份氢氯噻嗪、25.5～27.5份微晶纤维素、15.0～17.0份一水乳糖、16.0～18.0份交联羧甲基纤维素钠、12.5～15.0份羟丙甲纤维素、8.0～9.0份胶态二氧化硅和7.5～8.5份硬脂酸镁。
3.根据权利要求1或2所述的一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的复合制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S1，将处方量的厄贝沙坦、处方量的氢氯噻嗪、处方量的微晶纤维素、处方量的一水乳糖、40～60％处方量的胶态二氧化硅和40～60％处方量的交联羧甲基纤维素钠混合，得到第一混合物；
步骤S2，制备羟丙甲纤维素的水溶液；
步骤S3，将40～50℃的所述水溶液与所述第一混合物混合制粒，得到湿颗粒；
步骤S4，将所述湿颗粒干燥，得到第一干颗粒；
步骤S5，将剩余的处方量的所述胶态二氧化硅和剩余的处方量的交联羧甲基纤维素钠的初混物与所述第一干颗粒混合制粒，得到第二干颗粒；
步骤S6，将所述第二干颗粒与硬脂酸镁混合，得到终混颗粒；
步骤S7，对所述终混颗粒进行压片，得到所述片芯。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1采用搅拌的方式进行混合，所述搅拌浆的转速为60～65rpm，搅拌时间为3～8min。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，相对于每重量份所述厄贝沙坦，所述水溶液的水量为0.75～0.95重量份，所述步骤S2包括：
向部分水中加入第一部分羟丙甲纤维素并开启单向搅拌，同时加热至80～90℃，达到80～90℃后依次加入剩余的羟丙甲纤维素和剩余的水，然后搅拌至得到澄清透明的所述水溶液，并调整所述水溶液的温度在40～50℃，所述第一部分羟丙甲纤维素为所述羟丙甲纤维素总量的40～60％，所述部分水为所述水总量的20％～34％。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3包括：
步骤S31，设置搅拌桨的转速为60～65rpm、切割刀转速为900～1100rpm，将所述水溶液喷入所述第一混合物中，所述水溶液的喷射压力为0.25～0.35MPa，喷入时间为7.5～9.5min；
步骤S32，所述水溶液喷入完成后继续搅拌1～3min，得到所述湿颗粒。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4包括：
将所述湿颗粒干燥至颗粒的干燥失重为0.5～2.0％，得到所述第一干颗粒；
将所述干颗粒进行整粒，得到所述第一干颗粒，所述第一干颗粒的粒径D90小于900μm。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S5采用搅拌的方式将所述第一干颗粒与所述初混物混合，所述混合时搅拌浆的转速为60～65rpm，搅拌时间为20～30min。
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