CN101406462A

CN101406462A - 多潘立酮口崩片及其制法和质量控制方法

Info

Publication number: CN101406462A
Application number: CNA2008102324283A
Authority: CN
Inventors: 赵涛
Original assignee: Buchang Medical & Drug Science & Tech Development Co Ltd Xianyang
Current assignee: Shaanxi Buchang Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2008-11-26
Filing date: 2008-11-26
Publication date: 2009-04-15

Abstract

本发明公开了多潘立酮口崩片及其制法和质量控制方法，由多潘立酮和辅料制成，质量可控、稳定；本发明为外周多巴胺受体激动药，安全、有效；与现有技术相比，本发明具有崩解迅速、服药方便，不会引起呕吐，起效迅速、副作用低的优点。

Description

多潘立酮口崩片及其制法和质量控制方法

技术领域

本发明涉及多潘立酮口崩片及其制法和质量控制方法，属于医药技术领域。

背景技术

多潘立酮为外周多巴胺受体激动药，已得到广大患者和医务工作者的认可，临床上主要用于胃排空延缓、胃食道反流、食道炎引起的消化不良症、上腹部胀闷感、腹胀、上腹疼痛、嗳气、胃肠胀气、恶心、呕吐、口中带有或不带有胃内容物反流的胃烧灼感；但对于治疗功能性、器质性、感染性、饮食性、放射性治疗或化疗所引起的恶心、呕吐，用多巴胺受体激动剂(如左旋多巴，溴隐亭等)治疗帕金森氏症所引起的恶心和呕吐等临床病例时，临床反应有相当多的病例在用温水送服后，立即引起呕吐反射，使刚服下的药又重新呕吐出来，造成剂量不准，影响疗效，临床医生只好用止吐针进行治疗，给药既不方便，又使患者受痛苦。多潘立酮口崩片的开发，解决了这个问题。由于给药时无需温开水送服，不会引起呕吐反射，使患者给药方便，又免遭打针之苦。

发明内容

本发明的目的在于提供一种疗效好、崩解迅速、服药方便，起效迅速、副作用低的多潘立酮口崩片及其制法和质量控制方法。

本发明由多潘立酮、填充剂、矫味剂、崩解剂、助流剂和润滑剂制成，按照重量份计，多潘立酮10g、甘露醇76g、低取代羟丙基纤维素10g、甜菊甙0.25g、滑石粉3g、硬脂酸镁0.7g。其中，甘露醇为填充剂和矫味剂，低取代羟丙基纤维素为崩解剂，甜菊甙为矫味剂，滑石粉、硬脂酸镁为助流剂和润滑剂。

其制备方法如下：甘露醇、低取代羟丙基纤维素、甜菊甙过筛混匀，备用；多潘立酮用等量递增法与上述混合物过筛混匀，制软材，制粒，干燥，整粒；滑石粉、硬脂酸镁与上述所制颗粒充分混匀，压片，即得。具体的：将多潘立酮和所有辅料先分别过100目筛，备用；称取处方量的甘露醇、低取代羟丙基纤维素、甜菊甙过80目筛混匀，再称取处方量的多潘立酮用等量递增法与上述混合物过80筛混匀，以水作润湿剂制软材，30目筛制粒，60℃通风干燥1小时，20目筛整粒；称取处方量的滑石粉、硬脂酸镁与上述所制颗粒充分混匀，于适当压力压成1000片，即得。

其质量控制方法如下：

本发明每片含多潘立酮应为标示量的90.0~110％。

[性状]本发明为白色或类白色片。

[鉴别](1)取本发明，加0.1mol/L Hcl溶液制成每1ml中含0.02mg的溶液，，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录VA)测定，在212nm±2nm和284nm±2nm波长处有最大吸收。

(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰保留时间应与多潘立酮对照品峰的保留时间一致。

[检查]含量均匀度取本发明10片(10mg规格)，分别置50ml量瓶中，加0.1mol/L HCl溶液，振摇使溶解，加0.1mol/L HCl溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密吸取续滤液1ml至10ml量瓶中，加0.1mol/L HCl溶液至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取多潘立酮对照品适量，加0.1mol/L HCl溶液溶解，并定量稀释制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录VA)，在284nm波长测定每片含量，应符合规定(中国药典2000年版二部附录XE)。

崩解时限取10ml针筒一个(内径1.5cm，出口位于针筒下端的中间)，下端出口处套有一段2cm长的橡皮管，并用一止水夹夹紧，置溶出仪或崩解仪上并固定，于针筒上端加入2ml温度为37℃的水，将针筒的下半部浸入溶出仪或崩解仪中的37℃恒温循环水浴中恒温5分钟，加入本发明1片，开始记录崩解时限，并观察崩解情况，应在1分钟内完全崩解。取出针筒，放开止水夹，使溶液通过30目筛网，应全部通过。测定6次均应在1分钟内崩解完全并全部通过30目筛网。

其他应符合片剂项下有关的各项规定(《中国药典》2000年版二部附录IA)

[含量测定] 照高效液相色谱法(《中国药典》2000年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钠(调pH至3.5)(48∶52)为流动相，检测波长为289nm。理论板数按多潘立酮峰计算应不低于2000，分离度应符合规定。

测定法取本发明10片，精密称定，研细，取细粉适量(约相当于多潘立酮3mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，续滤液作为供试品溶液；另精密称取多潘立酮对照品适量，用流动相溶解并稀释至每1ml中含60μg的溶液作为对照品溶液。量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

[类别]外周多巴胺受体激动药

[规格]10mg

[贮藏]避光，密封保存。

在本发明多潘立酮口崩片的制备过程中，考虑到此剂型的特点，我们选择了一些容易崩解且口感较好的辅料，如乳糖、甘露醇、微晶纤维素等，着重对崩解剂与辅料的选用及配比进行筛选，并根据药厂的生产情况、药物的特性等对处方、制备工艺进行筛选。具体如下：

(一)处方及工艺筛选：

处方1：多潘立酮10mg、甘露醇50mg、淀粉20mg、低取代羟丙基纤维素8mg、蔗糖20mg、硬脂酸镁1mg。

结果表明：用5％PVP水溶液湿法易制粒，颗粒流动性好，休止角θ＜350；崩解时间大于2分钟；口感不佳。应调节崩解剂用量、调整辅料、矫味剂。

处方2：多潘立酮10mg、甘露醇76mg、低取代羟丙基纤维素10mg、甜菊甙0.4mg、硬脂酸镁1mg。

结果表明：用5％PVP水溶液湿法易制粒，颗粒流动性好，休止角θ＜350；崩解改善，仍大于1分钟，部分无法过30目筛；甜味过重且略粘冲。应调整粘合剂、矫味剂及润滑剂。

处方3：多潘立酮10mg、甘露醇76mg、低取代羟丙基纤维素10mg、甜菊甙0.25mg、滑石粉3mg、硬脂酸镁0.7mg。

结果表明：以水做润湿剂湿法易制粒，颗粒流动性较好，休止角≤380；崩解时限小于20秒，能全部通过30目筛；口味甜、略清凉。本处方较理想，作为最终确定的处方，按本处方生产一批样品，对其影响因素进行考察。

(二)影响因素考察

1、影响因素试验

取批号040118多潘立酮口腔崩解片若干片，分别放置在扁形称量瓶中，按以下三个方面试验，于第0、5、10天各取样进行考察试验。

A、光照试验：取本品去外包装，开口置于无色透明容器中，放在光照箱内，在4500Lx光照度的条件下放置10天，于0、5、10天取样检查分析，结果与零天样品比较。

B、高温试验：取本品去外包装，开口置于洁净容器中，在60℃的温度下放置10天，于0、5、10天取样检查分析，结果与零天样品比较。

C、高湿试验：取本品去外包装，开口置恒湿密闭器皿中于室温25℃下，在相对湿度92.5％(饱和KNO3溶液)条件下放置10天，于0、5、10天取样检查分析，结果与零天样品比较。若吸湿增重5％以上，则在相对湿度75％(饱和Nacl溶液)条件下同法进行试验。

2、影响因素试验结果

A、光照试验结果：本品在4500Lx光照度的条件下放置10天，性状、含量、有关物质及崩解时限均无明显变化，其结果见表1。

表1 多潘立酮口崩片光照试验结果

B、高温试验结果(60℃)：本品在60℃条件下放置10天，性状、含量及崩解时限均无明显变化，但有关物质有所增加，说明高温对其有影响。其结果见表2。

表2多潘立酮口崩片高温试验结果(60℃)

C、高湿试验结果：本品在相对湿度92.5％(饱和KNO3溶液)条件下放置5天吸湿增重2.6％，故改放在75％条件下放置10天，片剂微膨胀，含量、有关物质及崩解时限均无明显变化，吸湿增重0.87％，其结果见表3。

表3多潘立酮口崩片高湿试验结果(RH75％)

3讨论

影响因素试验结果表明：本品在光照条件下放置10天是稳定的，外观颜色没有改变，含量未见明显降低，有关物质未见增多；高温(60℃)条件下放置10天，有关物质增加，外观，含量未见明显改变；高湿(75％)条件下放置10天，外观微有膨胀，有关物质和含量未见明显改变，吸湿增重0.87％。

以上系列试验结果表明：本发明处方工艺合理，质量可控。多潘立酮口崩片人体生物等效性试验

1、药品与试剂

多潘立酮口崩片(规格10mg)，由南京先登医药科技开发有限公司提供。多潘立酮片(10mg/片)，市售，所用试剂均为国产AR级试剂。

2、志愿受试者的选择

(1)选择健康男性，18-40岁，年龄不宜相差10岁。体重应相近，体重单位以千克(kg)计。身体健康，无心、肝、肾、消化道、代谢异常、神经系统疾病等病史，并进行健康体检(检查心电图、血压、心率、肝、肾功能和血象等)，应无异常。无过敏史，无体位性低血压史。两周前至试验期间不服用其它任何药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。受试者的例数，为20例。

3、给药设计

试验采用双周期两制剂交叉试验设计，以抵消试验周期和个体差异对试验结果的影响。健康志愿者20名，随机分成2组，每组10名，禁食10小时后，于早晨一组空腹口服多潘立酮片1片，另一组同时口服多潘立酮口崩片1片，用250ml温开水送服。服药后2小时后方可饮水，4小时后进统一标准餐。每组服药前取空白血，试验组于服药后1、2、4、6、8、10、12、14、18、20、24、36小时取静脉血3.0ml，对照组于服药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24小时取静脉血，所取静脉血离心后取血清，并冷冻贮存，备测。受试者服药后避免剧烈活动。取血样在临床监护室中进行。14天后，二组志愿者交叉服药，按上述方法取静脉血。

4、数据处理

(1)求出各受试者的血药浓度-时间数据、血药浓度平均值与标准差，列表并作图。

(2)求出各受试者的消除相半衰期(t1/2)、峰浓度(Cmax)、峰时间(Tmax)、血药浓度时间曲线下面积(AUC)、F和MRT(平均滞留时间)。Cmax、Tmax均采用实测值，AUC0-tn用梯形法计算，AUC0-∞按下式计算，AUC0-∞＝AUC0-tn+Ctn/λz。Ctn是最后一点的血药浓度，λz是末段消除速度常数。要求AUC0-tn/AUC0-∞×100％＞80％。

(3)根据多潘立酮口崩片(下称T)和多潘立酮片(下称R)的AUC值，计算多潘立酮口崩片的相对生物利用度(F)，即：F＝AUC(T)/AUC(R)×100％。

5、结果

将AUC和Cmax数据进行对数转换后方差分析和双单侧t检验，结果试验组与对照组比较，AUC为103.53％，符合生物等效性要求(80％-125％)，所以吸收程度生物等效。

具体实施方式

本发明实施例1：甘露醇76g、低取代羟丙基纤维素10g、甜菊甙0.25g过筛混匀，备用；多潘立酮10g用等量递增法与上述混合物过80目筛混匀，以水制软材，30目筛制粒，65℃通风干燥0.5小时，20目筛整粒；滑石粉3g、硬脂酸镁0.7g与上述所制颗粒充分混匀，压片，即得。

Claims

1、多潘立酮口崩片，由多潘立酮、填充剂、矫味剂、崩解剂、助流剂和润滑剂制成，其特征在于按照重量份计，多潘立酮10g、甘露醇76g、低取代羟丙基纤维素10g、甜菊甙0.25g、滑石粉3g、硬脂酸镁0.7g。

2、如权利要求1所述的多潘立酮口崩片，其特征在于它是通过以下方法制备的：将多潘立酮和所有辅料先分别过100目筛，备用；称取处方量的甘露醇、低取代羟丙基纤维素、甜菊甙过80目筛混匀，再称取处方量的多潘立酮用等量递增法与上述混合物过80筛混匀，以水作润湿剂制软材，30目筛制粒，60℃通风干燥1小时，20目筛整粒；称取处方量的滑石粉、硬脂酸镁与上述所制颗粒充分混匀，于适当压力压成1000片，即得。

3、如权利要求1所述的多潘立酮口崩片的制备方法，其特征在于：甘露醇、低取代羟丙基纤维素、甜菊甙过筛混匀，备用；多潘立酮用等量递增法与上述混合物过筛混匀，制软材，制粒，干燥，整粒；滑石粉、硬脂酸镁与上述所制颗粒充分混匀，压片，即得。

4、如权利要求3所述的多潘立酮口崩片的制备方法，其特征在于：将多潘立酮和所有辅料先分别过100目筛，备用；称取处方量的甘露醇、低取代羟丙基纤维素、甜菊甙过80目筛混匀，再称取处方量的多潘立酮用等量递增法与上述混合物过80筛混匀，以水作润湿剂制软材，30目筛制粒，60℃通风干燥1小时，20目筛整粒；称取处方量的滑石粉、硬脂酸镁与上述所制颗粒充分混匀，于适当压力压成1000片，即得。

5、如权利要求2所述的多潘立酮口崩片的鉴别方法，其特征在于该方法为以下一个或几个方法的组合：

(1)取本发明，加0.1mol/L Hcl溶液制成每1ml中含0.02mg的溶液，照《中国药典》分光光度法测定，在212nm±2nm和284nm±2nm波长处有最大吸收；

6、如权利要求2所述的多潘立酮口崩片的检查方法，其特征在于该方法为以下一个或几个方法的组合：

(1)含量均匀度：取本发明10片，分别置50ml量瓶中，加0.1mol/L HCl溶液，振摇使溶解，加0.1mol/L HCl溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密吸取续滤液1ml至10ml量瓶中，加0.1mol/L HCl溶液至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取多潘立酮对照品适量，加0.1mol/L HCl溶液溶解，并定量稀释制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液；取上述两种溶液，照《中国药典》分光光度法，在284nm波长测定每片含量，应符合规定；

(2)崩解时限：取内径1.5cm，出口位于针筒下端的中间的10ml针筒一个，下端出口处套有一段2cm长的橡皮管，并用一止水夹夹紧，置溶出仪或崩解仪上并固定，于针筒上端加入2ml温度为37℃的水，将针筒的下半部浸入溶出仪或崩解仪中的37℃恒温循环水浴中恒温5分钟，加入本发明1片，开始记录崩解时限，并观察崩解情况，应在1分钟内完全崩解；取出针筒，放开止水夹，使溶液通过30目筛网，应全部通过；测定6次均应在1分钟内崩解完全并全部通过30目筛网。

7、如权利要求2所述的多潘立酮口崩片的含量测定方法，其特征在于：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以调pH至3.5、配比48∶52的甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钠为流动相，检测波长为289nm，理论板数按多潘立酮峰计算应不低于2000，分离度应符合规定；取本发明10片，精密称定，研细，取约相当于多潘立酮3mg细粉，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，续滤液作为供试品溶液；另精密称取多潘立酮对照品适量，用流动相溶解并稀释至每1ml中含60μg的溶液作为对照品溶液；量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按《中国药典》高效液相色谱法外标法以峰面积计算，本发明每片含分子式为C₂₂H₂₄ClN₅O₂的多潘立酮应为标示量的90.0~110％。