CN1899604A - 蛋白质类药物直肠栓剂及其制备方法在疾病全身治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过肛门直肠局部给药达到全身治疗作用的蛋白质类药物栓剂及其制备方法。该栓剂及其制备方法即是将基质成分与其它辅料按一定比例混合均匀，于121℃、30分钟高压灭菌，待基质冷却到40±5℃时，加入蛋白质类药物，经冷却，灌模，成型，脱模，包装即成栓剂。本发明的特点即为通过改善蛋白质类药物栓剂的制备配方和制备工艺，使得蛋白质类药物可以通过肛门直肠部位充分吸收而达到其治疗全身疾病的目的。

Description

蛋白质类药物直肠栓剂及其制备方法在疾病全身治疗中的应用
技术领域
本发明涉及一种蛋白质类药物栓剂及其制备方法，具体地说是将蛋白质类药物通过适当的制剂配方和制备工艺制成肛门直肠给药栓剂，药物通过直肠充分吸收而达到其通过全身给药治疗效果的目的。
背景技术
随着生物工程技术的迅速发展，生物技术活性药品的不断问世，目前已有许多生物制品类药物在临床疾病的预防、治疗及预后过程中而被广泛应用。据报道，迄今为止，国内外已有40余种生物制品类药物被批准上市，处于研发阶段的生物制品类药物也成为制药领域的热点。
在生物活性药物中，绝大部分为蛋白质类药物。由于蛋白质药物理化性质决定了其生物学活性的不稳定性，因此，目前临床上用于需要通过全身给药的蛋白类药物制剂的主要剂型仍然是液体注射剂或冻干注射剂。此类注射剂临床应用的局限性主要体现在二个方面：第一方面体现在药物代谢方式的局限性，此类注射机通过静脉或皮下注射之后，药物达峰时间短、血药峰浓度高，但很快会被血浆中的蛋白酶等水解，所以药物代谢的半衰期短，降低了其临床治疗指数；第二方面即是对于临床患者来说，往往需要每天接受注射，且临床使用周期较长，长期频繁的注射给患者带来许多痛苦，大大地降低了患者的依从性。目前，研究开发蛋白质类药物通过非注射给药途径达到全身治疗效果的新剂型将成为国内外许多制药企业和科研院所的研究机构亟需解决的问题，发明一种既保证保护有效成分活性、又在临床上方便使用且效果明显的新剂型是十分有必要的。
蛋白类药物新剂型的开发领域主要包括长效、控释、口服、鼻喷、栓剂等，并已取得了一定成果。国内外上市的蛋白质类药物栓剂均为通过局部给药达到局部作用的目的。如干扰素α-2b栓临床适应症为治疗病毒感染引起(或同时存在)的宫颈糜烂；干扰素α-2a栓临床适应症为用于治疗阴道病毒性感染引起的慢性宫颈炎、宫颈糜烂、阴道炎，预防宫颈癌。迄今为止，国内外尚未见通过局部给药达到全身治疗作用的蛋白质类药物栓剂剂型的报道。
蛋白质、多肽类药物在通过直肠给药时，其面临的主要问题是生物膜透过性差及活性的丧失。一旦蛋白类药物透过直肠粘膜，即可经过上直肠静脉入门静脉入肝脏后运行全身或通过中下直肠静脉和肛管静脉，绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入血液大循环起全身作用；同时药物还可以以直肠分泌液为媒介，经过直肠粘膜进入淋巴系统而被吸收，因此直肠淋巴系统对药物吸收几乎与血液处于相同的地位。因此发明一种吸收度高、稳定性强的蛋白质类药物栓剂成为该剂型研究开发的关键。
发明内容
本发明目的在于提供一种通过直肠给药而达到全身给药治疗效果的蛋白质类药物栓剂。其特点是临床使用方便、药物代谢时间长及治疗效果明显。
本发明的另一目的在于提供上述蛋白质类药物栓剂的制备方法。
下面将用我们制备的重组人生长激素栓和重组人干扰素α-2b栓的稳定性试验结果及其在动物体内的吸收度试验结果来说明本发明的实质。
1、本发明所述的蛋白质类药物栓剂如重组人生长激素栓剂稳定性试验
对本发明所述用于治疗重组人生长激素缺乏栓剂进行4℃长期保存的稳定性考察，结果表明重组人生长激素栓在4℃条件下可以保存2年。实验结果表明：根据《中国药典》中有关重组人生长激素稳定性研究的要求，液相测定三批样品的相关蛋白及高分子蛋白均符合国家药典标准，证明了重组人生长激素栓剂生物活性的稳定性。具体结果见下表。
重组人生长激素栓4℃稳定性检测结果(RP-HPLC)
  批号/纯度   零时值   3月   6月   9月   12月   18月   24月
  20030401   96.50   96.80   96.05   96.13   95.17   93.22   93.93
  20030402   96.12   95.66   96.63   95.05   94.43   93.24   93.08
  20030403   96.58   95.85   95.55   94.37   93.48   93.12   92.25
重组人生长激素栓4℃稳定性检测结果(SEC-HPLC)
  批号/纯度   零时值   3月   6月   9月   12月   18月   24月
  20030401   99.23   99.11   99.06   98.86   98.45   98.06   97.95
  20030402   99.28   99.25   99.15   98.75   98.37   98.15   98.01
  20030403   99.19   99.10   99.07   98.56   98.49   98.26   98.04
2、本发明所述的蛋白质类药物栓剂如干扰素α-2b栓剂稳定性试验
对本发明所述用于治疗肝炎的干扰素α-2b栓剂进行4℃长期保存的稳定性考察，结果表明干扰素α-2b栓在4℃条件下可以保存2年。实验结果表明：根据《中国药典》中有关干扰素α-2b稳定性研究的要求，应用细胞病毒抑制法测定干扰素α-2b栓的生物学活性，三批样品的结果均符合国家药典标准，证明了干扰素α-2b栓剂生物活性的稳定性。具体结果见下表。
干扰素α-2b栓4℃稳定性检测结果
  批号/效价(×107IU) 零时值 3月 6月 9月 12月 18月 24月
  20030401   2.31   2.42   2.35   2.37   2.27   2.29   2.37
  20030402   2.52   2.50   2.46   2.43   2.43   2.40   2.46
  20030403   2.34   2.18   2.25   2.39   2.21   2.28   2.24
3、重组人生长激素栓在家兔体内吸收度试验
试验目的
观察重组人生长激素的在栓剂中的活性变化及其在动物体内的吸收情况。
试验方法
药物来源：重组人生长激素来源于长春金赛药业有限责任公司已上市产品。
受试品批号：重组人生长激素栓20041106
赋形剂：脂溶性基质
对照品：赋形剂空白栓作对照，赋形剂剂量与rhGH栓中赋形剂用量一致。
动物：家兔，体重2kg左右，雌雄各半。由天津药物研究院动物室提供。
动物分组：共三组(赋形剂空白栓组、皮下注射市售rhGH冻干粉针组及重组人生长激素栓组)，每组三只。
给药剂量：每只家兔按体重计：33.33mg/kg
给药方法：温度25±2℃，湿度65％下，将家兔分成3组，每组3只，雌雄各半，禁食18h(不禁水)。先将家兔固定于兔子固定架内，1h后，耳缘静脉取血50μl，然后给药。栓剂各组：将赋形剂空白栓和rhGH栓塞入家兔肛门2cm处，用线绳将肛门结扎，一日一次，一次一粒，直肠给药。②皮下注射rhGH组：用注射器将rhGH溶液(4.5IU/ml)按家兔体重(0.2ml/kg)(0.075IU/ml)注入家兔臀部肌肉，一日一次。
取血方法：各组按规定时间连续采血，每次50μL，离心后，取上层血浆，应用放免法进行rhGH含量测定。
试验结果
标准曲线的制备
精密量取空白血浆样品100uL，分别加入rhGH系列标准溶液，使血浆中rhGH浓度为：0.5、1.0、2.0、4.0、8.0ng/mL。以标准rhGH的不同浓度为横坐标，以在测定中得到的相应放射性强度为纵坐标绘制标准曲线，曲线方程为：y＝0.0271x2-0.3119x+0.8573，测定结果见下表
  Conc   0.5   1.0   2.0   4.0   8.0
  B/B+F   0.84   0.46   0.25   0.13   0.08
回收率测定
分别于空白血浆中精确加入一定量的rhGH溶液，放免法分析测定结果，与各自的相应浓度比较，计算绝对回收率，结果见下表。
  加入rhGH浓度(ng/ml)   检测到rhGH浓度(ng/ml)   回收率(％)   平均回收率(％)   RSD(％)
0.5   0.460.440.45   92.0088.0090.00 90.00 4.44
2.0   1.851.861.86   92.5093.0093.00 92.83 0.16
8.0   7.187.247.17   89.7590.5089.63 89.96 0.65
结果表明，本方法rhGH在血浆中低中高三个浓度水平上的平均回收率分别为90.00％，92.831％，89.96％。平均相对标准差为4.44％，0.16％，0.65％。符合药典规定。
精密度测定
分别于空白血浆中精确加入一定量的rhGH溶液，放免法分析测定结果，同一样品溶液一天测5次，计算日内相对标准差；同批样品5天内测定5次，计算日间相对标准差，结果见下表：
  加入rhGH浓度(ng/ml)            日内            日间
  浓度平均值(ng/ml)   RSD(％)   浓度平均值(ng/ml)   RSD(％)
  0.52.08.0   0.441.827.18   1.750.850.25   0.431.847.20   0.150.840.72
结果表明，本方法rhGH在血浆中低中高三个浓度水平上的日内平均相对标准差为1.75％，0.85％，0.25％，rhGH在血浆中低中高三个浓度水平上的日间平均相对标准差为0.15％，0.84％，0.72％。符合药典规定。
rhGH市售冻干粉针皮下注射测定结果
  取血点   时间(hr)   浓度(ng/ml)±SD
  12345678910   0.250.51.01.52.03.04.08.012.024.0   0.86±0.591.50±0.423.80±1.126.22±0.795.61±1.054.27±0.133.24±0.462.18±1.181.13±0.480.82±0.43
空白栓测定结果
  取血点   时间(hr)   浓度(ng/ml)±SD
  12345678910   0.250.51.01.52.03.04.08.012.024.0   0.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.00
rhGH栓剂测定结果
  取血点   时间(hr)   浓度(ng/ml)±SD
  12345678910   0.250.51.01.52.03.04.08.012.024.0   0.84±0.270.89±1.172.41±0.374.25±0.345.72±0.274.53±0.323.15±0.202.43±0.681.24±0.970.91±1.26
试验结论
从上述结果可以看出，空白栓对血液中rhGH检测无影响，rhGH栓剂在家兔体内的绝对生物利用度是92.57％，与rhGH皮下注射剂生物等效。说明重组人生长激素栓通过肛门给药方式可以达到全身治疗作用。
4、重组人干扰素α-2b栓在家兔体内吸收度试验
试验目的
观察重组人干扰素α-2b在栓剂中的活性变化及其在动物体内的吸收情况。
试验方法
药物来源：干扰素α-2b来源于长春金赛药业有限责任公司。
受试品批号：重组人干扰素α-2b栓(20041101)有长春金赛药业有限责任公司提供
赋形剂：水溶性基质
对照品：赋形剂空白栓作对照，赋形剂剂量与干扰素α-2b栓中赋形剂用量一致。
动物：家兔，体重2kg左右，雌雄各半。由天津药物研究院动物室提供。
动物分组：共三组(赋形剂空白栓组、皮下注射市售干扰素α-2b冻干粉针组及重组人生长激素栓组)，每组三只。
给药剂量：每只家兔按体重计：1.25×105IU/kg
给药方法：温度25±2℃，湿度65％下，将家兔分成3组，每组3只，雌雄各半，禁食18h(不禁水)。先将家兔固定于兔子固定架内，1h后，耳缘静脉取血50μl，然后给药。栓剂各组：将赋形剂空白栓和干扰素α-2b栓塞入家兔肛门2cm处，用线绳将肛门结扎，一日一次，一次一粒，直肠给药。②皮下注射干扰素α-2b组：用注射器将干扰素α-2b溶液(300×104IU/ml)按家兔体重(1.25×105IU/kg)注入家兔臀部肌肉，一日一次。
取血方法：各组按规定时间连续采血，每次50μL，离心后，取上层血浆，应用酶免法进行干扰素α-2b含量测定。
试验结果
标准曲线的制备
精密量取空白血浆样品100uL，分别加入干扰素α-2b系列标准溶液，使血浆中干扰素α-2b浓度为：0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、16.0、32.0ng/mL。以标准干扰素α-2b的不同稀释参数为横坐标，以在测定中得到的相应OD值为纵坐标绘制标准曲线。测定结果见下表
  稀释参数   1.0   2.0   3.0   4.0   5.0   6.0   7.0   8.0
  OD值   2459   2438   2399   1832   1398   1248   1198   1200
回收率测定
分别于空白血浆中精确加入一定量的干扰素α-2b溶液，酶免法分析测定结果，与各自的相应浓度比较，计算绝对回收率，结果见下表。
  加入干扰素α-2b浓度(ng/ml)   检测到干扰素α-2b浓度(ng/ml)   回收率(％)   平均回收率(％)   RSD(％)
0.5   0.460.440.45   92.0088.0090.00 90.00 4.44
2.0   1.851.861.86   92.5093.0093.00 92.83 0.155
8.0   7.187.247.17   89.7590.5089.63 89.96 0.65
结果表明，本方法干扰素α-2b在血浆中低中高三个浓度水平上的平均回收率分别为90.00％，92.831％，89.96％。平均相对标准差为4.44％，0.155％，0.65％。符合国家药典规定。
精密度测定
分别于空白血浆中精确加入一定量的干扰素α-2b溶液，酶免法分析测定结果，同一样品溶液一天测5次，计算日内相对标准差；同批样品5天内测定5次，计算日间相对标准差，结果见下表
  加入干扰素α-2b浓度(ng/ml)                日内                    日间
  浓度平均值(ng/ml)   RSD(％)   浓度平均值(ng/ml)   RSD(％)
  0.52.08.0   0.441.827.18   1.750.850.25   0.431.847.20   0.150.840.72
结果表明，本方法干扰素α-2b在血浆中低中高三个浓度水平上的日内平均相对标准差为1.75％，0.85％，0.25％，干扰素α-2b在血浆中低中高三个浓度水平上的日间平均相对标准差为0.15％，0.84％，0.72％。符合药典规定。
干扰素α-2b市售冻干粉针皮下注射测定结果
  取血点   时间(hr)   浓度(ng/ml)±SD
  12345678910   0.250.51.01.52.03.04.08.012.024.0   0.87±0.351.48±0.273.95±0.276.28±0.975.64±0.184.28±0.933.28±0.292.17±0.581.19±1.050.84±0.85
空白栓测定结果
  取血点   时间(hr)   浓度(ng/ml)±SD
  12345678910   0.250.51.01.52.03.04.08.012.024.0   0.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.000.00±0.00
干扰素α-2b栓测定结果
  取血点   时间(hr)   浓度(ng/ml)±SD
  12345678910   0.250.51.01.52.03.04.08.012.024.0   0.83±0.284.28±0.985.73±0.234.45±0.184.08±0.783.52±0.273.12±1.022.46±0.851.21±1.080.90±0.52
试验结论
通过对上述参数进行拟合，可知空白栓对血液中干扰素α-2b检测无影响，干扰素α-2b栓剂在家兔体内的绝对生物利用度是97.3％，与干扰素α-2b皮下注射剂生物等效。说明干扰素α-2b栓通过肛门给药方式可以达到全身治疗作用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
将半合成脂肪酸甘油酯500mg在70±5℃熔融，将海藻糖50mg、环糊精150mg、抗坏血酸0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例2
将半合成脂肪酸甘油酯750mg在70±5℃熔融，将海藻糖50mg、环糊精150mg、尼伯金乙酯0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例3
将半合成脂肪酸甘油酯1000mg在70±5℃熔融，将组氨酸50mg、环糊精150mg、尼伯金甲酯0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例4
将半合成脂肪酸甘油酯750mg在70±5℃熔融，将海藻糖100mg、甘氨酸150mg、尼伯金丙酯0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例5
将半合成脂肪酸甘油酯750mg在70±5℃熔融，将海藻糖150mg、环糊精150mg、尼伯金乙酯0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例6
将半合成脂肪酸甘油酯750mg在70±5℃熔融，将海藻糖150mg、环糊精100mg、山梨酸钠0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例7
将半合成脂肪酸甘油酯750mg在70±5℃熔融，将海藻糖150mg、环糊精200mg、尼伯金乙酯0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例8
将可可脂500mg在70±5℃熔融，将海藻糖50mg、环糊精50mg、抗坏血酸0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例9
将可可脂750mg在70±5℃熔融，将海藻糖50mg、环糊精50mg、生育酚0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例10
将可可脂1000mg在70±5℃熔融，将海藻糖50mg、环糊精50mg、尼伯金乙酯0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素34.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例11
将甘油明胶500mg、海藻糖50mg、环糊精150mg、抗坏血酸0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例12
将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯750mg、海藻糖50mg、环糊精150mg、尼伯金乙酯0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例13
将聚乙二醇1000mg、组氨酸50mg、环糊精150mg、尼伯金甲酯0.01mg，，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例14
将甘油明胶750mg、海藻糖100mg、甘氨酸150mg、尼伯金丙酯0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例15
将聚乙二醇750mg、海藻糖150mg、环糊精150mg、尼伯金乙酯0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例16
将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯750mg、海藻糖150mg、环糊精100mg、山梨酸钠0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例17
将甘油明胶750mg、海藻糖150mg、环糊精200mg、尼伯金乙酯0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例18
将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯500mg、海藻糖50mg、环糊精50mg、抗坏血酸0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例19
将甘油明胶750mg、海藻糖50mg、环糊精50mg、生育酚0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素17.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例20
将聚乙二醇1000mg、海藻糖50mg、环糊精50mg、尼伯金乙酯0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至40±2℃，加入重组人生长激素34.0mg，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例21
将半合成脂肪酸甘油酯500mg在70±5℃熔融，将海藻糖50mg、环糊精150mg、抗坏血酸0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例22
将半合成脂肪酸甘油酯750mg在70±5℃熔融，将海藻糖50mg、环糊精150mg、尼伯金乙酯0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例23
将半合成脂肪酸甘油酯1000mg在70±5℃熔融，将组氨酸50mg、环糊精150mg、尼伯金甲酯0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例24
将半合成脂肪酸甘油酯750mg在70±5℃熔融，将海藻糖100mg、甘氨酸150mg、尼伯金丙酯0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例25
将半合成脂肪酸甘油酯750mg在70±5℃熔融，将海藻糖150mg、环糊精150mg、尼伯金乙酯0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例26
将半合成脂肪酸甘油酯750mg在70±5℃熔融，将海藻糖150mg、环糊精100mg、山梨酸钠0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例27
将半合成脂肪酸甘油酯750mg在70±5℃熔融，将海藻糖150mg、环糊精200mg、尼伯金乙酯0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例28
将可可脂500mg在70±5℃熔融，将海藻糖50mg、环糊精50mg、抗坏血酸0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例29
将可可脂750mg在70±5℃熔融，将海藻糖50mg、环糊精50mg、生育酚0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例30
将可可脂1000mg在70±5℃熔融，将海藻糖50mg、环糊精50mg、尼伯金乙酯0.01mg，分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 3.0×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例31
将甘油明胶500mg、海藻糖50mg、环糊精150mg、抗坏血酸0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例32
将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯750mg、海藻糖50mg、环糊精150mg、尼伯金乙酯0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例33
将聚乙二醇1000mg、组氨酸50mg、环糊精150mg、尼伯金甲酯0.01mg，，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例34
将甘油明胶750mg、海藻糖100mg、甘氨酸150mg、尼伯金丙酯0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例35
将聚乙二醇750mg、海藻糖150mg、环糊精150mg、尼伯金乙酯0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例36
将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯750mg、海藻糖150mg、环糊精100mg、山梨酸钠0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例37
将甘油明胶750mg、海藻糖150mg、环糊精200mg、尼伯金乙酯0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例38
将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯500mg、海藻糖50mg、环糊精50mg、抗坏血酸0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例39
将甘油明胶750mg、海藻糖50mg、环糊精50mg、生育酚0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 1.5×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
实施例40
将聚乙二醇1000mg、海藻糖50mg、环糊精50mg、尼伯金乙酯0.01mg，在70±5℃加热混合均匀后，温度降至50±2℃，加入干扰素α-2b 3.0×107IU，灌模，冷却，成型，脱模，包装。

Claims (17)

1、通过直肠局部给药达到全身治疗作用的蛋白质类药物直肠栓剂及其制备方法。
2、如权利要求1所述，该蛋白质类药物栓剂由如下成分组成：蛋白质类药物、栓剂基质、促吸收剂、抑菌剂、蛋白保护剂、pH调节剂和/或抗氧剂。
3、如权利要求1及2所述的蛋白质类药物栓剂，其各成分在处方中所占比例如下：按重量百分比计：蛋白质类药物(0.001～5％)、栓剂基质(60～90％)、促吸收剂(0.001～10％)、抑菌剂(0～5％)、蛋白保护剂(0.001～10％)、pH调节剂(0～30％)和/或抗氧剂(0～5％)。
4、如权利要求1、2及3所述的蛋白质类药物栓剂，其中，蛋白质类药物包括：重组人生长激素、干扰素、胰岛素、胸腺素a1、重组人粒细胞集落刺激因子、生长抑素、葡萄糖氧化酶、肝素、过氧化物歧化酶、组织生长因子、重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子、促卵泡刺激素、促红细胞生成素(EPO)、组织生长因子、凝血因子和/或细胞因子等。
5、如权利要求1、2及3所述的蛋白质类药物栓剂，其中，促吸收剂可以是：月桂氮卓酮、甲酰二甲胺、二甲基亚砜、烟酸乙酯、丙二醇、阿斯巴甜、橘皮苷、泊洛沙姆、曲拉酮(X-114)、维生素E琥珀酸酯和/或新橘皮苷二氢查耳酮等。
6、如权利要求1、2及3所述的蛋白质类药物栓剂，其中，水溶性基质可以是：甘油明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯(S-40)、吐温-61、吐温-60、吐温-80、吐温-20和/或卡波姆等。
7、如权利要求1、2及3所述的蛋白质类药物栓剂，其中，脂溶性基质可以是：可可脂、香果脂、半合成椰油酯、混合脂肪酸甘油酯、Witepsol、Massa.Estarinum、硬脂酸丙二醇酯、乌桕脂、分馏棕榈油、分馏椰子油、巴西棕榈蜡、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、氢化植物油、柯可姆脂和/或半合成甘油酯等。
8、如权利要求1、2及3所述的蛋白质类药物栓剂，其中，抑菌剂为山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚、丙酸、苯甲酸、脱氢醋酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯和/或尼泊金丙酯。
9、如权利要求1、2及3所述的蛋白质类药物栓剂，其中，蛋白稳定剂为海藻糖、蔗糖、甘露醇、组氨酸、甘氨酸、酒石酸钠、琥珀酸钠、环糊精、EDTA-Na、人血白蛋白、明胶、氯化钠和/或葡聚糖。
10、如权利要求1、2及3所述的蛋白质类药物栓剂，其中，pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸、醋酸、醋酸钠、马来酸、马来酸钠、枸橼酸钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸和/或柠檬酸钠。
11、如权利要求1、2及3所述的蛋白质类药物栓剂，其中，抗氧剂为尼伯金甲酯、尼伯金乙酯、尼伯金丙酯、山梨酸、苯甲酸及盐类、酒石酸及盐类、三氯叔丁醇、硫柳汞、抗坏血酸、生育酚和/或硫代硫酸钠。
12、如权利要求1、2、3及7所述的蛋白质类药物栓剂，其中，脂溶性基质配方的栓剂制备方法为：先将脂溶性基质在70±5℃熔融，将促吸收剂、抗氧剂抑菌剂和pH调节剂分别加至熔融的基质中，混合均匀后，温度降至40±2℃，加入蛋白质类药物和蛋白保护剂，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
13、如权利要求1、2、3及6所述的蛋白质类药物栓剂，其中，水溶性基质配方的栓剂制备方法为：取抑菌剂、促吸收剂、抗氧剂和pH调节剂按一定比例加栓剂基质混合加热，冷却至40±5℃加入蛋白质类药物和蛋白保护剂，灌模，冷却，成型，脱模，包装。
14、如权利要求1、2、3及4所述的生长激素栓剂，其治疗的适应症可以是用于因内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢；用于重度烧伤治疗；用于已明确的下丘脑-垂体疾病所致的生长激素缺乏症和经两种不同的生长激素试验确诊的生长激素显著缺乏。
15、如权利要求1、2、3及4所述的生长激素栓剂，其治疗的适应症可以是用于因内源性生长激素缺乏所引起的儿童生长缓慢；用于重度烧伤治疗；用于已明确的下丘脑-垂体疾病所致的生长激素缺乏症和经两种不同的生长激素试验确诊的生长激素显著缺乏；用于主要手术之后的负氮平衡的纠正及用于抗衰老的治疗。
16、如权利要求1、2、3及4所述的干扰素栓剂，其治疗的适应症可以是用于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、尖锐湿疣、毛细胞白血病及慢性粒细胞白血病的治疗。
17、如权利要求1、2及3所述的蛋白质类药物栓剂，其特征在于通过直肠局部给药达到全身治疗的作用。
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