CN101801195A - 吡唑啉酮衍生物乳液制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了吡唑啉酮衍生物乳液制剂。该乳液制剂包括吡唑啉酮衍生物活性剂(例如依达拉奉)、油、水和乳化剂。还提供了制备和使用该乳液制剂的方法。

Description

吡唑啉酮衍生物乳液制剂
与相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2007年11月21日提交的美国临时专利申请系列号60/989,707的提交数据的优先权；其公开内容在此被引入作为参考。
背景技术
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮[也称为依达拉奉(Edaravone)]是能用于多种不同治疗用途的化合物。可应用依达拉奉的一些应用是治疗脑血管疾病，例如脑卒中、脑肿瘤、在急性脑损伤阶段观察到的脑缺血、脑水肿等等。
已开发了含有依达拉奉作为活性组分的注射制剂。依达拉奉的注射制剂的一个实例是依达拉奉的水溶液，其含有至少一种选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和焦亚硫酸盐的化合物以及半胱氨酸，并且具有2.5至6.0的pH(日本专利公开(Kokoku)号Hei 7-121861)。
制备依达拉奉的注射制剂是具有挑战性的。依达拉奉很难溶于水(在25℃2mg/mL)。此外，随着其在水溶液中浓度的升高，依达拉奉显示出更差的化学稳定性。而且，依达拉奉在水溶液中易于被氧化分解。考虑到这些特性，难以长期作为药物稳定依达拉奉以及难以制备含有超过依达拉奉在水中的饱和溶解度量的注射制剂。
有开发含有高浓度依达拉奉的注射制剂的需要，其中所述制剂是储存稳定的。
发明概述
提供了吡唑啉酮衍生物的乳液制剂。该乳液制剂包括吡唑啉酮衍生物(例如依达拉奉)、油、水和乳化剂。还提供了制备和使用该乳液制剂的方法。
定义
当描述化合物、含有此类化合物的药物组合物和应用此类化合物和组合物的方法时，除非另外指出，否则以下术语具有以下含义。还应当理解，以下定义的任意的部分可被各种取代基取代，并且各自的定义意图在其范围内包括此类取代的部分。
“烷基”是指具有至多10个碳原子、或至多9个碳原子、至多8个碳原子、或至多3个碳原子的一价饱和的脂肪族烃基基团。该烃链可以是直链的或分支的。这一术语的示范性基团例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等。术语“烷基”还包括本文中所定义的“环烷基”。
“环烷基”是指具有3至10个碳原子并且具有单环的环或多个稠合的环(包括稠环系或桥环系)的环状烃基基团，其任选地可被1至3个烷基取代。此类环烷基例如包括，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等等。
“杂环烷基”是指含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的稳定的杂环非芳香环和稠合环。稠合的杂环系可以包括碳环并且仅需要包括一个杂环。此类杂环的非芳香环的实例包括但不限于氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和哌啶基。
“杂芳香基”是指含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环芳香环和稠合环。稠合的杂环系可以包括碳环并且仅需要包括一个杂环。此类杂环芳香环的实例包括但不限于吡啶、嘧啶和吡嗪基。
“芳基”是指通过从母体芳香环系的单个碳原子上移除一个氢原子而衍生的一价芳香烃基。典型的芳基包括但不限于衍生自苯、乙苯、三甲基苯、甲苯、二甲苯、苯胺、氯苯和硝基苯等的基团。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个如上所定义的芳基取代的如上所定义的烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，所述卤素是氟或氯。
“取代的”是指其中一个或多个氢原子每一个独立地被相同或不同的取代基替换的基团。“取代的”基团尤其是指具有一个或多个取代基，例如1至5个取代基，以及特别是1至3个取代基的基团，其中所述取代基选自氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、硫酮基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
发明详述
提供了吡唑啉酮衍生物的乳液制剂。该乳液制剂包括吡唑啉酮衍生物(例如依达拉奉)、油、水和乳化剂。还提供了制备和使用该乳液制剂的方法。
在更详细地描述本发明之前，应当理解本发明不限于所描述的特定的实施方案，因为这些实施方案当然可以变化。还应当理解本文所使用术语仅用于描述特定实施方案的目的，并且目的不是限制性的，因为本发明的范围仅由所附的权利要求书来限制。
在提供了数值范围的地方，应当理解本发明包括该范围的上限和下限之间的每一个数值(除非上下文另外清楚地指出，否则达到该下限单位的十分之一)、以及在这一范围内的任何其它指出的或居间的数值。这些较小范围的上限和下限可以独立地被包括在该较小范围内并且也被包含在本发明中，受制于在所指出的范围内任何具体排除的端值。当所指定的范围包括一个或两个端值时，排除了任何一个或两个这些所包括的端值的范围也被包括在本发明中。
本文中的某些范围的数值前有术语“约”。在本文中使用术语“约”用来提供对在其之后的精确数值、以及接近或近似该术语之后数字的数值的支持。在确定数值是否接近或近似具体列举的数值时，接近或近似的非列举数值可以是在其出现的上下文中提供与具体列举的数值基本上等价的数值。
除非另外定义，本文中所使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管还可以在本发明的实践或测试中使用与本发明描述的那些类似或等价的任何其它方法和材料，但现在描述了代表性的举例说明的方法和材料。
在这一说明书中引用的所有出版物和专利均在此通过引用而被并入，好象每一个单个的出版物或专利均被具体地且单个地指示通过引用并入那样，并且通过引用并入本文以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。任何出版物的引用均用于其在提交日之前的公开并且不应当被理解为承认本发明由于在先发明而没有被赋予占先于此类出版物的权利。此外，所提供的出版物的日期可能与实际出版日期不同，后者可能需要被独立地确定。
应当注意，正如本文和所附的权利要求书中使用的那样，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个指示物，除非上下文清楚地另外指出。还应当注意，可以撰写权利要求以排除任何任选的元素。就其本身而论，这一陈述意图作为应用与叙述所要求保护的元素相关的诸如“仅”、“只”等排除性术语、或应用“否定”限定的前提基础。
正如对于阅读了这一发明后的本领域技术人员将是显然的那样，在不背离本发明的范围和精神的情况下，本文中描述和举例说明的每一个单个实施方案具有可以很容易地从任一其它几个实施方案的特征中分离或与其结合的元件和特征。任何叙述的方法可以以所叙述的事件的顺序或以任何其它逻辑上可能的顺序实施。
在进一步描述本发明时，首先更详细地描述了本发明的乳液制剂，随后综述了制备该制剂的方法，以及讨论了本发明制剂可应用的各种举例说明的应用。
乳液制剂
本发明的方面包括吡唑啉酮衍生物的乳液制剂。由于该制剂是乳液，该制剂是液体制备物，其为一种液体的小珠滴在第二种液体中的悬浮液，其中所述的第二液体不与第一液体混合。根据本发明的乳液包括吡唑啉酮衍生物活性剂、油、水和乳化剂。
本发明的方面包括储存稳定的乳液制剂。储存稳定的意思是所述组合物可以储存延长的时期，而不会有显著的相分离和/或吡唑啉酮活性剂的活性的显著减少。在某些实施方案中，当保持在25℃时，所述组合物可以稳定2个月或更长时期，例如4个月或更长时期，包括6个月或更长时期，例如1年或更长时期、1.5年或更长时期等。“不会有吡唑啉酮衍生物活性剂的活性的显著减少”的意思是在储存期的末尾，与该储存期开始时相比，吡唑啉酮衍生物活性剂的活性减少少于约10％。在某些实施方案中，当保持在25℃时，经历延长的时期后，该制剂显示出基本上没有(如果有的话)颜色改变，其中所述的“延长的时期”的意思是2个月或更长时期，诸如4个月或更长时期，包括6个月或更长时期，例如1年或更长时期、1.5年或更长时期等。
在某些实施方案中，本发明的乳化试剂是不含有醇的。因此，所述制剂不包括醇，例如乙醇的量。在一些实施方案中，所述制剂不含有还原剂，例如，它们不含有亚硫酸盐。在某些实施方案中，所述制剂不含有稳定剂，例如螯合剂，如乙二胺、EDTA二钠钙或EDTA二钠。
正如上所概述的那样，本发明的制剂包括吡唑啉酮衍生物活性剂，该活性剂可以是吡唑啉酮衍生物(例如如下具体说明的)、或其生理上可接受的盐或其水合物。感兴趣的是以下式(I)的吡唑啉酮衍生物或其生理上可接受的盐、或其水合物或溶剂化物：
Figure GPA00001039907500051
其中
R1表示氢原子、芳基、具有1至5个碳原子的烷基或总共具有3至6个碳原子的烷氧羰基烷基；R2表示氢原子、芳氧基、芳硫基、具有1至5个碳原子的烷基或具有1至3个碳原子的羟烷基；或R1和R2偶联在一起形成具有3至5个碳原子的亚烷基；以及
R3是氢原子、具有1至5个碳原子的烷基、具有5至7个碳原子的环烷基、具有1至3个碳原子的羟烷基、苯甲基、萘基或苯基、或被1至3个取代基取代的苯基，该取代基可以是相同的或不同的并且选自由具有1至5个碳原子的烷氧基、具有1至3个碳原子的羟烷基、总共具有2至5个碳原子的烷氧羰基、具有1至3个碳原子的烷硫基、具有1至4个碳原子的烷基氨基、总共具有2至8个碳原子的二烷基氨基、卤素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基和乙酰氨基组成的组。
2.
在某些实施方案中，所述吡唑啉酮衍生物是3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(非专用名：“依达拉奉”，商品名：“Radicut”，由三菱制药公司生产及销售，下文称为依达拉奉)，其也被称为3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮。这一特定的吡唑啉酮衍生物具有结构(II)：
Figure GPA00001039907500061
所述吡唑啉酮活性剂可以以吡唑啉酮化合物、其生理可接受的盐或其水合物形式存在。
该制剂的实施方案的特征在于具有高浓度的活性剂。在某些实施方案中，在所述组合物中吡唑啉酮活性剂是1.0mg/ml或更高，包括1.5mg/ml或更高，以及在某些实施方案中，在1.0至30mg/ml的范围、例如1.5至15mg/ml，包括1.5至6.0mg/ml。
本发明的乳液制剂是水和油的乳液。因为该制剂是乳液，因此它们是两种不可混溶(不可混合)的液体的混合物，其中一种液体(油或水)(分散相)被分散在另一种液体(油或水)(连续相)中。只要可获得脂质乳液，并不特别地限制本发明中油和乳化剂的混合比例。
因为该组合物包括油和水的乳液，因此在某些实施方案中，它们包括可以以约70％至约99％，例如约80％至约95％的量存在的水。所述水可以是任何合适的水，包括去离子水、注射用水(WFI)等。
在该乳液制剂中还存在油相。感兴趣的油是生理上可接受的并且包括但不限于：简单的脂质、衍生的脂质以及衍生自天然植物油和脂肪、动物油和脂肪及矿物油的复合脂质、或它们的混合物。在某些实施方案中，所述油选自大豆油、橄榄油、芝麻油、蓖麻油、玉米油、花生油、红花油、油菜籽油、桉树油、中链脂肪酸酯和低链脂肪酸酯。感兴趣的动物油和脂肪包括但不限于鳕鱼肝油、海豹油、沙丁鱼油、二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸。感兴趣的矿物油包括但不限于液体石蜡。可以应用这些中的一种或超过一种的组合。在某些实施方案中应用了大豆油、橄榄油和芝麻油。在某些实施方案中应用了高度精炼油。在某些实施方案中应用了大豆油和橄榄油。一般而言，在制剂组合物中油的量应当为0.1至100mg/ml，例如为0.1至10mg/ml并且包括0.1至3mg/ml。
本发明的乳液制剂中还存在乳化剂。将在本发明中使用的乳化剂包括已经用于药物制剂的任何类型的乳化剂，包括磷脂、非离子型表面活性剂或此类试剂的混合物。在某些实施方案中可应用精炼的磷脂，例如蛋黄卵磷脂和大豆卵磷脂。精炼的磷脂可以包括磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和具有磷脂酰胆碱作为主要成分的鞘磷脂。感兴趣的非离子型表面活性剂包括但不限于聚乙二醇、聚氧化烯共聚物和脱水山梨糖醇脂肪酸酯。可以使用这些乳化剂中的一种或超过一种的组合。在某些实施方案中，应用精炼的乳化剂。在某些实施方案中，应用了具有磷脂酰胆碱作为主要成分的衍生自蛋黄或大豆油的精炼磷脂。在某些实施方案中，乳化剂的量在0.01至30mg/ml，例如0.1至20mg/ml的范围变化。
该制剂的某些实施方案还包括一种或多种乳化增强剂。可应用已经被用于药物制剂的任何类型的脂肪酸作为乳化增强剂。感兴趣的是具有6至22个碳原子数的天然或合成的脂肪酸，并且可以使用饱和脂肪酸或非饱和脂肪酸，包括但不限于硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚麻酸和肉豆蔻酸。在某些实施方案中，应用了精炼的脂肪酸，例如油酸。在某些实施方案中，乳化增强剂的量在0.002至3mg/ml，诸如0.02至3mg/ml范围内变化。
在某些实施方案中，还存在pH调节剂。感兴趣的pH调节剂包括但不限于氢氯化钠、盐酸、磷酸缓冲溶液以及柠檬酸缓冲溶液。可应用pH调节剂将本发明的乳液制剂的pH调节到5.5至7.5。
期望在该制剂中可存在的其它添加剂(例如稳定剂)包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇(尤其是平均分子量为400的)、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖和肌醇。
制备方法
可应用任何常规的标准方法制备本发明的乳液制剂。在一种实施方案中，将注射用溶剂(例如，WFI)添加到合适油的均匀混合物中。在大体上将该混合物乳化后，然后使其精细地乳化，例如通过应用高压乳化机械。对于大体乳化，可使用均混合器(Mizuho Industrial Co.，Ltd.)或高挠性分散器(SMT)。对于精细乳化，可使用高压均化器，例如Gaulin均化器(APV-SMT)和微流体化器(Microfluidics)。在应用高压均化器的情况下，可在约500至1000kg/cm2的压力下，在乳液运转2至50次，例如5至20次。可在室温下或在低于室温的温度下进行混合和乳化步骤。在某些实施方案中，采用氮气进行上述制备物的制备。
使用方法
本发明乳液制剂可用于肠胃外给药，例如，通过将吡唑啉酮衍生物(例如，依达拉奉)注射至受试者。“肠胃外给药”的意思是通过除消化道之外的途径，例如通过肺途径、通过肌肉内注射、通过静脉内注射等，将一定量的该乳液制剂递送至患者。在某些实施方案中，肠胃外给药是通过应用注射递送设备进行注射的。
在某些实施方案中，本发明的方法包括诊断步骤。在实现本发明方法之前，可应用任何常规的方法将个体诊断为需要本发明的方法，并且通常公知所述个体需要本发明的方法，例如，他们患有靶疾病或已被确定处于罹患靶疾病状况的风险下。
实用性
本发明的制剂方法可用于各种应用。本发明的制剂和方法可用于任意的如下应用，其中受试者可受益于给药吡唑啉酮衍生物活性剂，诸如依达拉奉。在某些实施方案中，将本发明的方法和制剂用于治疗需要抗氧化剂活性的状况中，例如，通过增强前列环素产量、抑制花生四烯酸的脂氧化酶代谢、抑制四氧嘧啶诱导的脂质过氧化作用和淬灭活性氧。感兴趣的应用的一般类型包括但不限于在患有急性心肌梗塞、动脉粥样硬化和慢性期的患者中治疗局部缺血和再灌注之后的心肌和血管损伤。感兴趣的特定的应用包括治疗脑血管疾病(例如，脑卒中、脑肿瘤、在头部创伤急性阶段观察到的脑缺血、脑水肿等)、肌肉萎缩的侧索硬化、线粒体性肌病等。
治疗的意思是至少达到了与折磨宿主的状况相关的症状的改善，其中广义地应用改善以表示至少与进行治疗的状况相关的参数(例如症状)幅度的减少。就其本身而论，治疗还包括这样的情况，即其中完全抑制了病理状况或至少与其相关的症状，例如，预防发生或停止，例如终止，因此该宿主不再患有该疾病，或至少不再患有表征该状况的症状。
其中可应用本发明方法和组合物的特定应用包括在美国专利7,211,596中描述的那些，其公开内容在此通过全文引用被并入本文。也参见Higashi等，“Edaravone(3-Methyl-1-Phenyl-2-Pyrazolin-5-one)，ANovel Free Radical Scavenger，for Treatment of Cardiovascular Diseases，”Recent patents on Cardiovascular Drug Discovery(2006)1：85-93，其公开内容在此通过全文引用被并入本文。
试剂盒
还提供了可用于实施如上所述的本发明方法的试剂盒。例如，用于实施本发明方法的试剂盒可以是以单位剂量(例如安瓿)或多剂量形式存在的一定量的乳液组合物。因此，在某些实施方案中，该试剂盒可以是一个或多个单位剂量(例如安瓿)的乳液制剂。在其它实施方案中，该试剂盒可以包括单个多剂量量的乳液制剂。
除了上述成分之外，本发明的试剂盒还可包括用于实施本发明的说明。这些说明可以以各种形式存在于本发明的试剂盒中，它们中的一个或多个可存在于试剂盒中。这些说明的可存在形式中的一种是作为在合适介质或基底上的印刷信息，例如，印刷了信息的一张或多张纸、在试剂盒的包装内、在包装插入物内等。而另一工具将可以是在其上记录了该信息的计算机可读介质，例如软磁盘、CD等。再另一个可存在的工具是网址，通过互联网可应用该网址在移动的位置获得该信息。在该试剂盒中可存在任意常规的工具。
提供了以下实施例以向本领域技术人员提供如何制备和使用本发明的完整的公开和描述，并且不意欲限制发明人认为是其发明的发明范围，而且它们也不意欲表示以下试验是所完成的全部或唯一试验。已经付出了很大的努力以保证所使用的数字(例如，量、温度等)的精度，但是还应当对一些试验误差和偏差负责。除非另外指出，否则份数是质量份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，以及压力是大气压或接近大气压。
试验
A.制剂制备
制备实施例1
在氮气下在40℃将200mg精炼大豆油、3.6g精炼蛋黄卵磷脂和480mg油酸搅拌在一起。在氮气下在40℃将300mg依达拉奉添加到该混合物中并完全搅拌在一起。在氮气下在40℃将事先混合的4.42g mg丙二醇、20g甘露醇和150ml注射用蒸馏水加入到该混合物中并用高挠性分散器(11,300rpm x 15min)大体上乳化。往该乳液中加入蒸馏水，以使得其为200ml。在往这一液态乳液中加入适量氢氧化钠并将pH调节到落入6.0至6.5的中性范围后，用高压均化器将其进一步乳化(800kg/cm2)。使该乳液通过膜滤器(孔径0.45μm)过滤。将经过过滤的液态乳液倒入5ml安瓿，并且在加入氮气后密封该安瓿。在121℃的条件下消毒该安瓿10分钟，其将被用作样本。
制备实施例2
在氮气下在40℃将200mg精炼大豆油、3.6g精炼蛋黄卵磷脂和480mg油酸搅拌在一起。在氮气下在40℃将600mg依达拉奉添加到该混合物中并完全搅拌在一起。在氮气下在40℃将事先混合的4.42g丙二醇、20g甘露醇和150ml注射用蒸馏水加入到该混合物中并用高挠性分散器(11,300rpm x 15min)大体上乳化。往该乳液中加入蒸馏水，以使得其为200ml。在往这一液态乳液中加入适量氢氧化钠并将pH调节到落入6.0至6.5的中性范围后，用高压均化器将其进一步乳化(800kg/cm2)。使该乳液通过膜滤器(孔径0.45μm)过滤。将经过过滤的液态乳液倒入5ml安瓿，并且在加入氮气后密封该安瓿。在121℃的条件下消毒该安瓿10分钟，其将被用作样本。
制备实施例3
在氮气下在40℃将200mg精炼大豆油、3.6g蛋黄卵磷脂和480mg油酸搅拌在一起。在氮气下在40℃将300mg依达拉奉添加到该混合物中并完全搅拌在一起。在氮气下在40℃将事先混合的4.42g丙二醇、20g山梨醇和150ml注射用蒸馏水加入到该混合物中并用高挠性分散器(11,300rpm x 15min)大体上乳化。往该乳液中加入蒸馏水，以使得其为200ml。在往这一液态乳液中加入适量氢氧化钠并将pH调节到落入6.0至6.5的中性范围后，用高压均化器将其进一步乳化(800kg/cm2)。使该乳液通过膜滤器(孔径0.45μm)过滤。将经过过滤的液态乳液倒入5ml安瓿，并且在加入氮气后密封该安瓿。在121℃的条件下消毒该安瓿10分钟，其将被用作样本。
制备实施例4
在氮气下在40℃将200mg精炼大豆油、3.6g蛋黄卵磷脂和480mg油酸搅拌在一起。在氮气下在40℃将600mg依达拉奉添加到该混合物中并完全搅拌在一起。在氮气下在40℃将事先混合的4.42g丙二醇、20g山梨醇和150ml注射用蒸馏水加入到该混合物中并用高挠性分散器(11,300rpm x 15min)大体上乳化。往该乳液中加入蒸馏水，以使得其为200ml。在往这一液态乳液中加入适量氢氧化钠并将pH调节到落入6.0至6.5的中性范围后，用高压均化器将其进一步乳化(800kg/cm2)。使该乳液通过膜滤器(孔径0.45μm)过滤。将经过过滤的液态乳液倒入5ml安瓿，并且在加入氮气后密封该安瓿。在121℃的条件下消毒该安瓿10分钟，其将被用作样本。
B.制剂评估
1.含量测定
使用以下条件通过HPLC测量制备实施例1-4中的样本制备物和由Mitsubhishi Pharma Corporation(日本)以Radicut的名字销售的可商购依达拉奉制剂中的依达拉奉含量。
柱：Nova-Pak 4μm，C18(3.9×150mm)
流动相：H2O∶MeOH＝6∶4
流速：0.5ml/min.
检测器：UV检测器(244nm)
柱温度：35℃
C.制备实施例1-4的比较结果
测试了通过制备实施例1-4制备的化合物的稳定性并且与Radicut(Mitsubishi Pharma Corporation)进行比较。表1显示了在经历所指出的时期后，来自制备实施例的样本和Radicut中依达拉奉的含量。
表1
尽管为了清楚理解的目的，已经通过举例说明和实施例的方式较详细地描述了前述发明，但是在本发明的教导下对于本领域技术人员来说很显而易见的是，在不背离所附权利要求精神和范围的情况下可对本发明进行某些改变和修饰。
因此，上文仅仅举例说明了本发明的原理。应当理解，尽管在本文中没有明确地描述或显示，但是本领域技术人员将能够设计各种体现本发明原理并被包括在本发明精神和范围内的的各种安排。此外，本文叙述的实施例和条件语句主要目的是用于帮助读者理解本发明的原理和本发明人作出贡献以推动本领域的理念，并且应当被解释为不限制于此类具体列举的实施例和条件。此外，本文中叙述本发明原理、方面和实施方案及其具体实施例的语句意欲包括其结构和功能等价物。此外，意欲此类等价物包括当前已知的等价物和将来开发的等价物，即包括所开发的实现该相同功能的任何元素，而不管结构。因此，不意欲将本发明的范围限制于本文中显示和描述的示范性实施方案。而是，本发明的范围和精神由所附的权利要求体现。

Claims (30)

1.乳液制剂，其包括：
吡唑啉酮衍生物活性剂；
油；
水；和
乳化剂。
2.权利要求1的乳液制剂，其中所述的乳液制剂具有5.5至7.5的pH。
3.权利要求1的乳液制剂，其中所述的制剂不含有醇。
4.权利要求1的乳液制剂，其中所述的制剂不含有还原剂。
5.权利要求1的乳液制剂，其中所述的制剂不含有螯合剂。
6.权利要求1的乳液制剂，其中所述的吡唑啉酮衍生物活性剂以1.0至30mg/ml的量存在。
7.权利要求1的乳液制剂，其中所述的油以0.1至10mg/ml的量存在。
8.权利要求1的乳液制剂，其中所述的乳化剂选自蛋黄磷脂或大豆磷脂。
9.权利要求1的乳液制剂，其中所述的乳液还包括乳化增强剂。
10.权利要求1的乳液制剂，其中所述的吡唑啉酮衍生物活性剂是依达拉奉或其生理上可接受的盐或其水合物。
11.包括以肠胃外方式向受试者给药乳液制剂的方法，其中所述的乳液制剂包含：
吡唑啉酮衍生物活性剂；
油；
水；和
乳化剂。
12.权利要求11的方法，其中所述的乳液制剂具有5.5至7.5的pH。
13.权利要求11的方法，其中所述的制剂不含有醇。
14.权利要求11的方法，其中所述的制剂不含有还原剂。
15.权利要求11的方法，其中所述的制剂不含有螯合剂。
16.权利要求11的方法，其中所述的吡唑啉酮衍生物活性剂以1.0至30mg/ml的量存在。
17.权利要求11的方法，其中所述的油以0.1至10mg/ml的量存在。
18.权利要求11的方法，其中所述的乳化剂选自蛋黄磷脂或大豆磷脂。
19.权利要求11的方法，其中所述的乳液还包括乳化增强剂。
20.权利要求11的方法，其中所述的吡唑啉酮衍生物活性剂是依达拉奉或其生理上可接受的盐或其水合物。
21.包含乳液制剂的试剂盒，其中所述的乳液制剂包含：
吡唑啉酮衍生物活性剂；
油；
水；和
乳化剂。
22.权利要求21的试剂盒，其中所述的乳液制剂具有5.5至7.5的pH。
23.权利要求21的试剂盒，其中所述的制剂不含有醇。
24.权利要求21的试剂盒，其中所述的制剂不含有还原剂。
25.权利要求21的试剂盒，其中所述的制剂不含有螯合剂。
26.权利要求21的试剂盒，其中所述的吡唑啉酮衍生物活性剂以1.0至30mg/ml的量存在。
27.权利要求21的试剂盒，其中所述的油以0.1至10mg/ml的量存在。
28.权利要求21的试剂盒，其中所述的乳化剂选自蛋黄磷脂或大豆磷脂。
29.权利要求21的试剂盒，其中所述的乳液还包括乳化增强剂。
30.权利要求21的试剂盒，其中所述的吡唑啉酮衍生物活性剂是依达拉奉或其生理上可接受的盐或其水合物。
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