CN102159229A - 吡唑啉酮衍生物制剂 - Google Patents

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Abstract

提供了吡唑啉酮衍生物制剂。所述制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂(例如依达拉奉(edaravone))和两亲性增溶剂。还提供了制备和使用本发明制剂的方法。

Description

吡唑啉酮衍生物制剂
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2008年11月20日提交的美国临时专利申请第61/116,564号的提交日的优先权；该申请的公开内容通过引用结合到本文中。
引言
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮[也称为依达拉奉(Edaravone)]是用于多种不同治疗应用的化合物。发现可应用依达拉奉的一些应用是治疗脑血管疾病，诸如脑中风、脑肿瘤、在头部损伤的急性期观察到的脑缺血、脑水肿等等。
已经开发了含有依达拉奉作为活性成分的注射制剂。依达拉奉注射制剂的一个实例是依达拉奉的水溶液，其含有至少一种选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐和焦亚硫酸盐的化合物以及半胱氨酸，其中该制剂具有2.5-6.0的pH(日本专利公告号平7-121861)。
制备依达拉奉的注射制剂是具有挑战性的。依达拉奉微溶于水(在25℃下，2mg/mL)。此外，随着依达拉奉在水溶液中浓度的升高，其显示出更差的化学稳定性。而且，依达拉奉在水溶液中易于被氧化分解。考虑到这些性质，难以作为药物长期稳定依达拉奉以及难以制备含有其量超过依达拉奉在水中的饱和溶解度的注射剂。
概要
提供了吡唑啉酮衍生物制剂。所述制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂(例如依达拉奉)和两亲性增溶剂。还提供了制备和使用本发明制剂的方法。
定义
当描述化合物、含有此类化合物的药物组合物和使用此类化合物和组合物的方法时，除非另外指出，否则以下术语具有以下含义。还应当理解，以下定义的任何部分都可被各种取代基取代，并且各自的定义意欲在其范围内包括此类被取代的部分。
“烷基(alkyl)”是指具有至多10个碳原子、或至多9个碳原子、至多8个碳原子、或至多3个碳原子的一价饱和的脂肪族烃基。该烃链可以是直链的或分支的。该术语的示例性基团诸如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等等。术语“烷基”还包括如本文中定义的“环烷基”。
“环烷基”是指具有3-10个碳原子并且具有单环或多个稠合环(包括稠环系或桥环系)的环状烃基，其任选地可被1-3个烷基取代。此类环烷基例如包括单环结构，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等等。
“杂环烷基”是指含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的稳定的杂环非芳族环和稠合环。稠合的杂环系可以包含碳环并且仅需要包含一个杂环。此类杂环非芳族环的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和哌啶基。
“杂芳基”是指含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的稳定的杂环芳族环和稠合环。稠合的杂环系可以包含碳环并且仅需要包含一个杂环。此类杂环芳族环的实例包括但不限于吡啶、嘧啶和吡嗪基。
“芳基”是指通过从母体芳族环系的单个碳原子上除去一个氢原子而衍生的一价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于衍生自苯、乙苯、均三甲基苯、甲苯、二甲苯、苯胺、氯苯、硝基苯等等的基团。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，所述卤素为氟或氯。
“被取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的(一个或多个)取代基置换的基团。“被取代的”基团尤其是指具有一个或多个取代基、例如1-5个取代基、以及特别是1-3个取代基的基团。感兴趣的取代基包括但不限于氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、烷硫基、被取代的烷硫基、芳硫基、被取代的芳硫基、硫酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
发明详述
提供了吡唑啉酮衍生物制剂。所述制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂(例如依达拉奉)和两亲性增溶剂。感兴趣的吡唑啉酮衍生物制剂包括非乳液制剂。在将制剂描述为非乳液时，“非乳液”是指组合物不是乳液。在乳液中，制剂为液体制剂，其为一种液体的小球滴在不会与第一液体混合的第二液体中的悬浮液。还提供了制备和使用本发明制剂的方法。
在更详细地描述本发明之前，应当理解本发明不限于所描述的特定实施方案，因为这些实施方案当然可以变化。还应当理解，本文所用的术语仅是出于描述特定实施方案的目的，且并非想要限制本发明的范围，因为本发明的范围仅由附加权利要求来限制。
如果提供了数值的范围，那么应当理解，本发明涵盖该范围的上限和下限之间的每一个居间数值(除非上下文另外清楚地指出，否则至该下限单位的十分之一)、以及在所指出范围内的任何其它指出的或居间的数值。这些较小范围的上限和下限可以被独立地包括在该较小范围内并且也被涵盖在本发明内，受制于在所指出范围内任何具体排除的极点。如果所指出的范围包括极点中的一个或两个，那么排除任何一个或两个那些所包括的极点的范围也被包括在本发明中。
本文中提供的某些范围的数值前有术语“约”。在本文中使用术语“约”用来提供对于在其之后的精确数值、以及接近或近似该术语之后数字的文字支持。在确定数值是否接近或近似具体列举的数值时，接近或近似的非列举数值可以是在其出现的上下文中提供与具体列举的数值基本上等价的数值。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的意义相同的意义。尽管在实施或测试本发明中还可以使用与本文所述的那些方法和材料类似或等价的任何方法和材料，但是现在将描述代表性说明性的方法和材料。
本说明书中所引用的所有出版物和专利都以引用的方式结合到本文中来，就象已具体且单个地指出每个单个出版物或专利是以引用的方式结合一样并且将其以引用的方式结合到本文中以公开且描述与所引用出版物有关的方法和/或材料。任何出版物的引用内容为本申请日之前的其公开，并且不应当被理解为承认本发明由于现有发明而没有被赋予先于此类出版物的权利。此外，所提供的出版日期可与实际出版日期不同，后者可能需要被独立证实。
应该注意到，除非上下文另外明确指出，否则如本文和附加权利要求中所用的单数形式“一”和“该”包括复数个指示物。还应该注意到，可以撰写权利要求以排除任何任选的要素。因而，这种陈述想要充当使用与叙述所要求保护的要素相关的诸如“仅”、“只”等排除性术语、或使用“否定”限定的引用基础。
如本领域技术人员在阅读本发明后所显而易见的，本文所描述和说明的每一单个实施方案具有分立的组分和特征，其可在不脱离本发明的范围和精神的情况下容易地与其它几个实施方案中任一个的特征分开或与其它几个实施方案中任一个的特征组合。任何叙述的方法可以以所叙述的事件的顺序或以任何其它逻辑上可能的顺序实施。
在本说明书的以下部分中，首先更详细地描述了感兴趣的制剂的各方面，随后综述了制备根据本发明实施方案的制剂的方法的各方面，以及讨论了本发明制剂可应用的各种说明性应用。
制剂
本发明的各方面包括吡唑啉酮衍生物的储存稳定的制剂。“储存稳定的”意思是组合物可以储存延长的时期，而不会有显著的相分离和/或吡唑啉酮活性剂的活性的显著减少。在某些实施方案中，当保持在25℃下时，本发明组合物可以稳定2个月或更长时期，诸如4个月或更长时期，包括6个月或更长时期，例如1年或更长时期、1.5年或更长时期等。短语“不会有吡唑啉酮衍生物活性剂的活性的显著减少”的意思是在储存期的末尾，与该储存期开始时相比，吡唑啉酮衍生物活性剂的活性减少少于约10％。在某些实施方案中，当保持在25℃下时，经历延长的时期后，该制剂显示出基本上没有(如果有的话)颜色改变，其中“延长的时期”的意思是2个月或更长时期，诸如4个月或更长时期，包括6个月或更长时期，例如1年或更长时期、1.5年或更长时期等。
在某些实施方案中，本发明的制剂不含醇。不含醇的意思是组合物包含很少(如果有的话)醇。因而，如果存在的话，醇的存在量为组合物的3％或以下、诸如2％或以下，包括1％或以下，包括0.5％以下(v/v)。在有些情况下，醇的量为0％v/v。因此，制剂可能不包含醇(例如乙醇)的量。在一些实施方案中，制剂不含还原剂，例如，它们不含亚硫酸盐。不含还原剂的意思是组合物包含很少(如果有的话)还原剂。因此，如果存在的话，还原剂的存在量为组合物的3％或以下、诸如2％或以下，包括1％或以下，包括0.5％以下(v/v)。在有些情况下，还原剂的量为0％v/v。在某些实施方案中，制剂不含稳定剂，诸如螯合剂，例如乙二胺、依地酸二钠钙或依地酸二钠。不含稳定剂的意思是组合物包含很少(如果有的话)稳定剂。因此，如果存在的话，稳定剂的存在量为组合物的3％或以下、诸如2％或以下，包括1％或以下，包括0.5％以下(v/v)。在有些情况下，稳定剂的量为0％v/v。
吡唑啉酮衍生物
如上文所概述，本发明的制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂，该活性剂可为吡唑啉酮衍生物(例如如下具体说明的)或其生理上可接受的盐或其水合物。感兴趣的是下式(I)的吡唑啉酮衍生物
Figure BPA00001328904300061
其中：
R1表示氢原子、芳基、具有1-5个碳原子的烷基或总共具有3-6个碳原子的烷氧基羰基烷基；R2表示氢原子、芳氧基、芳巯基、具有1-5个碳原子的烷基或具有1-3个碳原子的羟烷基；或R1和R2连接在一起形成具有3-5个碳原子的亚烷基；且
R3为氢原子、具有1-5个碳原子的烷基、具有5-7个碳原子的环烷基、具有1-3个碳原子的羟烷基、苯甲基、萘基或苯基、或被1-3个取代基取代的苯基，该取代基可以相同或不同并且选自具有1-5个碳原子的烷氧基、具有1-3个碳原子的羟烷基、总共具有2-5个碳原子的烷氧基羰基、具有1-3个碳原子的烷巯基、具有1-4个碳原子的烷基氨基、总共具有2-8个碳原子的二烷基氨基、卤素原子、三氟甲基、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基和乙酰氨基。
除了上述化合物之外，还感兴趣的是其生理学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在某些实施方案中，吡唑啉酮衍生物为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(非专用名：“依达拉奉”，商品名：“Radicut”，由Mitsubishi Pharma Corporation生产和销售，下文称为依达拉奉)，其也被称为3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮。该特定的吡唑啉酮衍生物具有结构(II)：
Figure BPA00001328904300071
所述吡唑啉酮活性剂可以以吡唑啉酮化合物、其生理可接受的盐或其水合物或其溶剂合物形式存在。
本发明制剂的实施方案的特征在于具有高浓度的活性剂。在某些实施方案中，在所述组合物中吡唑啉酮活性剂为1.0mg/ml或更高，包括1.5mg/ml或更高，以及在某些实施方案中，在1.0-30mg/ml的范围、诸如1.5-15mg/ml，包括1.5-6.0mg/ml。在某些实施方案中，所述组合物中吡唑啉酮活化剂在1.0-3.5mg/ml的范围，包括1.5-3.0mg/ml。
两亲性增溶剂
在本发明制剂中还存在两亲性增溶剂。如本文所用，“增溶剂”是指能够使吡唑啉酮衍生物活性剂(例如依达拉奉)完全或部分溶解或增溶的试剂。术语“两亲性”是指包含疏水性尾部和极性头部的分子以及包含多个非极性链段和多个极性链段的分子。
在一种情况下，两亲性化合物的分子可具有疏水性尾部和极性头部。所述疏水性尾部可为烃部分。在一个实施方案中，疏水性尾部为CH3(CH2)n形式的烃链，其中n＞1，诸如1-30，包括1-20。极性头部可分类如下：1)阴离子荷电基团，例如羧酸根(-CO2 -)、硫酸根(-SO4 -)、磺酸根(-SO3 -)、磷酸根(-PO4 -)；2)阳离子荷电基团，例如胺(-NH3 +)；和3)极性不带电基团，例如具有疏水性尾部的醇，所述疏水性尾部为CH3(CH2)n形式的长链，其中n＞1、2、3或4。
在其它情况下，两亲性化合物的分子可具有多个疏水性结构区(通常具有烃性质)和多个亲水性结构区(以离子或不带电的极性官能团为代表)。
将用于本发明的增溶剂包括已经用于药物制剂的任何类型增溶剂，包括磷脂、非离子表面活性剂或这类试剂的混合物。在某些实施方案中，采用精制的磷脂，诸如蛋黄卵磷脂和大豆磷脂。精制的磷脂还可以包括磷脂酰肌醇(phosphatidylinocytol)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂和磷脂酰胆碱。感兴趣的非离子表面活性剂包括但不限于聚乙二醇、聚氧化烯共聚物和脱水山梨糖醇脂肪酸酯。可以使用这些增溶剂中的一种或多于一种的组合。在某些实施方案中，采用精制的增溶剂。在某些实施方案中，采用精制的磷脂。在某些实施方案中，采用蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。在某些实施方案中，采用磷脂酰胆碱。在某些实施方案中，增溶剂的量可以在0.01-100mg/ml、诸如0.1-50mg/ml的范围改变。
其它组分
本发明组合物可包含在某些实施方案中在约70％-约99％、诸如约80％-约95％v/v范围内的量的水。所述水可为任何常规的水，包括去离子水、注射用水(WFI)等。
在某些实施方案中，还存在pH调节剂。感兴趣的pH调节剂包括但不限于：氯化钠(sodium hydrochloride)、盐酸、磷酸缓冲溶液和柠檬酸缓冲溶液。本发明制剂的pH可以通过使用pH调节剂调节到5.0-7.5。
所述制剂的某些实施方案还包含一种或多种增溶剂增强剂。如本文所用，“增溶剂增强剂”的意思是增强增溶剂的效力的组分。可以将已经用于药物制剂的任何类型的脂肪酸用作增溶剂增强剂。感兴趣的是具有6-22的碳数的天然或合成的脂肪酸，且可以使用饱和脂肪酸或者不饱和脂肪酸，包括但不限于硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚麻酸和肉豆蔻酸。在某些实施方案中，采用精制的脂肪酸，例如油酸。在某些实施方案中，增溶剂增强剂的量在0.002-5mg/ml、诸如0.02-3mg/ml的范围。
根据需要，在所述制剂中可存在的其它添加剂(例如稳定剂)包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇(尤其是平均分子量为400的聚乙二醇)、糖(诸如右旋葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖)。所述添加剂可充当稳定剂或防冻剂。稳定剂或防冻剂可降低溶液的冰点。在较低冰点下，溶液中的物质可以储存更久的时间，而不分解。
制备方法
可使用任何常规的方案来制备本发明的制剂。在一个实施方案中，将注射用溶剂(例如，WFI)添加到吡唑啉酮衍生物和两亲性增溶剂的混合物中且粗略混合。对于粗略混合，可采用任何常规的方案/装置，诸如均匀混合器(Mizuho Industrial Co.，Ltd.)或High Flex Disperser(SMT)，例如根据制造商的技术规范操作。在粗略混合了混合物之后，随后例如通过使用高压乳化机将其细致地混合。对于细致混合，可使用高压均质器，诸如Gaulin均质器(APV-SMT)和微射流机(Microfluidics)。在使用高压均质器的情况下，可在提供所要产品的压力、例如约500-850kg/cm2的压力下，使混合物运转任何常规的次数，诸如2-50次，包括5-20次。可在室温下或在低于室温的温度下进行混合程序。在某些实施方案中，用氮气进行上述制备。
使用方法
本发明制剂可用于胃肠外给药，例如，通过将吡唑啉酮衍生物(例如，依达拉奉)注射至受试者。“胃肠外给药”的意思是通过除消化道之外的途径，例如通过肺途径、通过肌肉内注射、通过静脉内注射等，将一定量的本发明制剂递送至患者的方案递送。在某些实施方案中，胃肠外给药是通过使用注射递送装置进行注射。
在某些实施方案中，本发明的方法包括诊断步骤。在实施本发明方法之前，可使用任何常规的方案将个体诊断为需要本发明方法，并且通常已知所述个体需要本发明方法，例如，他们患有靶向疾病病状或已被确定处于罹患靶向疾病病状的风险下。
应用
本发明的制剂和方法可用于各种应用中。本发明的制剂和方法可用于任何如下应用，其中受试者可受益于给予吡唑啉酮衍生物活性剂，诸如依达拉奉。在某些实施方案中，将本发明的方法和制剂用于治疗需要抗氧化剂活性的病状中，例如，通过增强前列环素产量、抑制花生四烯酸的脂氧化酶代谢、抑制四氧嘧啶诱导的脂质过氧化作用和淬灭活性氧。感兴趣的应用的一般类型包括但不限于在患有急性心肌梗塞、动脉粥样硬化和慢性期的患者中治疗局部缺血和再灌注之后的心肌和血管损伤。感兴趣的具体应用包括治疗脑血管疾病(例如，脑中风、脑肿瘤、在头部创伤的急性期观察到的脑缺血、脑水肿等)、肌肉萎缩的侧索硬化、线粒体性肌病等。
治疗的意思是至少实现了与折磨宿主的病状相关的症状的改善，其中改善广义上用来指至少与进行治疗的病状相关的参数(例如症状)幅度的减少。因此，治疗还包括如下情况，其中完全抑制了病理病状或至少与其相关的症状，例如，预防发生，或停止，例如终止，使得该宿主不再患有该病状，或至少不再有表征该病状的症状。
可使用本发明方法和组合物的特定应用包括在美国专利7,211,596号中描述的那些应用，其公开内容通用引用全文结合到本文中。还参见Higashi等，“Edaravone (3-Methyl-1-Phenyl-2-Pyrazolin-5-one)，A Novel Free Radical Scavenger，for Treatment of Cardiovascular Diseases(用于治疗心血管疾病的新颖自由基清除剂依达拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮))”，Recent patents on Cardiovascular Drug Discovery(2006)1：85-93，其公开内容在此通过引用全文结合到本文中。
试剂盒
还提供了可用于实施如上所述的本发明方法的试剂盒。例如，用于实施本发明方法的试剂盒可为以单位剂量(例如安瓿)或多剂量形式存在的一定量的组合物。因此，在某些实施方案中，所述试剂盒可为一个或多个单位剂量(例如安瓿)制剂。在其它实施方案中，所述试剂盒可以包括单个多剂量制剂。
除了上述组分之外，本发明的试剂盒还可包括用于实施本发明方法的说明。这些说明可以以各种形式存在于本发明的试剂盒中，它们中的一个或多个可存在于试剂盒中。这些说明的一种存在形式是作为在合适介质或基底上的印刷信息，例如，在试剂盒的包装内、在包装插入物内等的印刷了信息的一张或多张纸。而另一工具将是在其上已经记录了该信息的计算机可读介质，例如软磁盘、CD等。再一可存在的工具是网址，通过互联网可使用该网址以在移动的位置获得该信息。在所述试剂盒中可存在任何常规的工具。
提供了以下实施例以向本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完整的公开和描述，并且并非意欲限制发明人认为是其发明的发明范围，而且它们也并非意欲表示以下实验是所进行的全部或唯一实验。已经付出了很大的努力来保证所使用的数字(例如，量、温度等)的准确度，但是还应当考虑到一些实验误差和偏差。除非另外指出，否则份数为重量份数，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，以及压力为大气压或接近大气压。
实验
A.制剂制备
在40℃下在氮气下将精制的蛋黄卵磷脂与油酸搅拌在一起。在40℃下在氮气下将依达拉奉加到混合物中并将它们搅拌在一起。在40℃下在氮气下将提前合并的丙二醇、甘露糖醇和注射用蒸馏水加到混合物中并用High Flex Disperser(11,300rpm×15分钟)粗略混合。向混合物中加入蒸馏水，以达到所需体积。在向混合物中加入适量氢氧化钠并将pH调节到落入6.0-6.5的中性范围之后，用高压均质器将其进一步混合(800kg/cm2)。该混合物通过膜滤器(孔径0.45μm)过滤。将过滤了的混合物倒入5ml安瓿中，并且在加入氮气后密封该安瓿。在121℃的条件下将该安瓿消毒10分钟，其将被用作样品。
可根据表1中所列的量制备样品1和2。
表1
Figure BPA00001328904300121
尽管为了清楚理解的目的，已经通过举例说明和实施例相当详细地描述了前述发明，但是在本发明的教导下本领域普通技术人员将显而易见的是，在不背离附加权利要求的精神和范围的情况下可对本发明进行某些改变和修饰。
因此，上文仅仅说明了本发明的原理。应当理解，尽管在本文中没有明确地描述或显示，但是本领域技术人员将能够设计出各种体现本发明原理并被包括在本发明的精神和范围内的各种配置。此外，本文叙述的所有实施例和条件语句主要是用来帮助读者理解本发明的原理和本发明人作出贡献以推动本领域的理念，并且应当被解释为并不限制于此类具体列举的实施例和条件。此外，本文中叙述本发明原理、方面和实施方案及其具体实施例的所有陈述意欲涵盖其结构等价物和功能等价物两者。此外，意欲此类等价物包括当前已知的等价物和将来开发的等价物，即包括所开发的实现相同功能的任何要素，而不管结构如何。因此，并不意欲将本发明的范围限制于本文中显示和描述的示例性实施方案。而是，本发明的范围和精神由附加权利要求体现。

Claims (57)

1.非乳液制剂，其包含吡唑啉酮衍生物活性剂和两亲性增溶剂。
2.权利要求1的制剂，其中所述两亲性增溶剂为包含疏水性尾部和极性头部的分子。
3.权利要求1的制剂，其中所述两亲性增溶剂为包含多个非极性链段和多个极性链段的分子。
4.权利要求1的制剂，其中所述制剂具有5.0-7.5的pH。
5.权利要求1的制剂，其中所述制剂不含醇。
6.权利要求1的制剂，其中所述制剂不含还原剂。
7.权利要求1的制剂，其中所述制剂不含螯合剂。
8.权利要求1的制剂，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.0-30mg/ml。
9.权利要求1的制剂，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.5-3.0mg/ml。
10.权利要求1的制剂，其中所述增溶剂选自磷脂和非离子表面活性剂。
11.权利要求10的制剂，其中所述增溶剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂和磷脂酰胆碱的磷脂。
12.权利要求10的制剂，其中所述增溶剂为选自聚乙二醇、聚氧化烯共聚物和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的非离子表面活性剂。
13.权利要求1的制剂，其中所述增溶剂选自蛋黄卵磷脂和大豆磷脂。
14.权利要求1的制剂，其中所述增溶剂为精制的蛋黄卵磷脂。
15.权利要求1的制剂，其中所述制剂还包含增溶剂增强剂。
16.权利要求15的制剂，其中所述增溶剂增强剂为脂肪酸。
17.权利要求1的制剂，其中所述制剂还包含稳定剂。
18.权利要求17的制剂，其中所述稳定剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、右旋葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖。
19.权利要求1的制剂，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂为依达拉奉或其生理学上可接受的盐或水合物。
20.包括向受试者胃肠外给予非乳液制剂的方法，其中所述非乳液制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂和两亲性增溶剂。
21.权利要求20的方法，其中所述两亲性增溶剂为包含疏水性尾部和极性头部的分子。
22.权利要求20的方法，其中所述两亲性增溶剂为包含多个非极性链段和多个极性链段的分子。
23.权利要求20的方法，其中所述制剂具有5.0-7.5的pH。
24.权利要求20的方法，其中所述制剂不含醇。
25.权利要求20的方法，其中所述制剂不含还原剂。
26.权利要求20的方法，其中所述制剂不含螯合剂。
27.权利要求20的方法，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.0-30mg/ml。
28.权利要求20的方法，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.5-3.0mg/ml。
29.权利要求20的方法，其中所述增溶剂选自磷脂和非离子表面活性剂。
30.权利要求29的方法，其中所述增溶剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂和磷脂酰胆碱的磷脂。
31.权利要求20的方法，其中所述增溶剂为选自聚乙二醇、聚氧化烯共聚物和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的非离子表面活性剂。
32.权利要求20的方法，其中所述增溶剂选自蛋黄卵磷脂和大豆磷脂。
33.权利要求20的方法，其中所述增溶剂为精制的蛋黄卵磷脂。
34.权利要求20的方法，其中所述制剂还包含增溶剂增强剂。
35.权利要求34的方法，其中所述增溶剂增强剂为脂肪酸。
36.权利要求20的方法，其中所述制剂还包含稳定剂。
37.权利要求36的方法，其中所述稳定剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、右旋葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖。
38.权利要求20的方法，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂为依达拉奉或其生理学上可接受的盐或水合物。
39.包含非乳液制剂的试剂盒，所述非乳液制剂包含吡唑啉酮衍生物活性剂和两亲性增溶剂。
40.权利要求39的试剂盒，其中所述两亲性增溶剂为包含疏水性尾部和极性头部的分子。
41.权利要求39的试剂盒，其中所述两亲性增溶剂为包含多个非极性链段和多个极性链段的分子。
42.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂具有5.0-7.5的pH。
43.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂不含醇。
44.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂不含还原剂。
45.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂不含螯合剂。
46.权利要求39的试剂盒，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.0-30mg/ml。
47.权利要求39的试剂盒，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂的存在量为1.5-3.0mg/ml。
48.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂选自磷脂和非离子表面活性剂。
49.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂为选自蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂和磷脂酰胆碱的磷脂。
50.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂为选自聚乙二醇、聚氧化烯共聚物和脱水山梨糖醇脂肪酸酯的非离子表面活性剂。
51.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂选自蛋黄卵磷脂和大豆磷脂。
52.权利要求39的试剂盒，其中所述增溶剂为精制的蛋黄卵磷脂。
53.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂还包含增溶剂增强剂。
54.权利要求53的试剂盒，其中所述增溶剂增强剂为脂肪酸。
55.权利要求39的试剂盒，其中所述制剂还包含稳定剂。
56.权利要求55的试剂盒，其中所述稳定剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、右旋葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖和海藻糖。
57.权利要求39的试剂盒，其中所述吡唑啉酮衍生物活性剂为依达拉奉或其生理学上可接受的盐或水合物或其水合物。
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