KR20140024068A - 피라졸론 유도체 제제 - Google Patents

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Abstract

피라졸론 유도체 제제가 제공된다, 제제는, 예를 들어 에다라본과 같은 피라졸론 유도체 활성제와 양친성 가용화제를 포함한다. 상기 제제를 제조하는 방법과 사용하는 방법도 제공된다.

Description

피라졸론 유도체 제제{PYRAZOLONE DERIVATIVE FORMULATIONS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원서는 미국 35 U.S.C. §119(e)에 따라 2008년 11월 20일자로 출원된 미국 가출원 제 61/116,564호의 우선권을 주장하며, 본 출원의 개시내용은 본원에서 참고로 인용된다.
본 발명은 피라졸론 유도체 제제(Pyrazolone derivative formulations)에 관한 것이다.
3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온{(3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one), 에다라본(edaravone)으로도 알려짐}은 서로 다른 다양한 치료 용도에 사용되는 화합물이다. 에다라본이 그 용도를 확인한 몇몇 분야는, 두부 외상(head trauma), 뇌부종(cerebral edema) 등의 급성 단계에서 관찰되는 뇌졸증(cerebral stroke), 뇌종양(brain tumor), 뇌출혈(cerebral ischemia)과 같은 뇌혈관 장애(cerebrovascular disorders)의 치료이다.
활성 성분으로 에다라본을 함유하는 주사 제제(injection formulation)가 개발되었다. 에다라본 주사 제제의 한 가지 예는, 설파이트(sulfites), 하이드로젠설파이트(hydrogen sulfites) 와 피로설파이트(pyrosulfites), 및 시스테인(cysteine)으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 함유하는 에다라본 수용액이고, 상기 제제는 2.5 내지 6.0 범위의 pH를 갖는다 {일본 특허 공보(Kokoku) 제 Hei 7-121861호}.
에다라본 주사 제제를 제조하는 것은 현재도 연구중이다. 에다라본은 물에 잘 녹지 않는다(25℃에서 2 ㎎/㎖). 또한, 에다라본은 수용액에서 그 농도가 증가함에 따라 보다 작은 화학 안정성을 나타낸다. 게다가, 에다라본은 수용액에서 산화에 의해 분해되는 경향이 있다. 이러한 특성을 고려할 때, 장기간 에다라본을 약제로 안정화시켜 물에서 포화 용해도를 초과하는 양으로 에다라본을 함유하는 주사제를 제조하는 것은 어렵다.
요약
피라졸론 유도체 제제가 제공된다. 상기 제제는 예를 들어, 에다라본(edaravone)과 같은 피라졸론 유도체 활성제(pyrazolone derivative active agent) 및 양친매성 가용화제(amphiphilic solubilizing agent)를 포함한다. 또한, 상기 제제를 제조하는 방법과 사용하는 방법도 제공된다.
정의
화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물과 조성물을 사용하는 방법을 기술할 때, 달리 기술되지 않는 한, 하기의 용어는 다음 의미를 갖는다. 하기에 정의된 임의의 부분(moieties)은 다양한 치환체로 치환될 수 있으며, 각각의 정의들은 그 범위 내에 이러한 치환체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"알킬"은, 10개 이하의 탄소 원자, 또는 9개 이하의 탄소 원자, 8개 이하의 탄소 원자, 또는 3개 이하의 탄소 원자를 갖는 1가의 포화 지방족 하이드로카빌기(monovalent saturated aliphatic hydrocarbyl groups)를 가리킨다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-헥실, n-옥틸, tert-옥틸 등으로 예시할 수 있다. "알킬"이라는 용어는 또한 본 명세서에 정의된 바와 같이 "사이클로알킬(cycloalkyls)"도 포함한다.
"사이클로알킬"은, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 1 내지 3개의 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 융합 및 브릿지된 고리 시스템(fused and bridged ring systems)을 포함하는 단일 사이클릭 고리(single cyclic ring) 또는 다중 접합 고리(multiple fused rings)를 갖는 사이클릭 하이드로카빌기를 가리킨다. 이러한 사이클로알킬기는, 예를 들어, 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl), 1-메틸사이클로프로필(1-methylcyclopropyl), 2-메틸사이클로펜틸(2- methylcyclopentyl), 2-메틸사이클로옥틸(2-methylcyclooctyl) 등과 같은 단일 고리 구조를 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 안정한 헤테로사이클릭 비-방향족 및 접합 고리들을 가리킨다. 접합된 헤테로사이클릭 고리 시스템은 카보사이클릭 고리를 포함할 수 있고, 하나의 헤테로사이클릭 고리만을 포함하는 것이 필요하다. 이러한 헤테로사이클릭 비-방향족 고리의 예는, 이에 한정되지는 않지만 아지리디닐(aziridinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 및 피페리디닐(piperidinyl)을 포함한다.
"헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 안정한 헤테로사이클릭 방향족 고리 및 접합 고리들을 가리킨다. 접합된 헤테로사이클릭 고리 시스템은 카보사이클릭 고리를 포함할 수 있는데, 하나의 헤테로사이클릭 고리만을 포함하는 것이 필요하다. 이러한 헤테로사이클릭 방향족 고리의 예는, 이에 한정되지는 않지만 피리딘(pyridine), 피리미딘(pyrimidine), 및 피라지닐(pyrazinyl)을 포함한다.
"아릴"은, 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 1가의 방향족 탄화수소 기를 가리킨다. 일반적인 아릴기는, 이에 한정되지는 않지만, 벤젠(benzene), 에틸벤젠(ethylbenzene), 메시틸렌(mesitylene), 톨루엔(toluene), 크실렌(xylene), 아닐린(aniline), 클로로벤젠(chlorobenzene), 니트로벤젠(nitrobenzene) 등으로부터 유도된 기를 포함한다.
"아랄킬" 또는 "아릴알킬"은, 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 아릴기로 치환된, 위에서 정의한 바와 같은 알킬기를 가리킨다.
"할로겐"은, 플루오로(fluoro), 클로로(chloro), 브로모(bromo) 및 아이오도(iodo)를 가리킨다. 몇몇 실시태양에서 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다.
"치환된"이란 하나 이상의 수소 원자가 서로 동일하거나 서로 다른 치환체(들)로 각각 독립적으로 대체되는 기를 가리킨다. "치환된" 기라는 것은, 특히 1개 이상의 치환체, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환체 및 특히, 1 내지 3개의 치환체를 갖는 기를 가리킨다. 해당하는 치환체는, 이에 한정되지는 않으나, 아미노(amino), 치환된 아미노(substituted amino), 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 아미노카르보닐아미노(aminocarbonylamino), 아미노카르보닐록시(aminocarbonyloxy), 아릴(aryl), 아릴록시(aryloxy), 아지도(azido), 카르복실(carboxyl), 시아노(cyano), 사이클로알킬(cycloalkyl), 치환된 사이클로알킬(substituted cycloalkyl), 할로겐(halogen), 하이드록실(hydroxyl), 케토(keto), 니트로(nitro), 티오알콕시(thioalkoxy), 치환된 티오알콕시(substituted thioalkoxy), 티오아릴(thioaryl), 치환된 티오아릴(substituted thioaryl), 티오케토(thioketo), 티올(thiol), 알킬-S(O)-{alkyl-S(O)-}, 아릴-S(O)-{aryl-S(O)-}, 알킬-S(O)2-{alkyl-S(O)2-} 및 아릴-S(O)2-{aryl-S(O)2-}를 포함한다.
피라졸론 유도체 제제가 제공된다. 상기 제제는 예를 들어, 에다라본(edaravone)과 같은 피라졸론 유도체 활성제(pyrazolone derivative active agent) 및 양친매성 가용화제(amphiphilic solubilizing agent)를 포함한다. 해당하는 피라졸론 유도체 제제는 비-에멀젼(non-emulsion) 제제를 포함한다. 비-에멀젼(non-emulsion)으로서 제제를 설명할 때, "비-에멀젼"이란 에멀젼이 아닌 조성물을 가리킨다. 에멀젼 내에서, 제제는 제 1 액체가 혼합되지 않는 제 2 액체 내의 작은 구상체들(globules)의 현탁액(suspension)인 용제(liquid preparation)이다. 또한, 상기 제제를 제조하는 방법과 사용하는 방법도 제공된다.
본 발명이 더욱 상세하게 설명되기 전에, 본 발명은 개시된 특정 실시태양에 제한되지 않으며, 이는 물론 그 자체로서 변경될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한 본원에서 사용된 용어는 특정 실시태양을 개시할 목적이지, 이를 한정하기 위함은 아니며, 이는 본 발명의 범주가 첨부된 특허청구범위에 의해서만 한정될 것이기 때문인 것으로 이해되어야 한다.
수치의 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 달리 명확하게 언급하지 않는 한, 하한치 단위의 1/10의 값까지의 각각의 사이 값을 비롯하여, 상기 범위의 하한치와 상한치 사이, 및 상술한 범위 중 임의의 기타 언급 또는 사이 값의 하한치와 상한치 사이의 사이 값은 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 이들의 보다 작은 범위의 하한치 및 상한치는 독립적으로 보다 작은 범위 내에 포함될 수 있으며, 또한 본 발명에 포함되지 않으며, 이는 상술한 범위에서 임의의 구체적으로 제외된 제한치에 한정된다. 상술한 범위가 하한치 및 상한치 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이들 포함된 제한치 중 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위가 또한 본 발명에 포함된다.
*본 명세서에서 특정 범위들은 "대략"이란 용어에 뒤따르는 수치들로 표현된다. "대략"이란 용어는, 그 용어에 뒤따르는 숫자에 가깝거나 또는 거의 정확한 숫자뿐만 아니라, 정확한 숫자를 위한 문자상의 지원을 제공하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 하나의 숫자가 구체적으로 언급된 숫자에 가깝거나 또는 대략적으로 근사한지에 대한 결정 하는데 있어서, 가깝거나 대략적으로 근사한 인용된 숫자는, 그것이 제시된 문맥에서, 가깝거나 대략적으로 근사하게 언급된 숫자의 실질적 균등을 의미하는 숫자일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다. 본 발명을 실시 또는 실험함에 있어서 본 명세서에 기재된 방법들 및 재료들과 유사하거나 균등한 물질들이 사용될 수 있으나, 본 명세서에서는 대표적인 예시 방법들 및 재료들이 설명된다.
본 명세서에서 인용되는 모든 공개문헌 및 특허들은, 마치 각 개개의 공개문헌 또는 특허가 구체적으로 그리고 개별적으로 참고문헌으로 첨부되는 것으로 언급된 것처럼 본 출원에 참고문헌으로 첨부되며, 인용되는 공개문헌들과 관련된 방법들 및/또는 재료들을 개시하고 설명하기 위해 본 명세서에 참고문헌으로 첨부된다. 공개문헌을 인용하는 것은 본 발명의 출원일 이전에 이 공개문헌이 개시되었음을 언급하기 위한 것이며, 공개문헌에 대해 본 발명이 선행 발명의 지위를 가질 수 있음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공되는 간행일은 실제 간행일과 상이할 수 있으며 실제 간행일은 개별적으로 확인할 필요가 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수형 "하나" 및 "그것" 은 내용에서 명확히 다른 언급이 없는 한 복수형을 포함한다. 또한 청구범위들은 선택적 구성요소들을 배제하도록 작성될 수도 있음을 유의해야 한다. 이는 청구범위의 구성요소들을 상술하면서 "단독으로", "오직" 등과 같은 한정적인 용어들을 사용하는 것 또는 "부정적인" 제한을 사용하는 것에 대한 기초적인 전제의 역할을 하도록 하기 위하여 언급되는 것이다.
본 명세서에 설명되고 기재된 개개의 실시태양들 각각은 개별적인 구성성분들 및 특징들을 가지며 이들 성분들 및 특징들은 본 발명의 범위 또는 사상에서 벗어나지 않고 다른 여러 가지 실시태양들의 특징들로부터 용이하게 분리될 수 있거나 이러한 특징들과 용이하게 조합될 수 있음은 본 명세서를 읽는 당업자에게 자명할 것이다. 설명되는 방법은 설명되는 실시 순서로 또는 논리적으로 가능한 어떠한 다른 순서로도 실시될 수 있다.
본 명세서의 하기의 부분에서, 해당하는 제제의 다양한 실시태양이 우선 더욱 상세하게 기술되며, 이어 본 발명의 실시태양에 따른 제제를 제조하는 방법의 양태에 대한 검토와 상기 제제가 그 용도를 찾는 여러 예시적인 분야에 대한 다양한 논의가 이루어진다.
제제
본 발명의 양태는 피라졸론 유도체의 저장-안정성(storage-stable) 제제를 포함한다. "저장-안정성"이란, 조성물이 의미 있는 상 분리 및/또는 피라졸론 활성제의 활성의 커다란 감소 없이 장기간 동안 저장될 수 있는 것을 의미한다. 특정 실시태양에서, 본 발명 조성물은 25℃에서 유지될 때, 1년 이상, 1.5년 이상 등과 같이 6개월 이상을 포함하여, 4개월 이상과 같이 2개월 이상 안정하다. "피라졸론 유도체 활성제의 활성을 실질적으로 감소시키지 않고"라는 구절은, 저장 기간의 끝에, 저장 기간의 처음과 비교해서 피라졸론 유도체 활성제의 활성 감소가 약 10% 미만인 것을 의미한다. 특정 실시태양에서, 제제는 25℃에서 유지될 때 장기간에 걸쳐 색 변화가 실질적으로 일어나지 않고 (있다고 하더라도), "장기간"이란 1년 이상, 1.5년 이상같이 6개월 이상을 포함하여, 4개월 이상과 같이 2개월 이상 등을 의미한다.
특정 실시태양에서, 본 발명의 제제는 무알콜이다. 무알콜이란 조성물이, 존재하는 경우, 약간의 알코올을 포함한다는 것을 의미한다. 이와 같이, 알콜은, 존재하는 경우, 조성물의 0.5% 이하 v/v를 포함하여, 1% 이하를 포함하여, 2% 이하와 같이 3% 이하의 양으로 존재한다. 어떤 경우에는, 알콜의 양은 0% v/v이다. 이와 같이, 제제는 일정량의 알콜, 예를 들어, 에탄올을 포함하지 않는다. 특정 실시태양에서, 제제는 환원제가 없는데, 예를 들어 이들은 설파이트가 없다. 환원제가 없다는 것은 조성물이, 존재한다면, 약간의 환원제를 포함한다는 것을 의미한다. 이와 같이, 환원제는, 존재한다면, 조성물의 0.5% 이하 v/v를 포함하여, 1% 이하를 포함하여, 2% 이하와 같이 3% 이하의 양으로 존재한다. 어떤 경우에는, 환원제의 양은 0% v/v이다. 특정 실시태양에서, 제제는 킬레이트화제(chelating agent), 예를 들어, 에틸렌디아민(ethylenediamine), 칼슘 디소듐 에데테이트(calcium disodium edetate) 또는 디소듐 에데테이트(disodium edetate)와 같은 안정화제가 없다. 안정화제가 없다는 것은, 존재한다면, 약간의 안정화제를 포함한다는 것을 의미한다. 이와 같이, 안정화제는, 존재한다면, 조성물의 0.5% 이하 v/v를 포함하여, 1% 이하를 포함하여, 2% 이하와 같이 3% 이하의 양으로 존재한다. 어떤 경우에는, 안정화제의 양은 0% v/v이다.
피라졸론 유도체
위에서 요약된 바와 같이, 본 발명의 제제는 피라졸론 유도체 활성화제를 포함하는데, 이 활성화제는 예를 들어 아래에서 구체화되는 피라졸론 유도체 또는 이것의 생리학적으로 수용 가능한 염 또는 그 수화물일 수 있다.
해당하는 것은 하기 식 (I)의 피라졸론 유도체이다:
Figure pat00001
(I)
여기에서,
R1은 수소 원자, 아릴, 1 내지 5의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 총 3 내지 6의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐알킬을 나타내고; R2는 수소 원자, 아릴록시, 아릴머캡토, 1 내지 5의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 하이드록시알킬을 나타내며; 또는 R1과 R2는 서로 결합하여 3 내지 5의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 형성하고;
R3는 수소 원자, 1 내지 5의 탄소 원자를 갖는 알킬, 5 내지 7의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 하이드록시알킬, 벤질, 나프틸 또는 페닐, 또는 1 내지 3의 치환체로 치환된 페닐로서 이 치환체들은 같거나 다를 수 있는데 1 내지 5의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 하이드록시알킬, 총 2 내지 5의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 알킬머캡토, 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노, 총 2 내지 8의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 할로겐 원자, 트리플루오르메틸, 카르복실, 시아노, 하이드록실 기, 니트로, 아미노 및 아세트아미도로 이루어진 군에서 선택된다.
상기한 성분 이외에, 해당하는 것들은 이들의 생리학적으로 수용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 솔베이트이다.
특정 실시태양에서, 피라졸론 유도체는 소위 3-메틸-1-페닐-5-피라졸론(3-Methyl-1-phenyl-5-pyrazolin)으로도 불리는 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(3-Methyl-1-phenyl-2- pyrazolin-5-one, 비-상표명: "에다라본", 상표명: "Radicut";미츠비시 파마 코포레이션에 의해 제조되고 판매됨, 이하 에다라본으로 칭함)이다. 이러한 특정 피라졸론 유도체는 하기 구조식 (II)를 갖는다:
Figure pat00002
(II)
피라졸론 활성제는 피라졸론 화합물, 이들의 생리학적으로 수용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 이들의 솔베이트로 존재할 수 있다.
본 발명 제제의 실시태양은 고 농도의 활성제를 갖는 것을 특징으로 한다. 특정 실시태양에서, 조성물 내의 피라졸론 활성제는 1.5 ㎎/㎖ 이상을 포함하여 1.0 ㎎/㎖ 이상이며, 특정 실시태양에서는 1.5 내지 6.0 ㎎/㎖을 포함하여, 1.5 내지 15 ㎎/㎖와 같이 1.0 내지 30 ㎎/㎖에 이른다. 특정 실시태양에서, 조성물 내의 피라졸론 활성제는 1.5 내지 3.0 ㎎/㎖를 포함하여 1.0 내지 3.5 ㎎/㎖에 이른다.
양친매성 가용화제
본 발명의 제제 내에는 또한 양친매성 가용화제가 존재한다. 여기에서 사용된 바와 같이, "가용화제"는 예를 들어, 에다라본과 같은 피라졸론 유도체 활성제를 완전히 또는 부분적으로 용해하거나 가용성으로 할 수 있는 물질을 가리킨다. "양친매성"이란 용어는 다중 비극성 세그먼트(multiple nonpolar segments) 및 다중 극성 세스먼트(multiple polar segments)를 포함하는 분자뿐만 아니라, 소수성 꼬리(hydrophobic tail) 및 극성 머리(polar head)를 포함하는 분자를 가리킨다.
어떤 경우에는, 양친매성 화합물의 분자는 소수성 꼬리와 극성 머리를 가질 수 있다. 소수성 꼬리는 탄화수소 부분(hydrocarbon moieties)일 수 있다. 일 실시태양에서, 소수성 꼬리는 CH3(CH2)n의 형태의 탄화수소 사슬이고, 여기서 n은 1 내지 20을 포함하여, 1 내지 30과 같이 1 보다 크다. 극성 머리는 다음과 같이 분류될 수 있다: 1) 카르복실레이트(-CO2 -), 설페이트(-SO4 -), 설포네이트(-SO3 -), 포스페이트(-PO4 -)와 같은 음이온 전하 그룹(anionic charged groups); 2) 아민(NH3 +)과 같은 양이온 전하 그룹(cationic charged groups; 및 3) CH3(CH2)n의 형태의 장쇄인 소수성 꼬리를 갖는 알콜과 같은 극성 비전하 그룹(polar uncharged groups), 여기서 n은 1, 2, 3 또는 4보다 크다.
다른 경우에 있어서, 양친매성 화합물의 분자는 다중 소수성(일반적으로 탄화수소 본질의) 및 다중 친수성(이온 또는 비전하 극성 작용기로 대표되는) 구조 영역(structural region)을 가질 수 있다.
본 발명에서 사용되는 가용화제는 인지질, 비이온성 계면활성제, 또는 그들의 혼합물을 포함하는, 약제학적 제제에 사용되는 임의 유형의 가용화제를 포함한다. 난황(egg-yolk) 레시틴 및 콩 레시틴과 같은 정제된 인지질이 특정 실시태양에서 사용된다. 정제된 인지질로는 또한 포스파티딜리노시톨(phosphatidylinocytol), 포스파티딜 에탄올아민(phosphatidyl ethanolamine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 스핑고미엘린(sphingomyeline) 및 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)을 포함할 수 있다. 해당하는 비이온성 계면활성제로는, 이에 한정되지는 않지만, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리옥시알킬렌 공중합체(polyoxyalkylene copolymer) 및 솔비탄 지방산 에스터(sorbitan fatty acid ester)를 포함한다. 이 가용화제들 중 하나 또는 하나 이상의 조합이 사용될 수 있다. 특정 실시태양에서, 정제된 가용화제가 사용된다. 특정 실시태양에서, 정제된 인지질이 사용된다. 특정 실시태양에서, 난황 레시틴이나 콩 레시틴이 사용된다. 특정 실시태양에서, 포스파티딜콜린이 사용된다. 가용화제의 양은 다양할 수 있는데, 특정 실시태양에서, 0.1 내지 50 ㎎/㎖와 같이 0.01 내지 100 ㎎/㎖에 이른다.
기타 성분
본 발명의 조성물은, 특정 실시태양에서, 대략 80 내지 대략 95% v/v와 같이 대략 70 내지 대략 99%에 이르는 양의 물을 포함할 수 있다. 물은 탈이온수, 주사용 물(WFI) 등을 포함하는 어떤 물이든 가능하다
특정 실시태양에서, pH 조절제 또한 존재한다. 해당하는 pH 조절제는, 이에 한정되지는 않지만, 소듐 하이드로클로라이드, 염산, 인산 완충액 및 시트르산 완충액을 포함한다. 본 발명 제제의 pH는 pH 조절제를 사용하여 5.5 내지 7.5로 조절될 수 있다.
제제의 특정 실시태양은 또한 하나 이상의 안정화 촉진제를 포함한다. 여기에서 사용된 바와 같이, "안정화 촉진제"는 안정화제의 효과를 촉진하는 성분을 의미한다. 약제학적 제제에 사용되는 임의 유형의 지방산도 안정화 촉진제로서 사용될 수 있다. 해당하는 것은 천연이든지 합성이든지 간에 6 내지 22개의 탄소수를 갖는 지방산으로서 포화 지방산 또는 불포화 지방산이 사용될 수 있는데, 이에 한정되지는 않지만, 스테아린산(stearic acid), 올레인산(oleic acid), 리놀레인산(linoleic acid), 팔미틱산(palmitic acid), 리놀레인산(linolenic acid) 및 미리스틴산(myristic acid)을 포함한다. 예를 들어 올레산과 같은 정제된 지방산이 특정 실시태양에서 사용된다. 특정 실시태양에서, 안정화 촉진제의 양은 0.02 내지 3 ㎎/㎖와 같이 0.002 내지 5 ㎎/㎖에 이른다.
필요한 경우(예를 들어, 안정화제), 제제에 존재할 수 있는 다른 첨가제는, 이에 한정되지 않지만, 글리세린(glycerin), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) (특히 400의 평균 분자량), 및 디-글루코즈(D-glucose), 말토오스(maltose), 솔비톨(sorbitol), 마니톨(mannitol). 수크로오스(sucrose) 및 트레할로오스(trehalose)와 같은 설탕을 포함한다. 첨가물은 안정화제 또는 동결방지제(cryoprotectant agent)의 역할을 할 수 있다. 안정화제 또는 동결방지제는 용액의 빙점을 낮출 수 있다. 낮은 빙점에서, 용액 내의 물질들은 분해 없이 장시간 저장될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 제제는 임의의 편리한 프로토콜로도 제조될 수 있다. 일 실시태양에서, 주사 용매, 예를 들어, WFI가 피라졸론 유도체 및 양친매성 가용화제의 혼합물에 첨가되어 대략 혼합된다. 대략적인 혼합을 위해, 호모믹서(Homomixer, Mizuho Industrial Co., Ltd.) 또는 하이플렉스 디스펜서(High Flex Disperser, SMT)와 같은 임의의 편리한 프로토콜/장치가 사용될 수 있다. 혼합물이 대략 혼합된 후, 예를 들어, 고압 유화기(high pressure emulsification machine)를 사용하여 정밀하게 혼합된다. 정밀한 혼합을 위해서는 Gaulin Homogenizer(APV-SMT) 및 Microfluidizer(Microfluidics)와 같은 고압 균질화기(high pressure homogenizer)가 사용될 수 있다. 고압 균질화기를 사용하는 경우, 원하는 결과물을 제공할 수 있는, 예를 들어 대략 500 내지 850 ㎏/㎠의 압력으로 5 내지 20회를 포함하여, 2 내지 50회와 같이 임의의 편리한 횟수에 걸쳐 혼합물을 혼합할 수 있다. 혼합 과정은 실온 또는 실온보다 낮은 온도에서 수행될 수 있다. 특정 실시태양에서, 상기 제조는 질소 가스와 함께 이루어진다.
사용 방법
본 발명의 제제는 대상자에게 예를 들어, 에다라본과 같은 피라졸론 유도체의 비경구 투여, 예를 들어, 주사를 통한 투여시 그 용도를 확인한다. "비경구 투여"라 함은 소화관 이외의 경로, 예를 들어, 폐 경로, 근육내 주사, 정맥주사 전달 등을 통해 환자에게 본 발명의 제제 일정량을 전달하는 프로토콜에 의한 전달을 의미한다. 특정 실시태양에서, 비 경구 투여는 주사 전달 장치를 사용하는 주사에 의한 것이다.
특정 실시태양에서, 본 발명의 방법은 진단 단계를 포함한다. 임의의 편리한 프로토콜을 사용하여 본 발명의 방법을 필요로 하는 개개인들을 진단할 수 있으며, 이들은 본 발명의 방법을 필요로 하는 것으로 일반적으로 알려져 있고, 예컨대, 본 발명의 방법을 실시하기 이전에, 표적 질병 상태에 시달리고 있거나 표적 질병 상태에 시달리게 될 위험이 있는 것으로 확정된 이들이다.
용도
본 발명의 제제 및 방법은 다양한 적용 분야에서 그 용도가 확인된다. 본 발명의 제제와 방법은 환자가 에다라본과 같은 피라졸론 유도체의 투여에 의해 대상자가 혜택을 받게 될 수 있는 적용 분야에서 용도가 확인된다. 특정 실시태양에서, 본 발명의 방법 및 제제는, 예를 들어 강화된 프로스타시클린(prostacyclin ) 생성, 아라키돈산(arachidonic acid)의 리폭시게나아제(lypoxygenase) 대사 억제, 알록산-유도 지질 과산화(alloxan-induced lipid peroxidation)의 억제 및 활성 산소의 담금질(quenching)을 통해 항산화 활성이 요구되는 상태를 치료하는데 사용된다. 해당하는 일반적 형태의 용도는, 이에 한정되지는 않지만, 급성 심근 경색, 동맥경화증 및 만성 단계를 갖는 환자에서 국소 빈혈(ischemia) 및 재관류(reperfusion)에 이은 심근 및 혈관 손상의 치료를 포함한다. 해당하는 특정 용도는, 뇌혈관 장애(예를 들어, 두부 외상, 뇌부종 등의 급성 단계에서 관찰되는 뇌졸증, 뇌종양, 뇌출혈), 근위축성 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis), 사립체 근질환(mitochondrial myopathy) 등의 치료를 포함한다.
치료란 숙주를 괴롭히는 상태와 관련된 증상의 최소한의 개선이 이루어짐을 의미하며, 개선이란 용어는 파라미터의 크기, 즉 치료되는 상태와 관련된 증상의 크기를 최소한 감소시키는 것을 의미하기 위해 넓은 의미로 사용된다. 이와 같이, 치료는 병리학적 상태 또는 그와 관련된 최소한의 증상들이 완전히 억제되는, 예를 들면 발생을 방지하거나 종료되는 상황을 포함하며, 이에 따라 숙주가 더 이상 상태에 시달리거나 또는 상태를 특징짓는 증상에 최소한 시달리지 않게 된다.
본 발명의 방법과 조성물이 그 용도를 찾는 특별한 적용 분야는 미국 특허 제 7,211,596호에 기술된 것을 포함하고, 그 기재 내용은 본 명세서에 참조로 완전히 포함되어 있다. 또한, 그 기재 내용이 본 명세서에 참조로 완전히 포함되어 있는 히가시(Higashi) 등의 "Edaravone (3-Methyl-1-Phenyl-2-Pyrazolin-5-one), A Novel Free Radical Scavenger, for Treatment of Cardiovascular Diseases," Recent patents on Cardiovascular Drug Discovery (2006) 1:85~93 참조.
키트
상술한 바와 같이, 본 발명의 방법을 실행하는데 그 용도를 발견하는 키트가 또한 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 방법을 실시하기 위한 키트는, 예를 들어, 앰플과 같은 단위 복용량(unit dosage) 또는 복수 투여형태에 존재하는 일정량의 조성물를 포함할 수 있다. 이와 같이, 특정 실시태양에서, 키트는 제제의 하나 이상의 단위 투여량(예를 들어, 앰플)을 포함할 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 키트는 제제의 단일 복수 투여량을 포함할 수 있다.
상기 성분 이외에, 본 발명의 키트는 본 발명의 방법의 실시를 위한 지침서를 더 포함할 수 있다. 이러한 지침서는 다양한 형태로 본 발명의 키트 내에 존재할 수 있고, 이러한 형태의 한 가지 이상이 키트 내에 존재할 수 있다. 이러한 지침서가 존재할 수 있는 한 가지 형태는, 키트의 포장재, 포장 삽입물 등 내의, 예를 들어 정보가 인쇄되어 있는 한 장 또는 여러 장의 종이와 같은 적절한 매체 또는 개재 위의 인쇄 정보이다. 또 다른 수단은 정보가 기록된, 예를 들어 디스켓, CD 등과 같은 컴퓨터 판독 가능 매체일 수 있다. 존재할 수 있는 또 다른 수단은 제거된 사이트에서 정보를 액세스하도록 인터넷을 통해 사용될 수 있는 웹사이트 주소이다. 어떤 편리한 수단도 키트에 존재할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 만들고 사용하는 방법에 관한 완전한 기술과 설명을 당업자에게 제공하기 위한 것으로, 발명자는 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하는 것으로 의도되어서는 안 될 뿐만 아니라, 그들이 하기 실험이 전부이거나 수행된 실험만을 대표하는 것으로 의도하는 것은 아니다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만, 몇몇 실험 에러와 편차 또한 고려되어야 한다. 다르게 기술되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨, 그리고 압력은 대기압 또는 근사치이다.
실험
A. 제제의 제조
정제된 난황 레시틴 및 올레인산을 40℃에서 질소 가스와 함께 교반한다. 혼합물에 에다라본을 첨가하고 40℃에서 질소 가스와 함께 교반한다. 이 혼합물에 프로필렌 글리콜, 마니톨 및 미리 조합된 주사용의 증류수를 첨가하고 40℃에서 질소 가스와 함께 하이플렉스 디스펜서(11,300 rpm × 15분)로 대략적으로 혼합시킨다. 이 혼합물에 증류수를 첨가하여 양을 증가시킨다. 이 혼합물에 적절한 양의 수산화나트륨를 첨가하고 pH를 6.0 내지 6.5의 중성 범위 내에 있도록 조정한 후에, 고압 균질화기(800㎏/㎠)로 더 혼합한다. 이 혼합물을 멤브레인 필터(기공 크기 0.45㎛)를 통해 여과한다. 이 여과된 혼합물을 5㎖ 앰플에 붓고 그것에 첨가된 질소와 함께 이 앰플을 밀봉한다. 이 앰플을 10분 동안 121℃의 조건에서 살균하여 하나의 샘플로 사용한다.
샘플 1 및 2는 표 1에 기재된 양에 따라 준비할 수 있다.
성분 샘플 1 샘플 2
에다라본 1.5 ㎎/㎖ 3.0 ㎎/㎖
정제된 난황 레시틴 18 ㎎/㎖ 18 ㎎/㎖
올레인산 2.4 ㎎/㎖ 2.4 ㎎/㎖
프로필렌 글리콜 22.1 ㎎/㎖ 22.1 ㎎/㎖
마니톨/솔비톨 100 ㎎/㎖ 100 ㎎/㎖
증류수 양을 증가시키기 위해
측정된 용매		 양을 증가시키기 위해
측정된 용매
상기한 발명은 명확한 이해의 목적으로 설명 및 예의 방법으로 상세하게 기술되었지만, 본 발명의 교사를 고려할 때 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 특정의 변화 및 변경이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게는 쉽게 명백해질 것이다.
따라서, 상기한 것은 본 발명의 원리를 단순히 설명한 것이다. 당업자는, 본 명세서에 구체적으로 기술되거나 도시되지 않았지만 본 발명의 원리를 구체화하고, 본 발명의 사상과 범위에 포함되는 다양한 배치를 고안할 수 있다. 또한, 본 명세서에 인용된 모든 예와 조건적인 언어는 기본적으로 본 발명의 원리와 기술을 진전시키는데 본 발명자가 제공하는 개념을 이해하는데 독자들을 돕는 의도로서, 이러한 특별히 인용된 예와 조건에 제한되지 않는 것으로 결론되어야 한다. 또한, 본 발명의 원리, 양태 및 실시태양뿐만 아니라, 이들의 구체적인 실시예를 인용하는 모든 진술은 이들의 구조 및 기능적 등가물 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 이러한 등가물은 현재 알려진 등가물과 미래에 개발되는 등가물, 즉, 구조에 관계없이 동일한 기능을 수행하도록 개발된 임의의 요소를 포함한다. 따라서, 본 발명의 범위는 본 명세서에 도시되고 기술된 예시적인 실시태양에 제한되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위와 사상이 첨부된 청구범위에 의해 구체화된다.

Claims (16)

  1. 에다라본 또는 이의 생리적으로 수용가능한 염 및 난황레시틴을 포함하는 비-에멀젼(non-emulsion) 제제로서, 상기 비-에멀젼 제제는 무알콜인 것을 특징으로 하는 비-에멀젼 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 5.0 내지 7.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 환원제(reductant)를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 킬레이트화제(chelator)를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 에다라본은 1.0 내지 30 ㎎/㎖ 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 에다라본은 1.5 내지 3.0 ㎎/㎖에 이르는 양으로 존재하는, 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 올레인산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 솔비톨(sorbitol) 및 만니톨(mannitol)로 구성되는 군으로부터 선택되는 안정화제(stabilizing agent)를 더 포함하는것을 특징으로 하는 제제.
  9. 에다라본 또는 이의 생리적으로 수용가능한 염 및 난황레시틴을 포함하는 비-에멀젼(non-emulsion) 제제를 포함하는 키트로서, 상기 비-에멀젼 제제는 무알콜인 것을 특징으로 하는 키트.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 제제는 5.0 내지 7.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 키트.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 제제는 환원제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 키트.
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 제제는 킬레이트화제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 키트.
  13. 제 9 항에 있어서, 상기 에다라본은 1.0 내지 30 ㎎/㎖ 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 키트.
  14. 제 9 항에 있어서, 상기 에다라본은 1.5 내지 3.0 ㎎/㎖ 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 키트.
  15. 제 9 항에 있어서, 상기 제제는 올레인산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  16. 제 9 항에 있어서, 상기 제제는 프로필렌 글리콜, 솔비톨 및 만니톨로 구성되는 군으로부터 선택되는 안정화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
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