KR100921199B1 - 안정하고 고농도인 피라졸론 유도체를 포함하는 주사제 - Google Patents

안정하고 고농도인 피라졸론 유도체를 포함하는 주사제 Download PDF

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Abstract

활성 성분으로서 3 내지 60 mg/mL의 하기 화학식(I)의 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 주사제. 이는 장기간동안 안정적이고, 제품의 보관, 및 사용의 적절성 면에서 우수하다.

Description

안정하고 고농도인 피라졸론 유도체를 포함하는 주사제{Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative}
본 발명은 주 성분으로서 고농도의 하기 화학식(I)의 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 주사제에 관한 것이다:
Figure 112003042361092-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 아릴, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 총 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐알킬을 나타내고,
R2는 수소 원자, 아릴옥시, 아릴머캅토, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 하이드록시알킬을 나타내거나;
R1 및 R2는 커플링하여 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 형성하고;
R3은 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 하이드록시알킬, 벤질, 나프틸 또는 페닐, 또는 동일하거나 상이할 수 있고, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 하이드록시알킬, 총 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬머캅토, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노, 총 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 카복실, 시아노, 하이드록실 그룹, 니트로, 아미노 및 아세트아미도로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다. 더욱 상세하게, 활성 성분으로서 상기 언급된 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 장기간 안정하고 고농도인 주사제에 관한 것이다.
상기 언급한 피라졸론 유도체중 하나인 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온(일반명: 'Edaravone", 상품명: "Radicut"; 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤에 의해 제조되고 판매됨. 이하 Edaravone로 언급함)을 또한 3-메틸-1-페닐-5-피라졸론으로 언급한다. 이 화합물은 뇌혈관 질환의 동물 모델을 사용하는 각종 시험에서 강력한 효능을 갖는다고 인정받았고 어느 유효 약물도 이용할 수 없는 뇌중풍, 뇌종양, 두부외상의 급성 단계에서 관찰되는 대뇌허혈, 뇌부종 등과 같은 뇌혈관 질환의 치료용 약제로서 임상적으로 적용할 수 있을 것으로 기대된다(뇌 기능 정상화 작용(일본 특허 공보(Kokoku) No. Hei 5-31523), 과산화 지질 억제 작용(일본 특허 공보(Kokoku) No. Hei 5-35128)). 활성 성분으로서 Edaravone을 포함하는 주사제가 개발되었다. 한 예는 아황산염, 아황산수소염 및 피로아황산염, 및 시스테인으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하고 pH가 2.5 내지 6.0 범위인 Edaravone 수용액인 주사제이다(일본 특허 공보 (Kokoku) No. Hei 7-121861).
현재, Edaravone는 임상적으로 뇌 보호제(점적제)로서 사용되고 있고, 1일당 2개의 앰플이 필요시된다. 앞으로 Edaravone이 다른 질환의 처방에 사용되는 경우, 더 많은 앰플을 사용해야 할 가능성 있다. 어쨌든, 현행 처방에서는 1일당 적어도 2개의 앰플 또는 바이알을 조제해야 할 필요가 있다. 그러나, 의료 사고가 발생하지 않도록 해야 하는 의료 현장에서, 의약 조제에 필요한 단계를 가능한 한 줄여야 하고 제제의 사용성은 향상시켜야 한다. 추가로, 각각 여러개의 앰플 또는 바이알로 구성된 제제는 그를 저장할 더욱 넓은 보관 장소를 필요로 한다. 이와 같은 정황은 의약 제조사 및 의료 종사자 양자 모두에게 바람직하지 못하다.
따라서, 소량의 고농도 Edaravone을 포함하는 의약, 즉 소량의 고농도 주사제에 대한 개발이 요구시 되고 있다. 그러나, Edaravone은 물에 용해되기 어렵고(25℃에서 2 mg/mL), 수용액중 그의 농도는 증가하면서 그의 화학적 안정성은 감소하고 분말 형태의 Edaravone과 비교하여 수용액중에서 산화에 의해 분해되기 쉽다. 이러한 성질과 관련하여, 장기간동안 제약으로서 Edaravone을 안정화시키고, 물중 포화 용해도를 초과하는 양으로 그를 포함하는 주사제를 제조하는 것은 어렵다. 실상, 현재까지는 그러한 제제는 실현되지 않았다.
발명의 개시
본 발명자들은 활성 성분으로서 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 소량의 고농도 주사제에 대하여 집중적으로 연구하였다. 결과, 에탄올이 주사제를 위해 사용될 수 있는 각종의 약제학적으로 허용가능한 첨가제중 우수한 용해보조화 작용을 갖고, 에탄올중의 피라졸론 유도체 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 용해도가 물에서의 것보다 현저하게 우수하다는 것이 발견되었다. 또한, 에탄올은 주사제용 첨가제로서 안전성이 높고 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물과의 반응성이 낮다는 것이 발견되었다(시험예 1). 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 고농도 용액의 화학적 안정성을 조사하였을 때, 용액중 반응이 발생하였는지 나타내는 용액의 착색을 관찰하였다. 본 발명자들은 연구를 수행하였다. 결과, 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 안정성은 안정화제를 첨가함으로써 극도로 향상된다는 것을 발견하고(시험예 2), 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명의 요점은 하기와 같다:
1. 주사제 총 용적에 대하여 3 내지 60 mg/mL의 하기 화학식(I)의 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 주사제:
Figure 112003042361092-pct00002

상기 식에서,
R1은 수소 원자, 아릴, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 총 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐알킬을 나타내고,
R2는 수소 원자, 아릴옥시, 아릴머캅토, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 하이드록시알킬을 나타내거나;
R1 및 R2는 커플링하여 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 형성하고;
R3은 수소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 하이드록시알킬, 벤질, 나프틸 또는 페닐, 또는 동일하거나 상이할 수 있고, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 하이드록시알킬, 총 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐, 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬머캅토, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노, 총 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 카복실, 시아노, 하이드록실 그룹, 니트로, 아미노 및 아세트아미도로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다.
2. 피라졸론 유도체가 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온인 주사제.
3. 추가로 에탄올을 포함하는 주사제.
4. 주사제 총 용적에 대하여 에탄올을 10 내지 70 v/v%으로 포함하는 주사제.
5. pH가 2.0 내지 6.5인 주사제.
6. pH가 3.0 내지 4.5인 주사제.
7. 추가로 약제학적으로 허용가능한 안정화제를 포함하는 주사제.
8. 약제학적으로 허용가능한 안정화제가 주사제 총 용적에 대하여 0.01 내지 1 mg/ml으로 첨가되는 주사제.
9. 약제학적으로 허용가능한 안정화제가 킬레이트화제인 주사제.
10. 킬레이트화제가 에틸렌디아민, 에데트산칼슘디소듐 및 에데트산디소듐으로부터 선택되는 적어도 하나인 주사제.
상기 언급한 주사제를 제조하는 방법을 하기에 설명한다. 우선, 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 에탄올에 용해시킨다. pH 2.0 내지 6.5로 조절된 완충액에 안정화제를 가하여 또다른 용액을 제조하고 후자의 것에 전자를 용해시킨다. 두 용액을 교반하면서 혼합한다. 교반후 pH가 극도로 변하면 적절한 산 또는 알칼리를 사용하여 다시 2.0 내지 6.5로 조정한다. 이어서, 용액을 멸균시키고, 적절한 용기(앰플, 바이알 등)에 밀봉 충진시킴으로써 본 발명의 주사제를 수득할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 농도는 가용화제로서 첨가되는 에탄올의 양에 의해 3 mg 내지 60 mg/mL의 범위로 조정될 수 있다. 따라서, 가용화제로서 첨가되는 에탄올의 농도는 용해되는 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 농도에 의해 조정될 수 있다. 에탄올의 농도가 현저히 낮은 경우, 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물에 대한 그의 용해보조 작용은 저하된다. 반대로, 현저하게 농도가 높을 경우에는 휘발성이 증가되기 때문에 액체량을 조절하기 어렵고 이와 같이 주사제의 제조에 대한 문제점을 내포하고 있다. 결과적으로, 에탄올의 농도는 주사제 총 용적에 대하여 10 내지 70 v/v%, 바람직하게 15 내지 55 v/v%, 더욱 바람직하게 20 내지 40 v/v%이다. 첨가되는 안정화제로서 어느 약제학적 허용가능한 약제를 이용할 수 있지만, 킬레이트화제가 바람직하다. 어느 약제학적으로 허용가능한 킬레이트화제를 본 발명의 킬레이트화제로서 이용할 수 있지만, 에틸렌디아민, 에데트산칼슘디소듐 또는 에데트산디소듐이 바람직하다. 이중, 에데트산디소듐이 더욱 바람직하다. 안정화제의 농도는 바람직하게 0.01 내지 1 mg/mL, 특히 0.05 내지 0.5 mg/mL이다. 안정화제의 양이 상기 기술한 범위 미만인 경우, 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물에 대한 그의 안정화 작용은 충분하지 않다. 안정화제의 양이 상기 범위를 초과하는 경우에는 안정화 작용은 그의 상한에 이르게 되고 추가로 그러한 양은 안전성과 관련하여 바람직하지 않다. 본 발명의 주사제의 pH는 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 안정성과 관련하여 시트르산 또는 그의 염, 인산 또는 그의 염, 아세트산 또는 그의 염 등과 같은 주사제용의 약제학적으로 허용가능한 완충액을 사용하여 바람직하게 2.0 내지 6.5, 특히 3.0 내지 4.5로 조정된다. 필요한 약제학적으로 허용가능한 등장화제, 보존제 등을 가하여 본 발명의 주사제를 제조할 수 있다.
본 발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이다. 본 발명은 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 하기 실시예로 제한되지 않는다는 것을 명시하여야 한다.
<실시예 1>
Edaravone (1 g)을 60 mL의 에탄올에 가하여 용해시켰다. 별개로, 주사용수 140 mL에 20 mg의 에데트산디소듐, 420 mg의 시트르산 모노하이드레이트 및 294 mg의 트리소듐 시트레이트을 가하여 용해시켰다. 이들 두 용액을 교반하면서 혼합하고 혼합액은 1 mol/L의 염산을 사용하여 pH 3.6으로 조정하였다. 이어서, 주사용수를 가하여 총 용적을 200 mL으로 하고, 막 필터를 통해 무균여과하였다. 그렇게 수득한 용액을 10 mL 바이알에 충진시켰다. 바이알 헤드 공간의 공기를 질소를 사용하여 제거하고, 고무 마개 및 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하고 주사제를 수득하였다(Edaravone의 농도: 5 mg/ml).
<실시예 2>
시트르산 모노하이드레이트 및 트리소듐 시트레이트 대신 196 mg의 인산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 유사한 방법에 의해 주사제를 수득하였다.
<비교예 1>
Edaravone (1 g)을 100 mL의 에탄올에 가하여 용해시켰다. 이어서, 주사용수를 가하여 총 용적을 200 mL으로 하고, 막 필터를 통해 무균여과하였다. 그렇게 수득한 용액을 10 mL 바이알에 충진시켰다. 바이알 헤드 공간의 공기를 질소를 사용하여 제거하고, 고무 마개 및 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하고 주사제를 수득하였다.
<비교예 2>
Edaravone (1 g)을 200 mL의 에탄올에 가하여 용해시켰다. 생성된 용액을 막 필터를 통해 무균여과하였다. 그렇게 수득한 용액을 10 mL 바이알에 충진시켰다. 바이알 헤드 공간의 공기를 질소를 사용하여 제거하고, 고무 마개 및 알루미늄 캡으로 바이알을 밀봉하고 주사제를 수득하였다.
<비교예 3>
에탄올을 대신하여 프로필렌 글리콜을 사용하는 것을 제외하고 비교예 1의 유사한 방법에 의해 주사제를 수득하였다.
<비교예 4>
에탄올을 대신하여 N,N-디메틸아세트아미드를 사용하는 것을 제외하고 비교예 1의 유사한 방법에 의해 주사제를 수득하였다.
<비교예 5>
에데트산디소듐을 사용하지 않고 실시예 1의 유사한 방법에 의해 주사제를 수득하였다.
<비교예 6>
에데트산디소듐을 대신하여 50 mg의 티오글리세롤을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 유사한 방법에 의해 주사제를 수득하였다.
<비교예 7>
에데트산디소듐을 대신하여 50 mg의 70 mg의 L-시스테인 하이드로클로라이드 모노하이드레이트 및 140 mg의 아황산수소나트륨을 사용하고 시트르산 모노하이드레이트 및 트리소듐 시트레이트를 대신하여 196 mg의 인산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 유사한 방법에 의해 주사제를 수득하였다.
<시험예1>
다양한 가용화제중의 Edaravone의 용해도 및 Edaravone와 그의 반응성의 확인
정맥내 주사용 가용화제로서 광범위하게 사용되는 각각의 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 and N,N-디메틸아세트아미드 5 mL를 주사용수(5 mL)에 가한 후 교반하였다. Edaravone를 생성된 수성 가용화제 용액에 가하고 혼합물을 하루동안 4℃로 유지된 항온기에서 기포를 생성시키지 않는 일정한 속도로 교반기를 사용하여 교반시켰다. 교반 종료후, 용해되지 않고 남아있는 일부의 Edaravone를 눈으로 확인하고 상기와 같이 수득한 각 용액이 Edaravone 포화 수용액임을 확인하였다. 이어서, 4℃에서 보존된 용액을 막 필터(공극: 0.45μm)를 통해 신속하게 여과하고 여액에 포함된 Edaravone의 양을 하기 설명하는 방법에 따라 HPLC 방법에 의해 측정하였다. 추가로, 정맥내 투여를 위한 주사제로서 하루 동안 사용된 각 가용화제의 최대량 또한 나타내었다(Iyakuhin-tenkabutu-jiten 2000 (published by Yakuji-nippou-sha), p. 127, 264 and 229 to 230. 에탄올의 최대량을 NIMOTOP IV (등록 상표, Bayer Co.)에 대하여 사용된 양에 기초하여 계산하고 Edaravone에 대한 그의 용해보조 효과를 수식으로 계산하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
HPLC에 의한 측정 방법 및 그 조건:
내부 표준 물질로서 에틸 파라아미노벤조에이트를 사용하는 액체 크로마노그래피(LC)에 의해 내부 표준 물질에 대한 Edaravone의 피크 면적비를 확인하고 그에 기초하여 Edaravone의 농도를 측정하였다.
검출기: 자외선 분광광도계(측정 파장: 240 nm)
칼럼: 내부 지름이 약 4mm이고 길이가 약 15cm이며 옥타에실실릴화된 실리카겔(5μm)로 충진된 스테인레스 튜브를 50℃ 부근의 일정한 온도에서 사용하였다.
이동상: 10mM 아세트산 수용액 및 메탄올 혼합액(3:1)(수성 암모니아를 사용하여 pH 5.5로 조정됨)
유속: Edaravone의 보유시간은 약 8분으로 조정.
표 1
용해보조제 Edaravone의 용해도 사용된 용해보조제의 최대량 용해보조효과 평가치(mg/mL) x 사용된 최래량(mL)
50v/v% 에탄올 10mg/mL 50mL 500
50v/v% 프로필렌 글리콜 6mg/mL 3.2mL 19.2
50v/v% 폴리에틸렌 글리콜 400 13mg/mL 2.8mL 36.4
50v/v% N,N-디메틸아세트아미드 20mg/mL 0.32mL 6.4

추가로, 비교예 1 내지 4에서 수득한 주사제를 60℃의 항온기에서 보존하고 용액의 착색 정도를 시간이 경과함에 따라 확인하였다(표 2).
(표 2)
시료 용해보조제 용액의 착색
비교예 1 에탄올 10일후 변화가 없고 무색 투명
비교예 2 에탄올 10일후 변화가 없고 무색 투명
비교예 3 프로필렌 글리콜 1일 후 황색으로 착색
비교예 4 N,N-디메틸아세트아미드 1일 후 황색으로 착색
상기 결과로부터, 에탄올은 우수한 용해보조제이며, 동시에 용액의 착색을 일으키지 않고 Edaravone과 반응성이 낮기 때문에 우수한 첨가제임이 입증되었다.
<시험예2>
"Edaravone에 대한 안정화제의 우수성 확인"
실시예 1 내지 2 및 비교예 5 내지 7에서 수득한 주사제를 40℃ 또는 60℃의 항온기에 보존시키고 시간이 경과함에 따라 분해된 산물의 양을 HPLC 방법으로 측정하였다. 일정 기간동안 보존한 후 분해 산물의 총량을 표 3에 나타내었다.
HPLC 측정 방법 및 그의 조건:
각각 액체 크로마토그래피 (LC) 방법에 의해 (양 조건에 따라) 측정된 Edaravone의 피크 면적에 대한 각 유사 분해 산물의 총 면적의 퍼센트를 사용하여 분해 산물의 총량을 표시하였다.
검출기: 자외선 분광광도계(측정 파장: 240nm)
칼럼: 내부 지름이 약 4mm이고 길이가 약 15cm이며 옥타에실실릴화된 실리카겔(5μm)로 충진된 스테인레스 튜브를 40℃ 부근의 일정한 온도에서 사용하였다.
이동상:
(1) 물, 메탄올 및 빙초산(100:100:1)의 혼합액
(2) 10mM 아세트산 수용액 및 메탄올 혼합액(3:1)(수성 암모니아를 사용하여 pH 5.5로 조정됨)
유속:
(1) Edaravone의 보유시간은 약 4분으로 조정.
(2) Edaravone의 보유시간은 약 11분으로 조정.
(표 3)
시료 40℃에서 2개월간 저장시킨 후 60℃에서 1개월간 저장시킨 후
실시예 1 0.34% 1.22%
실시예 2 0.35% 1.14%
비교예 5 1.25% -
비교예 6 1.03% -
비교예 7 0.48% 2.60%

안정화제를 첨가하여 장기간 안정한 우수한 주사제를 제조할 수 있음을 입증하였다.
상기로부터, 본 발명의 주사제는 활성 성분으로서 피라졸론 유도체, 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 소량의 고농도 용액 형태의 주사제이다. 이는 장기간동안 안정적이고, 제품의 보관, 및 사용의 적절성 면에서 우수하다.
본 출원은 일본 특허 출원번호 제 2001-41683 호를 기초하는 우선권을 주장하여 출원한다.

Claims (10)

  1. 주사제 총 용적에 대하여 3 내지 60 mg/mL의 3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 및 에탄올, 및 에데트산칼슘디소듐 및 에데트산디소듐으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 킬레이트화제를 포함하는 주사제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 주사제 총 용적에 대하여 에탄올을 10 내지 70 v/v%으로 포함하는 주사제.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, pH가 2.0 내지 6.5인 주사제.
  6. 제1항 또는 제4항에 있어서, pH가 3.0 내지 4.5인 주사제.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 킬레이트화제를 주사제 총 용적에 대하여 0.01 내지 1 mg/ml으로 포함하는 주사제.
  9. 삭제
  10. 삭제
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