WO2007055312A1 - ピラゾロン化合物含有水溶液が充填されたプラスチック容器 - Google Patents

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WO2007055312A1
WO2007055312A1 PCT/JP2006/322447 JP2006322447W WO2007055312A1 WO 2007055312 A1 WO2007055312 A1 WO 2007055312A1 JP 2006322447 W JP2006322447 W JP 2006322447W WO 2007055312 A1 WO2007055312 A1 WO 2007055312A1
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plastic container
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carbon atoms
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plastic
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Kazuhiko Ozaki
Munetomo Matsuda
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
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    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a plastic container filled with an aqueous solution containing a pyrazolone derivative or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • R 1 represents a hydrogen atom, aryl, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxycarboxylic alkyl having 3 to 6 carbon atoms in total
  • R 2 represents a hydrogen atom, aryloxy, aryl carbonate, carbon number 1 to 5 represents alkyl of 1 to 3 or hydroxyalkyl of 1 to 3, or R 1 and R 2 together represent alkylene of 3 to 5 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom, alkyl of 1 to 5 carbon atoms, Cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, benzyl, naphthyl or phenyl, or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, total carbon number 2 to 5 alkoxy carbonyl, 1 to 3 alkyl mercapto, 1 to 4 alkyl amide-containing total alkyl 2 to 8 dialkyl amide
  • edaravone 3-methyl-1 ferro-2 pyrazolin-5-one as an active ingredient has been a brain protective agent (generic name: “edaravone”) since June 2001.
  • the product name “Radicut” is marketed as “Mitsubishi Welpharma Co., Ltd.”.
  • This “edaravone” has been reported to have high reactivity to active oxygen (see Non-Patent Document 1; Non-Patent Document 2).
  • edaravone is a free radical canores power venger that works to prevent cell damage by scavenging various free radicals including active oxygen.
  • Radicut is currently available as Radicut Note 30mg, 30mg of 3-methyl 1-fe-lu
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 5-31523
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 5-35128
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 3-215425
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 3-215426
  • Non-patent literature l Kawai, H "et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281 (2), 921, 1997
  • Non-patent literature 2 Wu, TW. Et al, Life Sci, 67 (19), 2387, 2000
  • An object of the present invention is to provide a container other than a glass ampule filled with an aqueous solution containing a pyrazolone derivative or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient. It was an issue to be solved.
  • the present inventors filled a bag preparation composed of various materials with a pyrazolone derivative represented by the formula (I), and examined the coloring of the chemical solution and the coloring of the bag. .
  • a pyrazolone derivative represented by the formula (I) As a result, it has been found that an aqueous solution containing the above-described pyrazolone derivative as an active ingredient can be supplied in a form filled in a plastic container, and the present invention has been completed.
  • R 1 represents a hydrogen atom, aryl, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or an alkoxycarboxylic alkyl having 3 to 6 carbon atoms in total
  • R 2 represents a hydrogen atom, aryloxy, aryl carbonate, carbon number 1 to 5 represents alkyl or hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, or R 1 and R 2 together represent alkylene having 3 to 5 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom, alkyl having 1 to 5 carbon atoms , Cycloalkyl having 5 to 7 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, benzyl, naphthyl or phenol, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms, total carbon number 2 to 5 alkoxy carbonyl, 1 to 3 carbon alkyl mercapto, 1 to 4 carbon atoms containing alkylamido 2 to 8 dialkylamido
  • a plastic container is provided which is filled with an aqueous solution containing a pyrazolone derivative represented by the following formula or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • the chromaticity b * (L * a * b * color system) in the yellow direction of the plastic does not substantially change.
  • the chromaticity b * (L * a * b * color system) in the yellow direction of the plastic before and after storage for 4 weeks at 60 ° C does not change substantially! ,.
  • the variation b * of the chromaticity b * (1 ⁇ * & * 1) * color system) in the yellow direction of the plastic container is 2 or less.
  • the drug solution is not substantially colored.
  • the drug solution will not substantially color!
  • the absorbance of the drug solution at a wavelength of 400 nm is 0.001 or less.
  • the plastic container is a polyolefin container.
  • the polyolefin is polyethylene
  • the polyolefin is polypropylene.
  • the polyolefin is a cyclic polyolefin.
  • the cyclic polyolefin is a cycloolefin polymer.
  • the container is in the form of an infusion bag.
  • the infusion bag is a 50-100 ⁇ bag.
  • the container is in the form of a syringe.
  • the container is in the form of an ampoule.
  • the pyrazolone derivative represented by the formula (I) is 3 methyl 1 phenyl 2 pyrazolin 5-one.
  • the plastic container of the present invention is housed in a gas-impermeable container together with the oxygen scavenger together with the oxygen scavenger! RU
  • the plastic container provided by the present invention includes a pyrazolone derivative represented by the formula (I) as defined herein or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or a hydrate thereof. Filled with an aqueous solution containing a solvate as an active ingredient.
  • the compound represented by the formula (I) used in the present invention may also have a structure represented by the following formula (1) or (1 ") due to tautomerism.
  • a structure represented by the following formula (1) or (1 ) due to tautomerism.
  • one of the tautomers is shown, but the existence of the following tautomers will be obvious to those skilled in the art:
  • the following formula () or A compound represented by ( ⁇ ) or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof may be used as an active ingredient of the medicament of the present invention.
  • the aryl group in the definition of R 1 may be either a monocyclic or polycyclic aryl group.
  • a substituent such as a phenyl group or a naphthyl group, an alkyl group such as a methyl group or a butyl group, an alkoxy group such as a methoxy group or a butoxy group, a halogen atom such as a chlorine atom, or a substituent such as a hydroxyl group.
  • a phenol group a same applies to aryl moieties in other substituents having aryl moieties (such as aryloxy groups).
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms in the definition of R 2 and R 3 may be either linear or branched. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and a pentyl group. The same applies to the alkyl moiety in other substituents having an alkyl moiety (alkoxycarboalkyl group).
  • the alkylene group having 3 to 5 carbon atoms in the definition of R 1 and R 2 includes trimethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, methyltrimethylene group, etyltrimethylene group, dimethyltrimethylene group, methyltetramethylene group. A methylene group etc. are mentioned.
  • Examples of the aryloxy group in the definition of R 2 include p-methylphenoxy group, p-methoxyphenoxy group, p-chlorophenoxy group, p-hydroxyphenoxy group, and the like. Examples thereof include a felt mercapto group, p-methylphenol mercapto group, p-methoxyphenol mercapto group, p-chlorophenol mercapto group, p-hydroxyphenol mercapto group and the like.
  • Examples of the hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms in the definitions of R 2 and R 3 include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 3-hydroxypropyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms in the definition of R 3 include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms in the substituent of the phenyl group includes methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, pentyl
  • An alkoxy group having a total carbon number of 2 to 5 includes a methoxy carbo group, an ethoxy carbo group, a propoxy carbo ol group, a butoxy carbo ol group, etc.
  • Examples of the alkyl mercapto group having 1 to 3 carbon atoms include a methyl mercapto group, an ethyl mercapto group, and a propyl mercapto group.
  • alkyl amino group having 1 to 4 carbon atoms examples include a methylamino group, an ethylamino group, and a propylamino group.
  • a dibutylamino group having 2 to 8 carbon atoms in total such as a dimethylamino group, a jetylamino group, a dipropylamino group, and a dibutylamino group.
  • Examples of the compound (I) suitably used as the active ingredient of the medicament of the present invention include the compounds shown below.
  • a physiologically acceptable salt may be used in addition to the free form compound represented by the formula (I).
  • Physiologically acceptable salts include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromide, phosphoric acid; methanesulfonic acid, ptoluenesulfonic acid, Salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, citrate, malic acid and fumaric acid; salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as magnesium; ammonia, ethanolamine, 2- Examples include salts with amino acids such as amino 2-methyl-1-propanol.
  • the type of salt is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable.
  • an aqueous solution containing a pyrazolone derivative as an active ingredient is generally a pyrazolone derivative having a concentration of pyrazolone derivative of about 0.06 mgZmL or more and about 2 mgZmL or less, preferably about 0.
  • Dissolve in a solvent eg, infusion solution, etc.
  • a solvent eg, infusion solution, etc.
  • adjust the pH by adding a pH adjuster if necessary, and then add other additives as required.
  • the chemical solution used for the preparation of the aqueous solution containing the pyrazolone derivative may be any chemical solution as long as it is generally used as a chemical solution, but is preferably an electrolyte, saccharide, vitamin, protein.
  • electrolyte a solution in which electrolytes are dissolved
  • sugar solution a solution in which saccharides are dissolved
  • electrolyte include sodium chloride sodium.
  • sodium chloride salt or the like is dissolved in water (eg, distilled water for injection) at an arbitrary concentration.
  • the content of these substances is preferably, for example, 0.9% (WZV) or the like as long as sodium chloride is equivalent to physiological saline.
  • the pH adjuster used for the preparation of the aqueous solution containing the pyrazolone derivative can be used without particular limitation as long as it is generally used as a pH adjuster for injections.
  • the liquidity, ie, pH, of the aqueous solution containing the pyrazolone derivative can be arbitrarily adjusted by using the above-mentioned pH adjusting agent.
  • additives used for the preparation of an aqueous solution containing a pyrazolone derivative can be used without particular limitation as long as they are generally used as additives for injections.
  • preferable other additives include, for example, pharmaceutical additives as described in Yakuji Nippo Co., Ltd., 2000 “Pharmaceutical Additives Dictionary” (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association). These additives may be added as a salt (for example, a monovalent alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt), or may be added as a hydrate as desired. These additives are generally blended in proportions usually used for injections.
  • additives are used for the purpose of use, as described in the “Pharmaceutical Additives Dictionary” (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association) published in 2000.
  • stabilizers surfactants, buffers, solubilizers, antioxidants, antifoaming agents, tonicity agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, soothing agents, solubilizers. It can be properly used as a solubilizing agent.
  • These additives can be added to the injection container of the present invention in combination of two or more components as desired.
  • addition and mixing operations in the preparation of the aqueous solution can be performed according to ordinary pharmaceutical methods.
  • the pyrazolone derivative and the pH adjusting agent may be weighed and mixed, and then dissolved in water, or the aqueous solution containing the pyrazolone derivative may be dissolved.
  • the weighed pH regulator may be dissolved. It is also possible to dissolve the weighed pyrazolone derivative in an aqueous solution containing a pH regulator.
  • * b * color system does not change substantially. Specifically, it is stored at 60 ° C for 4 weeks. Chromaticity of plastic in yellow direction before and after b * (L * a * b * color system) ) Is substantially weird It is preferable not to make it.
  • “substantially no change” means, for example, the change in the yellow color chromaticity b * (1 ⁇ * & * 1) * color system) of a plastic container is 2 or less, more preferably 1 or less Say that. Change in chromaticity b * (L * a * b * color system) in the yellow direction of the plastic container
  • the lower limit of ⁇ b * is preferably the detection limit of the measuring device.
  • the chromaticity b * (L * a * b * color system) of the plastic container in the yellow direction can be measured according to the method described in the examples of this specification.
  • the chemical solution is not substantially colored during storage at 60 ° C for 4 weeks.
  • “the drug solution is not substantially colored” means, for example, that the absorbance of the drug solution at a wavelength of 400 nm is 0.000 or less during storage at 60 ° C. for 4 weeks.
  • the lower limit is preferably the detection limit of the measuring device.
  • the plastic container can be sealed and can be in any form as long as it can maintain the sterility of the contents.
  • the infusion bag used is preferably an infusion bag, a syringe, an ampoule, a nozzle or the like, or an infusion bag such as a syringe or an ampoule is more preferred.
  • These containers are preferably transparent and non-colored in order to confirm the presence or absence of insoluble foreign matter, but may be opaque and colored.
  • Plastic types of the plastic container of the present invention include, for example, polyethylene (E), polypropylene (PP), polystyrene, polymethylpentene, polyester, polyamide, polycarbonate, ethylene acetate butyl copolymer (EVA), poly Those made of polymer resin such as butyl chloride (PVC), fluorinated hydrocarbon, cyclic olefin-based compound or crosslinked polycyclic hydrocarbon compound can be used without particular limitation.
  • E polyethylene
  • PP polypropylene
  • styrene polymethylpentene
  • polyester polyamide
  • polycarbonate ethylene acetate butyl copolymer
  • EVA ethylene acetate butyl copolymer
  • PVC butyl chloride
  • fluorinated hydrocarbon cyclic olefin-based compound or crosslinked polycyclic hydrocarbon compound
  • polyolefins including cyclic polyolefins such as cycloolefin copolymer (COC) and cycloolefin polymer (COP)
  • COC cycloolefin copolymer
  • COP cycloolefin polymer
  • these plastics can be used alone in a single layer state, or two or more different plastics can be stacked to be used in a multilayer state.
  • two or more plastics two or more different types of plastics may be used, or two or more plastics having the same type and different molecular weight or density may be used.
  • copolymer containing two or more different monomers that are raw materials for these plastics The body can also be used.
  • the type of plastic used for the knot is preferably a flexible resin conventionally used for infusion containers and the like.
  • More preferable resin is a soft synthetic resin having a certain heat resistance (for example, polyolefins (for example, polyethylene, polypropylene, poly 1-butene, poly 4-methyl-1 pentene, ethylene propylene copolymer, polypropylene and polyethylene or poly Mixture with butene, partially crosslinked polyolefin, ethylene acetate butyl copolymer, ethylene (meth) acrylic acid ester copolymer, ethylene (meth) acrylic acid copolymer, ethylene maleic anhydride copolymer, cyclic polyolefin Etc.), polysalt butyl, salt butyl acetate copolymer, fluorinated styrene monosalt / vinylidene copolymer, polyester (eg, polyethylene terephthalate, polybutylene
  • polyethylene may be a copolymer with a- olefin such as propylene, 1-butene, 4-methyl-1 pentene, etc.
  • the copolymer may be linear or branched. Any of chain-like may be sufficient.
  • polyethylene can be appropriately selected from a wide range regardless of whether it has a high density or a low density, but it is advantageous to use a linear low density polyethylene based on flexibility and transparency. .
  • polypropylene in addition to a homopolymer of propylene, it may be a copolymer with a small amount of ethylene, 1-butene, etc. (generally 10 wt% or less, preferably 5 wt% or less). It is preferable to use a grade widely used for medical containers.
  • polyolefins may be used singly or as a mixed resin.
  • the plastic container of the present invention is a bag
  • it can be produced by using a plastic film as described above, sealing the periphery according to a conventional method, and forming into a bag shape.
  • the thickness of the plastic film is preferably 500 ⁇ m or less, particularly 200 to 300 ⁇ m.
  • the plastic container of the present invention may be provided with a light-shielding package that suppresses the transmission of light of a specific wavelength. Such packaging can be used without particular limitation as long as it is a light-shielding packaging that is generally used.
  • bags made of materials that suppress the transmission of light of a specific wavelength bags made of light-shielding materials such as plastic and aluminum, or shrink packaging using light-shielding plastic (for example, shrink labels), blister packaging, etc. Can be used.
  • light shielding packages can be used in combination to further improve the light shielding properties.
  • the plastic container of the present invention may be accommodated in a gas-impermeable container.
  • a gas-impermeable container can be used without particular limitation as long as it is made of a generally-impermeable gas-permeable material.
  • an aluminum container may be used as long as it does not easily transmit oxygen or nitrogen.
  • an oxygen scavenger can be placed in a gas-impermeable container.
  • a plastic container filled with an aqueous solution containing a pyrazolone derivative of the present invention is prepared by using an aqueous solution containing a pyrazolone derivative prepared by the above-described method by using the plastic container (for example, infusion bag, syringe, vial). Etc.) and sealed and manufactured.
  • a plastic container that maintains sterility can be obtained by subjecting it to a sterilization operation in an arbitrary process in these steps.
  • filter with a dust filter eg, 0.45 m methylcellulose membrane, 0.45 m nylon 66 membrane, 0.45 m polyvinylidene fluoride membrane
  • Specific examples of the sterilization method used for the sterilization operation in producing the plastic container of the present invention include a hot water immersion sterilization method, a hot water shower sterilization method, and a high pressure steam sterilization (autoclave) method.
  • Hot water immersion sterilization method, hot water shower sterilization method and high-pressure steam sterilization method for example, prepared an aqueous solution containing a pyrazolone derivative by the above-mentioned method and filled it in an appropriate container such as an infusion bag, syringe, vial, etc. Done later.
  • the autoclaving is preferably performed, for example, under conditions of 100 ° C to 125 ° C for 5 minutes to 40 minutes.
  • the tip for attaching the injection needle is sealed with a rubber or plastic part
  • the plunger rod is made of rubber or It can be manufactured by sealing with a plastic gasket or plunger rod.
  • the plunger liquid is filled with the chemical solution
  • the plunger can be manufactured by sealing the plunger opening with a rubber or plastic gasket or plunger rod.
  • the plastic container of the present invention is a vial
  • it can be produced by dispensing a chemical solution into the vial and sealing the opening with a rubber stopper and optionally combining an aluminum cap or the like.
  • the administration route of the pyrazolone compound contained in the plastic container of the present invention is not particularly limited, and is capable of being administered orally or parenterally, preferably administered parenterally.
  • the dose of the pyrazolone compound contained in the plastic container of the present invention can be appropriately selected depending on the type of active ingredient and the degree of action. Usually, it is represented by the formula (I) which is an active ingredient.
  • the weight of the compound shown is generally 0.1-100 mg / kg body weight per day for oral administration and 0.1-100 mg / kg body weight per day for parenteral administration.
  • the administration timing and administration period of the medicament of the present invention are not particularly limited, and can be appropriately selected.
  • the medicament of the present invention may be administered prophylactically prior to the onset of the target disease, or may be administered for the purpose of treatment, symptom improvement, or prevention of illness after the onset. .
  • Coloring of the bag (Yellow direction color 1 week, 2 weeks, 4 weeks
  • Table 3 shows the results of chemical coloring. As a result, all samples showed almost no change throughout the storage period and were clear and colorless.
  • Table 4 shows the results of coloring the nog.
  • the coloring of the nose is (4) PVC> (3) EVA> (2) PE> (1) PE> (7) PE + COP> (6) PE> (5) PP (60 ° C4W: (4) 7.78, (3) 5.73, (2) 4.17, (1) 3.69, (7) 3.51, (6) 3.45, (5) 3.11) It was in order.
  • (1) PE, (2) PE, (5) PP, (6) PE and (7) PE + COP coloring was not recognized (4) P VC and (3) EVA Clear coloring was observed.
  • a container with less coloring of the noggles is provided.
  • the plastic container of the present invention is filled with an aqueous solution containing a pyrazolone derivative or a physiologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient! It can be used for various purposes such as normalization of function, suppression of lipid peroxide production, anti-ulcer, and suppression of blood glucose rise.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram of a sample production flow.

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Abstract

　本発明の目的は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填したアンプル以外の容器を提供することである。本発明によれば、３－メチル－１－フェニル－２－ピラゾリン－５－オンなどのピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填しているプラスチック容器が提供される。

Description

明 細 書
ピラゾロンィ匕合物含有水溶液が充填されたプラスチック容器
技術分野
[0001] 本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水 和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填して ヽるプラスチック 容器に関する。
背景技術
[0002] 下記式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1は水素原子、ァリール、炭素数 1〜5のアルキル又は総炭素数 3〜6のアル コキシカルボ-ルアルキルを表し、 R2は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールメルカ プト、炭素数 1〜5のアルキル又は 1〜3のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、 R1及 び R2は、共同して炭素数 3〜5のアルキレンを表し、 R3は水素原子、炭素数 1〜5の アルキル、炭素数 5〜7のシクロアルキル、炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル、ベンジ ル、ナフチル又はフエ-ル、又は炭素数 1〜5のアルコキシ、炭素数 1〜3のヒドロキ シアルキル、総炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1〜3のアルキルメルカ プト、炭素数 1〜4のアルキルアミ入総炭素数 2〜8のジアルキルアミ入ハロゲン原 子、トリフルォロメチル、カルボキシル、シァ入水酸基、ニトロ、アミ入及びァセトアミ ドカ なる群力 選ばれる同一若しくは異なる 1〜3個の置換基で置換されたフエ- ルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正 常化作用（特許文献 1参照)、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献 2参照)、抗潰瘍 作用（特許文献 3参照）、血糖上昇抑制作用（特許文献 4参照)等が知られて ヽる。
[0003] また、上記式（I)の化合物のうち、 3—メチルー 1 フエ-ルー 2 ピラゾリンー5— オンを有効成分とする製剤は、 2001年 6月以来、脳保護剤 (一般名「エダラボン」、 商品名「ラジカット」：三菱ゥエルファーマ株式会社製造'販売）として上市されている。 この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（ 非特許文献 1 ;非特許文献 2参照)。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとす る種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジ カノレス力ベンジャーである。
[0004] ラジカットは、現在、ラジカット注 30mgとして、 30mgの 3—メチル 1—フエ-ルー
2 ピラゾリン一 5—オンを含む 20mlの溶液をガラスアンプルに充填した形態で巿販 されている。し力しながら、ラジカットを充填したガラスアンプル以外の容器について は報告されていない。
[0005] 特許文献 1 :特公平 5— 31523号公報
特許文献 2：特公平 5 - 35128号公報
特許文献 3：特開平 3— 215425号公報
特許文献 4：特開平 3— 215426号公報
非特許文献 l : Kawai, H" et al.， J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997 非特許文献 2 : Wu, TW. et al, Life Sci, 67(19), 2387, 2000
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の課題は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれ らの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填したガラスアン プル以外の容器を提供することを解決すべき課題とした。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、式 (I)で示されるピラゾロン 誘導体を各種素材からなるバッグ製剤に充填し、薬液の着色、及びバッグの着色を 検討した。その結果、上記のピラゾロン誘導体を有効成分として含有する水溶液をプ ラスチック容器に充填した形態で供給することができることを見出し、本発明を完成す るに至った。
[0008] 即ち、本発明によれば、下記式 (I)：
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は水素原子、ァリール、炭素数 1〜5のアルキル又は総炭素数 3〜6のアル コキシカルボ-ルアルキルを表し、 R2は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールメルカ プト、炭素数 1〜5のアルキル又は炭素数 1〜3のヒドロキシアルキルを表し、あるいは 、 R1及び R2は、共同して炭素数 3〜5のアルキレンを表し、 R3は水素原子、炭素数 1 〜5のアルキル、炭素数 5〜7のシクロアルキル、炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル、 ベンジル、ナフチル又はフエ-ル、又は炭素数 1〜5のアルコキシ、炭素数 1〜3のヒ ドロキシアルキル、総炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1〜3のアルキル メルカプト、炭素数 1〜4のアルキルアミ入総炭素数 2〜8のジアルキルアミ入ハロゲ ン原子、トリフルォロメチル、カルボキシル、シァ入水酸基、ニトロ、アミ入及びァセト アミドカ なる群力 選ばれる同一若しくは異なる 1〜3個の置換基で置換されたフエ ニルを表す。 )
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和 物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填して!/ヽるプラスチック容 器が提供される。
[0009] 好ましくは、プラスチックの黄色方向の色度 b * (L * a * b *表色系）は実質的に変 化しない。
好ましくは、 60°Cで 4週間保存前後におけるプラスチックの黄色方向の色度 b * (L * a * b *表色系）が実質的に変化しな！、。
好ましくは、プラスチック容器の黄色方向の色度 b * (1^ * & * 1) *表色系）の変ィ匕厶 b*は 2以下である。
[0010] 好ましくは、薬液は実質的に着色しない。
好ましくは、 60°Cで 4週間の保存中にお 、て薬液は実質的に着色しな!、。 好ましくは、 60°Cで 4週間の保存中において、薬液の波長 400nmでの吸光度は 0 . 010以下である。 [0011] 好ましくは、プラスチック容器はポリオレフイン製容器である。
好ましくは、ポリオレフインはポリエチレンである。
好ましくは、ポリオレフインはポリプロピレンである。
好ましくは、ポリオレフインは環状ポリオレフインである。
好ましくは、環状ポリオレフインはシクロォレフィンポリマーである。
[0012] 好ましくは、容器は輸液バッグの形態である。
好ましくは、輸液バッグは 50〜100π バッグである。
[0013] 好ましくは、容器はシリンジの形態である。
好ましくは、容器はアンプルの形態である。
[0014] 好ましくは、式 (I)で示されるピラゾロン誘導体は 3 メチル 1 フエニル 2 ピ ラゾリン 5—オンである。
[0015] 好ましくは、本発明のプラスチック容器は、脱酸素剤と共に脱酸素剤と共に気体難 透過性の容器内に収容されて！、る。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本発明により提供されるプラスチック容器には、本明細書に定義する式 (I)で示され るピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若し くは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液が充填されて!ヽる。
[0017] 本発明で用いる式 (I)で示される化合物は、互変異性により、以下の式 ( )又は (1" )で示される構造をもとりうる。本明細書の式 (I)には、便宜上、互変異性体のうちの 1 つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬 の有効成分としては、下記の式 ( )又は (Γ)で表される化合物若しくはその生理学 的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもょ 、。
[0018] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0019] 式 (I)において、 R1の定義におけるァリール基は単環性又は多環性ァリール基のい ずれでもよい。例えば、フエ-ル基、ナフチル基などのほ力、メチル基、ブチル基など のアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン 原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフエ-ル基等が挙げられる。ァリール部 分を有する他の置換基 (ァリールォキシ基など）におけるァリール部分についても同 様である。
[0020] R2及び R3の定義における炭素数 1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のい ずれでもよい。例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基 、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アル キル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボ-ルアルキル基）におけるアルキル 部分についても同様である。
[0021] R1の定義における総炭素数 3〜6のアルコキシカルボ-ルアルキル基としては、メト キシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル基、プロポキシカルボ-ルメチル 基、メトキシカルボ-ルェチル基、メトキシカルボ-ルプロピル基等が挙げられる。
[0022] R1及び R2の定義における炭素数 3〜5のアルキレン基としては、トリメチレン基、テト ラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルトリメチレン基、ェチルトリメチレン基、ジメチル トリメチレン基、メチルテトラメチレン基等が挙げられる。
[0023] R2の定義におけるァリールォキシ基としては、 p—メチルフエノキシ基、 p—メトキシ フエノキシ基、 p—クロロフエノキシ基、 p—ヒドロキシフエノキシ基等が挙げられ、ァリ 一ルメルカプト基としては、フエ-ルメルカプト基、 p—メチルフエ-ルメルカプト基、 p —メトキシフエ-ルメルカプト基、 p—クロ口フエ-ルメルカプト基、 p—ヒドロキシフエ- ルメルカプト基等が挙げられる。
[0024] R2及び R3の定義における炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメ チル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。 R3の定義 における炭素数 5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロへキシル 基、シクロへプチル基等が挙げられる。
[0025] R3の定義において、フエ-ル基の置換基における炭素数 1〜5のアルコキシ基とし ては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチル ォキシ基等が挙げられ、総炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル基としては、メトキシ カルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基、ブトキシカルボ-ル 基等が挙げられ、炭素数 1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、 ェチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数 1〜4のアルキルアミ ノ基としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、ブチルァミノ基等が 挙げられ、総炭素数 2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルァミノ基、ジェチル アミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルァミノ基等が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物 (I)として、例えば、以下 に示す化合物が挙げられる。
3 -メチルー 1 -フエ二ノレ - 2-ピラゾリン 5—オン；
3 -メチルー 1 - (2 メチルフエ-ル）ー2_ -ピラゾリン 5—オン；
3 -メチルー 1 - (3 メチルフエ-ル）ー2_ -ピラゾリン 5—オン；
3 -メチルー 1 - (4 メチルフエ-ル）ー2_ -ピラゾリン 5—オン；
3 -メチルー 1 - (3, 4ージメチルフエ-ル） 2 ピラゾリン - 5 オン
(4 ェチルフエ-ル） 3 メチル 2 ビラゾリン 5 オン；
メチル 1— (4—プロピルフエ-ル） 2 ピラゾリン一 5—オン；
(4 ブチルフエ-ル） 3 メチル 2 ビラゾリン 5 オン；
(3 トリフルォロメチルフエ-ル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
(4 -トリフルォロメチルフエ-ル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 -オン；
( 2 -メトキシフエ-ル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 オン；
( 3 -メトキシフエ-ル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 オン；
(4 -メトキシフエ-ル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 オン；
(3, 4 ジメトキシフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
(4—エトキシフエ-ル） 3 メチル 2 ビラゾリン一 5 オン；
メチル 1— (4 プロポキシフエ-ル） 2 ビラゾリン一 5 オン；
(4 ブトキシフエ-ル） 3 メチル 2 ビラゾリン 5 オン；
(2 クロ口フエ-ノレ）一 3—メチノレ一 2 ピラゾリン一 5—オン；
(3 クロ口フエ-ノレ）一 3—メチノレ一 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (4—クロ口フエ二ノレ） 3—メチノレ一 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (3， 4 ジクロロフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
[0028] 1— (4—ブロモフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
1— (4 フルオロフェ -ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
1— (3 クロ口一 4—メチノレフエ-ノレ） 3—メチノレ一 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (3—メチルメルカプトフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン 5—オン； 1— (4—メチルメルカプトフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン 5—オン； 4— ( 3 メチル 5 ォキソ 2 ピラゾリン 1 ィル)安息香酸；
1— (4—エトキシカルボユルフェ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (4—ニトロフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
3 ェチル 1—フエニル一 2 ピラゾリン一 5—オン；
1 -フエニル 3 プロピル 2 ピラゾリン 5 オン；
[0029] 1, 3 ジフエ-ル一 2 ピラゾリン一 5—オン；
3 フエニル一 1— (p トリル） 2 ピラゾリン一 5—オン；
1— (4—メトキシフエニル） 3 フエニル一 2 ピラゾリン一 5—オン；
1— (4—クロ口フエ-ノレ） 3 フエ-ノレ一 2 ピラゾリン一 5—オン；
3 , 4 ジメチノレ 1 フエ二ノレ 2 ピラゾリン 5 オン；
4 イソブチル 3—メチノレ 1 フエニル 2 ビラゾリン 5 オン； 4— (2 ヒドロキシェチル） 3—メチル 1 フエ二ルー 2 ピラゾリン一 5—オン; 3 -メチノレ 4 フエノキシ 1 フエ-ノレ 2 ビラゾリン一 5 オン；
3 -メチル 4 フエ二ルメルカプト 1—フエニル - 2-ピラゾリン一 5 オン；
[0030] 3, 3', 4， 5， 6, 7 へキサヒドロ一 2 フエニル一 2H—インダゾール一 3—オン；
3- (エトキシカルボ二ルメチル）一 1—フエ二ルー 2 ピラゾリン一 5—オン； 1 フエ二ノレ 2 ピラゾリンー 5 才ン；
3—メチルー 2 ピラゾリンー5 オン；
1, 3 ジメチル一 2 ピラゾリン一 5—オン；
1ーェチルー 3—メチルー 2 ピラゾリンー5 オン；
1 ブチル 3 メチル 2 ピラゾリン 5 オン； 1— (2—ヒドロキエチル） 3—メチル 2—ピラゾリン一 5—オン； 1 -シクロへキシル 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 オン；
1—ベンジル一 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
[0031] 1— —ナフチノレ） 3—メチノレ一 2 ピラゾリン一 5—オン；
1—メチル 3 フエニル一 2 ピラゾリン一 5 オン；
3—メチル 1— (4—メチルフエ-ル） 2 ピラゾリン一 5—オン；
1— (4—ブチノレフエ二ノレ） 3—メチノレ一 2 ピラゾリン一 5—オン；
1— (4 メトキシフエニル） 3 メチル 2 ピラゾリン一 5 オン；
1— (4—ブトキシフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
1— (4 クロ口フエ二ノレ） 3—メチノレ一 2 ピラゾリン一 5—オン；
1— (4—ヒドロキシフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (3， 4 ジヒドロキシフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (2 ヒドロキシフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (3 ヒドロキシフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
[0032] 1— (4—ヒドロキシフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
1— (3， 4 ヒドロキシフエニル） 3—メチルー 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (4—ヒドロキシフエニル） 3 フエニル一 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (4—ヒドロキシメチルフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (4 ァミノフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；
1— (4—メチルァミノフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (4—ェチルァミノフエニル） 3—メチルー 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (4—ブチノレアミノフエ二ノレ） 3—メチノレー 2 ピラゾリン一 5—オン； 1— (4—ジメチルァミノフエ-ル） 3—メチルー 2 ピラゾリン一 5 オン； 1— (ァセトアミドフエ-ル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン；及び 1— (4 シァノフエニル） 3—メチル 2 ピラゾリン一 5—オン
[0033] 本発明の医薬の有効成分としては、式 (I)で表される遊離形態の化合物のほか、生 理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫 酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩;メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、 酢酸、シユウ酸、クェン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩;ナトリウム、カリウム 等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、ェ タノールァミン、 2—ァミノ 2—メチル 1 プロパノール等のァミンとの塩が挙げら れる。この他、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはな い。
[0034] 式 (I)で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平 5— 31523号公報 などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
[0035] 本発明のプラスチック容器に充填される、式 (I)で示されるピラゾロン誘導体若しく はその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物（以下、これ らを総称して、ピラゾロン誘導体とも言う）を有効成分として含有する水溶液は、例え ば、輸液バッグ製剤とする場合、ピラゾロン誘導体を、ピラゾロン誘導体の濃度が約 0 . 06mgZmL以上約 2mgZmL以下、好ましくは約 0. 3mgZmL以上約 0. 6mg/ mL以下となるように、溶媒 (例えば、輸液等）に溶解し、所望により pH調節剤を加え て pHを調節し、さらに所望によりその他の添加剤をカ卩えることによって調製すること ができる。
[0036] ピラゾロン誘導体を含有する水溶液の調製に用いられる薬液としては、一般に薬液 として用いられるものであればどのようなものであってもよいが、好ましくは、電解質類 、糖類、ビタミン類、蛋白アミノ酸類等から任意に選択される一種または二種以上を 任意の濃度で水 (例えば、注射用蒸留水等）に溶解したもの等が挙げられる。なお、 電解質類を溶解したものを電解質液、糖類を溶解したものを糖液と称することもある。 電解質類としては、例えば、塩ィ匕ナトリウム等が挙げられる。これらの任意の成分は、 単独でまたは組み合わせて任意の濃度で用いることができる。本発明において、好 ましい薬液としては、例えば、塩ィ匕ナトリウム等を任意の濃度で水 (例えば、注射用蒸 留水等）に溶解したものである。これらの物質の含有量としては、塩ィ匕ナトリウムであ れば、例えば、生理食塩水と同等、すなわち、 0. 9% (WZV)等が好ましい。
[0037] ピラゾロン誘導体を含有する水溶液の調製に用いられる pH調節剤としては、一般 に注射剤の pH調節剤として用いられるものであれば特に制限なく用いることができる [0038] ピラゾロン誘導体を含有する水溶液の液性、すなわち pHは、前記の pH調節剤を 用いることで任意に調節することができる。
[0039] ピラゾロン誘導体を含有する水溶液の調製に用いられるその他の添加剤としては、 一般に注射剤の添加剤として用いられているようなものであれば特に制限無く用いる ことができる。本発明において、好ましいその他の添加剤としては、例えば、薬事日 報社 2000年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集)等に記載され ているような医薬品添加剤等が挙げられる。これらの添加剤は、所望によって、塩 (例 えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の一価のアルカリ金属塩等）として添加してもよぐま た、水和物として添カ卩してもよい。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられ る割合で配合される。当業者にとっては容易なことであり、また、薬事日報社 2000年 刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集)等にも記載されている様に、 これらの添加剤は使用目的に応じて、例えば、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、可 溶化剤、抗酸化剤、消泡剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、溶 解剤、溶解補助剤等として使い分けることが可能である。これらの添加剤は、所望に よって、 2以上の成分を組み合わせて本発明の注射用容器に添加することができる。
[0040] 前記の pH調節剤やその他の添加剤を、本発明のプラスチック容器に添加する場 合は、水溶液の調製における添加や混合の操作は通常の製剤学的手法に従って行 うことができる。例えば、ピラゾロン誘導体と pH調節剤のみを含有する水溶液を調製 する場合は、ピラゾロン誘導体と pH調節剤をそれぞれ秤量し、混合したあとで水に 溶解してもよいし、ピラゾロン誘導体を含有する水溶液に、秤量した pH調節剤を溶解 してもよい。また、 pH調節剤を含有する水溶液に、秤量したピラゾロン誘導体を溶解 してもょ ヽ。 pH調節剤を含有する水溶液とピラゾロン誘導体を含有する水溶液を各 々調製しておいて、ピラゾロン誘導体の濃度が前記の濃度になるように、これらの水 溶液を混合して調製することも可能である。また、その他の添加剤を含む場合も同様 に調製することが可能である。
[0041] 本発明のプラスチック容器においては、プラスチックの黄色方向の色度 b * (L * a
* b *表色系）が実質的に変化しないことが好ましぐ具体的には 60°Cで 4週間保存 前後におけるプラスチックの黄色方向の色度 b * (L * a * b *表色系）が実質的に変 化しないことが好ましい。ここで言う「実質的に変化しない」とは、例えば、プラスチック 容器の黄色方向の色度 b * (1^ * & * 1) *表色系）の変化厶 が2以下、より好ましくは 1以下であることを言う。プラスチック容器の黄色方向の色度 b * (L * a * b *表色系 )の変化 Δ b*の下限値は測定装置の検出限界であることが好ま 、。プラスチック容 器の黄色方向の色度 b * (L * a * b *表色系）は本明細書の実施例に記載の方法 に従って測定することができる。
[0042] 本発明のプラスチック容器においては、 60°Cで 4週間の保存中において薬液が実 質的に着色しないことが好ましい。ここで言う「薬液が実質的に着色しない」とは、例 えば、 60°Cで 4週間の保存中において、薬液の波長 400nmでの吸光度が 0. 010 以下であることを言う。下限値は測定装置の検出限界であることが好ましい。
[0043] 本発明において、プラスチック容器は、密封可能であり、内容物の無菌性を保つこと ができる容器であればどのような形態であってもよ 、が、一般的に注射液の充填に用 いられる、輸液バッグ、シリンジ、アンプル、ノ ィアル等の容器が好ましぐ輸液バッグ 、シリンジ、アンプル等の容器がより好ましぐ輸液バッグが特に好ましい。また、これ らの容器は、不溶性異物生成の有無を確認するために、透明で無着色のものが好ま しいが、不透明で着色されたものであってもよい。
[0044] 本発明のプラスチック容器のプラスチックの種類としては、例えば、ポリエチレンに E)、ポリプロピレン（PP)、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ポリエステル、ポリアミド 、ポリカーボネート、エチレン 酢酸ビュル共重合体（EVA)、ポリ塩化ビュル（PVC) 、フッ化炭化水素または環状ォレフィン系化合物もしくは架橋多環式炭化水素化合 物の重合体榭脂で製造されたもの等を特に制限無く用いることができる。好ましくは、 ポリオレフイン（シクロォレフィンコポリマー（COC)ゃシクロォレフィンポリマー（COP) 等の環状ポリオレフインを含む）であり、特に好ましくはポリエチレン、ポリプロピレン及 びシクロォレフィンポリマーである。また、これらのプラスチックは単独で単層の状態で 用いることができるほか、 2以上の異なるプラスチックを重ね合わせて多層の状態で 用いることもできる。ここで、 2以上のプラスチックは種類の異なるプラスチックを 2以上 用いても、種類が同じで例えば分子量や密度が異なる 2以上のプラスチックを用 ヽて もよい。さらに、これらプラスチックの原料である異なるモノマーを 2以上含む共重合 体も用 、ることができる。
[0045] また、本発明のプラスチック容器がバッグである場合は、ノ ッグに用いられるプラス チックの種類としては、輸液容器等に従来より使用されている可撓性榭脂が好ましい 。より好ましい榭脂としては、ある程度の耐熱性のある軟質合成樹脂 (例えば、ポリオ レフイン類（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ 1ーブテン、ポリ 4ーメチルー 1 ペンテン、エチレン プロピレン共重合体、ポリプロピレンとポリエチレンまたはポリ ブテンとの混合物、前記ポリオレフインの部分架橋物、エチレン 酢酸ビュル共重合 体、エチレン （メタ)アクリル酸エステル共重合体、エチレン （メタ）アクリル酸共重 合体、エチレン 無水マレイン酸共重合体、環状ポリオレフイン等）、ポリ塩ィ匕ビュル 、塩ィヒビュル 酢酸ビュル共重合体、フッ化工チレン一塩ィヒビユリデン共重合体、ポ リエステル (例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、ナイ ロン、スチレン系エラストマ一（例えば、スチレン一エチレン一ブチレン一スチレンブロ ック共重合体、水素添加スチレン エチレン ブタジエン共重合体、水素添加スチレ ンーイソプレン スチレン共重合体等)等）が挙げられる。
[0046] また、ポリエチレンとしては、エチレンのホモポリマーのほか、プロピレン、 1ーブテン 、 4ーメチルー 1 ペンテン等の aーォレフインとの共重合体でも良ぐまた、該共重 合体は、直鎖状、分岐鎖状のいずれでも良い。また、ポリエチレンは、高密度である か低密度である力を問わず、広い範囲より適宜選択できるが、柔軟性や透明性の点 力もと、直鎖状低密度ポリエチレンを用いるのが有利である。
[0047] 一方、ポリプロピレンとしては、プロピレンのホモポリマーのほか、エチレン、 1ーブテ ン等の少量 (一般に 10重量％以下、好ましくは 5重量％以下）のォレフインとの共重 合体であってもよぐ医療用容器用として汎用されているグレードのものを用いるのが 好適である。
[0048] これらのポリオレフインは、単独で用いても混合榭脂として用いてもよい。
[0049] 本発明のプラスチック容器がバッグである場合、上記したようなプラスチックのフィル ムを用い、常法に従って周縁シールをして袋状に成形することにより製造することが できる。プラスチックフィルムの厚さは、 500 μ m以下、特に 200〜300 μ mであるの が好ましい。 [0050] 本発明のプラスチック容器には、特定波長の光の透過性を抑えた遮光性の包装を 施してもよい。かかる包装は、一般的に使用されている遮光性の包装であれば特に 制限無く用いることができる。具体的には、特定波長の光の透過性を抑えた素材の 袋、プラスチックやアルミニウム等の遮光素材の袋、または遮光性のプラスチックを用 いたシュリンク包装 (例えば、シュリンクラベル等)ゃブリスター包装等を用いることが できる。これらの遮光性包装は、組み合わせて用いることで、より遮光性を高めること ができる。
[0051] さらに、本発明のプラスチック容器は、気体難透過性の容器内に収容されていても よい。気体難透過性の容器は、一般に使用されている気体難透過性の材質で作られ ているものであれば特に制限なく用いることができる。具体的には、酸素や窒素を透 過し難いものであればよぐ例えばアルミ製の容器を挙げることができる。さらに気体 難透過性の容器内に脱酸素剤を入れることができる。
[0052] 本発明のピラゾロン誘導体を含有する水溶液を充填してなるプラスチック容器は、 前記の方法によって調製されたピラゾロン誘導体を含有する水溶液を、前記のプラス チック容器 (例えば、輸液バッグ、シリンジ、バイアル等）に充填し、密封して製造する ことができる。また、これらの工程における任意の過程で、滅菌操作に付すことで、無 菌性を保持したプラスチック容器とすることができる。また、所望によってこれらの容器 への充填の前に、防塵フィルター（例えば、 0. 45 mメチルセルロースメンブレン、 0 . 45 mナイロン 66メンブレン、 0. 45 mポリフッ化ビ-リデンメンブレン等）で濾過 等の操作を行ってもよい。本発明のプラスチック容器を製造するにあたり、滅菌操作 に用いられる具体的な滅菌方法としては、例えば、熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー 滅菌法、高圧蒸気滅菌 (オートクレープ)法等が挙げられる。熱水浸漬滅菌法、熱水 シャワー滅菌法や高圧蒸気滅菌法は、例えば、ピラゾロン誘導体を含有する水溶液 を前記の方法によって調製し、例えば、輸液バッグ、シリンジ、バイアル等の適当な 容器に充填した後に行われる。高圧蒸気滅菌は、例えば、 100°C乃至 125°Cの条件 で、 5分乃至 40分行うことが好ましい。
[0053] 本発明のプラスチック容器がシリンジである場合、注射針を装着するための先端部 をゴム製またはプラスチック製の部品で密栓し、プランジャーロッド部をゴム製または プラスチック製のガスケットまたはプランジャーロッドで密栓することにより製造すること ができる。すなわち、薬液を、注射針を装着する先端部カゝら充填した場合は、充填し た後、先端部をゴム製またはプラスチック製の部品で密栓して製造することができる。 また、薬液を、プランジャーロッド部力も充填した場合は、充填した後、プランジャー口 ッド部をゴム製またはプラスチック製のガスケットまたはプランジャーロッドで密栓して 製造することができる。このようにプラスチックシリンジに薬液を充填した本発明の容 器は、一般的にプレフィルドシリンジ製剤と称されるものとして用いることができる。
[0054] 本発明のプラスチック容器がバイアルである場合、薬液をバイアルに分注し、開口 部をゴム栓、所望によってアルミニウム製のキャップ等を組み合わせて密封し、製造 することができる。
[0055] 本発明のプラスチック容器に含まれるピラゾロンィ匕合物の投与経路は特に限定され ず、経口的または非経口的に投与することができる力 好ましくは非経口的に投与さ れる。
[0056] 本発明のプラスチック容器に含まれるピラゾロンィ匕合物の投与量は、有効成分の種 類や作用の程度により適宜選択することができるが、通常は、有効成分である式 (I) で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり 0.1〜100mg/ kg体重であり、非経口投与の場合には一日あたり 0.1〜100mg/kg体重である。
[0057] 本発明の医薬の投与時期及び投与期間も特に限定されず、適宜選択することがで きる。例えば、本発明の医薬は、対象疾患の発症に先立って予防的に投与してもよ いし、発症後に、治療、症状の改善、又は症状の悪ィ匕の防止を目的として投与しても よい。
[0058] 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例 により限定されるものではない。
実施例
[0059] 試験例：
(試験方法）
(1)検体の製造
市販されて 、るラジカット (登録商標）注 30mg (三菱ゥエルファーマ株式会社製造 · 販売）の希釈液を、表 1に記載の材質の輸液バッグに充填し、エージレス包装後（ァ ルミ袋にエージレスを 2個入れ、窒素充填後、封をする）、 60°C保存し、 1週間目、 2 週間目及び 4週間目の薬液の着色（吸光度 400nm)、及びバッグの着色 (黄色方向 の色度 b * (L * a * b *表色系））を評価した。評価項目及び保存条件を表 2に示す
[0060] [表 1]
製品名及び内溶液
Figure imgf000017_0001
[0061] [表 2]
評価項目及ぴ保存条件
評価項目 60。C保存
薬液の着色 （吸光度 400nm)
バッグの着色 （黄色方向の色 1週間目、 2週間目、 4週間
度 b * ： L * a * b *表色
系） [0062] 上記ラジカット（登録商標）注 30mg、 20mlを 0. 22 μ mのフィルターでろ過した生 理食塩水で希釈し、 50mlに全量調整後、輸液バッグに充填した。充填済みの輸液 ノ ッグをヒートシ一ラーにて封をし、アルミ袋に 2袋ずつ入れた。更にアルミ袋にエー ジレス 2個ずつ入れ、窒素を入れながらヒートシ一ラーにて封をした。
[0063] (2)測定方法
(i)薬液の着色（吸光度 400nm)
角形セル (光路長 10mm)にて、波長 400nmの吸光度を測定する。
[0064] (ii)バッグの着色（黄色方向の色度 b * (L * a * b *表色系））
分光式色差計 (SE— 2000、日本電色工業)の試料台（アタッチメント： 4径）にバッ グ片を置き、その上に白板（三刺激値 X =84. 29、 Y =85. 54、 Z = 101. 35)を
0 0 0
設置後、反射モードで測定し、黄色方向の色度 b * (L * a * b *表色系）を求める。
[0065] (試験結果）
(1)薬液の着色（吸光度 400nm)
薬液の着色の結果を表 3に示す。その結果、全ての検体で保存期間を通じて変化 はほとんど認められず、無色澄明であった。
[0066] [表 3]
薬液の着色 （吸光度 4 0 0 n m)
Figure imgf000019_0001
[0067] (2)バッグの着色（黄色方向の色度 b * (L * a * b *表色系））
ノッグの着色の結果を表 4に示す。その結果、ノ ッグの着色は (4)PVC>(3)EVA > (2)PE > (1)PE > (7)PE + COP > (6)PE > (5)PP (60°C4W : (4)7. 78、（3)5. 73、（ 2)4. 17、 (1)3. 69、 (7)3. 51、 (6)3. 45、 (5)3. 11)の順であった。目視観察の結果、 (1)PE、（2)PE、（5)PP、（6)PE及び (7)PE + COPの着色は認められなかった力 (4)P VC及び (3)EVAは明らかに着色が認められた。
[0068] [表 4] 表 4 バックの着色 （黄色方向の色度 b * ( L * a * b *表色系） ）
Figure imgf000020_0001
産業上の利用可能性
本発明によれば、ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれ らの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填した容器であ つて、薬液の着色が少なぐノ ッグの着色が少ない容器が提供される。本発明のブラ スチック容器には、ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれ らの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液が充填されて!、るの で、脳機能正常化、過酸化脂質生成抑制、抗潰瘍、血糖上昇抑制など様々な用途 に用いることができる。
本出願は、日本で 2005年 11月 10日に出願された特願 2005— 326141に基づく 優先権を主張する出願であり、特願 2005 - 326141に記載の内容は本明細書にす ベて包含されるものである。
図面の簡単な説明
[図 1]図 1は、検体の製造フローの模式図を示す。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000022_0001
(式中、 R1は水素原子、ァリール、炭素数 1〜5のアルキル又は総炭素数 3〜6のアル コキシカルボ-ルアルキルを表し、 R2は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールメルカ プト、炭素数 1〜5のアルキル又は炭素数 1〜3のヒドロキシアルキルを表し、あるいは 、 R1及び R2は、共同して炭素数 3〜5のアルキレンを表し、 R3は水素原子、炭素数 1 〜5のアルキル、炭素数 5〜7のシクロアルキル、炭素数 1〜3のヒドロキシアルキル、 ベンジル、ナフチル又はフエ-ル、又は炭素数 1〜5のアルコキシ、炭素数 1〜3のヒ ドロキシアルキル、総炭素数 2〜5のアルコキシカルボ-ル、炭素数 1〜3のアルキル メルカプト、炭素数 1〜4のアルキルアミ入総炭素数 2〜8のジアルキルアミ入ハロゲ ン原子、トリフルォロメチル、カルボキシル、シァ入水酸基、ニトロ、アミ入及びァセト アミドカ なる群力 選ばれる同一若しくは異なる 1〜3個の置換基で置換されたフエ ニルを表す。 )
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和 物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填して!/ヽるプラスチック容
[2] プラスチックの黄色方向の色度 b * (L * a * b *表色系）が実質的に変化しない、請 求項 1に記載のプラスチック容器。
[3] 60°Cで 4週間保存前後におけるプラスチックの黄色方向の色度 b * (L * a * b *表 色系）が実質的に変化しない、請求項 1又は 2に記載のプラスチック容器。
[4] プラスチック容器の黄色方向の色度 b * (L * a * b *表色系）の変化 Δ b*が 2以下で ある、請求項 1から 3の何れかに記載のプラスチック容器。
[5] 薬液が実質的に着色しない、請求項 1に記載のプラスチック容器。
[6] 60°Cで 4週間の保存中において薬液が実質的に着色しない、請求項 1又は 5に記載 のプラスチック容器。
[7] 60°Cで 4週間の保存中において、薬液の波長 400nmでの吸光度が 0. 010以下で ある、請求項 1、 5又は 6に記載のプラスチック容器。
[8] プラスチック容器がポリオレフイン製容器である、請求項 1から 7の何れかに記載のプ ラスチック容器。
[9] ポリオレフインがポリエチレンである、請求項 1から 7の何れかに記載のプラスチック容
[10] ポリオレフインがポリプロピレンである、請求項 1から 7の何れかに記載のプラスチック 谷器。
[11] ポリオレフインが環状ポリオレフインである、請求項 1から 7の何れかに記載のプラスチ ック容器。
[12] 環状ポリオレフインがシクロォレフインポリマーである、請求項 11に記載のプラスチッ ク容器。
[13] 容器が輸液バッグの形態である、請求項 1から 12の何れかに記載のプラスチック容
[14] 輸液バッグが 50〜： ίθθπ バッグである、請求項 13に記載のプラスチック容器。
[15] 容器がシリンジの形態である、請求項 1から 12の何れかに記載のプラスチック容器。
[16] 容器がアンプルの形態である、請求項 1から 12の何れかに記載のプラスチック容器。
[17] 式 (I)で示されるピラゾロン誘導体が 3—メチルー 1ーフヱ-ルー 2 ピラゾリン 5— オンである、請求項 1から 16の何れかに記載のプラスチック容器。
[18] 脱酸素剤と共に気体難透過性の容器内に収容されている、請求項 1から 17の何れ かに記載のプラスチック容器。
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