JPWO2007055312A1 - ピラゾロン化合物含有水溶液が充填されたプラスチック容器 - Google Patents
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Abstract
本発明の目的は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填したアンプル以外の容器を提供することである。本発明によれば、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンなどのピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填しているプラスチック容器が提供される。
Description
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填しているプラスチック容器に関する。
下記式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２参照）、抗潰瘍作用（特許文献３参照）、血糖上昇抑制作用（特許文献４参照）等が知られている。
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（非特許文献１；非特許文献２参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。
ラジカットは、現在、ラジカット注３０ｍｇとして、３０ｍｇの３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを含む２０ｍｌの溶液をガラスアンプルに充填した形態で市販されている。しかしながら、ラジカットを充填したガラスアンプル以外の容器については報告されていない。
本発明の課題は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填したガラスアンプル以外の容器を提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体を各種素材からなるバッグ製剤に充填し、薬液の着色、及びバッグの着色を検討した。その結果、上記のピラゾロン誘導体を有効成分として含有する水溶液をプラスチック容器に充填した形態で供給することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填しているプラスチック容器が提供される。
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填しているプラスチック容器が提供される。
好ましくは、プラスチックの黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）は実質的に変化しない。
好ましくは、６０℃で４週間保存前後におけるプラスチックの黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）が実質的に変化しない。
好ましくは、プラスチック容器の黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）の変化Δｂ*は２以下である。
好ましくは、６０℃で４週間保存前後におけるプラスチックの黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）が実質的に変化しない。
好ましくは、プラスチック容器の黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）の変化Δｂ*は２以下である。
好ましくは、薬液は実質的に着色しない。
好ましくは、６０℃で４週間の保存中において薬液は実質的に着色しない。
好ましくは、６０℃で４週間の保存中において、薬液の波長４００ｎｍでの吸光度は０．０１０以下である。
好ましくは、６０℃で４週間の保存中において薬液は実質的に着色しない。
好ましくは、６０℃で４週間の保存中において、薬液の波長４００ｎｍでの吸光度は０．０１０以下である。
好ましくは、プラスチック容器はポリオレフィン製容器である。
好ましくは、ポリオレフィンはポリエチレンである。
好ましくは、ポリオレフィンはポリプロピレンである。
好ましくは、ポリオレフィンは環状ポリオレフィンである。
好ましくは、環状ポリオレフィンはシクロオレフィンポリマーである。
好ましくは、ポリオレフィンはポリエチレンである。
好ましくは、ポリオレフィンはポリプロピレンである。
好ましくは、ポリオレフィンは環状ポリオレフィンである。
好ましくは、環状ポリオレフィンはシクロオレフィンポリマーである。
好ましくは、容器は輸液バッグの形態である。
好ましくは、輸液バッグは５０〜１００ｍｌバッグである。
好ましくは、輸液バッグは５０〜１００ｍｌバッグである。
好ましくは、容器はシリンジの形態である。
好ましくは、容器はアンプルの形態である。
好ましくは、容器はアンプルの形態である。
好ましくは、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
好ましくは、本発明のプラスチック容器は、脱酸素剤と共に脱酸素剤と共に気体難透過性の容器内に収容されている。
本発明により提供されるプラスチック容器には、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液が充填されている。
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
式（Ｉ）において、Ｒ1の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
Ｒ1の定義における総炭素数3〜6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ1及びＲ2の定義における炭素数３〜５のアルキレン基としては、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルトリメチレン基、エチルトリメチレン基、ジメチルトリメチレン基、メチルテトラメチレン基等が挙げられる。
Ｒ2の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ3の定義における炭素数5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
Ｒ3の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，３'，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２H−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、エタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。この他、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
本発明のプラスチック容器に充填される、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物（以下、これらを総称して、ピラゾロン誘導体とも言う）を有効成分として含有する水溶液は、例えば、輸液バッグ製剤とする場合、ピラゾロン誘導体を、ピラゾロン誘導体の濃度が約０．０６ｍｇ／ｍＬ以上約２ｍｇ／ｍＬ以下、好ましくは約０．３ｍｇ／ｍＬ以上約０．６ｍｇ／ｍＬ以下となるように、溶媒（例えば、輸液等）に溶解し、所望によりｐＨ調節剤を加えてｐＨを調節し、さらに所望によりその他の添加剤を加えることによって調製することができる。
ピラゾロン誘導体を含有する水溶液の調製に用いられる薬液としては、一般に薬液として用いられるものであればどのようなものであってもよいが、好ましくは、電解質類、糖類、ビタミン類、蛋白アミノ酸類等から任意に選択される一種または二種以上を任意の濃度で水（例えば、注射用蒸留水等）に溶解したもの等が挙げられる。なお、電解質類を溶解したものを電解質液、糖類を溶解したものを糖液と称することもある。電解質類としては、例えば、塩化ナトリウム等が挙げられる。これらの任意の成分は、単独でまたは組み合わせて任意の濃度で用いることができる。本発明において、好ましい薬液としては、例えば、塩化ナトリウム等を任意の濃度で水（例えば、注射用蒸留水等）に溶解したものである。これらの物質の含有量としては、塩化ナトリウムであれば、例えば、生理食塩水と同等、すなわち、０．９％（Ｗ／Ｖ）等が好ましい。
ピラゾロン誘導体を含有する水溶液の調製に用いられるｐＨ調節剤としては、一般に注射剤のｐＨ調節剤として用いられるものであれば特に制限なく用いることができる。
ピラゾロン誘導体を含有する水溶液の液性、すなわちｐＨは、前記のｐＨ調節剤を用いることで任意に調節することができる。
ピラゾロン誘導体を含有する水溶液の調製に用いられるその他の添加剤としては、一般に注射剤の添加剤として用いられているようなものであれば特に制限無く用いることができる。本発明において、好ましいその他の添加剤としては、例えば、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような医薬品添加剤等が挙げられる。これらの添加剤は、所望によって、塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の一価のアルカリ金属塩等）として添加してもよく、また、水和物として添加してもよい。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。当業者にとっては容易なことであり、また、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集）等にも記載されている様に、これらの添加剤は使用目的に応じて、例えば、安定化剤、界面活性剤、緩衝剤、可溶化剤、抗酸化剤、消泡剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、溶解剤、溶解補助剤等として使い分けることが可能である。これらの添加剤は、所望によって、２以上の成分を組み合わせて本発明の注射用容器に添加することができる。
前記のｐＨ調節剤やその他の添加剤を、本発明のプラスチック容器に添加する場合は、水溶液の調製における添加や混合の操作は通常の製剤学的手法に従って行うことができる。例えば、ピラゾロン誘導体とｐＨ調節剤のみを含有する水溶液を調製する場合は、ピラゾロン誘導体とｐＨ調節剤をそれぞれ秤量し、混合したあとで水に溶解してもよいし、ピラゾロン誘導体を含有する水溶液に、秤量したｐＨ調節剤を溶解してもよい。また、ｐＨ調節剤を含有する水溶液に、秤量したピラゾロン誘導体を溶解してもよい。ｐＨ調節剤を含有する水溶液とピラゾロン誘導体を含有する水溶液を各々調製しておいて、ピラゾロン誘導体の濃度が前記の濃度になるように、これらの水溶液を混合して調製することも可能である。また、その他の添加剤を含む場合も同様に調製することが可能である。
本発明のプラスチック容器においては、プラスチックの黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）が実質的に変化しないことが好ましく、具体的には６０℃で４週間保存前後におけるプラスチックの黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）が実質的に変化しないことが好ましい。ここで言う「実質的に変化しない」とは、例えば、プラスチック容器の黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）の変化Δｂ*が２以下、より好ましくは１以下であることを言う。プラスチック容器の黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）の変化Δｂ*の下限値は測定装置の検出限界であることが好ましい。プラスチック容器の黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）は本明細書の実施例に記載の方法に従って測定することができる。
本発明のプラスチック容器においては、６０℃で４週間の保存中において薬液が実質的に着色しないことが好ましい。ここで言う「薬液が実質的に着色しない」とは、例えば、６０℃で４週間の保存中において、薬液の波長４００ｎｍでの吸光度が０．０１０以下であることを言う。下限値は測定装置の検出限界であることが好ましい。
本発明において、プラスチック容器は、密封可能であり、内容物の無菌性を保つことができる容器であればどのような形態であってもよいが、一般的に注射液の充填に用いられる、輸液バッグ、シリンジ、アンプル、バイアル等の容器が好ましく、輸液バッグ、シリンジ、アンプル等の容器がより好ましく、輸液バッグが特に好ましい。また、これらの容器は、不溶性異物生成の有無を確認するために、透明で無着色のものが好ましいが、不透明で着色されたものであってもよい。
本発明のプラスチック容器のプラスチックの種類としては、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、エチレン−酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、フッ化炭化水素または環状オレフィン系化合物もしくは架橋多環式炭化水素化合物の重合体樹脂で製造されたもの等を特に制限無く用いることができる。好ましくは、ポリオレフィン（シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）やシクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）等の環状ポリオレフィンを含む）であり、特に好ましくはポリエチレン、ポリプロピレン及びシクロオレフィンポリマーである。また、これらのプラスチックは単独で単層の状態で用いることができるほか、２以上の異なるプラスチックを重ね合わせて多層の状態で用いることもできる。ここで、２以上のプラスチックは種類の異なるプラスチックを２以上用いても、種類が同じで例えば分子量や密度が異なる２以上のプラスチックを用いてもよい。さらに、これらプラスチックの原料である異なるモノマーを２以上含む共重合体も用いることができる。
また、本発明のプラスチック容器がバッグである場合は、バッグに用いられるプラスチックの種類としては、輸液容器等に従来より使用されている可撓性樹脂が好ましい。より好ましい樹脂としては、ある程度の耐熱性のある軟質合成樹脂（例えば、ポリオレフィン類（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ１―ブテン、ポリ４−メチル−１−ペンテン、エチレン−プロピレン共重合体、ポリプロピレンとポリエチレンまたはポリブテンとの混合物、前記ポリオレフィンの部分架橋物、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸エステル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸共重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体、環状ポリオレフィン等）、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、フッ化エチレン−塩化ビニリデン共重合体、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、ナイロン、スチレン系エラストマー（例えば、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、水素添加スチレン−エチレン−ブタジエン共重合体、水素添加スチレン−イソプレン−スチレン共重合体等）等）が挙げられる。
また、ポリエチレンとしては、エチレンのホモポリマーのほか、プロピレン、１−ブテン、４−メチル−１−ペンテン等のα−オレフィンとの共重合体でも良く、また、該共重合体は、直鎖状、分岐鎖状のいずれでも良い。また、ポリエチレンは、高密度であるか低密度であるかを問わず、広い範囲より適宜選択できるが、柔軟性や透明性の点からと、直鎖状低密度ポリエチレンを用いるのが有利である。
一方、ポリプロピレンとしては、プロピレンのホモポリマーのほか、エチレン、１−ブテン等の少量（一般に１０重量％以下、好ましくは５重量％以下）のオレフィンとの共重合体であってもよく、医療用容器用として汎用されているグレードのものを用いるのが好適である。
これらのポリオレフィンは、単独で用いても混合樹脂として用いてもよい。
本発明のプラスチック容器がバッグである場合、上記したようなプラスチックのフィルムを用い、常法に従って周縁シールをして袋状に成形することにより製造することができる。プラスチックフィルムの厚さは、５００μｍ以下、特に２００〜３００μｍであるのが好ましい。
本発明のプラスチック容器には、特定波長の光の透過性を抑えた遮光性の包装を施してもよい。かかる包装は、一般的に使用されている遮光性の包装であれば特に制限無く用いることができる。具体的には、特定波長の光の透過性を抑えた素材の袋、プラスチックやアルミニウム等の遮光素材の袋、または遮光性のプラスチックを用いたシュリンク包装（例えば、シュリンクラベル等）やブリスター包装等を用いることができる。これらの遮光性包装は、組み合わせて用いることで、より遮光性を高めることができる。
さらに、本発明のプラスチック容器は、気体難透過性の容器内に収容されていてもよい。気体難透過性の容器は、一般に使用されている気体難透過性の材質で作られているものであれば特に制限なく用いることができる。具体的には、酸素や窒素を透過し難いものであればよく、例えばアルミ製の容器を挙げることができる。さらに気体難透過性の容器内に脱酸素剤を入れることができる。
本発明のピラゾロン誘導体を含有する水溶液を充填してなるプラスチック容器は、前記の方法によって調製されたピラゾロン誘導体を含有する水溶液を、前記のプラスチック容器（例えば、輸液バッグ、シリンジ、バイアル等）に充填し、密封して製造することができる。また、これらの工程における任意の過程で、滅菌操作に付すことで、無菌性を保持したプラスチック容器とすることができる。また、所望によってこれらの容器への充填の前に、防塵フィルター（例えば、０．４５μｍメチルセルロースメンブレン、０．４５μｍナイロン６６メンブレン、０．４５μｍポリフッ化ビニリデンメンブレン等）で濾過等の操作を行ってもよい。本発明のプラスチック容器を製造するにあたり、滅菌操作に用いられる具体的な滅菌方法としては、例えば、熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法、高圧蒸気滅菌（オートクレーブ）法等が挙げられる。熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法や高圧蒸気滅菌法は、例えば、ピラゾロン誘導体を含有する水溶液を前記の方法によって調製し、例えば、輸液バッグ、シリンジ、バイアル等の適当な容器に充填した後に行われる。高圧蒸気滅菌は、例えば、１００℃乃至１２５℃の条件で、５分乃至４０分行うことが好ましい。
本発明のプラスチック容器がシリンジである場合、注射針を装着するための先端部をゴム製またはプラスチック製の部品で密栓し、プランジャーロッド部をゴム製またはプラスチック製のガスケットまたはプランジャーロッドで密栓することにより製造することができる。すなわち、薬液を、注射針を装着する先端部から充填した場合は、充填した後、先端部をゴム製またはプラスチック製の部品で密栓して製造することができる。また、薬液を、プランジャーロッド部から充填した場合は、充填した後、プランジャーロッド部をゴム製またはプラスチック製のガスケットまたはプランジャーロッドで密栓して製造することができる。このようにプラスチックシリンジに薬液を充填した本発明の容器は、一般的にプレフィルドシリンジ製剤と称されるものとして用いることができる。
本発明のプラスチック容器がバイアルである場合、薬液をバイアルに分注し、開口部をゴム栓、所望によってアルミニウム製のキャップ等を組み合わせて密封し、製造することができる。
本発明のプラスチック容器に含まれるピラゾロン化合物の投与経路は特に限定されず、経口的または非経口的に投与することができるが、好ましくは非経口的に投与される。
本発明のプラスチック容器に含まれるピラゾロン化合物の投与量は、有効成分の種類や作用の程度により適宜選択することができるが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重であり、非経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重である。
本発明の医薬の投与時期及び投与期間も特に限定されず、適宜選択することができる。例えば、本発明の医薬は、対象疾患の発症に先立って予防的に投与してもよいし、発症後に、治療、症状の改善、又は症状の悪化の防止を目的として投与してもよい。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
試験例：
（試験方法）
（１）検体の製造
市販されているラジカット（登録商標）注３０ｍｇ（三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）の希釈液を、表１に記載の材質の輸液バッグに充填し、エージレス包装後（アルミ袋にエージレスを２個入れ、窒素充填後、封をする）、６０℃保存し、１週間目、２週間目及び４週間目の薬液の着色（吸光度４００ｎｍ）、及びバッグの着色（黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系））を評価した。評価項目及び保存条件を表２に示す。
（試験方法）
（１）検体の製造
市販されているラジカット（登録商標）注３０ｍｇ（三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）の希釈液を、表１に記載の材質の輸液バッグに充填し、エージレス包装後（アルミ袋にエージレスを２個入れ、窒素充填後、封をする）、６０℃保存し、１週間目、２週間目及び４週間目の薬液の着色（吸光度４００ｎｍ）、及びバッグの着色（黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系））を評価した。評価項目及び保存条件を表２に示す。
上記ラジカット（登録商標）注３０ｍｇ、２０ｍｌを０．２２μｍのフィルターでろ過した生理食塩水で希釈し、５０ｍｌに全量調整後、輸液バッグに充填した。充填済みの輸液バッグをヒートシーラーにて封をし、アルミ袋に２袋ずつ入れた。更にアルミ袋にエージレス２個ずつ入れ、窒素を入れながらヒートシーラーにて封をした。
（２）測定方法
（ｉ）薬液の着色（吸光度４００ｎｍ）
角形セル（光路長１０ｍｍ）にて、波長４００ｎｍの吸光度を測定する。
（ｉ）薬液の着色（吸光度４００ｎｍ）
角形セル（光路長１０ｍｍ）にて、波長４００ｎｍの吸光度を測定する。
（ｉｉ）バッグの着色（黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系））
分光式色差計（ＳＥ−２０００、日本電色工業）の試料台（アタッチメント：４径）にバッグ片を置き、その上に白板（三刺激値Ｘ0＝８４．２９、Ｙ0＝８５．５４、Ｚ0＝１０１．３５）を設置後、反射モードで測定し、黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）を求める。
分光式色差計（ＳＥ−２０００、日本電色工業）の試料台（アタッチメント：４径）にバッグ片を置き、その上に白板（三刺激値Ｘ0＝８４．２９、Ｙ0＝８５．５４、Ｚ0＝１０１．３５）を設置後、反射モードで測定し、黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）を求める。
（試験結果）
（１）薬液の着色（吸光度４００ｎｍ）
薬液の着色の結果を表３に示す。その結果、全ての検体で保存期間を通じて変化はほとんど認められず、無色澄明であった。
（１）薬液の着色（吸光度４００ｎｍ）
薬液の着色の結果を表３に示す。その結果、全ての検体で保存期間を通じて変化はほとんど認められず、無色澄明であった。
（２）バッグの着色（黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系））
バッグの着色の結果を表４に示す。その結果、バッグの着色は(4)ＰＶＣ＞(3)ＥＶＡ＞(2)ＰＥ＞(1)ＰＥ＞(7)ＰＥ＋ＣＯＰ＞(6)ＰＥ＞(5)ＰＰ（６０℃４Ｗ：(4)７．７８、(3)５．７３、(2)４．１７、(1)３．６９、(7)３．５１、(6)３．４５、(5)３．１１）の順であった。目視観察の結果、(1)ＰＥ、(2)ＰＥ、(5)ＰＰ、(6)ＰＥ及び(7)ＰＥ＋ＣＯＰの着色は認められなかったが、(4)ＰＶＣ及び(3)ＥＶＡは明らかに着色が認められた。
バッグの着色の結果を表４に示す。その結果、バッグの着色は(4)ＰＶＣ＞(3)ＥＶＡ＞(2)ＰＥ＞(1)ＰＥ＞(7)ＰＥ＋ＣＯＰ＞(6)ＰＥ＞(5)ＰＰ（６０℃４Ｗ：(4)７．７８、(3)５．７３、(2)４．１７、(1)３．６９、(7)３．５１、(6)３．４５、(5)３．１１）の順であった。目視観察の結果、(1)ＰＥ、(2)ＰＥ、(5)ＰＰ、(6)ＰＥ及び(7)ＰＥ＋ＣＯＰの着色は認められなかったが、(4)ＰＶＣ及び(3)ＥＶＡは明らかに着色が認められた。
本発明によれば、ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填した容器であって、薬液の着色が少なく、バッグの着色が少ない容器が提供される。本発明のプラスチック容器には、ピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液が充填されているので、脳機能正常化、過酸化脂質生成抑制、抗潰瘍、血糖上昇抑制など様々な用途に用いることができる。
本出願は、日本で２００５年１１月１０日に出願された特願２００５−３２６１４１に基づく優先権を主張する出願であり、特願２００５−３２６１４１に記載の内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本出願は、日本で２００５年１１月１０日に出願された特願２００５−３２６１４１に基づく優先権を主張する出願であり、特願２００５−３２６１４１に記載の内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (18)
- 下記式（Ｉ）：
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する水溶液を充填しているプラスチック容器。 - プラスチックの黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）が実質的に変化しない、請求項１に記載のプラスチック容器。
- ６０℃で４週間保存前後におけるプラスチックの黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）が実質的に変化しない、請求項１又は２に記載のプラスチック容器。
- プラスチック容器の黄色方向の色度ｂ＊（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系）の変化Δｂ*が２以下である、請求項１から３の何れかに記載のプラスチック容器。
- 薬液が実質的に着色しない、請求項１に記載のプラスチック容器。
- ６０℃で４週間の保存中において薬液が実質的に着色しない、請求項１又は５に記載のプラスチック容器。
- ６０℃で４週間の保存中において、薬液の波長４００ｎｍでの吸光度が０．０１０以下である、請求項１、５又は６に記載のプラスチック容器。
- プラスチック容器がポリオレフィン製容器である、請求項１から７の何れかに記載のプラスチック容器。
- ポリオレフィンがポリエチレンである、請求項１から７の何れかに記載のプラスチック容器。
- ポリオレフィンがポリプロピレンである、請求項１から７の何れかに記載のプラスチック容器。
- ポリオレフィンが環状ポリオレフィンである、請求項１から７の何れかに記載のプラスチック容器。
- 環状ポリオレフィンがシクロオレフィンポリマーである、請求項１１に記載のプラスチック容器。
- 容器が輸液バッグの形態である、請求項１から１２の何れかに記載のプラスチック容器。
- 輸液バッグが５０〜１００ｍｌバッグである、請求項１３に記載のプラスチック容器。
- 容器がシリンジの形態である、請求項１から１２の何れかに記載のプラスチック容器。
- 容器がアンプルの形態である、請求項１から１２の何れかに記載のプラスチック容器。
- 式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、請求項１から１６の何れかに記載のプラスチック容器。
- 脱酸素剤と共に気体難透過性の容器内に収容されている、請求項１から１７の何れかに記載のプラスチック容器。
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