PT2266521E

PT2266521E - Ampola de plástico e recipiente de plástico colorido

Info

Publication number: PT2266521E
Application number: PT87221644T
Authority: PT
Inventors: Yuki Manabe; Tadaaki Inoue; Hideshi Okamoto; Keiichi Kawakami; Koichi Takeda
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2008-03-14
Filing date: 2008-03-14
Publication date: 2013-09-06
Also published as: WO2009113177A1; CN101969913B; EP2266521A4; EP2266521B1; HK1149186A1; ES2436022T3; CN101969913A; DK2266521T3; EP2266521A1; US20110100861A1; US8486501B2

Description

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DESCRIÇÃO "AMPOLA DE PLÁSTICO E RECIPIENTE DE PLÁSTICO COLORIDO"

Campo técnico A presente invenção refere-se a ampolas de plástico feitas de material plástico de multicamadas com termoplasticidade, e para ser mais detalhado, refere-se a ampolas de plástico para armazenar uma solução de um fármaco num estado selado, que é facilmente decomposta ou degradada por raios ultravioletas.

Antecedentes da técnica

As ampolas para armazenar uma solução de um fármaco num estado selado recentemente estão a ser alteradas de ampolas feitas de vidro para aquelas feitas de plástico do ponto de vista de força contra impacto, facilidade de manuseamento e segurança.

Uma ampola de plástico normalmente inclui uma parte de armazenamento da solução de um fármaco para armazenar uma solução de um fármaco, um tubo de descarga da solução de um fármaco em comunicação com a parte de armazenamento da solução de um fármaco e que se estende para um lado, e uma parte de cima fechando uma extremidade de um lado do tubo de descarga da solução de um fármaco, e está formado de forma que numa parte frágil formada no tubo de descarga da solução de um fármaco (uma parte de espessura fina formada ao longo de uma direção circunferencial), é formada uma abertura de descarga para descarregar a solução de um fármaco ao abrir (por exemplo, torcendo ou partindo) a parte frágil do tubo de descarga da solução de um fármaco. 2

Também, embora uma ampola de plástico seja convencionalmente formada por uma poliolefina medicamente aceitável, tal como polietileno, polipropileno, etc., a utilização de um co(polimero) à base de olefina ciclica está a ser recentemente analisada do ponto de vista da supressão da volatilização e dispersão de uma solução de um fármaco armazenada numa ampola de plástico (em particular, a volatilização e dispersão de água, que é um solvente da solução de um fármaco e a concentração acompanhante da solução de um fármaco) e a eluição dos ingredientes incorporados, contidos no plástico, para a solução de um fármaco.

Especificamente, é descrito na Patente Documento 1 uma ampola de plástico feita de um material de resina com um composto à base de olefina ciclica como um componente polimérico, e é descrita na Patente Documento 2 uma ampola de plástico formada por uma resina juntamente com a qual uma camada mais interna contém uma olefina policíclica.

Como um método de fabricar uma ampola de plástico, é conhecido um assim chamado método blow-fill-seal (BFS) no qual um passo para moldar uma ampola por moldagem por sopro, um passo de enchimento do interior da ampola com a solução de um fármaco, e um passo de selagem da ampola são executados de uma forma continua como descrito na Patente Documento 2, e com este método BFS, uma ampola de plástico pode ser formada de uma forma integral e além disso a solução de um fármaco pode ser armazenada e selada dentro da ampola de plástico de uma forma estéril.

Também, com tais recipientes de plástico, está a ser analisado conferir a propriedade de bloquear a luz a um material de plástico que forma o recipiente para armazenar uma solução de um fármaco que é facilmente decomposta ou 3 degradada por raios ultravioletas e, por exemplo, está a ser proposto a incorporação de um pigmento e a incorporação de um absorvente de ultravioletas num material de plástico.

Uma composição de resina colorida para um saco de uma solução para transfusão formada por incorporação de 0,02 a 3,0 partes em peso de qualquer um, ou ambos, pigmento amarelo com o indice de cor 95 e pigmento amarelo com o indice de cor 147 em 100 partes em peso de uma resina termoplástica está descrita no Patente Documento 3.

Também a Patente Documento 4 propõe que um recipiente para alimentos oleosos seja formado por um laminado com o qual uma camada de co-polimero etileno-álcool vinílico, contendo um absorvente de ultravioleta, está disposto como uma camada intermédia através de camadas de resina adesiva relativamente às camadas interior e exterior, principalmente feito de poliolefina, para prevenir a degradação da adesão por raios de luz e melhorar a preservação de conteúdos.

Patente Documento 1: Publicação da Patente Japonesa Não

Examinada N° 5-293159

Patente Documento 2: Requerimento Internacional Publicado N° WO 2004/093775

Patente Documento 3: Publicação da Patente Japonesa Não

Examinada N° 8-193149

Patente Documento 4: Publicação da Patente Japonesa Não

Examinada N° 9-86570 EP-A1-1 875 889 divulga uma ampola de plástico de acordo com o preâmbulo da reivindicação 1. 4

Um dispositivo relacionado é conhecido de EP-Al-1 616 549. Divulgação da invenção

Problemas a serem resolvidos pela invenção

Ao formar uma ampola de plástico com o método BFS, é utilizado preferivelmente uma camada de (co)polímero à base de olefina cíclica como uma camada, além de uma camada mais interna da ampola, do ponto de vista de prevenção da degradação da propriedade de selagem e moldabilidade da ampola e preferivelmente, do ponto de vista da prevenção da eluição de um pigmento, absorvente de ultravioletas e outros aditivos para a solução de um fármaco, é utilizado como uma camada de um lado mais interno relativamente à camada na qual estão incorporados os tais compostos. A camada de (co)polímero à base de olefina cíclica é assim automaticamente utilizada como uma camada intermédia da ampola de plástico.

No entanto, com uma ampola de plástico na qual uma camada intermédia é formada por uma camada de (co)polímero à base de olefina cíclica, existe um problema que quando, por exemplo, a ampola é aberta, pedaços finos de resina, geralmente referidos como "whiskers" permanecem na abertura formada ao torcer ou ao partir, e o problema da abertura ao ficar deformada ou danificada é tornar a descarga da solução de um fármaco da ampola de plástico difícil.

Também, no caso de incorporação de um pigmento num material plástico que forma o recipiente, tem de ser incorporado uma grande quantidade do pigmento para bloquear adequadamente os comprimentos de onda da região do ultravioleta e assim comprimentos de onda na região visível são também 5 bloqueados, tornando difícil ver o conteúdo do recipiente de plástico.

Também, no caso de incorporação de um absorvente de ultravioletas no material plástico para bloquear adequadamente comprimentos de onda na região do ultravioleta, é incorporado uma grande quantidade do absorvente de ultravioletas e assim o problema de aumento de custos tende a ser significativo e também podem ocorrer problemas, tais como diminuição da dispersabilidade do absorvente de ultravioletas no material plástico e exsudação (vazamento) do absorvente de ultravioletas do material plástico.

Embora o aumentar a espessura do material plástico possa ser considerado como outro método para melhorar a propriedade de bloqueio da luz de um recipiente de plástico, neste caso, a espessura do recipiente como um todo aumenta e isto pode prejudicar as propriedades de manuseamento, etc., do recipiente de plástico. Os deméritos devido ao aumento da espessura tendem a manifestar-se significativamente nos casos em que o recipiente de plástico é uma ampola ou outro recipiente comparativamente pequeno em particular.

Um objetivo da presente invenção é pôr à disposição uma ampola de plástico capaz de suprimir a volatilização e dispersão de uma solução de um fármaco armazenada na ampola de plástico e a eluição de ingredientes incorporados no plástico para a solução de um fármaco e além disso suprimir a formação de "whiskers" e deformação e danificação de uma abertura quando é aberta uma ampola de plástico.

Formas de resolver os problemas 6

Como resultado de análise repetida diligente no sentido de alcançar o objetivo acima mencionado, os presentes inventores descobriram que as questões acima referidas podem ser resolvidas com uma ampola feita de um material plástico de multicamadas, ao ajustar a temperatura de transição vítrea de um (co)polímero à base de olefina cíclica, utilizado numa camada intermédia de um material plástico de multicamadas, de forma a estar dentro de um intervalo pré-determinado, e como resultado de análise adicional, completaram a presente invenção.

Isto é, uma ampola de plástico de acordo com a presente invenção inclui as caraterísticas da reivindicação 1.

Com a ampola de plástico de acordo com a presente invenção, pode ser suprimido a volatilização e dispersão da solução de um fármaco armazenado na ampola de plástico e a eluição dos ingredientes incorporados no plástico para a solução de um fármaco, porque a camada intermédia do material plástico de multicamadas que forma a parte que contém a solução de um fármaco, o tubo de descarga da solução de um fármaco, e a parte de cima, contém o (co)polímero à base de olefina cíclica.

Além disso, com a ampola de plástico de acordo com a presente invenção, a parte frágil do tubo de descarga da solução de um fármaco pode ser aberta com boa operacionalidade, e é suprimida a formação de "whisker" e a deformação e danificação da abertura quando a ampola de plástico é aberta.

Preferivelmente com a ampola de plástico de acordo com a presente invenção, o material plástico de multicamadas inclui camadas adesivas dispostas respetivamente entre a 7 camada intermédia e a camada interior e entre a camada intermédia e a camada exterior.

Neste caso, a propriedade adesiva da camada intermédia e a camada interna e a propriedade adesiva da camada intermédia e a camada externa pode ser melhorada.

Preferivelmente, a ampola de plástico de acordo com a presente invenção inclui além disso uma aba que continua da superficie periférica externa do tubo de descarga da solução de um fármaco, no lado da parte de cima relativamente à parte frágil e que se projeta para um lado exterior do tubo de descarga da solução de um fármaco ou uma aba que continua de uma superficie exterior da parte de cima e que se projeta para um lado exterior da parte de cima.

Neste caso, a operação para abrir a ampola de plástico pode ser realizada facilmente porque a parte de descarga da solução de um fármaco pode ser torcida ou partida na parte frágil ao agarrar e depois torcer ou dobrar a aba.

Preferivelmente, a ampola de plástico de acordo com a presente invenção inclui além disso elementos reforçados que se projetam respetivamente de forma continua de uma superficie periférica exterior do tubo de descarga da solução de um fármaco do lado da parte de armazenamento da solução de um fármaco relativamente à parte frágil e uma superficie externa da parte de armazenamento da solução de um fármaco para os lados exteriores do tubo de descarga da solução de um fármaco e a parte de armazenamento da solução de um fármaco e estão mutuamente conectados.

Neste caso a rigidez entre a parte de armazenamento da solução de um fármaco e o tubo de descarga da solução de um 8 fármaco é melhorada pelos elementos reforçados de forma que quando a aba é torcida ou dobrada, pode ser suprimida a deformação da parte de armazenamento da solução de um fármaco e do tubo da descarga da solução de um fármaco e a parte frágil do tubo de descarga da solução de um fármaco pode ser partida facilmente e de forma fiável. A ampola de plástico pode ser assim aberta com operacionalidade significativamente melhorada.

Com a ampola de plástico de acordo com presente invenção, a força necessária para abrir a parte frágil não é mais do que 0,65 N-rn/mm relativamente à espessura do material plástico de multicamadas do tubo de descarga da solução de um fármaco.

Ao regular a força necessária para abrir a parte frágil do tubo de descarga da solução de um fármaco no intervalo acima mencionado, a ampola de plástico pode ser aberta com uma operacionalidade significativamente melhorada.

Preferivelmente com a ampola de plástico de acordo com a presente invenção, cada camada interna e cada camada externa do material plástico de multicamadas 9

No caso de (ii), pode ser melhorada a resistência ao calor da ampola de plástico.

Também, no caso de (ii) a resina à base de polipropileno é preferivelmente uma mistura de polipropileno, um elastómero de polipropileno e um agente de nucleação.

Neste caso, pode ser melhorada a camada interior e a camada exterior do material plástico de multicamadas em termos da sua flexibilidade e transparência.

Com a ampola de plástico de acordo com a presente invenção, a camada intermédia do material plástico de multicamadas é feita de uma resina misturada do (co) polímero à base de olefina cíclica com uma temperatura de transição vítrea de 60 a 80°C e um polietileno de alta pressão com uma densidade de 0,900 a 0,940 g/cm3 ou um polietileno de alta densidade com uma densidade de 0,940 a 0,970 g/cm3, e a proporção do conteúdo do polietileno de alta pressão com uma densidade de 0,900 a 0,940 g/cm3 ou do polietileno de alta densidade com uma densidade de 0,940 a 0,970 g/cm3 na resina mistura não é mais de 30 % peso.

Neste caso, o ajustamento da força necessária para abrir a parte frágil é feito facilmente e além disso, pode ser melhorada a propriedade adesiva da camada intermédia com a camada interior e a camada exterior.

Preferivelmente com a ampola de plástico de acordo com a presente invenção, a camada exterior do material plástico de multicamadas contém ou um dos, ou ambos, (iii) um corante e (iv) um absorvente de ultravioletas. 10

No caso de (iii) e (iv) , a ampola de plástico pode ser providenciada com uma propriedade de bloqueio da luz conforme adequado.

No caso de (iv), o absorvente de ultravioletas é preferivelmente um absorvente de ultravioletas à base de benzotriazol.

Também no caso de (iv), a camada exterior do material plástico de multicamadas contém preferivelmente microparticulas de óxido metálico adicionalmente ao absorvente de ultravioletas.

Para alcançar o outro objetivo, preferivelmente a camada exterior é uma camada colorida contendo um pigmento e um absorvente de ultravioletas, a espessura T da camada colorida é 50 a 1000 pm, um produto PT com uma proporção do conteúdo P (% peso) do pigmento na camada colorida e a espessura T (pm) da camada colorida satisfaz a Fórmula (1) abaixo indicada, e um produto UT com uma proporção do conteúdo U (% peso) do absorvente de ultravioletas na camada colorida e a espessura T (pm) da camada colorida satisfaz a Fórmula (2) abaixo indicada quando o produto PT excede 20, e satisfaz a Fórmula (3) abaixo indicada quando o produto PT não é mais do que 20. 1<PT<150 ... (1) 5<UT<160 ... (2) 20<UT<160 ... (3)

Desta forma os comprimentos de onda da região do ultravioleta podem ser bloqueados eficientemente mantendo uma visibilidade apropriada relativamente ao interior do recipiente. Assim com a presente invenção, um agente 11 farmacológico que é decomposto ou degradado facilmente por raios ultravioletas, pode ser armazenado com estabilidade.

Também, preferivelmente neste caso, o quociente U/T da proporção do conteúdo U (% peso) do absorvente de ultravioletas na camada colorida dividido pela espessura T (ym) da camada colorida satisfaz a Fórmula (4) abaixo indicada. U/T<0, 004 ... (4)

Ao dispor a camada colorida na superfície do lado exterior do material plástico de multicamadas termoplástico, isto é, ao tornar a camada colorida a camada mais externa do material plástico de multicamadas termoplástico, o efeito de absorção dos ultravioletas pelo absorvente de ultravioletas pode ser exibido eficientemente. Também neste caso, ao regular a proporção do conteúdo do absorvente de ultravioletas na camada colorida no intervalo acima mencionado, pode ser impedida a exsudação (vazamento) do absorvente de ultravioletas da superfície do material plástico de multicamadas termoplástico. 0 pigmento pode ser um pigmento de condensação azo, e o absorvente de ultraviolentas é um absorvente de ultravioletas à base de benzotriazol. Neste caso, o efeito de bloqueio de raios de luz da região do ultravioleta é bom. A camada de plástico de multicamadas termoplástica pode ter uma transmitância de não mais de 5% relativamente aos raios de luz de comprimento de onda de 200 a 380 nm e uma transmitância de não menos de 40% relativamente aos raios de luz de comprimento de onda de 600 nm. 12 A ampola de acordo com a presente invenção tem uma camada de polímero de olefina cíclica disposta entre a camada colorida e a camada interior. Neste caso, pode ser evitado que o pigmento e o absorvente de ultravioletas contidos na camada colorida sejam transferidos para um lado da camada interna e para o conteúdo armazenado do recipiente de plástico colorido, e pode ser impedido efeitos inadvertidos na solução de um fármaco armazenada no recipiente de plástico colorido.

Também, a ampola de plástico colorida é formada pelo método blow-fill-seal (BFS).

Efeito(s) da invenção

Com a ampola de plástico de acordo com a presente invenção, pode ser suprimida a volatilização e dispersão da solução de um fármaco armazenada na ampola de plástico e a eluição dos ingredientes incorporados no plástico para a solução de um fármaco, e além disso, a parte frágil do tubo de descarga da solução de um fármaco pode ser aberta com boa operacionalidade e pode ser suprimida a formação de "whisker" e a deformação e danificação da abertura quando a ampola de plástico é aberta. A ampola de plástico de acordo com a presente invenção é assim favorável como uma ampola para armazenar uma solução de um fármaco num estado selado e é especialmente favorável como uma ampola de plástico preparada pelo método BFS. A ampola de plástico colorida de acordo com a presente invenção tem uma visibilidade apropriada relativamente ao interior do recipiente e no entanto pode bloquear eficientemente a entrada de raios de luz da região do ultravioleta para o interior vindos do exterior do 13 recipiente. A ampola de plástico colorida de acordo com a presente invenção é assim favorável para uma utilização para armazenamento de uma solução de um fármaco que é facilmente decomposta ou degradada pelos raios ultravioletas.

Breve descrição das figuras A FIG. 1 é uma vista frontal de uma forma de realização de uma ampola de plástico de acordo com a presente invenção. A FIG. 2 é uma vista do lado esquerdo da ampola de plástico mostrada na FIG. 1. A FIG. 3 é uma vista de cima da ampola de plástico mostrada na FIG. 1. A FIG. 4 é uma vista inferior da ampola de plástico mostrada na FIG. 1. A FIG. 5 é uma vista secional do lado esquerdo da ampola de plástico mostrada na FIG. 1. A FIG. 6 é uma vista secional ao longo da linha A-A da ampola de plástico mostrada na FIG. 1. A FIG. 7 é uma vista secional ao longo da linha B-B da ampola de plástico mostrada na FIG. 1. A FIG. 8 é uma vista secional de um exemplo de uma combinação de camadas de um material plástico de multicamadas termoplástico que forma o recipiente de plástico colorido. 14 A FIG. 9 é uma vista secional de outro exemplo de uma combinação de camadas de um material plástico de multicamadas termoplástico que forma o recipiente de plástico colorido. A FIG. 10 é uma vista secional de ainda mais outro exemplo de uma combinação de camadas de um material plástico de multicamadas termoplástico que forma o recipiente de plástico colorido. A FIG. 11 é uma vista frontal de um recipiente de plástico colorido. A FIG. 12 é uma vista lateral do recipiente de plástico colorido mostrado na FIG. 11. A FIG. 13 é uma vista de cima do recipiente de plástico colorido mostrado na FIG. 11. A FIG. 14 é uma vista inferior do recipiente de plástico colorido mostrado na FIG. 11. A FIG. 15 é uma vista lateral secional do recipiente de plástico colorido mostrado na FIG. 11.

Descrição dos números de referência 10 ampola de plástico, 11 parte de armazenamento da solução de um fármaco, 12 tubo de descarga da solução de um fármaco, 13 parte de cima, 14 parte frágil, 18 camada intermédia, 19 camada interior, 20 camada exterior, 21 camada adesiva, 22 camada adesiva, 28 aba, 31 elemento reforçado, 101 camada colorida, 102 camada de polímero de olefina cíclica, 104 camada intermédia, 110 ampola de plástico colorida, 111 parte de armazenamento da solução de 15 um fármaco, 112 tubo de descarga da solução de um fármaco, 113 parte de cima

Forma(s) de realização preferida(s) da invenção

Uma forma de realização preferida de uma ampola de plástico de acordo com a presente invenção será agora descrita em detalhe com referência às figuras anexadas. A FIG. 1 é uma vista frontal de uma forma de realização de uma ampola de plástico de acordo com a presente invenção. Para a ampola de plástico 10 mostrada em FIG. 1, a FIG. 2 é uma vista do lado esquerdo, a FIG. 3 é uma vista de cima, a FIG. 4 é uma vista inferior, a FIG. 5 é uma vista secional do lado esquerdo, a FIG. 6 é uma vista secional ao longo da linha A-A, e a FIG. 7 é uma vista secional ao longo da linha B-B. Com a ampola de plástico 10 mostrada na FIG. 1, uma vista da retaguarda parece a mesma que uma vista frontal, e uma vista do lado direito parece a mesma que uma vista do lado esquerdo.

Como mostrado na FIG. 1 e FIG. 2, a ampola de plástico 10 inclui uma parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 formada numa forma cilíndrica com fundo e sendo para armazenar a solução de um fármaco, um tubo de descarga da solução de um fármaco 12 em comunicação com uma extremidade aberta 11a da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 e estendendo-se em direção a um lado, e uma parte de cima 13 que fecha uma extremidade num lado do tubo de descarga da solução de um fármaco 12, e o tubo de descarga da solução de um fármaco 12 inclui uma parte frágil 14 formada para ter uma espessura fina ao longo de uma direção circunferencial. 16 A parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 tem a extremidade aberta 11a formada numa extremidade do lado oposto à parte inferior 16 numa direção longitudinal que se estende ao longo de um eixo central 15 da parte de armazenagem da solução de um fármaco 11, e tem uma parte curvada 17, que diminui em diâmetro desde o lado da parte inferior 16 em direção ao lado da extremidade aberta 11a (em direção a um lado), na vizinhança da extremidade aberta 11a.

Embora como mostrado na FIG. 3 e FIG. 4, a forma transversal da parte de armazenagem da solução de um fármaco 11 é formada para ser circular na vista de cima ou vista inferior, a forma transversal da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 não está restringida a isso e pode ser formada, por exemplo, para ser elíptica.

Referindo outra vez à FIG. 1 e FIG. 2, o tubo de descarga da solução de um fármaco 12 é formado para continuar da extremidade aberta 11a da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 e se estender ao longo de uma direção axial do eixo central 15 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 com o mesmo eixo que o eixo central 15 como o seu eixo central. Na extremidade de um dos lados do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 (isto é, a extremidade do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 do lado oposto ao lado da extremidade aberta 11a da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11) é formado a parte de cima 13 que continua da extremidade de um dos lados e sela o tubo de descarga da solução de um fármaco 12. 0 tubo de descarga da solução de um fármaco 12 tem preferivelmente um diâmetro interior que se ajusta a um 17 bocal de uma seringa para se fazer a sução da solução de um fármaco dentro da parte de armazenamento da solução de um fármaco 12, quando o bocal é inserido de forma que o bocal é fixado num estado estável, e preferivelmente tem um comprimento adequado na direção axial do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 entre a parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 e a parte de cima 13. A parte de armazenagem da solução de um fármaco 11, o tubo de descarga da solução de um fármaco 12 e a parte de cima 13 são mutuamente continuos, formam um todo, e formam uma região fechada para armazenar e selar a solução de um fármaco.

Também, o tubo de descarga da solução de um fármaco 12 tem a parte frágil 14 formada para ter uma espessura fina ao longo de uma direção circunferencial do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 numa porção substancialmente média entre a extremidade aberta 11a da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 e a extremidade do lado do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 (ver FIG. 5). A parte frágil 14 pode desta forma ser torcida ou partida e aberta facilmente agarrando a parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 e o lado da parte de cima 13 do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 e torcendo ou dobrando estas partes respetivamente uma à outra. A ampola de plástico 10 pode desta forma ser aberta.

Também, o tubo de descarga da solução de um fármaco 12 é desta forma aberto e um bocal de uma seringa não ilustrada pode ser inserido na abertura assim formada para recolher a solução de um fármaco armazenada na parte de armazenamento da solução de um fármaco 11. A seringa é utilizada, por exemplo, inserindo o seu bocal, sem estar uma agulha de 18 injeção unida á ponta do bocal, na abertura do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 e fazendo a sução da solução de um fármaco armazenada dentro da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11.

Referindo à FIG. 5, a parte que armazena a solução de um fármaco 11, o tubo de descarga da solução de um fármaco 12, e a parte de cima 13 são formados por um material plástico de multicamadas que inclui, por exemplo, uma camada intermédia 18 contendo um (co)polimero à base de olefina ciclica com uma temperatura de transição vitrea de 60 a 80°C, uma camada interior 19 laminada num lado interior da ampola de plástico 10 relativamente à camada intermédia 18, uma camada externa 20 laminada num lado exterior da ampola de plástico 10, uma camada adesiva 21 disposta entre a camada intermédia 18 e a camada interior 19, e uma camada adesiva 22 disposta entre a camada intermédia 18 e a camada exterior 20. A camada adesiva 21 disposta ente a camada intermédia 18 e a camada interior 19 e a camada adesiva 22 disposta entre a camada intermédia 18 e a camada exterior 20 são ambas camadas arbitrárias, e a camada adesiva 21 e 22 pode ser omitida de forma a ter disposta a camada interior 19 e a camada exterior 20 diretamente nas superfícies respetivas de uma superfície da camada interior e de uma superfície da camada exterior da ampola de plástico 10 respetivamente a camada intermédia 18.

Como exemplos do (co)polímero a base de olefina cíclica com a temperatura de transição vítrea de 60 a 80°C utilizado para formar a camada intermédia 18, podem ser citados um copolímero de etileno e um diciclopentadieno, um copolímero de etileno e um composto à base de norborneno, um polímero em anel aberto de um derivado de ciclopentadieno, um 19 copolímero em anel aberto de uma pluralidade de derivados de ciclopentadieno, e um hidrogenado de qualquer um dos anteriores. Um tal (co)polímero à base de olefina cíclica com a temperatura de transição vítrea de 60 a 80°C pode ser utilizado isoladamente ou podem ser utilizados dois ou mais tipos do (co)polímero após misturar. Entre os anteriormente mencionados, podem ser citados um hidrogenado de um copolímero de etileno e um composto à base de norborneno e um hidrogenado de um (co) polímero em anel aberto de um ou mais derivados de ciclopentadieno como exemplos preferidos do (co)polímero à base de olefina cíclica.

Ao utilizar o (co)polímero à base de olefina cíclica acima descrito para formar a camada intermédia 18, a ampola de plástico pode ser adicionalmente melhorada em termos de resistência e capacidade de prevenir a permeação de água, e além disso, pode ser conferido à ampola de plástico uma capacidade de prevenir a permeação de gás.

Como exemplos específicos do (co)polímero à base de olefina cíclica, pode ser citado um copolímero tendo unidades repetidas indicado pela Fórmula Geral (A) e unidades repetidas indicado pela Fórmula Geral (A' ) e um polímero tendo unidades repetidas indicado pela Fórmula Geral (B).

[Fórmula Química 1]

[Fórmula Química 2] 20

(Na Fórmula (A), Fórmula (A' ) , e Fórmula (B) , R1, R1', R2, R2', R3 e R4 são o mesmo ou diferentes, com cada um representando hidrogénio, um resíduo de hidrocarboneto, ou um grupo polar. R1 e R2, R1' e R2', e R3 e R4 podem estar respetivamente ligados mutuamente de forma a formar um anel. m, m' , x, e z são o mesmo ou diferentes com cada um representando um número inteiro de não menos de 1, e n, n', e y são o mesmo ou diferentes com cada um representando 0 ou um número inteiro de não menos de 1.)

Como um exemplo de um resíduo de hidrocarboneto, pode ser citado um grupo alquilo, pode ser citado como exemplo preferido um grupo alquilo com 1 a 6 carbonos, e pode ser citado como um exemplo mais preferível um grupo alquilo com 1 a 4 carbonos.

Como exemplos de um grupo polar, pode ser citado um átomo de halogéneo (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, etc.), um éster, um nitrilo, um piridilo, etc. É obtido um polímero tendo as unidades repetidas indicadas pelas Fórmulas Gerais (A) e (A' ) pela polimerização de um tipo ou dois ou mais tipos de monómeros por uma reação de polimerização por abertura de anel conhecida ou utilizando um método convencional para hidrogenar um polímero em anel aberto assim obtido. 21

Um tal polímero pode ser obtido, por exemplo, como um produto de nome comercial "Zeonoa (marca registada)", produzido por Zeon Corp., ou como um produto de nome comercial "ARTON (marca registada)", produzido por JSR Corp. É obtido um polímero tendo as unidades repetidas indicado pela Fórmula Geral (B) realizando ou um de, ou ambos, polimerização por adição por um método conhecido de um ou dois ou mais tipos de um monómero à base de norborneno e etileno como monómeros e hidrogenação por um método convencional de um produto da polimerização por adição.

Um tal polímero pode ser obtido, por exemplo, como um produto de nome comercial "APEL (marca registada)", produzido por Mitsui Chemicals, Inc., ou como um produto de nome comercial "Topas (marca registada)", produzido por Ticona GmbH.

Os hidrogenados dos polímeros tendo as unidades repetidas indicado pelas Fórmulas Gerais (A) e (A' ) são polímeros saturados em todos os casos e são assim excelentes na propriedade de bloqueio de gás e propriedade de bloqueio de água assim como na resistência ao calor, transparência e estabilidade. A temperatura de transição vítrea (Tg) do (co)polímero de olefina cíclica é um ponto médio da temperatura de transição vítrea (Tmg) medida por calorimetria exploratória diferencial de compensação de entrada (DSC de compensação de entrada) descrito em JIS K 7121_i987 "Testing Methods for Transition Temperatures of Plastics", e o Tg do (co)polímero à base de olefina cíclica utilizado na formação da camada intermédia 18 é regulado no intervalo 22 entre 60 a 80°C como mencionado anteriormente e preferivelmente no intervalo de 65 a 80°C.

Quando o Tg do (co)polímero à base de olefina cíclica excede 80°C, ocorre o problema que pedaços finos de resina, chamadas de "whiskers", permanecem na abertura formada ao abrir a parte frágil 14. Também, quando o Tg do (co)polímero à base de olefina cíclica excede 80°C, a força necessária para abrir a parte frágil 14 torcendo ou partindo torna-se grande e a ampola de plástico 10 torna-se difícil de abrir. Pelo contrário quando o Tg do (co)polímero à base de olefina cíclica desce abaixo de 60°C, degrada-se a propriedade de barreira do vapor de água e o efeito de prevenir a transferência de aditivos de resina, etc, para a solução contida, que são necessários para a camada intermédia 18, e não podem ser obtidos os objetivos desejados da presente invenção.

Embora o índice de fluidez (MFR) do (co)polímero à base de olefina cíclica não seja restringido em particular, é preferível ser 4 a 30g/10 minutos (260°C) do ponto de vista da moldabilidade, características mecânicas, etc., da ampola de plástico.

Embora o peso molecular do (co)polímero à base de olefina cíclica não seja restringido em particular, um número médio do peso molecular <Mn> é preferivelmente 10.000 a 100.000 e mais preferivelmente 20.000 a 50.000. O peso molecular médio é determinado, por exemplo, como valor equivalente de estireno por análise de cromatografia de permeação de gel utilizando ciclohexano como solvente.

Embora a camada intermédia 18 possa ser formada unicamente pelo (co)polímero à base de olefina cíclica com a temperatura de transição vítrea (Tg) de 60 a 80°C, também 23 pode ser formada por uma resina misturada incluindo o (co)polimero à base de olefina ciclica com a temperatura de transição vitrea de 60 a 80°C e polietileno.

Pode ser citado como um exemplo preferível de uma tal resina misturada, uma resina misturadas incluindo o (co)polimero à base de olefina ciclica com a temperatura de transição vitrea de 60 a 80°C e o polietileno de alta pressão com uma densidade de 0, 900 a 0, 940g/cm3 (mais preferivelmente, uma densidade de 0,920 a 0,930g/cm3) ou um polietileno de alta densidade com uma densidade de 0,940 a 0, 97 0g/cm3. O polietileno de alta pressão é um polietileno de cadeia ramificada fabricado por um método de alta pressão. Por seu lado, o polietileno de alta densidade é um polietileno de cadeia linear fabricado por um método de média ou baixa pressão, e o polietileno de alta densidade pode, por exemplo, ser um homopolímero de etileno ou pode ser um copolimero de etileno e uma α-olefina tal como propeno, buteno-1, penteno-1, hexeno-1,4-metilpenteno-l, octeno-1, deceno-1, etc.

Ao utilizar as resinas misturadas acima descritas como a resina que forma a camada intermédia 18, a força necessária para abrir a parte frágil 14, torcendo ou partindo, pode ser regulada facilmente, e é melhorada a propriedade adesiva da camada intermédia 18 com a camada interior 19 e a camada exterior 20 que são adjacentes à camada intermédia 18. Além disso o misturar do polietileno de alta densidade com o (co)polímero à base de olefina ciclica é favorável a que a transparência da resina misturada seja mantida adequadamente. 24

Na resina misturada, a proporção do conteúdo do polietileno de alta pressão com a densidade de 0,900 a 0,940g/cm3 (mais preferivelmente, uma densidade de 0,920 a 0,930g/cm3) ou do polietileno de alta densidade com a densidade de 0,940 a 0, 970g/cm3 é preferivelmente não mais de 30 % peso, mais preferível 5 a 30 % peso, e especialmente preferido 5 a 25 % peso da resina misturada total. Quando as proporções de mistura do polietileno de alta pressão ou do polietileno de alta densidade na resina misturada excedem o intervalo acima mencionado, o desempenho acima descrito necessário do (co)polímero à base de olefina ciclica pode não ser adequado.

Uma olefina pode ser citada como um exemplo da resina que forma a camada interior 19 e a camada exterior 20. A poliolefina não é restringida em particular e podem ser citadas como exemplos várias poliolefinas que são utilizadas convencionalmente em recipientes plásticos médicos, e entre estas, podem ser citadas como exemplos preferidos as resinas à base de polietileno e resinas à base de polipropileno. A resina à base de polipropileno é utilizada favoravelmente no caso onde é salientado a resistência ao calor do recipiente plástico médico.

Como exemplos de resinas à base de polietileno, podem ser citados homopolimeros, tais como um polietileno de alta pressão (ramificado) baixa densidade (HP-LDPE), polietileno de baixa densidade de cadeia linear (LLDPE), polietileno de média densidade (MDPE), polietileno de alta densidade (HDPE), etc, e copolimeros á base de polietileno. As mesmas cx-olefinas citadas anteriormente podem ser citadas como exemplos dos comonómeros além do etileno no copolimero à base de polietileno. Também, no copolimero à base de polietileno, a proporção do conteúdo do comonómero além do 25 etileno é preferivelmente não mais de 20 % mole e mais preferivelmente 3 a 20 % mole.

Embora as propriedades da resina à base de polietileno não sejam restringidas em particular, do ponto de vista da moldabilidade com a camada intermédia 18 que contém o (co)polímero à base de olefina cíclica, a facilidade de regular a força necessária para abrir a parte frágil 14 torcendo ou partindo, caraterísticas mecânicas da ampola de plástico, etc., é selecionado favoravelmente uma resina à base de polietileno de comparativamente baixa densidade, especificamente, um polietileno de alta pressão com uma densidade num intervalo de 0,900 a 0,940g/cm3 e mais preferivelmente 0,920 a 0,930g/cm3. Como um exemplo do polietileno de alta pressão, pode ser citado a mesma resina que a citada para formar a camada intermédia 18.

Embora o índice de fluidez (MFR) da resina a base de polietileno não seja restringido em particular, é preferivelmente 0,2 a 20g/10 minutos (190°C) do ponto de vista da moldabilidade com a camada intermédia 18 que contém o (co)polímero à base de olefina cíclica, caraterísticas mecânicas da ampola de plástico, etc.

Por seu lado, como exemplos da resina à base de polipropileno, podem ser citados homopolímeros cristalinos, tal como polipropileno isotáctico, polipropileno sindiotático, etc., e copolímeros cristalinos contendo uma pequena quantidade de um comonómero.

Como exemplo do comonómero, pode ser citado além do propileno no copolímero cristalino, α-olefinas, tais como etileno, buteno-1, penteno-1, hexeno-1,4-metilpenteno-l, octeno-1, deceno-1, etc. A proporção do conteúdo do comonómero além do propileno no copolímero cristalino é 26 preferivelmente não mais de 30 % mole, mais preferivelmente 2 a 30 % mole, e especialmente preferido 3 a 25 % mole.

Também, é utilizado favoravelmente um elastómero termoplástico para efeitos de conferir flexibilidade à resina à base de polipropileno. Em particular, um elastómero de polipropileno fabricado utilizando um catalisador metalocénico e tendo uma densidade de 0,860 a 0,870g/cm3 e uma temperatura de transição vitrea (Tg) de não mais de -10°C tem toda a resistência ao calor, transparência e flexibilidade e é assim favorável para a presente invenção. Por exemplo, um produto com o nome comercial "ΝΟΤΙΟ", produzido por Mitsui Chemicals, Inc., está disponível como um tal elastómero de polipropileno.

Como outros exemplos do elastómero de polipropileno, podem ser citados copolímeros de polipropileno de baixa cristalinidade (por exemplo, um produto com o nome comercial "Toughmer (marca registada)" X Series, etc., produzido pela Mitsui Chemicals, Inc.). Uma proporção incorporada de um tal elastómero de polipropileno é preferivelmente 10 a 40 % peso relativamente à quantidade total da resina que forma a camada interior 19 ou a camada exterior 20.

Embora o indice de fluidez (MFR) da resina à base de polipropileno não seja restringido em particular, é preferivelmente 0,2 a 20g/10 minutos (230°C) do ponto de vista da moldabilidade com a camada intermédia 18 que contém o (co)polímero à base de olefina ciclica, caracteristicas mecânicas da ampola de plástico, etc.

Embora a camada interior 19 e a camada exterior 20 possa ser formada, por exemplo, de apenas a resina à base de polietileno ou a resina à base de polipropileno, estas 27 também podem ser formadas, por exemplo, de uma mistura de polipropileno, um elastómero de polipropileno e um agente de nucleação. Neste caso, pode ser melhorada a transparência da camada interior 19 e a camada exterior 20.

Como exemplos de um agente de nucleação, podem ser citados agentes de nucleação à base de fosfatos, tal como 2,2'-metileno-bis-(4,6-di-t-butilfenil)fosfato de sódio (NA-11), hidroxialumínio-bis-[2,2'-metileno-bis-(4,6-di-t-butilfenil) fosfato] (NA-21), etc.

Cada uma da camada interior 19 e a camada exterior 20 não está restringida a ser uma única camada e pode, por exemplo, ser um laminado de camadas formadas de resinas mutualmente diferentes selecionadas entre as resinas acima mencionadas.

Também, as camadas adesivas 21 e 22 podem respetivamente estar dispostas como uma camada entre a camada intermédia 2 8 e a camada interior 19 e uma camada entre a camada intermédia 18 e a camada exterior 20.

Como exemplos da resina que forma as camadas adesivas 21 e 22, pode ser citado LLDPE (em particular, LLDPE polimerizado utilizando um catalisador metalocénico ou outro catalisador de sitio único), um elastómero à base de polietileno, e uma resina misturada acima mencionada. Como outros exemplos da resina que forma as camadas adesivas, pode ser citado um ácido carboxilico insaturado-polietileno modificado, um copolimero de etileno-ácido acrilico, um copolimero de etileno-acetato de vinilo, etc., que são conhecidos como resinas adesivas. A espessura de cada uma das camadas adesivas 21 e 22 não está restringida em particular e é suficiente ter uma 28 espessura adequada para adesão das camadas adjacentes (a camada intermédia 18 e a camada interior 19 ou a camada intermédia 18 e a camada exterior 20) . Especificamente, a espessura é preferivelmente aproximadamente 2 a 10 % da espessura de uma camada adjacente.

Além disso, por exemplo, pode ser incorporado na camada exterior 20 um corante, um absorvente de ultravioletas, etc. O corante é um componente que é incorporado com o fim de diminuir a transmitância de luz na ampola de plástico para prevenir a fotodegradação da solução de um fármaco armazenada na ampola de plástico ou com o fim de conferir qualidade de conceção à ampola de plástico, e como exemplos específicos pode ser citado um pigmento amarelo, tal como pigmento amarelo C.I. 95, pigmento amarelo C.I. 147, pigmento amarelo C.I. 180, pigmento amarelo C.I. 181, etc., um pigmento encarnado, tal como pigmento encarnado C.I. 220, pigmento encarnado C.I. 177, etc., um pigmento azul, tal como pigmento azul C.I. 60. Um tal pigmento pode ser utilizado isoladamente ou podem ser utilizados dois ou mais tipos depois de misturar.

Uma quantidade incorporada do corante pode ser determinada conforme adequado de acordo com a espessura da resina que forma a camada exterior 20, o grau da propriedade de bloqueio da luz necessário para a ampola de plástico, etc., e não está restringida em particular, e por exemplo, é preferivelmente 0,01 a 0,4 % peso na resina que forma a camada exterior 20. O absorvente de ultravioletas é um componente que é incorporado com o fim de diminuir a transmitância dos ultravioletas da ampola de plástico para prevenir a 29 degradação da solução de um fármaco contido na ampola de plástico pelos raios ultravioletas, e como exemplos específicos podem ser citados, absorventes de ultravioletas à base de benzotriazol, tal como 2-(2'-hidroxi-5'-metilfenol)benzotriazol (produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) P", produzido por Ciba Specialty Chemicals Inc., 2-(2'-hidroxi-3'-5'- bis(metilbenzil)fenol)benzotriazol (produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) 234", produzido pela mesma empresa, 2-(2'-hidroxi-3'-terc-butil-5'-metilfenol)-5-clorobenzotriazol (produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) 326", produzido pela mesma empresa, 2-(2'-hidroxi-3',5'-di-terc-butilfenol)-5-clorobenzotriazol (produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) 327", produzido pela mesma empresa, 2-(2'-hidroxi-3',5'-di-terc-amilfenol)benzotriazol (produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) 328", produzido pela mesma empresa, 2-(2'-hidroxi-5'-tetrametilbutilfenol)benzotriazol (produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) 329", produzido pela mesma companhia, etc. A quantidade incorporada do absorvente de ultravioletas pode ser regulada conforme adequado de acordo com a espessura da resina que forma a camada exterior 20, o grau da propriedade de bloqueio de ultravioletas necessário da ampola de plástico, etc., e não está restringida em particular, e por exemplo, é preferivelmente 0,01 a 0,4 % peso na resina que forma a camada exterior 20.

No caso em que um absorvente de ultravioletas é incorporado na resina que forma a camada exterior 20, é preferível incorporar além disso microparticulas de óxido metálico do ponto de vista da melhoria da eficiência da absorção de ultravioletas pelo absorvente de ultravioletas e da redução da quantidade de utilização do absorvente de ultravioletas. 30

Como exemplos do óxido metálico das micropartícuias de óxido metálico pode ser citado óxido de titânio, óxido de zinco, óxido de ferro, óxido de cério, óxido de magnésio, etc.

Embora um diâmetro de partícula médio das micropartículas de óxido metálico não seja restringido em particular, é preferível não mais de 50 nm, e mais preferível não mais de 30 nm do ponto de vista da preservação da transparência da ampola de plástico. A quantidade incorporada das micropartículas de óxido metálico pode ser determinada conforme adequado de acordo com o tipo e a quantidade incorporada do absorvente de ultravioletas utilizado, a espessura da resina que forma a camada exterior 20, a transparência e o grau da propriedade de bloqueio de ultravioletas necessário da ampola de plástico, etc., e não está restringida em particular, e por exemplo, é preferivelmente 0,01 a 0,4 % peso na resina que forma a camada exterior 20.

Embora a combinação de absorvente de ultravioletas e as micropartículas de óxido metálico não seja restringida em particular, pode ser citado como um exemplo preferido uma combinação de 2-(2'-hidroxi-3'-terc-butil-5'-metilfenol)-5-clorobenzotriazol (produto acima mencionado de nome comercial "Tinuvin (marca registada) 326" e as micropartículas de óxido de zinco.

Em cada uma da camada intermédia 18, da camada interior 19, e da camada exterior 20, a espessura é determinada dentro de um intervalo de 10 a 50% da totalidade das camadas formadas pelo material plástico de multicamadas, e as proporções das espessuras das respetivas camadas pode ser 31 determinada conforme adequado de acordo com o tipo e a quantidade de armazenamento da solução de um fármaco armazenada na ampola de plástico, etc. A espessura do material plástico de multicamadas pode ser determinada conforme adequado de acordo com a utilização da ampola de plástico 10, o tipo e a quantidade de armazenamento da solução de um fármaco armazenada na ampola de plástico 10, etc., e não está restringida em particular e, por exemplo, é preferivelmente 300 a 1500 ym e mais preferível 400 a 1200 ym na parte de armazenamento da solução de um fármaco 11. A espessura do material plástico de multicamadas pode ser a mesma ou pode ser diferente respetivamente na parte de armazenamento da solução de um fármaco 11, o tubo de descarga da solução de um fármaco 12, e a parte de cima 13.

Relativamente ao material plástico de multicamadas, a força necessária para abrir (torcendo ou partindo) a parte frágil 14, isto é, o torque necessário para abrir toda a parte frágil 14 é preferivelmente regulado para não ser mais de 0,40 N-m e mais preferencialmente de 0,05 a 40 N-m do ponto de vista de funcionalidade no processo de abertura da ampola de plástico 10.

Também, a força necessária para abrir a parte frágil 14 é preferivelmente não mais de 0,65 N-rn/mm e mais preferivelmente 0,05 a 0,65 N-rn/mm relativamente à espessura do material plástico de multicamadas no tubo de descarga da solução de um fármaco 12. Sendo a força necessária para abrir a parte frágil 14 (a força por unidade de comprimento da espessura do material plástico de multicamadas) regulada dentro do intervalo acima mencionado na porção do tubo de descarga da solução de um fármaco 12, que é adjacente à parte frágil 14 e na qual a espessura do 32 material plástico de multicamadas é substancialmente uniforme, a parte frágil 14 pode ser aberta com boa funcionalidade. A força necessária para abrir a parte frágil 14 pode ser ajustada conforme adequado através dos tipos de resina das camadas respetivas que formam o material plástico de multicamadas. Em particular, do ponto de vista da regulação da força necessária para abrir a parte frágil 14 num valor apropriado, a espessura da camada intermédia feita de (co)polímero de olefina cíclica é preferivelmente determinada entre 25 e 45 % e mais preferencialmente entre 30 a 40% da espessura do material plástico de multicamadas como um todo.

Como mostrado na FIG. 1 e FIG. 2, a parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 tem, na superfície periférica externa 23 desta, uma nervura 24 que se estende ao longo da direção axial do eixo central 15 e que se projeta externamente em direções radiais da superfície periférica externa 23 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 em posições opostas umas às outras ao longo do eixo central 15 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11. Também, a parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 tem, na parte inferior 16 desta, uma nervura 25 que se projeta externamente da parte inferior 16, e a nervura 24 na superfície periférica externa 23 e a nervura na parte inferior 16 são mutuamente contínuas.

As duas nervuras 24 e 25 que são mutuamente contínuas são formadas devido a um método de fabrico da ampola de plástico 10 a ser descrito mais abaixo. Ao serem formadas as nervuras 24 e 25 na superfície periférica externa 23 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11, é conferida à parte de armazenamento da solução de um fármaco 33 11 rigidez e é alcançado a preservação da estrutura da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11.

Como mostrado na FIG. 1 e FIG. 2, na superfície periférica externa 26 do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 é providenciado uma aba 28 que se projeta para um lado externo do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 em continuação de uma porção do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 no lado da parte de cima 13 relativamente à parte frágil 14 e se projeta para um lado externo da parte de cima 13 em continuação de uma superfície externa 27 na parte de cima 13.

Ao se formar assim continuamente a aba 28 entre o lado da parte de cima 13 relativamente à parte frágil 14 do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 e a parte de cima 13, é improvável que a parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 e o tubo de descarga da solução de um fármaco 12 se deformem quando se agarra a parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 e o lado da parte de cima 13 do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 e se torce ou dobra relativamente um ao outro. Também, a operação de abrir a ampola de plástico 10 torcendo ou partindo a parte frágil 14 do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 pode ser assim realizada facilmente e no entanto de forma fiável. A aba 28 inclui uma parte plana 29 e uma parte chanfrada 30 formada na periferia da parte plana 29, e o interior da aba 28 forma uma porção oca, grossa (ver FIG. 6). A rigidez da própria aba 28 é mantida desta forma, e pode ser suprimida a deformação da aba 28, quando se agarra a aba 28 para abrir a ampola de plástico 10. 34

Também, como mostrado na FIG. 1 e FIG. 2, os elementos reforçados 31 que respetivamente se projetam para os lados externos do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 e da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 e que estão mutualmente conectados, são providenciados na superfície periférica externa 23 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 na parte curvada 17 e na superfície periférica externa 26 do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 no lado da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 relativamente à parte frágil 14.

Os elementos reforçados 31 ao serem formados continuamente de forma a abrangerem a porção do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 no lado da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 relativamente à parte frágil e a parte curvada 17 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11, é melhorada significativamente a rigidez entre a parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 e o tubo de descarga da solução de um fármaco 12. 0 tubo de descarga da solução de um fármaco 12 que se projeta da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 é desta forma é improvável de partir, por exemplo, durante o transporte e manuseamento da ampola de plástico 10.

Também a operação de abertura da ampola de plástico 10 pode ser realizada facilmente e no entanto de forma fiável, porque os dedos podem ser colocados facilmente nos elementos reforçados 31 no processo de apertar a aba 28 e de a torcer ou partir e também é providenciado uma ação que previne a rotação. 35

Cada elemento reforçado 31 inclui uma parte plana 32 e uma parte chanfrada 32 formada na periferia da parte plana, e o interior da aba 28 forma uma porção oca, grossa (ver FIG. 7) . A rigidez de cada elemento reforçado 31 por si só é mantida desta forma melhorando adicionalmente o efeito de reforço, e pode ser suprimida a deformação dos elementos reforçados 31 quando os elementos reforçados 31 são agarrados para abrir a ampola de plástico 10. Além disso, pode ser feito com os dedos um bom contato com os elementos reforçados 31 quando a aba 28 é torcida.

Os elementos reforçados 31 são preferivelmente formados ao longo do mesmo plano que a aba 28 como mostrado na FIG. 2. Neste caso é obtida uma aparência exterior delgada, a ampola de plástico 10 é desta forma feita fácil de armazenar, e os dedos podem ser colocados facilmente nos elementos reforçados 31 quando se torce a aba 28. Os elementos reforçados 31 podem em vez disto serem formados em direções ortogonais à aba 28. A aba 28 e os elementos reforçados 31 podem ser moldados juntamente com as partes respetivas da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11, o tubo de descarga da solução de um fármaco 12, e a parte de cima 13 durante o fabrico da ampola de plástico 10. A ampola de plástico 10 pode ser fabricada, por exemplo, por um método de moldagem que combina o assim chamado método blow-fill-seal, descrito por exemplo na Patente Documento 2, e o método de moldagem por sopro em multicamadas.

Especificamente, primeiro, o material plástico de multicamadas é moldado por extrusão para preparar uma pré-forma com a estrutura de multicamadas na qual a camada 36 interior 19, a camada adesiva 21, a camada intermédia 18, a camada adesiva 22, e a camada exterior 20 estão mutuamente fusionadas e laminadas nesta ordem desde o lado interior. A pré-forma de multicamadas assim obtida é então ensanduichada num molde dividido e as respetivas partes da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11, o tubo de descarga da solução de um fármaco 12 e os elementos reforçados 31 são formados (passo de sopragem), o interior da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 é enchida com a solução de um fármaco (passo de enchimento), e a parte de cima 13 e a aba 28 são formadas por continuar a ensanduichar com um molde dividido para formar uma região fechada feita da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11, do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 e da parte de cima 13 (passo de selagem) e desta forma é obtido a ampola de plástico 10 selada enchida com a solução de um fármaco.

As duas nervuras 24 e 25 são formadas ao longo de superfícies de contato do molde dividido quando a pré-forma é ensanduichada pelo molde dividido.

Pelo método acima descrito, a moldagem da ampola de plástico, o enchimento com a solução de um fármaco, e a selagem da ampola são todas realizadas de uma forma continua, e assim o produto moldado (ampola de plástico 10) com uma quantidade pré-determinada da solução de um fármaco (não mostrado) enchido num estado selado na parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 (e o tubo de descarga da solução de um fármaco 12) pode ser fabricado a baixo custo sob excelentes condições de segurança e sanitárias. A pré-forma com a estrutura de multicamadas pode ser preparada de acordo com um método convencional da moldagem 37 por sopro em multicamadas. A extrusora, forma do molde, condições de moldagem da pré-forma com a estrutura de multicamadas, etc, não estão restringidos em particular, e estes podem ser determinados conforme adequado de acordo com o método convencional para moldagem por sopro em multicamadas.

Também, o fabrico da ampola de plástico pelo método blow-fill-seal utilizando a pré-forma com a estrutura de multicamadas pode ser realizado da mesma forma que no fabrico da ampola de plástico pelo método BFS utilizando uma pré-forma com a estrutura de camada única com a exceção da diferença na estrutura da camada da pré-forma (diferença no número de extrusoras e a estrutura dos moldes para formar a pré-forma). As camadas respetivas do filme de multicamadas podem ser mutuamente fusionadas e laminadas como mencionado anteriormente ou podem ser mutuamente aderidas por camadas interpostas feitas com a resina adesiva entre as respetivas camadas. A ampola de plástico de acordo com a presente invenção pode ser extensamente utilizada, por exemplo, em utilizações médicas.

Um exemplo de um recipiente plástico colorido não formando parte da presente invenção irá ser agora descrito em detalhe com referência às figuras anexadas. 0 recipiente de plástico colorido é formado por um material plástico de multicamadas termoplástico que inclui uma camada colorida contendo um pigmento e um absorvente de ultravioletas, e uma camada interior laminada diretamente ou através de uma camada intermédia num lado da superfície da camada colorida. 38 A FIG. 8 é uma vista secional de um exemplo de uma combinação de camadas de um material plástico de multicamadas termoplástico que forma um recipiente de plástico colorido, e a FIG.9 e a FIG. 10 são respetivamente uma vista secional de outros exemplos de uma combinação de camadas de um material plástico de multicamadas termoplástico. Na descrição que se segue, as porções que são as mesmas ou são do mesmo tipo irão ser providenciadas com o mesmo simbolo em toda a pluralidade dos exemplos de combinação de camadas. 0 material plástico de multicamadas termoplástico mostrado na FIG. 8 inclui uma camada colorida 101 contendo um pigmento e um absorvente de ultravioletas, uma camada de polimero de olefina ciclica 102 laminada num lado da superfície da camada colorida 101, e uma camada de poliolefina 103 laminada na superfície da camada de polímero de olefina cíclica 102 do lado oposto da camada colorida 101. No material plástico de multicamadas termoplástico, a camada colorida 101 é uma camada que forma uma camada exterior do recipiente de plástico colorido, a camada de polímero de olefina cíclica 102 é uma camada que forma uma camada intermédia do recipiente de plástico colorido, e a camada de poliolefina 103 é uma camada que forma uma camada interior do recipiente de plástico colorido. A camada de polímero de olefina cíclica 102 é uma camada disposta para prevenir que o pigmento e o absorvente de ultravioletas contidos na camada de cor sejam transferidos para o conteúdo armazenado no recipiente de plástico colorido e é uma camada arbitrária no material plástico de multicamadas termoplástico que forma o recipiente de plástico colorido. 39 0 material plástico de multicamadas termoplástico mostrado na FIG. 9 inclui a camada colorida 101 que contém o pigmento e o absorvente de ultravioletas, uma camada intermédia 104 com uma estrutura de três camadas laminada num lado da superfície da camada colorida 101, e a camada de poliolefina 103 laminada na superfície da camada intermédia 104 do lado oposto da camada colorida 101. A camada intermédia 104 inclui a camada de polímero de olefina cíclica 102 e um total de duas camadas de poliolefina 105 e 106 respetivamente laminadas por uma camada cada uma num lado da superfície e o outro lado da superfície da camada de polímero de olefina cíclica 102. No material plástico de multicamadas termoplástico, a camada colorida 101 é a camada que forma a camada exterior do recipiente de plástico colorido, e a camada de poliolefina 103 é a camada que forma a camada interior do recipiente de plástico colorido. O material plástico de multicamadas termoplástico mostrado na FIG. 10 inclui a camada poliolefina 103, a camada colorida 101 contendo o pigmento e o absorvente de ultravioletas e laminada num lado da superfície da camada de poliolefina 103, e a camada de polímero de olefina cíclica 102 laminada na superfície da camada colorida 101 do lado oposto da camada de poliolefina 103. No material plástico de multicamadas termoplástico, a camada de poliolefina 103 é a camada que forma a camada exterior do recipiente de plástico colorido, e a camada de polímero de olefina cíclica 102 é a camada que forma a camada interior do recipiente de plástico colorido. Também a camada colorida 101 é a camada que forma a camada intermédia do recipiente de plástico colorido.

Cada um dos materiais plásticos de multicamadas termoplásticos mostrados nas FIG. 8 a FIG. 10 pode ter 40 camadas adesivas dispostas entre as respectivas camadas. Neste caso, por exemplo, pode ser melhorada a propriedade adesiva da camada colorida 101 e da camada de polímero de olefina cíclica 102, a propriedade adesiva da camada de polímero de olefina cíclica 102 e da camada de poliolefina 103, a propriedade adesiva da camada adesiva 101 e da camada intermédia 104, a propriedade adesiva da camada de polímero de olefina cíclica 102 e das camadas de poliolefina respetivas 105 e 106 na camada intermédia 104, a propriedade adesiva da camada colorida 101 e da camada de poliolefina 103, etc.

Embora a combinação de camadas do material plástico de multicamadas termoplástico não seja restringido em particular, por exemplo, a camada colorida 101 é preferencialmente disposta tanto quanto possível no lado exterior do recipiente de plástico colorido para conferir eficientemente ao recipiente de plástico colorido a propriedade de bloqueio da luz. Esta medida é especialmente efetiva no caso em que o recipiente de plástico colorido é uma ampola ou outro recipiente comparativamente pequeno. O material plástico que forma a camada colorida não é restringido em particular para além de ser um material plástico com termoplasticidade, e pode ser citada uma poliolefina como um exemplo específico. A poliolefina não é restringida em particular, e as resinas à base de polietileno e as resinas à base de polipropileno podem ser citadas como exemplos preferidos. A resina à base de polipropileno é utilizada favoravelmente no caso em que é necessário resistência ao calor do recipiente de plástico colorido. 41

Como exemplos de resinas à base de polietileno, podem ser citados homopolimeros, tais como um polietileno de alta pressão (ramificado) baixa densidade (HP-LDPE), polietileno de baixa densidade de cadeia linear (LLDPE), polietileno de média densidade (MDPE), polietileno de alta densidade (HDPE), etc, e copolimeros à base de polietileno.

Podem ser citadas α-olefinas, tal como propileno, buteno-1, penteno-1, hexeno-1,4-metilpenteno-l, octeno-1, deceno-1, etc., como exemplos do comonómero além do etileno no copolimero à base de polietileno. Também, no copolimero à base de polietileno, a proporção do conteúdo do comonómero além do etileno é preferivelmente não mais de 20 % mole e mais preferivelmente 3 a 20 % mole.

Embora as propriedades da resina à base de polietileno não sejam restringidas em particular, é preferível uma de comparativamente baixa densidade por exemplo, e especificamente, a densidade é preferivelmente num intervalo de 0,910 a 0,930 g/cm3. Também o índice de fluidez (MFR) é preferivelmente 0,2 a 20 g/10 minutos (190°C). Estas propriedades da resina à base de polietileno são favoráveis para melhorar as características mecânicas do recipiente de plástico colorido e são especialmente favoráveis no caso em que a camada de polímero de olefina cíclica está disposta entre a camada colorida e a camada interior. deceno-1, octeno-1

Como exemplos da resina à base de polipropileno podem ser citados homopolimeros, tais como polipropileno isotáctico, polipropileno sindiotático, etc., e copolimeros à base de polipropileno. Como exemplos do comonómero além do propileno no copolimero à base de polipropileno pode ser citado α-olefinas, tais como etileno, buteno-1, penteno-1, hexeno-1,4-metilpenteno-l, octeno-1, deceno-1, etc. A 42 proporção do conteúdo do comonómero além do propileno no copolímero é preferivelmente não mais de 30 % mole, mais preferivelmente 2 a 30 % mole, e ainda mais preferivelmente 3 a 25 % mole.

Embora as propriedades da resina à base de polipropileno são sejam restringidas em particular, por exemplo o MFR é preferivelmente 0,2 a 20 g/10 minutos (230°C) . A resina à base de polipropileno com o MFR dentro do intervalo acima mencionado é favorável para melhorar as caracteristicas mecânicas do recipiente de plástico colorido e é especialmente favorável no caso em que a camada de polímero de olefina cíclica está disposta entre a camada colorida e a camada interior.

Também, a camada colorida pode ser formada, por exemplo, de um mistura de polipropileno, um elastómero de polipropileno, e um agente de nucleação. Neste caso, pode ser melhorada a transparência da camada colorida.

Como exemplos do agente de nucleação, podem ser citados os agentes de nucleação à base de fosfatos, tal como 2,2'-metileno-bis-(4,6-di-t-butilfenil)fosfato de sódio (NA-11), hidroxialumínio-bis-[2,2'-metileno-bis-(4, 6-di-t-butilfenil) fosfato ] (NA-21), etc. O pigmento é um componente que é incorporado com o fim de diminuir a transmitância de luz do recipiente de plástico colorido para prevenir a alteração devido aos raios de luz (especialmente raios ultravioletas) dos conteúdos (por exemplo, uma solução de um fármaco, etc.) armazenados no recipiente de plástico colorido. Além do fim acima mencionado, o pigmento pode ser incorporado com o fim de conferir qualidade de conceção ao recipiente de plástico colorido. 43 0 pigmento contido na camada colorida é selecionado conforme adequado de acordo com o tipo de conteúdos contidos no recipiente de plástico colorido, ou seja, de acordo com o intervalo de comprimentos de onda dos raios de luz a serem bloqueados para melhorar a propriedade de preservação dos conteúdos.

Especificamente, no caso em que os conteúdos armazenados no recipiente de plástico colorido são principalmente aqueles em que os raios de luz da região do ultravioleta devem ser bloqueados, podem ser citados como exemplos do pigmento, pigmentos orgânicos, incluindo pigmentos de condensação azo (tal como pigmento amarelo C.I. 95, indicado pela fórmula abaixo, pigmento amarelo C.I. 93 indicado pela fórmula abaixo, pigmento amarelo C.I. 94 indicado pela fórmula abaixo, pigmento amarelo C.I. 128 indicado pela fórmula abaixo, pigmento encarnado C.I. 144, pigmento encarnado C.I. 220 , pigmento encarnado C.I. 221, pigmento encarnado C.I. 242 , etc .) , pigmentos isoindolina (tal como pigmento amarelo C.I. 110 indicado pela fórmula abaixo, pigmento amarelo C.I. 109, pigmento amarelo C.I. 139, pigmento amarelo C.I. 173, pigmento laranja C.I. 61, pigmento laranj a C.I. 00 QO etc.), pigmentos monoazo (tal como pigmento amarelo C.I. 181, etc.), pigmentos diazo (tal como pigmento amarelo C.I. 180, etc.) , pigmentos à base de antraquinona (tal como pigmento amarelo C.I. 147, etc .) , pigmentos à base de dioxazina, pigmentos à base de quinacridona, etc e pigmentos inorgânicos, incluindo óxido de ferro, pigmento azul C.I. 28 (azul de cobalto; aluminato de cobalto), pigmento amarelo C.I. 53 (amarelo de titânio; amarelo de níquel), etc.

[Fórmula Química 3] 44 Gi HKK50

HiG"-!? * \=*j ac-m #^“àH coch* QC--MH CHj ÇOGHs W $ HN-CC t *Ví‘ ;' Vxvi "t (Pigmento amarelo C.I. 95) [Fórmula Química 4] sT\ ΐ V”Cl M qp-MH C:% W·'

;CFS BN-CO CM; ''•SB:/ HM-PO: ÕC-NH Ph ÒOGHa SN\vVVV>U^ ^ li*****·' (Pigmento amarelo C.I. 93) [Fórmula Quimica 5] 45 ";.5~ RN-

Cl V tf >4s 4 ^ 0S5-NN bHj COCH& W HC-^J—f ) cr C: ri.. HSC. N.N-C-0

IssW OC-S&f è-SCHj (Pigmento amarelo C.I. 94) [Fórmula Química 6] C! t\

Q H&K

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OC-NH ÓQCHj t

OC."fíH O rs \ibb<*ã^ < ) 'Sotw *Fj (Pigmento amarelo C.I. 128) [Fórmula Química 7] :í:

Cí£ <*\ hf*

J'VH \A j, d (Pigmento amarelo C.I. 110)

Entre os anteriores mencionados, um pigmento amarelo de condensação azo é favorável como o pigmento do ponto de vista do bloqueio dos raios de luz da região do ultravioleta eficientemente. Ou, por exemplo, no caso em que a solução de um fármaco armazenada no recipiente de plástico colorido é uma solução aquosa de ozagrel de sódio, é favorável um pigmento amarelo de condensação azo como o pigmento do ponto de vista da melhoria do efeito de supressão da alteração de ozagrel de sódio, e o pigmento amarelo C.I. 95 é especialmente favorável. 0 absorvente de ultravioletas é um componente que é incorporado com o fim de diminuir a transmitância de ultravioletas do recipiente de plástico colorido para prevenir a alteração dos conteúdos (por exemplo, uma solução de um fármaco, tal como uma solução aquosa de ozagrel de sódio, etc.) contidos no recipiente de plástico colorido pelos raios ultravioletas.

Como exemplos do absorvente de ultravioletas contido na camada colorida, pode ser citado absorventes de ultravioletas que são à base de benzofenona, à base de benzotriazol, à base de triazina, à base de anilida oxalato, à base de cianoacrilato, etc. Os absorventes de ultravioletas à base de benzotriazol são especialmente preferidos.

Relativamente aos absorventes de ultravioletas à base de benzotriazol, tais como absorventes de ultravioletas à base de benzotriazol como 2-(2'-hidroxi-3'-terc-butil-5'- metilfenol)-5-clorobenzotriazol (produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) 326", produzido por Ciba Specialty Chemicals Inc.), 2-(2'-hidroxi-5'- metilfenol)benzotriazol (produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) P", produzido pela mesma empresa), 2-(2'- 47 hidroxi-3'-5'-bis(metilbenzil)fenol)benzotriazol (produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) 234", produzido pela mesma empresa), 2-(2' -hidroxi-3', 5' -di-terc-butilfenol)-5-clorobenzotriazol (produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) 327", produzido pela mesma empresa), 2-(2'-hidroxi-3',5'-di-terc-amilfenol)benzotriazol (produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) 328", produzido pela mesma empresa), 2-(2'-hidroxi-5'-tetrametilbutilfenol)benzotriazol (produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) 329", produzido pela mesma companhia), etc., podem ser citados como exemplos.

Também, por exemplo, no caso em que a solução de um fármaco armazenada no recipiente de plástico colorido é ozagrel de sódio (especificamente, uma solução aquosa deste ou a substância solitária, etc.), é favorável um absorvente de ultravioletas à base de benzotriazol, e é especialmente favorável o produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) 326". A camada colorida pode além disso ter vários aditivos além do pigmento e do absorvente de ultravioletas incorporado nela, consoante necessário.

Por exemplo, do ponto de vista da melhoria da eficiência da absorção de ultravioletas pelo absorvente de ultravioletas e da redução da quantidade de utilização do absorvente de ultravioletas, pode além disso estar contido microparticulas de óxido metálico juntamente com o absorvente de ultravioletas.

Como exemplos do óxido metálico das microparticulas de óxido metálico podem ser citados óxido de titânio, óxido de zinco, óxido de ferro, óxido de cério, óxido de magnésio, 48 etc. Embora a combinação do absorvente de ultravioletas e das micropartícuias de óxido metálico não seja restringida em particular, pode ser citado como um exemplo preferido uma combinação do produto de nome comercial "Tinuvin (marca registada) 326" e das microparticulas de óxido de zinco. A camada interior é uma camada formada por um material plástico com termoplasticidade, e pode ser citado como exemplos específicos uma camada de poliolefina, uma camada de polimero de olefina ciclica, etc., como mencionado anteriormente.

Como exemplos da poliolefina que forma a camada de poliolefina, podem ser citados os mesmos tipos que os do material de plástico que forma a camada colorida.

Como exemplos do polimero à base de olefina ciclica que forma a camada de polimero de olefina ciclica, pode ser citado um copolímero de uma olefina ciclica e uma olefina, um polimero em anel aberto de uma olefina ciclica, e um hidrogenado de qualquer dos acima mencionados. Como exemplos específicos, pode ser citado um copolímero de etileno e um diciclopentadieno, um copolímero de etileno e um composto à base de norborneno, um polímero em anel aberto de um derivado de ciclopentadieno, um copolímero em anel aberto de dois ou mais tipos de derivados de ciclopentadieno, e um hidrogenado de qualquer dos anteriores. Entre os acima mencionados, podem ser citados como exemplos preferidos um hidrogenado de um copolímero de etileno e um composto à base de norborneno e um hidrogenado de um (co) polímero em anel aberto de um tipo ou dois ou mais tipos de derivados de ciclopentadieno.

Ao dispor a camada de polímero de olefina cíclica como a camada interior, pode ser prevenida a transferência do 49 pigmento e do absorvente de ultravioletas na camada colorida para os conteúdos do recipiente de plástico colorido. Além disso, pode ser melhorada a força mecânica e a capacidade de prevenir a permeação de água do recipiente de plástico colorido, e pode ser conferida a capacidade de prevenir a permeação de gás ao recipiente de plástico colorido.

Embora a temperatura de transição vitrea (Tg) do polimero à base de olefina ciclica não seja restrita em particular, é preferivelmente 60 a 80°C e mais preferivelmente 65 a 80°C como o ponto médio da temperatura de transição vitrea (Tmg) medida por calorimetria exploratória diferencial de compensação de entrada (DSC de compensação de entrada) descrito em JIS K 7121_i987 "Testing Methods for Transition Temperatures of Plastics".

Quando o Tg do polimero à base de olefina ciclica excede 80°C, por exemplo, no caso em que o recipiente de plástico colorido é uma ampola a ser descrita abaixo, podem ocorrer problemas, tais como pedaços finos de resina, chamados de "whiskers", permanecerem na abertura formada ao abrir a ampola e a força necessária para abrir se tornar muito grande. Pelo contrário quando o Tg do copolímero de olefina ciclica desce abaixo de 60°C, pode degradar-se o efeito de prevenir a transferência do pigmento e do absorvente de ultravioletas na camada colorida e as capacidades de prevenir a permeação de gás e vapor de água.

Embora o indice de fluidez (MFR) do polimero de olefina ciclica não seja restringido em particular, é preferivelmente 4 a 30g/10 minutos (260°C) do ponto de vista da moldabilidade, caracteristicas mecânicas, etc., do recipiente de plástico colorido. 50

Embora o peso molecular do polímero à base de olefina cíclica não seja restringido em particular, o número médio do peso molecular <Mn> é preferivelmente 10.000 a 100.000 e mais preferivelmente 20.000 a 50.000. O peso molecular médio é determinado, por exemplo, como valor equivalente de poliestireno por análise de cromatografia de permeação de gel (GPC) utilizando ciclohexano como solvente. A camada intermédia é uma camada feita de material plástico com termoplasticidade. Exemplos específicos da camada intermédia incluem o seguinte: (a) uma camada de polímero de olefina cíclica; (b) um laminado com uma estrutura de três camadas incluindo uma camada de polímero de olefina cíclica e um total de duas camadas de poliolefina respetivamente laminadas por uma camada cada uma num lado da superfície e o outro lado da superfície da camada de polímero de olefina cíclica; (c) uma camada colorida; etc.

Como exemplos da poliolefina que forma a camada de poliolefina e o polímero à base de olefina cíclica que forma a camada de polímero de olefina cíclica, podem ser citados os mesmos exemplos que aqueles mencionados anteriormente.

Também, mesmo no caso em que a camada de polímero de olefina cíclica é para ser feita a camada intermédia como em (a) e (b), mencionado anteriormente, são obtidos as mesmas ações e efeitos que aqueles no caso de fazer a camada de polímero de olefina cíclica como a camada interior. Isto é, são obtidos o efeito de prevenção do pigmento e do absorvente de ultravioletas na camada 51 colorida de serem transferidos para o interior do recipiente de plástico colorido, o efeito da melhoria da força do recipiente de plástico colorido, e o efeito de melhoria das capacidades de prevenir a permeação de água e gás.

Na camada de polimero de olefina cíclica formada como a camada intermédia, o polietileno pode ser incorporado de forma apropriada com o propósito de melhorar a propriedade de adesão entre camadas e reduzir a dureza do recipiente de plástico colorido.

Relativamente ao polietileno a ser incorporado na camada de polímero de olefina cíclica formada como camada intermédia, o de comparativamente elevada densidade é preferível do ponto de vista da preservação da transparência do material plástico de multicamadas termoplástico. Especificamente por exemplo, é favorável um polietileno com uma densidade de 0,935 a 0,970 g/cm3. Também, a proporção do conteúdo do polietileno é preferivelmente 5 a 20 partes de peso relativamente a um total de 100 partes de peso da camada de polímero de olefina cíclica.

Também, como exemplos do material plástico que forma a camada colorida e o pigmento, absorvente de ultravioletas, e outros aditivos contidos na camada colorida no caso em que a camada colorida é a camada que forma a camada intermédia do recipiente de plástico colorido, podem ser citados os mesmos exemplo que aqueles mencionados anteriormente.

Uma camada tal como uma camada adesiva, uma camada barreira aos gases, uma camada absorvente de oxigénio, uma camada selante, etc., pode ser laminada consoante necessário no material plástico de multicamadas termoplástico. 52

Como um exemplo da camada adesiva, pode ser citado uma camada formada de uma resina adesiva, tal como um ácido carboxílico insaturado-polietileno modificado, um copolímero de etileno-ácido acrílico, um copolímero de etileno-acetato de vinilo, etc. Como outro exemplo da camada adesiva, pode ser citado uma camada formada de um polietileno de baixa densidade, em particular, um polietileno polimerizado utilizando um catalisador metalocénico ou outro catalisador de sítio único e tendo uma densidade de 0,890 a 0,920 g/cm3.

No recipiente de plástico colorido, é regulada a espessura T da camada colorida entre 50 a lOOOym.

Quando a espessura T da camada colorida desce abaixo de 50pm, torna-se difícil incorporar o pigmento e o absorvente de ultravioletas na camada colorida em quantidades adequadas de forma a exibirem as ações e efeitos da presente invenção. Pelo contrário quando a espessura T da camada colorida excede lOOOym, a espessura do material plástico de multicamadas termoplástico torna-se demasiado grande como um todo e a moldabilidade e as propriedades de manuseamento do recipiente de plástico colorido degradam-se .

Especialmente dentro do intervalo acima mencionado, a espessura T da camada colorida é preferivelmente 50 a 400pm e mais preferivelmente 50 a 300ym. Em particular, é preferível a espessura T da camada colorida ser 50 a 300ym no caso em que o recipiente de plástico colorido é uma ampola de plástico colorida.

No recipiente de plástico colorido, um produto PT com a proporção do conteúdo P (% peso) do pigmento na camada 53 colorida e a espessura T (ym) da camada colorida é determinado para satisfazer a Fórmula (1) abaixo: 1<PT<150 ... (1)

Ao determinar um produto UT com a proporção do conteúdo U (% peso) do absorvente de ultravioletas na camada colorida e a espessura T (ym) da camada colorida num intervalo descrito abaixo, enquanto se determina o valor do produto PT no intervalo da Fórmula (1), os comprimentos de onda da região do ultravioleta podem ser bloqueados eficientemente enquanto se mantém uma visibilidade apropriada do interior do recipiente. Entretanto, quando o valor do produto PT desce abaixo do intervalo acima mencionado, o efeito de bloqueio dos comprimentos de onda da região do ultravioleta torna-se inadequado. Pelo contrário, quando o valor de PT excede o intervalo acima mencionado, torna-se difícil verificar as condições no interior do recipiente de plástico colorido.

Especialmente no intervalo acima mencionado, o valor do produto PT é preferivelmente 5 a 120 e mais preferivelmente 5 a 60.

Embora a quantidade de incorporação do corante na camada colorida não seja restringido em particular além de ser determinado para satisfazer o intervalo da Fórmula (1) relativamente à espessura T da camada colorida, é preferível do ponto de vista da dispersibilidade na camada colorida, etc., que a proporção do conteúdo na camada colorida seja, por exemplo, 0,01 a 0,4 % peso.

No recipiente de plástico colorido, o produto UT com a proporção do conteúdo U (% peso) do absorvente de ultravioletas na camada colorida e a espessura T (ym) da 54 camada colorida é determinado de forma a satisfazer a Fórmula (2) abaixo, quando o produto PT com a proporção do conteúdo P (% peso) do pigmento na camada colorida e a espessura T (pm) da camada colorida excede 20 e para satisfazer a Fórmula (3) abaixo, quando o produto PT não é mais de 20. 5<UT<160 ... (2) 20<UT<160 ... (3)

Ao determinar o valor do produto PT para estar dentro do intervalo da Fórmula (1) enquanto se determina o valor do produto UT para estar dentro do intervalo da Fórmula (2) ou Fórmula (3) , os comprimentos de onda da região do ultravioleta podem ser bloqueados eficientemente enquanto se mantém uma visibilidade apropriada do interior do recipiente.

Por outro lado, quando o valor do produto UT desce abaixo do intervalo da Fórmula (2) quando o produto PT excede 20 ou desce abaixo do intervalo da Fórmula (3) quando o produto PT não é mais de 20, o efeito de bloqueio dos comprimentos de onda da região do ultravioleta torna-se inadequado. Pelo contrário, quando o valor UT excede o intervalo acima mencionado, a dispersibilidade do absorvente de ultravioletas na camada colorida pode degradar-se.

Especialmente dentro do intervalo acima mencionado, o valor do produto UT no caso em que o produto PT excede 20 é preferencialmente 5 a 120 e mais preferencialmente 10 a 100 .

Por seu lado, especialmente dentro do intervalo acima mencionado, o valor do produto UT no caso em que o produto 55 PT não é mais de 20 é preferencialmente 30 160 e mais preferivelmente 35 a 160.

Embora a quantidade incorporada do absorvente de ultravioletas na camada colorida não seja restringida em particular além de ser determinada para satisfazer o intervalo da Fórmula (2) relativamente à espessura T da camada colorida, é preferível do ponto de vista da dispersibilidade da camada colorida, etc., que a proporção do conteúdo na camada colorida seja, por exemplo, 0,01 a 0,4 % peso.

No caso em que o outro lado da superfície da camada colorida seja um lado de superfície exterior do material plástico de multicamadas termoplástico, isto é, quando a camada colorida forma a camada exterior do recipiente de plástico colorido, o quociente U/T da proporção do conteúdo U (% peso) do absorvente de ultravioletas na camada colorida dividido pela espessura T (ym) da camada colorida preferivelmente satisfaz a Fórmula (4) abaixo. U/T<0, 004 ... (4)

Quando o quociente U/T excede o intervalo acima mencionado, o absorvente de ultravioletas pode exsudar (vazar) da camada colorida para o exterior do recipiente de plástico colorido.

Especialmente, dentro do intervalo acima mencionado, o valor do quociente U/T é preferivelmente não mais de 0,0038 e mais preferivelmente 0,0001 a 0,0038.

Preferivelmente no recipiente de plástico colorido, a espessura das respetivas camadas além da camada colorida, é determinada num intervalo de 10 a 50% relativamente à 56 totalidade das camadas formadas do material plástico de multicamadas termoplástico. As proporções da espessura das respetivas camadas podem ser determinadas conforme adequado de acordo com o tipo e a quantidade de armazenamento dos conteúdos armazenados no recipiente de plástico de multicamadas, etc. A espessura do material plástico de multicamadas termoplástico como um todo é determinada conforme adequado de acordo com a utilização do recipiente de plástico de multicamadas, o tipo e a quantidade de armazenamento dos conteúdos armazenados, etc., e embora não seja restringida em particular, por exemplo, é preferivelmente 300 a 1500 ym e mais preferivelmente 400 a 1200 ym. O fármaco contido no recipiente de plástico colorido não está restringido em particular e pode ser citado como um exemplo preferível uma solução aquosa de ozagrel de sódio. A forma do recipiente de plástico colorido não está restringida em particular, e podem ser citados como exemplos ampolas, recipientes em sacos flexíveis, frascos, etc. A FIG. 11 é a vista frontal de um exemplo de uma ampola de plástico colorida, a FIG. 12 é a vista lateral desta, FIG. 13 é a vista de cima desta, a FIG. 14 é a vista inferior desta, e a FIG. 15 é uma vista lateral secional desta.

Como mostrado na FIG. 11 e FIG. 12, a ampola de plástico colorida 110 inclui uma parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 formado numa forma cilíndrica com fundo e sendo para armazenar uma solução de um fármaco, um tubo de descarga da solução de um fármaco 112 em comunicação com uma extremidade aberta 111a da parte de armazenamento da 57 solução de um fármaco 111 e estendendo-se em direção a um lado, e uma parte de cima 113 que fecha uma extremidade num lado do tubo de descarga da solução de um fármaco 112, e o tubo de descarga da solução de um fármaco 112 inclui uma parte frágil 114 que é formada para ter uma fina espessura ao longo de uma direção circunferencial. A parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 tem uma extremidade aberta 111a formada numa extremidade no lado oposto à parte inferior 116 numa direção longitudinal estendendo-se ao longo de um eixo central 115 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111, e tem uma parte curvada 117, que decresce em diâmetro do lado da parte inferior 116 em direção ao lado da extremidade aberta 111a (em direção a um lado) , na vizinhança da extremidade aberta 111a.

Embora como mostrado na FIG. 13 e FIG. 14, uma forma transversal da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 é formada para ser circular numa vista de cima ou vista inferior, a forma transversal da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 não está restringida a isso e pode ser formada, por exemplo, para ser elíptica.

Referindo-se outra vez à FIG. 11 e FIG. 12, o tubo de descarga da solução de um fármaco 112 é formado para continuar da extremidade aberta 111a da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 e estende-se ao longo de uma direção axial do eixo central 115 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 com o mesmo eixo que o eixo central 115 como o seu eixo central. Na extremidade do lado do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 (isto é, a extremidade do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 no lado oposto ao lado da 58 extremidade aberta 111a da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111) é formada a parte de cima 113 que continua da extremidade de um lado e sela o tubo de descarga da solução de um fármaco 112. 0 tubo de descarga da solução de um fármaco 112 tem preferivelmente um diâmetro interior que encaixa ao bocal de uma seringa para succionar a solução de um fármaco dentro da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 quando o bocal é inserido de forma que o bocal é fixado de uma forma estável, e preferivelmente tem um comprimento adequado na direção axial do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 entre a parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 e a parte de cima 113. A parte de armazenamento da solução de um fármaco 111, o tubo de descarga da solução de um fármaco 112, e a parte de cima 113 são mutuamente contínuos, formam um todo, e formam uma região fechada para armazenar e selar a solução de um fármaco.

Também, o tubo de descarga da solução de um fármaco 112 tem a parte frágil 114 formada para ter uma espessura fina ao longo da direção circunferencial do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 numa porção substancialmente média entre a extremidade aberta 111a da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 e a extremidade de um lado do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 (ver FIG. 15). A parte frágil 114 pode desta forma ser torcida ou partida e aberta facilmente ao agarrar a parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 e o lado da parte de cima 113 do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 torcendo ou 59 dobrando estas partes relativamente uma à outra. A ampola de plástico colorido 110 pode desta forma ser aberta.

Também, o tubo de descarga da solução de um fármaco 112 é desta forma aberto e um bocal de uma seringa não ilustrada pode ser inserida na abertura assim formada para recolher a solução de um fármaco armazenada na parte de armazenamento da solução de um fármaco 111. A seringa é utilizada, por exemplo, ao inserir o seu bocal, sem uma agulha de injeção estando associada à ponta do bocal, na abertura do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 e succionando a solução de um fármaco armazenada dentro da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111.

Como mostrado na FIG. 11 e FIG. 12, a parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 tem, na superfície periférica exterior 123 desta, uma nervura 124 que se estende ao longo de uma direção axial do eixo central 115 e que se projeta externamente em direções radiais da superfície periférica exterior 123 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 em posições que são opostas uma à outra ao longo do eixo central 115 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111. Também, a parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 tem, na parte inferior 116 desta, uma nervura 125 que se projeta externamente da parte inferior 116, e a nervura 125 na superfície periférica exterior e a nervura 125 na parte inferior 116 são mutuamente contínuas.

Pelo fato das duas nervuras 124 e 125 mutuamente contínuas serem formadas na superfície periférica exterior 123 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111, é conferida à parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 rigidez, e é alcançada a preservação da estrutura da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111. 60

Como mostrado na FIG. 11 e FIG. 12, na superfície periférica exterior 126 do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 é providenciada uma aba 128 que se projeta para um lado exterior do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 na continuação de uma porção do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 no lado da parte de cima 113 relativamente à parte frágil 114 e se projeta para um lado exterior da parte de cima 113 na continuação de uma superfície exterior 127 da parte de cima 113.

Pelo fato da aba 128 ser assim formada continuamente entre o lado da parte de cima 113 relativamente à parte frágil 114 do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 e a parte de cima 113, torna improvável que a parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 e o tubo de descarga da solução de um fármaco 112 se deformem quando a parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 e o lado da parte de cima 113 do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 são agarrados e torcidos ou dobrados relativamente um ao outro. Também, a operação de abrir a ampola de plástico colorida 110 torcendo ou partindo a parte frágil 114 do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 pode ser realizada desta forma facilmente e no entanto de forma fiável. A aba 128 inclui uma parte plana 129 e uma parte chanfrada 130 formada na periferia da parte plana 129, e o interior da aba 128 forma uma porção oca, grossa. A rigidez da própria aba 128 é desta forma mantida, e pode ser suprimido a deformação da aba 12 8 quando a aba 12 8 é agarrada para abrir a ampola de plástico colorida 110.

Também, como mostrado na FIG. 11 e FIG. 12, os elementos reforçados 131 que respetivamente se projetam para lados 61 exteriores do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 e da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 e estão mutuamente conectados, estão providenciados na superfície periférica exterior da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 na parte curvada 117 e na superfície periférica exterior 126 do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 no lado da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 relativamente à parte frágil 114.

Pelo fato dos elementos reforçados 131 serem formados continuamente de forma a abrangerem uma porção do tubo de descarga da solução de um fármaco 112 no lado da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 relativamente à parte frágil 114 e a parte curvada 117 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111, a rigidez entre a parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 e o tubo de descarga da solução de um fármaco 112 é melhorada significativamente. 0 tubo de descarga da solução de um fármaco 112 que se projeta da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 torna-se desta forma improvável de partir, por exemplo, durante o transporte e manuseamento da ampola de plástico colorida 110.

Também, a operação de abertura da ampola de plástico colorida 110 pode ser realizada facilmente e no entanto de forma fiável porque os dedos podem ser colocados facilmente nos elementos reforçados 131 no processo de apertar a aba 28 e de a torcer ou partir e também é providenciado uma ação de prevenção da rotação fiável.

Cada elemento reforçado 131 inclui uma parte plana 132 e uma parte chanfrada 133 formada na periferia da parte plana 62 132 e o interior da aba forma uma porção oca, grossa. A rigidez de cada elemento reforçado 131 por si só é assim mantida melhorando adicionalmente o efeito de reforço, e a deformação dos elementos reforçados 131 pode ser suprimida quando os elementos reforçados 131 são agarrados para abrir a ampola de plástico colorida 110. Além disso, pode ser feito com os dedos um bom contato com os elementos reforçados 131 quando a aba 128 é torcida. A aba 128 e os elementos reforçados 131 podem ser moldados juntamente com as partes respetivas da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111, o tubo de descarga da solução de um fármaco 112, e a parte de cima 113 durante o fabrico da ampola de plástico colorida 110. A ampola de plástico colorida 110 pode ser fabricada, por exemplo, pelo método de moldagem que combina o assim chamado método blow-fill-seal e o método de moldagem por sopro em multicamadas.

Especificamente, primeiro, o material plástico de multicamadas termoplástico é moldado por extrusão para preparar a pré-forma com a estrutura de multicamadas na qual as respetivas camadas estão mutuamente fundidas e laminadas.

Isto é, o material plástico de multicamadas termoplástico, que inclui a camada colorida contendo o pigmento e o absorvente de ultravioletas, e a camada interior laminada diretamente ou através da camada intermédia num lado da superfície da camada colorida, e no qual a espessura T da camada colorida é determinada num intervalo de 50 a 1000 ym, o produto PT da proporção do conteúdo P (% peso) do pigmento na camada colorida e a espessura T (ym) da camada colorida satisfaz a Fórmula (1) abaixo, e o produto UT da 63 proporção do conteúdo U (% peso) do absorvente de ultravioletas na camada colorida e a espessura T (pm) da camada colorida satisfaz a Fórmula (2) abaixo, quando o produto PT excede 20 e satisfaz a Fórmula (3) abaixo, quando o produto PT não é mais de 20, é moldado por extrusão para preparar a pré-forma com a estrutura de multicamadas na qual as respetivas camadas estão mutuamente fundidas e integradas. 1<PT<150 ... (1) 5<UT<160 ... (2) 2 0<UT<160 ... (3) A pré-forma de multicamadas assim obtido é então ensanduichada num molde dividido e as partes respetivas da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111, o tubo de descarga da solução de um fármaco 112, e os elementos reforçados 131 são formados (passo de sopragem), o interior da parte de armazenamento da solução de um fármaco 111 é enchido com a solução de um fármaco (passo de enchimento), e a parte de cima 113 e a aba 128 são formados ao continuar a ensanduichar com o molde dividido para formar uma região fechada constituída pela parte de armazenamento da solução de um fármaco 111, o tubo de descarga da solução de um fármaco 112, e a parte de cima 113 (passo de selagem) e desta forma é obtida a ampola de plástico colorida (recipiente de plástico colorido) 110 enchida com a solução de um fármaco. A pré-forma com a estrutura em multicamadas pode ser preparada de acordo com o método convencional de moldagem por sopro em multicamadas. A extrusora, a forma do molde, condições de moldagem da pré-forma com a estrutura em multicamandas, etc., não estão restringidas em particular, e estas podem ser determinadas conforme adequado de acordo 64 com o método convencional de moldagem por sopro em multicamadas.

Também, o fabrico da ampola de plástico pelo método blow-fill-seal utilizando a pré-forma com a estrutura em multicamadas pode ser realizado da mesma forma que o fabrico de uma ampola de plástico pelo método BFS utilizando uma pré-forma com uma estrutura de camada única com a exceção da diferença na estrutura da camada da pré-forma (diferenças no número de extrusoras e a estrutura dos moldes para formar a pré-forma). As respetivas camadas do filme em multicamadas podem ser mutuamente fundidas e laminadas como mencionado anteriormente ou podem ser mutuamente aderidas por camadas interpostas feitas de resina adesiva entre as respetivas camadas. A espessura da parte de armazenamento da solução de um fármaco da ampola de plástico colorida 110 é preferivelmente 300 a 1500 μm do ponto de vista do bloqueio eficiente da entrada de raios de luz da região do ultravioleta no interior desde o exterior da ampola de plástico colorida 110. A ampola de plástico colorida (recipiente de plástico colorido) 110 pode ser moldado por qualquer de vários métodos. Entre estes, o método blow-fill-seal pode ser citado como o método preferido.

Com o recipiente de plástico colorido, ao incorporar o pigmento e o absorvente de ultravioletas em intervalos específicos, pode ser conferido um desempenho tal que a transmitância de raios de luz com os comprimentos de onda 200 a 380 nm não é mais de 5% e a transmitância de raios de luz de comprimento de onda 600 nm não é menos que 40%, sem causar problemas tais como vazamento, etc. A ampola de 65 plástico de acordo com a presente invenção pode assim ser utilizada extensamente, por exemplo, em utilizações médicas e é especialmente apropriada para armazenamento de agentes farmacológicos fotodegradantes, especificamente, uma solução aquosa de ozagrel de sódio, etc.

Embora tenham sido descritas anteriormente formas de realização da presente invenção, as formas de realização da presente invenção não estão restringidas a elas e podem ser feitas alterações da conceção conforme adequado dentro do âmbito da presente invenção como reivindicado.

EXEMPLOS

Embora a presente invenção seja agora descrita baseado em exemplos e exemplos comparativos, a presente invenção não é restringida pelos exemplos. <Fabrico e avaliação da propriedade de abertura de ampolas de plástico> - Exemplos 1-1 a 1-6 e Exemplos Comparativos 1-1 a 1-2. (1) Fabrico de ampolas de plástico

Os materiais dos filmes de multicamadas formadores são os seguintes. C0C1: copolimero de olefina ciclica (copolimero à base de etileno-tetraciclododeceno), temperatura de transição vitrea (Tg) : 70°, produzido por Mitsui Chemicals, Inc., nome comercial "APEL (marca registada) APL8008T" COC2: copolimero de olefina ciclica (copolimero à base de etileno-tetraciclododeceno), Tg: 80°, produzido por Mitsui 66

Chemicals, Inc., nome comercial "APEL (marca registada) APL6509T" COC3: copolimero de olefina ciclica (copolimero à base de etileno-tetraciclododeceno), Tg: 105°, produzido por Mitsui Chemicals, Inc., nome comercial "APEL (marca registada) APL6011T" cíclica (hidrogenado de um de norborneno), Tg: 70°, comercial "Zeonoa (marca cíclica (hidrogenado de um de norborneno), Tg: 102°, comercial "Zeonoa (marca COP1: polimero à base de olefina polímero em anel aberto à base produzido por Zeon Corp., nome registada) 750R" COP2: polímero à base de olefina polímero em anel aberto à base produzido por Zeon Corp., nome registada) 1020R" PE1: polietileno de alta pressão baixa densidade, densidade: 0,928g/cm3, produzido por Ube-Maruzen Polyethylene Co., Ltd., nome comercial "UBE polyethylene (marca registada) B128H" PE2: PE1 com um absorvente de ultravioletas 2-(2'-hidroxi-3'-terc-butil-5'-metilfenol)-5-clorobenzotriazol, produzido por Ciba Specialty Chemicals Inc., nome comercial: "Tinuvin (marca registada) 326") e micropartícuias de óxido de zinco (diâmetro de partículas média: 30 pm) incorporado nele, com uma proporção do conteúdo do absorvente de ultravioletas sendo ajustada para 0,218 % peso e a proporção do conteúdo das micropartículas de óxido de zinco sendo ajustada para 0,182 % peso. PE3: PE1 com o absorvente de ultravioletas (nome comercial "Ciba Tinuvin (marca registada) 326,") incorporado nele, 67 com a proporção do conteúdo do absorvente de ultravioletas sendo ajustada para 0,24% peso PE4: polietileno de alta densidade, densidade: 0,940g/cm3, produzido por Prime Polymer Co., Ltd., nome comercial "Ultzex (marca registada) Uz4020B" densidade: 0, 965g/cm3, Ltd., nome comercial PE5: polietileno de alta densidade, produzido por Prime Polymer Co., "Neozex (marca registada) Nz65150B" PE6: polietileno de baixa densidade de cadeia linear polimerizado com um catalisador à base de metalocénico, densidade: 0, 903g/cm3, produzido por Prime Polymer Co.,

Ltd., nome comercial "Evolue (marca registada) SP5010B"

Exemplo 1-1

Uma ampola de plástico para a quantidade de armazenamento de 2,5 mL e tendo a forma mostrada na FIG. 1 à FIG. 7 foi fabricada pelo método blow-fill-seal. 2,5 mL de soro fisiológico foi enchido e selado dentro da ampola de plástico.

Também, para formar a ampola de plástico, foi utilizado um material plástico de multicamadas (espessura total: 640 ym) com uma estrutura de cinco camadas incluindo uma camada exterior 20 (espessura: 200ym) feita de PE2, uma camada adesiva 22 (espessura: 20ym) feita de PE6 e formada num lado da superfície da camada exterior 20, uma camada intermédia 18 (espessura: 200ym) feita de COC1 (Tg: 70°C) e laminada no lado da camada adesiva 22 da camada exterior 20, uma camada adesiva 21 (espessura: 20 ym) feita de PE6 e formada numa superfície da camada intermédia 18 do lado oposto da superfície de laminação da camada exterior 20, e 68 uma camada interior 19 (espessura: 200 ym) feita de PE1 e laminada no lado da camada adesiva 21 da camada intermédia 18. As espessuras da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 da ampola de plástico 10 estão indicadas como a espessura total do material plástico de multicamadas e as espessuras das respetivas camadas (camada intermédia 18, camada interior 19, camada exterior 20, e as camadas adesivas respetivas 21 e 22) (o mesmo aplica-se mais abaixo).

Exemplo 1-2

Além de utilizar uma camada (espessura: 200ym) formada por COC2 (Tg: 80°C) em vez da camada formada por COC1 como a camada intermédia 18, foi fabricada da mesma maneira que no exemplo 1-1 uma ampola de plástico enchida com soro fisiológico e selada nela.

Exemplo 1-3

Além de utilizar uma camada (espessura: 200ym) formada por PE3 em vez da camada formada por PE2 como a camada exterior 20 e utilizando uma camada (espessura: 200ym) formada por COP1 (Tg: 70°C) em vez da camada formada por COC1 como a camada intermédia 18, foi fabricada da mesma maneira que no exemplo 1-1 uma ampola de plástico enchida com soro fisiológico e selada nela.

Exemplo 1-4

Além de utilizar uma camada (espessura: 200ym) formada por uma resina misturada, na qual COCl (Tg: 70°C) e PE4 estão misturados numa proporção de 3:1 (proporção em peso), em vez da camada formada por COCl como a camada intermédia 18, foi fabricada da mesma maneira que no exemplo 1-1 uma 69 ampola de plástico enchida com soro fisiológico e selada nela.

Exemplo 1-5

Além de utilizar uma camada (espessura: 200pm) formada por uma resina misturada, na qual C0P1 (Tg: 70°C) e PE5 estão misturados numa proporção de 3:1 (proporção em peso), em vez da camada formada por C0C1 como a camada intermédia 18, foi fabricada da mesma maneira que no exemplo 1-1 uma ampola de plástico enchida com soro fisiológico e selada nela.

Exemplo 1-6

Além de utilizar uma camada (espessura: 200pm) formada por uma resina misturada, na qual C0P1 (Tg: 70°C) e PE1 estão misturados numa proporção de 19:1 (proporção em peso), em vez da camada formada por C0C1 como a camada intermédia 18, foi fabricada da mesma maneira que no exemplo 1-1 uma ampola de plástico enchida com soro fisiológico e selada nela.

Exemplo Comparativo 1-1

Além de utilizar uma camada (espessura: 200ym) formada por C0C3 (Tg: 105°C) em vez da camada formada por C0C1 como a camada intermédia 18, foi fabricada da mesma maneira que no exemplo 1-1 uma ampola de plástico enchida com soro fisiológico e selada nela.

Exemplo Comparativo 1-2

Além de utilizar uma camada (espessura: 200ym) formada por C0P2 (Tg: 102°C) em vez da camada formada por C0C1 como a 70 camada intermédia 18, foi fabricada da mesma maneira que no exemplo 1-1 uma ampola de plástico enchida com soro fisiológico e selada nela.

As combinações de camadas das ampolas de plástico fabricadas nos Exemplos 1-1 a 1-6 e Exemplos Comparativos 1-1 a 1-2 são mostrados na Tabela 1.

[Tabela 1]

Camada exterior 20 Camada adesiva 22 Camada intermédia 18 Camada adesiva 21 Camada interior 19 Espessura total (pm) Exemplo 1-1 PE2 200pm PE 6 20ym COC1 200pm PE 6 20ym PE1 200pm 640 Exemplo 1-2 PE2 200pm PE 6 20ym C0C2 200pm PE 6 20ym PE1 200pm 640 Exemplo 1-3 PE3 200μπι PE 6 20μπι C0P1 200μπι PE 6 20pm PE1 200pm 640 Exemplo 1-4 PE2 200μπι PE 6 20μπι COC1 + PE4 (3:1) 200μπι PE 6 20μπι PE1 200μπι 640 Exemplo 1-5 PE2 200μπι PE 6 20μπι COP1 + PE5 (3:1) 200μπι PE 6 20μm PE1 200μm 640 Exemplo 1-6 PE2 200μπι PE 6 20μπι COP1 + PE1 (19:1) 200μηι PE 6 20μm PE1 200μm 640 Exemplo ΡΕ2 PE 6 COC3 PE 6 PE1 640 Comparativo 1-1 200μπι 20μπι 200μm 20μm 200μπι Exemplo ΡΕ2 PE 6 COP2 PE 6 PE1 640 Comparativo 1-2 200pm 20pm 200ym 20pm 200ym 71 (2) Avaliação da propriedade de abertura das ampolas de plástico

Com cada uma das ampolas de plástico 10 fabricadas nos Exemplos 1-1 a 1-6 e Exemplos Comparativos 1-1 a 1-2 e tendo enchido soro fisiológico e selado nelas, após fixar o par de elementos reforçados 31 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 com um fixador e segurar a aba 28 do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 com um fixador, a aba 28 foi rodada em torno do eixo central 15 da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 e o tubo de descarga da solução de um fármaco 12 como eixo de rotação, e o lado da parte de cima 13 do tubo de descarga da solução de um fármaco 13, incluindo a aba 28, foi torcido para abrir a ampola de plástico 10.

Aqui, a força (N-m) necessária para torcer o lado da parte de cima 13 do tubo de descarga da solução de um fármaco 12, incluindo a aba 28, foi medido utilizando um medidor de torque de rotação. Os resultados das medições são mostrados na Tabela 2.

Também, após abrir, foi inserido um bocal de uma seringa para succionar o soro fisiológico de dentro da parte de armazenamento da solução de um fármaco 11, na abertura do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 no lado continuo à parte de armazenamento da solução de um fármaco 11, a parte de armazenamento da solução de um fármaco 11 foi depois deixada com a abertura do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 voltada para baixo, e foi verificada a ocorrência de fuga de liquido pela abertura. Os resultados são mostrados na Tabela 2.

[Tabela 2] 72

Força necessária Força necessária Fuga de líquido para abrir (N· para abrir por m) unidade de espessura (N · m/mm) Exemplo 1-1 0,37 0,58 Sem fuga Exemplo 1-2 0,40 0,63 Sem fuga Exemplo 1-3 0,35 0,55 Sem fuga Exemplo 1-4 0,28 0,44 Sem fuga Exemplo 1-5 0,25 0,39 Sem fuga Exemplo 1-6 0,32 0,50 Sem fuga Exemplo Comparativo 1-1 0,44 0,69 Com fuga Exemplo Comparativo 1-2 0,47 0,73 Com fuga

Como é claro da Tabela 2, embora com todas as ampolas de plástico obtidas nos Exemplos 1-1 a 1-6, a espessura da camada intermédia 18 é comparativamente grande, a força necessária para abrir a ampola de plástico 10 (isto é, para abrir a parte frágil 14) pode ser determinada para uma valor baixo de não mais de 0,65N-m/mm relativamente à espessura do material plástico de multicamadas do tubo de descarga da solução de um fármaco 12. Também, após abrir, não foi observado fuga de liquido entre a abertura do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 e o bocal da seringa.

Por outro lado, com as ampolas de plástico dos Exemplos Comparativos 1-1 e 1-2, nos quais a temperatura de transição vitrea do (co)polimero à base de olefina ciclica utilizado para formar a camada intermédia 18 sai fora do intervalo de 60 a 80°C, a força necessária para abrir a ampola de plástico 10 excede 0,65 N-rn/mm relativamente à espessura do material plástico de multicamadas do tubo de descarga da solução de um fármaco 12, e foi observado fuga de liquido da abertura. 73

Exemplos 1-7 a 1-9

Fabrico de ampolas de plástico

Os materiais que formam as ampolas de plástico (filmes em multicamadas) são os seguintes. Os materiais que são os mesmos que aqueles indicados para os Exemplos 1-1 a 1-6 são omitidos. PP1: polipropileno, produzido por Prime Polymer Co., Ltd., nome comercial "B205" TPE1: elastómero termoplástico (copolimero de polipropileno-a-olefina), produzido por Mitsui Chemicals, Inc., nome comercial "Toughmer (marca registada) XM7070" TPE2: elastómero termoplástico (elastómero de polipropileno de estrutura controlada nanocristalina), produzido por Mitsui Chemicals, Inc., nome comercial "ΝΟΤΙΟ (marca registada) PN-3050" TPE3: elastómero termoplástico (elastómero de polipropileno de estrutura controlada nanocristalina), produzido por Mitsui Chemicals, Inc., nome comercial "ΝΟΤΙΟ (marca registada) PN-2070" TPE4: elastómero termoplástico (elastómero à base de polietileno) , produzido por Mitsui Chemicals, Inc., nome comercial "Toughmer (marca registada) A0585X"

Exemplo 1-7

Uma ampola de plástico para a quantidade de armazenamento de 2,5 mL e tendo a forma mostrada na FIG. 1 à FIG. 7 foi fabricada pelo método blow-fill-seal. 2,5 mL de soro 74 fisiológico foi enchido e selado dentro da ampola de plástico.

Para formar a ampola de plástico, foi utilizado um material plástico de multicamadas (espessura total: 520 ym) com uma estrutura de cinco camadas incluindo uma camada exterior 20 (espessura: 150ym) feita de uma resina misturada na qual PP1 e TPE2 estão misturados numa proporção de 3:2 (proporção em peso), uma camada adesiva 22 (espessura: lOym) feita de uma resina misturada na qual PE6 e TPE4 estão misturados numa proporção de 1:1 (proporção em peso) e formada num lado da superfície da camada exterior 20, e uma camada intermédia 18 (espessura: 200ym) feita de COP1 (Tg: 7 0°C) e laminada no lado da camada adesiva 22 da camada exterior 20, uma camada adesiva 21 (espessura: 10 ym) feita de uma resina misturada na qual PE6 e TPE4 estão misturados numa proporção de 1:1 (proporção em peso) e formada numa superfície da camada intermédia 18 do lado oposto da superfície de laminação da camada exterior 20, e uma camada interior 19 (espessura: 150 ym) feita de uma resina misturada na qual PP1 e TPE2 estão misturados numa proporção de 3:2 (proporção em peso) e laminada no lado da camada adesiva 21 da camada intermédia 18. Nas resinas misturadas foi incorporado um agente de nucleação (2,2'-metileno-bis-(4,6-di-terc-butilfenil)fosfato de sódio), produzido por ADEKA Corp., nome do produto "Adekastab NA-11") numa proporção de 0,2 % peso relativamente à totalidade da resina misturada.

Exemplo 1-8

Além de utilizar respetivamente camadas (espessura: 150ym) formadas por uma resina misturada, na qual PP1 e TPE3 estão misturados numa proporção de 4:1 (proporção em peso), em vez das camadas formada por resina misturada contendo PP1 e 75 ΤΡΕ2 como a camada exterior 20 e a camada interior 19, foi fabricada da mesma maneira que no exemplo 1-7 uma ampola de plástico enchida com soro fisiológico e selada nela.

Exemplo 1-9

Além de utilizar respetivamente camadas (espessura: 150ym) formadas por uma resina misturada, na qual PP1 e TPE3 estão misturados numa proporção de 9:1 (proporção em peso), em vez das camadas formada por resina misturada contendo PP1 e TPE2 como a camada exterior 20 e a camada interior 19, foi fabricada da mesma maneira que no exemplo 1-7 uma ampola de plástico enchida com soro fisiológico e selada nela.

As combinações de camadas das ampolas de plástico fabricadas nos exemplos 1-7 a 1-9 são mostrados na Tabela 3.

[Tabela 3]

Camada Camada Camada Camada Camada Espessura exterior adesiva intermé- adesiva interior total 20 22 dia 18 21 19 (pm) Exemplo PP1+TPE2 PE6+TPE4 COP1 PE6+TPE4 PP1+TPE2 520 1-7 (3:2) (1:1) 200pm (1:1) (3:2) 150μπι lOpm lOpm 150pm Exemplo PP1+TPE3 PE6+TPE4 COP1 PE6+TPE4 PP1+TPE3 520 CO 1 \—1 (4:1) (1:1) 200pm (1:1) (4:1) 150μπι 10pm 10pm 150pm Exemplo PP1+TPE1 PE6+TPE4 COP1 PE6+TPE4 PP1+TPE1 520 σ'» 1 \—1 (9:1) (1:1) 200pm (1:1) (9:1) 150μπι 10pm 10pm 150pm (2) Avaliação da propriedade de abertura das ampolas de plástico 76

Com cada uma das ampolas de plástico fabricadas nos Exemplos 1-7 a 1-9 e tendo enchido soro fisiológico e selado nelas, foi realizada a mesma avaliação da propriedade de abertura como descrito anteriormente. Como resultados, com todos os Exemplos 1-7 a 1-9, a força necessária para abrir a ampola de plástico 10 (para abrir a parte frágil 14) pôde ser determinada para um valor baixo de não mais de 0,40N-m (não mais de 0,65N-m/mm relativamente à espessura do material plástico de multicamadas do tubo de descarga da solução de um fármaco 12). Também, após abrir, não foi observado fuga de liguido entre a abertura do tubo de descarga da solução de um fármaco 12 e o bocal da seringa. <Fabrico das ampolas de plástico coloridas e avaliação das propriedades fisicas>

Os materiais de resina, pigmento e absorvente de ultravioletas utilizados nos Exemplos 2-1 a 2-54 e Exemplos Comparativos 2-1 a 2-19 descrito a seguir são como de seguinte. baixa densidade, por Ube-Maruzen "UBE polyethylene PE1: polietileno de alta pressão densidade: 0,928g/cm3, produzido

Polyethylene Co., Ltd., nome comercial (marca registada) B128H" PE4: polietileno de alta densidade, densidade: 0,940g/cm3, produzido por Prime Polymer Co., Ltd., nome comercial "Ultzex (marca registada) Uz4020B" densidade: 0,965g/cm3, Ltd., nome comercial PE5: polietileno de alta densidade, produzido por Prime Polymer Co., "Neozex (marca registada) Nz65150B" 77 ΡΕ7: polietileno adesivo de baixa densidade, densidade: 0, 903g/cm3, produzido por Prime Polymer Co., Ltd., nome comercial "Evolue (marca registada) SP0510B" PP1: polipropileno, produzido por Prime Polymer Co., Ltd., nome comercial "B205" PP2: elastómero termoplástico à base de poliolefina, produzido por Mitsui Chemicals, Inc., nome comercial: "ΝΟΤΙΟ (marca registada) PN-3050," mesmo que TPE2. PP3: elastómero termoplástico à base de poliolefina, produzido por Mitsui Chemicals, Inc., nome comercial: "Toughmer (marca registada) XM7070," mesmo que TPEl. C0C1: copolimero de olefina ciclica (copolimero à base de etileno-tetraciclododeceno), Tg: 70°, produzido por Mitsui Chemicals, Inc., nome comercial "APEL" (marca registada) APL8008T" COP1: polímero à base de olefina cíclica (hidrogenado de um polímero em anel aberto à base de norborneno) , Tg: 70°, produzido por Zeon Corp., nome comercial "Zeonoa (marca registada) 750R"

Pigmento: pigmento amarelo, pigmento amarelo C.I. 95

Absorvente de ultravioletas: produzido por Ciba Specialty Chemicals Inc., nome comercial "Tinuvin (marca registada) 32 6" - Exemplos 2-1 a 2-8 e Exemplos Comparativos 2-1 a 2-4 (1) Fabrico de ampolas 78

Foram fabricadas ampolas (para um volume interno de 2,5 mL) com a forma mostrada na FIG. 8 pelo método blow-fill-seal de materiais plásticos de multicamadas termoplásticos com as combinações de camadas mostrado na Tabela 4 ou Tabela 5. Foi enchido 2,5 mL de uma solução aquosa de ozagrel de sódio a 0,8% (p/v) e selada dentro de cada ampola.

As espessuras das respetivas camadas dos materiais plásticos de multicamadas termoplásticos mostradas na Tabela 4 são as espessuras na parte do corpo principal (porção de armazenamento da solução de um fármaco) da ampola. Também, com todos os Exemplos 2-1 a 2-8 e Exemplos Comparativos 2-1 a 2-4, as camadas de polietileno, cada uma formada por PE7 e tendo uma espessura de 20 ym, foram dispostas como camadas adesivas respetivamente entre a camada exterior e a camada intermédia e entre a camada intermédia e a camada interior.

[Tabela 4]

Camada exterior (camada colorida) Camada intermédia Camada interior Espessura total Exemplo 2-1 PE1 T=100pm P=0,63%, PT=63 U=0,4%, UT=40 U/T=0,004 COC1 200μπι PE1 300μπι 640pm Exemplo 2-2 PE1 T=200pm P=0,06%, PT=12 U=0,24%, UT=4 8 U/T=0,0012 COP1 200pm PE1 200μπι 640pm Exemplo 2-3 PE1 T=300pm P=0,04%, PT=12 COC1+PE4 (9:1) 200μπι PE1 ΙΟΟμπι 640pm 79 U=0,12%, UT=36 U/T=0,0004 Exemplo 2-4 PE1 Τ=50μπι P=2,5%, PT=125 U=0,1%, UT=5 U/T=0,002 COP1+PE4 (3:1) 200μm PE1 300μm 590μm Exemplo 2-5 PE1 Τ=300μπι P=0,04%, PT=12 U=0,4%, UT=120 U/T=0,0013 COP1+PE4 (4:1) 200μm PE1 ΙΟΟμπι 640μm Exemplo 2-6 PE1 Τ=100μπι P=0,04%, PT=4 U=0,38%, UT=38 U/T=0,0038 COC1 200μm PE1 200μm 540μπι Exemplo 2-7 PP1+PP2 (8:2) T=200μm P=0,13%, PT=2 6 U=0,4%, UT=80 U/T=0,002 COC1 200μm PP1+PP2 (8:2) 200μm 640μm Exemplo 2-8 PP1+PP3 (8:2) Τ=100μπι P=0,13%, PT=13 U=0,4%, UT=4 0 U/T=0,004 COP1+PE4 (4:1) 250μm PP1+PP3 (8:2) 250μm 640μm [Tabela 5] Exemplo Comparativo 2-1 PE1 Τ=40μπι P=0,13%, PT=5,2 U=0,1%, UT=4 U/T=0,0025 COC1 200μm PE1 360μπι 640μm Exemplo Comparativo 2-2 PE1 T=100μm P=0,1%, PT=10 U=0,5%, UT=50 U/T=0,005 COC1 200μm PE1 300μm 640μm 80

Exemplo Comparativo 2-3 PE1 T=100pm P=2,6%, PT=260 U=0,2%, UT=20 U/T=0,002 COC1 200ym PE1 300pm 640ym Exemplo PE1 COC1 PE1 640ym Comparativo 2-4 T=100pm P=0,0035%, PT=0,35 U=0,13%, UT=13 U/T=0,0013 200pm 300pm

Na Tabela 4, Tabela 5, e nas tabelas mostradas abaixo, as abreviaturas dadas anteriormente são utilizadas para indicar os materiais de resina que formam as camadas respetivas. Para camadas formadas por resinas misturadas, as abreviaturas dos materiais de resina estão unidos por "+", por exemplo como em "COC1+PE4". A proporção em parêntesis indicada junto das abreviaturas que indicam a resina misturada é a proporção de mistura (proporção em peso) da resina misturada. Por exemplo, "COC1+PE4 (9:1)" indica que é utilizada a resina misturada na qual COC1 e PE4 estão misturadas numa proporção de peso de 9:1.

Também, a seguir ao material de resina (proporção de mistura da resina misturada) que forma cada camada, está indicada a espessura (pm) da correspondente camada. Por exemplo, "PE1 lOOprn" indica que a camada correspondente é uma camada com a espessura 100 pm formada por "PE1".

Também, na Tabela 4, Tabela 5, e nas tabelas mostradas abaixo, "P" e "PT" respetivamente indicam a proporção do conteúdo P (% peso) do pigmento e o produto da proporção do conteúdo P (% peso) do pigmento e a espessura T (pm) da camada colorida correspondente. "U", "UT", e "U/T", respetivamente indicam a proporção de conteúdo U (% peso) do absorvente de ultravioletas, o produto da proporção do 81 conteúdo U (% peso) do absorvente de ultravioletas e a espessura T (pm), e o quociente da proporção do conteúdo U (% peso) do absorvente de ultravioletas dividido pela espessura T (pm) da camada colorida correspondente. (2) Observação das alterações da aparência exterior da ampola

Em cada uma das ampolas dos Exemplos 2-1 a 2-8 e Exemplos Comparativos 2-1 a 2-4 mostrado na Tabela 4 e Tabela 5, foi verificada a aparência exterior da ampola após deixar a temperatura ambiente durante 14 dias (verificação de vazamento).

Os resultados estão mostrados na Tabela 6 abaixo. Com a ampola do Exemplo Comparativo 2, o absorvente de ultravioletas vazou do corpo de armazenamento principal e foi observado um pó fino de cor branca na superficie do recipiente. (3) Medição da proporção do conteúdo de cis-isómero

Em cada uma das ampolas dos exemplos e exemplos comparativos (com a exceção do Exemplo Comparativo 2-2 no qual ocorreu vazamento do absorvente de ultravioletas), foi medida a proporção do conteúdo de um cis-isómero que é uma substância relacionada com ozaqrel de sódio utilizando cromatografia liquida de alta eficiência (HPLC) após deixar a ampola durante 25 dias sob uma fonte de luz com uma iluminância de 2000 lx (lâmpada D65). A medição foi realizada como de seguinte. Primeiro, foi recolhido 2,5 mL da amostra, diluido num volume total de 40 mL com a fase móvel, e isto foi utilizado como a solução amostra. Foi retirada uma amostra de 5yL da solução amostra 82 e analisado com o método HPLC sob as condições indicadas abaixo. As áreas de pico respetivas de cada solução amostra foram determinadas por um método de integração automático e a quantidade do cis-isómero que é a substância relacionada com o ozagrel de sódio foi determinada por um método de percentagem de área.

As condições de medição HPLC são as seguintes.

Comprimento de onda de medição: 220nm

Coluna: YMC-Pack ODS-A A-302, 150x4,6 mm I.D., S-5ym

Temperatura da coluna: aproximadamente 25°C

Fase móvel: solução misturada de solução de 0,3% acetato de amónio/metanol (4:1)

Taxa de fluxo: l,0mL/minuto Tempo de medição: 20 minutos

Os resultados das medições estão mostrados na Tabela 6. Como resultado da análise, uma ampola na qual a proporção do conteúdo do cis-isómero excedia 0,3% foi considerado como tendo falhado. (4) Medição da transmitância da luz

Da parte de armazenamento da solução de um fármaco de cada uma das ampolas dos exemplos e dos exemplos comparativos (com a exceção do Exemplo 2-2 no qual ocorreu vazamento do absorvente de ultravioletas), foi retirada uma amostra para a medição da transmitância de luz, e utilizando esta amostra, foi medido a transmitância dos raios de luz nos comprimentos de onda 200 a 380 nm e a transmitância dos raios de luz nos 600nm com o espectrofotómetro.

Também, como controlo, foi deixada uma ampola de vidro de cor castanha (com um volume interno de 2,5 mL) enchida com 83 2,5mL da solução aquosa de ozagrel de sódio a 0,8% (p/v) durante 14 dias a temperatura ambiente e a proporção do conteúdo do cis-isómero após a retirar foi medido da mesma forma que mencionado anteriormente.

Os resultados das medições estão mostrados na Tabela 6 abaixo.

[Tabela 6]

Aparência exterior da ampola (observação de vazamento) Proporção do conteúdo de cis-isómero Transmitância 200 - 380nm de luz 600nm Exemplo 2-1 Não observado 0,02% 0,1% máx. 49% Exemplo 2-2 Não observado 0,12% 2,5% máx. 62% Exemplo 2-3 Não observado 0,16% 3, 8% máx. 63% Exemplo 2-4 Não observado 0,05% 0,9% máx. 41% Exemplo 2-5 Não observado 0,05% 0,2% máx. 56% Exemplo 2-6 Não observado 0,1% 3, 8% máx. 64% Exemplo 2-7 Não observado 0,02% 0,5% máx. 53% Exemplo 2-8 Não observado 0,06% 1,8% máx. 63% Exemplo Comparativo 2-1 Não observado 1,3% 19% ] máx. 74% Exemplo Comparativo 2-2 Observado Exemplo Não 0,02% 0,1% máx. 26% 84

Comparativo 2-3 observado Exemplo Comparativo 2-4 Não observado 0,60% 7,5% máx. 69% Controlo 0,15% — —

Como mostrado na Tabela 6, em que foram obtidos resultados equivalentes a ou melhores do que aqueles da ampola de vidro castanha utilizada como o controlo relativamente à quantidade do aumento do cis-isómero com as ampolas dos Exemplos 2-1 a 2-8, com as ampolas dos Exemplos

Comparativos 2-1 a 2-4, o conteúdo de cis-isómero era de não menos do que três vezes mais do que o da ampola de vidro castanha utilizada como controlo.

Entretanto, com a ampola do Exemplo Comparativo 2-3, a transmitância de raios de luz nos 600nm foi baixa e era difícil observar visualmente a solução contida.

Exemplos 2-9 a 2-16

Da mesma forma que no Exemplo 2-1, foram fabricadas ampolas de 2,5mL de armazenamento com a forma mostrada na FIG. 8 pelo método blow-fill-seal dos materiais plásticos de multicamadas termoplástico com a combinação de camadas mostrado na Tabela 7. 0 interior de cada ampola foi enchido com 2,5mL da solução aquosa de ozagrel de sódio a 0,8% (p/v).

[Tabela 7]

Camada exterior Camada Camada Espessura (camada intermédia interior total colorida) Exemplo PE1 COC1+PE5 PE1 640ym 85 2-9 Τ=100μπι P=0,63%, PT=63 U=0,4 %, UT=4 0 U/T=0,004 (4:1) 200μπι 300μπι Exemplo 2-10 PE1 Τ=200μπι P=0,06%, PT=12 U=0,24%, UT=4 8 U/T=0,0012 COP1+PE5 (4:1) 200μπι PE1 200μπι 640μπι Exemplo 2-11 PE1 Τ=300μπι P=0,04%, PT=12 U=0,12%, UT=36 U/T=0,0004 COC1+PE5 (4:1) 200μπι PE1 100ym 640μm Exemplo 2-12 PE1 Τ=50μπι P=2,5%, PT=125 U=0,1 %, UT=5 U/T=0,002 COP1+PE5 (4:1) 200μπι PE1 300pm 590μm Exemplo 2-13 PE1 Τ=300μπι P=0,04%, PT=12 U=0,4 %, UT=120 U/T=0,0013 COP1+PE5 (4:1) 200μπι PE1 ΙΟΟμπι 640μm Exemplo 2-14 PE1 Τ=100μπι P=0,04%, PT=4 U=0,38%, UT=38 U/T=0,0038 COC1+PE5 (4:1) 200μπι PE1 200ym 540μm Exemplo 2-15 PP1+PP2 (8:2) Τ=200μπι P=0,13%, PT=2 6 U=0,4 %, UT=80 U/T=0,002 COP1+PE5 (4:1) 200μπι PP1+PP2 (8:2) 200μπι 640μπι Exemplo 2-16 PP1+PP3 (8:2) Τ=100μπι P=0,13%, PT=13 COP1+PE5 (4:1) 250μπι PP1+PP3 (8:2) 250μm 640μm U=0, 4 %, UT=4 Ο U/T=0,004 86

Nos Exemplos 2-9 a 2-16, o material que forma a camada intermédia nos Exemplos 2-1 a 2-8 é alterado para uma resina misturada de C0C1 ou C0P1 e PE5 (proporção em peso: 4:1).

Como resultado da observação de alterações da aparência exterior das ampolas dos Exemplos 2-9 a 2-16 da mesma forma que descrito em (2), não foi observado vazamento do absorvente de ultravioletas do corpo do recipiente principal em qualquer dos exemplos.

Exemplos 2-17 a 2-18

Da mesma forma que no Exemplo 2-1, foram fabricadas ampolas de 2,5mL de armazenamento com a forma mostrada na FIG. 8 pelo método blow-fill-seal dos materiais plásticos de multicamadas termoplástico com a combinação de camadas mostrado na Tabela 8. 0 interior de cada ampola foi enchido com 2,5mL da solução aquosa de ozagrel de sódio a 0,8% (p/v).

Depois, com as ampolas dos Exemplos 2-17 e 2-18, foi realizado a observação das alterações da aparência externa da ampola, a medição da proporção do conteúdo do cis-isómero, e a medição da transmitância de luz da mesma forma que descrito em (2) a (4). Os resultados estão mostrados na Tabela 9.

[Tabela 8]

Camada Camada Camada Espessura exterior intermédia (camada colorida) interior total Exemplo PE1 PE-1 COP1 640pm 87 2-17 300pm T=100ym P=0,25%, PT=25 U=0,4%, UT=40 U/T=0,004 200μπι Exemplo PE1 PE-1 COP1 690pm 2-18 50pm Τ=400μπι 200μπι P=0,01%, PT=4 U=0,15%, UT=60 U/T=0,000375 [Tabela 9] Aparência Proporção do Transmitância de luz exterior da conteúdo de 200 - 380nm 600nm ampola cis-isómero (observação de vazamento) Exemplo 2 -17 Não 0,04% 0,8% máx. 58% observado Exemplo 2 -18 Não 0,02% 0,1% máx. 65% observado Controlo — 0,15% —

Como mostrado na Tabela 9, foi descoberto que os Exemplos 2-17 e 2-18 exibem o mesmo desempenho que os Exemplos 2-1 a 2-8. - Exemplos 2-19 a 2-24 e Exemplos Comparativos 2-5 a 2-10

Da mesma forma que no Exemplo 2-1, foram fabricadas ampolas de 2,5mL de armazenamento com a forma mostrada na FIG. 8 pelo método blow-fill-seal dos materiais plásticos de multicamadas termoplástico com a combinação de camadas mostrado na Tabela 10 ou Tabela 11. O interior de cada ampola foi enchido com 2,5mL da solução aquosa de ozagrel de sódio a 0,8% (p/v). 88

Depois, com as ampolas dos Exemplos 2-19 a 2-24, foi realizado a observação das alterações da aparência externa da ampola, a medição da proporção do conteúdo do cis-isómero, e a medição da transmitância de luz da mesma forma que descrito em (2) a (4). Os resultados estão mostrados na Tabela 12.

[Tabela 10]

Camada exterior (camada colorida) Camada intermédia Camada interior Espessura total Exemplo 2-19 PE1 T=400pm P=0,06%, PT=24 U=0,05%, UT=20 U/T=0,000125 COC1 150pm PE1 50pm 640pm Exemplo Comparativo 2-5 PE1 T=400ym P=0,0375%, PT=15 U=0,05%, UT=20 U/T=0,000125 COC1 150μπι PE1 50μπι 640pm Exemplo 2-20 PE1 T=400pm P=0,35%, PT=140 U=0,05%, UT=20 U/T=0,000125 COC1+PE4 (9:1) 150pm PE1 50μπι 640pm Exemplo Comparativo 2-6 PE1 T=400pm P=0,45%, PT=180 U=0,05%, UT=20 U/T=0,000125 COC1+PE4 (9:1) 150ym PE1 50pm 640pm Exemplo 2-21 PE1 T=200ym P=0,11%, PT=22 U=0,1%, UT=20 U/T=0,0005 COC1 200ym PE1 200ym 640ym Exemplo Comparativo PE1 T=200ym COC1 200pm PE1 200ym 640pm 89 2-7 P=0,075%, PT=15 U=0,1%, UT=20 U/T=0,0005 [Tabela 11 ] Camada exterior (camada colorida) Camada intermédia Camada interior Espessura total Exemplo 2-22 PE1 Τ=200μπι P=0,7%, PT=140 U=0,1%, UT=20 U/T=0,0005 COC1+PE4 (9:1) 2 00μπι PE1 200μπι 640pm Exemplo Comparativo 2-8 PE1 Τ=200μπι P=1,0%, PT=200 U=0,1%, UT=20 U/T=0,0005 COC1+PE4 (9:1) 200μπι PE1 200μπι 640pm Exemplo 2-23 PE1 Τ=100μπι P=0,25%, PT=25 U=0,2%, UT=20 U/T=0,002 COC1 2 00μπι PE1 300μπι 640pm Exemplo Comparativo 2-9 PE1 Τ=100μπι P=0,15%, PT=15 U=0,2%, UT=20 U/T=0,002 COC1 200μπι PE1 300μπι 640pm Exemplo 2-24 PE1 T=100pm P=1,5%, PT=150 U=0,2%, UT=20 U/T=0,002 COC1+PE4 (9:1) 2 00μπι PE1 300μm 640pm Exemplo Comparativo 2-10 PE1 Τ=100μπι P=l,8%, PT=180 U=0,2%, UT=20 U/T=0,002 COC1+PE4 (9:1) 2 00μπι PE1 300μπι 640pm [Tabela 12] 90

Aparência externa da ampola (observação de vazamento) Proporção do conteúdo de cis-isómero Transmitância 200 - 380nm de luz 600nm Exemplo 2-19 Não observado 0,28% 4,3% máx. 66% Exemplo Comparativo 2-5 Não observado 0,38% 5,3% máx. 66% Exemplo 2-20 Não observado 0,02 Menos 0,1% máx. de 42% Exemplo Comparativo 2-6 Não observado Menos 0,1% máx. de 27% Exemplo 2-21 Não observado 0,29% 4,3% máx. 69% Exemplo Comparativo 2-7 Não observado 0,40% 5,5% máx. 66% Exemplo 2-22 Não observado 0,03% 0,3% máx. 43% Exemplo Comparativo 2-8 Não observado Menos 0,1% máx. de 24% Exemplo 2-23 Não observado 0,29 4,5% máx. 68% Exemplo Comparativo 2-9 Não observado 0,41 5,7% máx. 66% Exemplo 2-24 Não observado 0,03% Menos 0,1% máx. de 40% Exemplo Comparativo 2-10 Não observado Menos 0,1% máx. de 28% Controlo - 0,15% - -

Como mostrado na Tabela 12, enquanto que os Exemplos 2-19 a 2-24, que satisfazem a Fórmula (1) e Fórmula (3), exibiram 91 o mesmo desempenho que os Exemplos 2-1 a 2-8, nos Exemplos Comparativos 2-5 a 2-10, que não satisfazem a Fórmula (3), ocorreu o problema da proporção do conteúdo do cis-isómero se tornar elevado ou o problema da transmitância de luz visível se tornar baixo tornando a observação visual da solução contida difícil.

Exemplos 2-25 a 2-30

Da mesma forma que no Exemplo 2-1, foram fabricadas ampolas de 2,5mL de armazenamento com a forma mostrada na FIG. 8 pelo método blow-fill-seal dos materiais plásticos de multicamadas termoplástico com a combinação de camadas mostrado na Tabela 13. O interior de cada ampola foi enchido com 2,5mL da solução aquosa de ozagrel de sódio a 0,8% (p/v) .

[Tabela 13]

Camada exterior (camada colorida) Camada intermédia Camada interior Espessura total Exemplo 2-25 PE1 T=400ym P=0,06%, PT=24 U=0,05%, UT=20 U/T=0,000125 C0C1+PE5 (4:1) 150μm PE1 50μm 640pm Exemplo 2-26 PE1 T=400ym P=0,35%, PT=140 U=0,05%, UT=20 U/T=0,000125 COC1+PE5 (4:1) 150pm PE1 50pm 640pm Exemplo 2-27 PE1 Τ=200μπι P=0,11%, PT=22 U=0,1%, UT=20 U/T=0,0005 C0C1+PE5 (4:1) 200μm PE1 200μπι 640pm Exemplo PE1 C0C1+PE5 PE1 640pm 92 2-28 T=200ym P=0,7%, PT=140 U=0,1%, UT=20 U/T=0,0005 (4:1) 200pm 200ym Exemplo 2-29 PE1 T=100pm P=0,25%, PT=25 U=0,2 %, UT=20 U/T=0,002 COC1+PE5 (4:1) 200pm PE1 300ym 640pm Exemplo 2-30 PE1 T=100pm P=1,5%, PT=150 U=0,2 %, UT=20 U/T=0,002 COC1+PE5 (4:1) 200μπι PE1 300μπι 640μm

Nos Exemplos 2-25 a 2-30, o material que forma a camada intermédia nos Exemplos 2-19 a 2-24 foi alterada para uma resina misturada de COC1 e PE5 (proporção em peso: 4:1).

Como resultado da observação das alterações da aparência externa das ampolas dos Exemplos 2-25 a 2-30 da mesma maneira que descrito em (2), não foi observado vazamento do absorvente de ultravioletas do corpo do recipiente principal em qualquer dos exemplos.

Exemplos 2-31 a 2-33 e Exemplos Comparativos 2-11 a 2-13

Da mesma forma que no Exemplo 2-1, foram fabricadas ampolas de 2,5mL de armazenamento com a forma mostrada na FIG. 8 pelo método blow-fill-seal dos materiais plásticos de multicamadas termoplástico com a combinação de camadas mostrado na Tabela 14. O interior de cada ampola foi enchido com 2,5mL da solução aquosa de ozagrel de sódio a 0, 8% (p/v) .

Depois, com as ampolas dos Exemplos 2-31 a 2-33, foi realizado a observação das alterações da aparência externa 93 da ampola, a medição da proporção do conteúdo do cis-isómero, e a medição da transmitância de luz da mesma forma que descrito em (2) a (4). Os resultados estão mostrados na Tabela 15.

[Tabela 14]

Camada exterior (camada colorida) Camada intermédia Camada interior Espessura total Exemplo 31 2- PE1 T=400ym P=0,003%, PT=1,2 U=0,075%, UT=30 U/T=0,0001875 COC1+PE4 (9:1) 150μm PE1 50μπι 640μπι Exemplo PE1 COC1+PE4 PE1 640μπι Comparativo 2-11 Τ=400μπι P=0,001%, PT=0,4 U=0,075%, UT=30 U/T=0,0001875 (9:1) 150μm 50μm Exemplo 32 2- PE-1 T=200μm P=0,005%, PT=1,0 U=0,15%, UT=30 U/T=0,00075 COC1+PE4 (9:1) 200μπι PE1 200μπι 640μπι Exemplo 12 2- PE1 T=200μm P=0,002%, PT=0,4 U=0,15%, UT=30 U/T=0,00075 COC1+PE4 (9:1) 200μm PE1 200μm 640μπι Exemplo 33 2- PE1 T=100μm P=0,015%, PT=1,5 U=0,3%, UT=30 U/T=0,003 COC1+PE4 (9:1) 200μm PE1 300μm 640μπι 94

Exemplo Comparativo 2-13 PE1 T=100pm P=0,005%, PT=0,5 U=0,3%, UT=30 U/T=0,003 COC1+PE4 (9:1) 200pm PE1 300pm 640ym [Tabela 15] Aparência Proporção do Transmitância de luz exterior da ampola (observação de vazamento) conteúdo de cis-isómero 200 - 380nm 600nm Exemplo 2-31 Não observado 0,27% 4,8% máx. 60% Exemplo Comparativo 2-11 Não observado 0,45% 6,8% máx. 63% Exemplo 2-32 Não observado 0,29 4,8% máx. 60% Exemplo Comparativo 2-12 Não observado 0,5 6,8% máx. 61% Exemplo 2-33 Não observado 0,28% 4,8% máx. 58% Exemplo Comparativo 2-13 Não observado 0,51% 7,0% máx. 60% Controlo - 0,15% — —

Como mostrado na Tabela 15, enquanto que os Exemplos 2-31 a 2-33, que satisfazem a Fórmula (1) e Fórmula (2), exibiram o mesmo desempenho que os Exemplos 2-1 a 2-8, nos Exemplos Comparativos 2-11 a 2-13, que não satisfazem a Fórmula (1), ocorreu o problema da proporção do conteúdo do cis-isómero se tornar elevado ou o problema da transmitância de luz 95 visível se tornar baixo tornando a observação visual da solução contida difícil.

Exemplos 2-34 a 2-36

Da mesma forma que no Exemplo 2-1, foram fabricadas ampolas de 2,5mL de armazenamento com a forma mostrada na FIG. 8 pelo método blow-fill-seal dos materiais plásticos de multicamadas termoplástico com a combinação de camadas mostrado na Tabela 16. 0 interior de cada ampola foi enchido com 2,5mL da solução aquosa de ozagrel de sódio a 0, 8% (p/v) .

[Tabela 16]

Camada exterior (camada colorida) Camada intermédia Camada interior Espessura total Exemplo 2-34 PE1 T=400ym P=0,003%, PT=1,2 U=0,075%, UT=30 U/T=0,0001875 COC1+PE5 (4:1) 150ym PE1 50pm 640ym Exemplo 2-35 PE1 T=200ym P=0,005%, PT=1,0 U=0,15%, UT=30 U/T=0,00075 COC1+PE5 (4:1) 200pm PE1 200pm 640pm Exemplo 2-36 PE1 T=100ym P=0,015%, PT=1,5 U=0,3%, UT=30 U/T=0,003 COC1+PE5 (4:1) 200pm PE1 300pm 640pm 96

Nos Exemplos 2-34 a 2-36, o material que forma a camada intermédia nos Exemplos 2-31 a 2-33 foi alterada para uma resina misturada de C0C1 e PE5 (proporção em peso: 4:1).

Como resultado de observar alterações da aparência externa das ampolas dos Exemplos 2-34 a 2-36 da mesma maneira que descrito em (2) , não foi observado vazamento do absorvente de ultravioletas do corpo principal do recipiente em qualquer dos exemplos.

Exemplos 2-37 a 2-42 e Exemplos Comparativos 2-14 a 2-19

Da mesma forma que no Exemplo 2-1, foram fabricadas ampolas de 2,5mL de armazenamento com a forma mostrada na FIG. 8 pelo método blow-fill-seal dos materiais plásticos de multicamadas termoplástico com a combinação de camadas mostrado na Tabela 17 ou Tabela 18. 0 interior de cada ampola foi enchido com 2,5mL da solução aquosa de ozagrel de sódio a 0,8% (p/v).

Depois, com as ampolas dos Exemplos 2-37 e 2-42, foi realizado a observação das alterações da aparência externa da ampola, a medição da proporção do conteúdo do cis-isómero, e a medição da transmitância de luz da mesma forma que descrito em (2) a (4). Os resultados estão mostrados na Tabela 19.

[Tabela 17]

Camada exterior (camada colorida) Camada intermédia Camada interior Espessura total Exemplo 2- PE1 COC1+PE4 PE1 640pm 37 T=400ym (9:1) 50ym P=0,1%, PT=40 150pm 97 U=0,013%, UT=5,2 U/T=0,0000325 Exemplo Comparativo 2-14 PE1 T=400pm P=0,1%, PT=4 0 U=0,005%, UT=2 U/T=0,0000125 COC1+PE4 (9:1) 150μπι PE1 50pm 640ym Exemplo 2-38 PE1 Τ=400μπι P=0,1%, PT=4 0 U=0,4%, UT=160 U/T=0,001 COC1+PE4 (9:1) 150μπι PE1 50μπι 640μπι Exemplo Comparativo 2-15 PE1 Τ=400μπι P=0,1%, PT=40 U=0,5%, UT=200 U/T=0,00125 COC1+PE4 (9:1) 150μπι PE1 50μπι 640pm Exemplo 2-39 PE1 Τ=250μπι P=0,16%, PT=4 0 U=0,02%, UT=5 U/T=0,00008 COC1+PE4 (9:1) 200μπι PE1 150μπι 640ym Exemplo Comparativo 2-16 PE1 Τ=250μπι P=0,16%, PT=4 0 U=0,01%, UT=2,5 U/T=0,00004 COC1+PE4 (9:1) 200μπι PE1 150μπι 640ym [Tabela 18]

Camada exterior (camada colorida) Camada intermédia Camada interior Espessura total Exemplo 2-40 PE1 Τ=250μπι P=0,16%, PT=4 0 U=0,6%, UT=150 U/T=0,0024 COC1+PE4 (9:1) 200μm PE1 150μπι 640pm Exemplo Comparativo PE1 T=250μm COC1+PE4 (9:1) PE1 150μπι 640μπι 98 2-17 P=0,16%, PT=4 0 U=0,8%, UT=200 U/T=0,0032 200μπι Exemplo 2-41 PE1 T=200pm P=0,2%, PT=4 0 U=0,03%, UT=6 U/T=0,00015 COC1+PE4 (9:1) 200μπι PE1 200μπι 640μπι Exemplo Comparativo 2-18 PE1 Τ=200μπι P=0,2%, PT=4 0 U=0,01%, UT=2 U/T=0,00005 COC1+PE4 (9:1) 200μπι PE1 200μπι 640μπι Exemplo 2-42 PE1 Τ=200μπι P=0,2%, PT=40 U=0,7%, UT=140 U/T=0,0035 COC1+PE4 (9:1) 200μπι PE1 200μπι 640μπι Exemplo 2-19 PE1 T=200μm P=0,2%, PT=4 0 U=l%, UT=200 U/T=0,005 COC1+PE4 (9:1) 200μπι PE1 200μπι 640μπι [Tabela 19] Aparência Proporção do Transmitância de luz exterior da ampola (observação de vazamento) conteúdo de cis-isómero 200 - 380nm 600nm Exemplo 2-37 Não observado 0,25% 4,7% máx. 58% Exemplo Comparativo 2-14 Não observado 0,32% 5,5% máx. 56% Exemplo 2-38 Não observado 0,02% Menos de 0,1% máx. 57% Exemplo Comparativo Não observado 0,02% Menos de 0,1% máx. 57% 99 2-15 Exemplo 2-39 Não observado 0,27% 4,8% máx. 56% Exemplo Comparativo 2-16 Não observado 0,33% 5,4% máx. 53% Exemplo 2-40 Não observado 0,02% Menos 0,1% máx. de 56% Exemplo Comparativo 2-17 Não observado 0,02% Menos 0,1% máx. de 53% Exemplo 2-41 Não observado 0,26% 4,8% máx. 53% Exemplo Comparativo 2-18 Não observado 0,5% 7,9% máx. 54% Exemplo 2-42 Não observado 0,02% Menos 0,1% máx. de 52% Exemplo Comparativo 2-19 Observado Controlo - 0,15% - —

Como mostrado na Tabela 19, enquanto que os Exemplos 2-37 a 2-42, que satisfazem a Fórmula (1) e Fórmula (2), exibiram o mesmo desempenho que os Exemplos 2-1 a 2-8, nos Exemplos Comparativos 2-14 a 2-19, que não satisfazem a Fórmula (2), ocorreu o problema da proporção do conteúdo do cis-isómero se tornar elevado ou o problema da transmitância de luz visivel se tornar baixo tornando a observação visual da solução contida difícil.

Exemplos 2-43 a 2-48

Da mesma forma que no Exemplo 2-1, foram fabricadas ampolas de 2,5mL de armazenamento com a forma mostrada na FIG. 8 pelo método blow-fill-seal dos materiais plásticos de multicamadas termoplástico com a combinação de camadas 100 mostrado na Tabela 20. O interior de cada ampola foi enchido com 2,5mL da solução aquosa de ozagrel de sódio a 0, 8% (p/v) .

[Tabela 20]

Camada exterior (camada colorida) Camada intermédia Camada interior Espessura total Exemplo 2-43 PE1 Τ=400μπι P=0,1%, PT=4 0 U=0,013%, UT=5,2 U/T=0,0000325 COC1+PE5 (4:1) 150μm PE1 50μm 640μπι Exemplo 2-44 PE1 Τ=400μπι P=0,1%, PT=4 0 U=0,4 %, UT=160 U/T=0,001 COC1+PE5 (4:1) 150μm PE1 50μπι 640μπι Exemplo 2-45 PE1 T=250μm P=0,16%, PT=4 0 U=0,02%, UT=5 U/T=0,00008 COC1+PE5 (4:1) 200μπι PE1 150μm 640μπι Exemplo 2-46 PE1 T=250μm P=0,16%, PT=4 0 U=0,6%, UT=150 U/T=0,0024 COC1+PE5 (4:1) 200μm PE1 150μπι 640μπι Exemplo 2-47 PE1 T=200μm P=0,2 %, PT=4 0 U=0,03%, UT=6 U/T=0,00015 COC1+PE5 (4:1) 200μm PE1 200μm 640μπι Exemplo 2-48 PE1 T=200μm P=0,2 %, PT=40 U=0,7 %, UT=140 U/T=0,0035 COC1+PE5 (4:1) 200μm PE1 200μm 640μπι 101

Nos Exemplos 2-43 a 2-48, o material que forma a camada intermédia nos Exemplos 2-37 a 2-42 é alterado para uma resina misturada de COC1 e PE5 (proporção em peso: 4:1).

Como resultado de observar alterações da aparência externa das ampolas dos Exemplo 2-43 a 2-48 da mesma maneira que descrito em (2), não foi observado vazamento do absorvente de ultravioletas do corpo principal do recipiente em qualquer dos exemplos.

Exemplos 2-49 a 2-51

Da mesma forma que no Exemplo 2-1, foram fabricadas ampolas de 2,5mL de armazenamento com a forma mostrada na FIG. 8 pelo método blow-fill-seal dos materiais plásticos de multicamadas termoplástico com a combinação de camadas mostrado na Tabela 21. O interior de cada ampola foi enchido com 2,5mL da solução aquosa de ozagrel de sódio a 0, 8% (p/v) .

Depois, com as ampolas dos Exemplos 2-49 e 2-51, foi realizado a observação das alterações da aparência externa da ampola, a medição da proporção do conteúdo do cis-isómero, e a medição da transmitância de luz da mesma forma que descrito em (2) a (4). Os resultados estão mostrados na Tabela 22.

[Tabela 21]

Camada exterior (camada colorida) Camada intermédia Camada interior Espessura total Exemplo PE1 COP1 PE1 640μπι 2-49 Τ=50μπι 250pm 300pm P=3%, PT=150 102 U=0,2 %, UT=10 U/T=0,004 Exemplo 2-50 PE1 T=100ym P=1,5%, PT=150 U=0,4%, UT=40 U/T=0,004 C0P1 200ym PE1 300ym 640ym Exemplo 2-51 PE1 T=200ym P=0,75%, PT=150 U=0,7%, UT=140 U/T=0,0035 COP1 200ym PE1 200ym 640ym [Tabela 22]

Aparência externa da ampola (observação de vazamento) Proporção do conteúdo de cis-isómero Transmitância 200 - 380nm de luz 600nm Exemplo 2-49 Não observado 0,05% 0,9% máx. 41% Exemplo 2-50 Não observado 0,03% 0,1% máx. 42% Exemplo 2-51 Não observado 0,02% Menos de 0,1% máx. 43% Controlo - 0,15% - -

Como mostrado na Tabela 22, os Exemplos 2-49 a 2-51, que satisfazem a Fórmula (1) e Fórmula (2), exibiram o mesmo desempenho que os Exemplos 2-1 a 2-8.

Exemplos 2-52 a 2-54

Da mesma forma que no Exemplo 2-1, foram fabricadas ampolas de 2,5mL de armazenamento com a forma mostrada na FIG. 8 pelo método blow-fill-seal dos materiais plásticos de multicamadas termoplástico com a combinação de camadas 103 mostrado na Tabela 23. O interior de cada ampola foi enchido com 2,5mL da solução aquosa de ozagrel de sódio a 0,8% (p/v) .

[Tabela 23]

Camada exterior (camada colorida) Camada intermédia Camada interior Espessura total Exemplo 2-52 PE1 T=50pm P=3%, PT=150 U=0,2%, UT=10 U/T=0,004 COP1+PE5 (4:1) 250pm PE1 300pm 640ym Exemplo 2-53 PE1 Τ=100μπι P=1,5%, PT=150 U=0,4 %, UT=40 U/T=0,004 COP1+PE5 (4:1) 200pm PE1 300ym 640pm Exemplo 2-54 PE1 T=200ym P=0,75%, PT=150 U=0,7 %, UT=140 U/T=0,0035 COP1+PE5 (4:1) 200pm PE1 200ym 640pm

Nos Exemplos 2-52 a 2-54, o material que forma a camada intermédia nos Exemplos 2-49 a 2-51 foi alterada para uma resina misturada de C0P1 e PE5 (proporção em peso: 4:1).

Como resultado de observar alterações da aparência externa das ampolas dos Exemplos 2-52 a 2-54 da mesma maneira que descrito em (2) , não foi observado vazamento do absorvente de ultravioletas do corpo principal do recipiente em qualquer dos exemplos.

Embora a presente invenção tenha sido apresentada anteriormente por meio de formas de realização ilustrativas da presente invenção, estas são simplesmente exemplos e não 104 devem ser interpretados de forma restritiva. Modificações dos exemplos da presente invenção que são óbvias para aqueles peritos na especialidade da invenção estão incluídas dentro do âmbito das reivindicadas indicadas abaixo.

Aplicabilidade industrial A ampola de plástico de acordo com a presente invenção é favorável, por exemplo, como uma ampola de plástico para armazenar e selar uma solução de um fármaco de uma forma estéril, e é especialmente favorável como uma ampola de plástico formada pelo método blow-fill-seal.

Também, o recipiente de plástico colorido é favorável como um recipiente de plástico para bloquear eficientemente a entrada de raios de luz da região do ultravioleta do exterior para o interior do recipiente mantendo uma visibilidade apropriada relativamente ao interior do recipiente, e é especialmente favorável como um recipiente de plástico para armazenar um agente farmacológico que é facilmente decomposto ou degradado pelos raios ultravioletas.

Lisboa, 30 de Agosto de 2013

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma ampola de plástico compreendendo: uma parte de armazenamento da solução de um fármaco (11, 111) para armazenar a solução de um fármaco; um tubo de descarga da solução de um fármaco (12, 112) em comunicação com a parte de armazenamento da solução de um fármaco e estendendo-se em direção a um lado, e uma parte de cima (13, 113) que fecha uma extremidade num lado do tubo de descarga da solução de um fármaco; em que o tubo de descarga da solução de um fármaco (12, 112) compreende uma parte frágil (14, 114) formada para ter uma espessura mais fina ao longo de uma direção circunferencial do que as partes do tubo de descarga da solução de um fármaco (12, 112) acima e abaixo da parte frágil (14, 114), e em que a parte de armazenamento da solução de um fármaco (11, 111), o tubo de descarga da solução de um fármaco (12, 112), e a parte de cima (13, 113) são formados por um material plástico de multicamadas compreendendo uma camada intermédia (18), uma camada interior (19) laminada num lado interno da camada intermédia, e uma camada exterior (20) laminada num lado externo da camada intermédia, caracterizada por 2 a camada intermédia (18) conter um (co)polímero à base de olefina cíclica com uma temperatura de transição vítrea de 60 a 80°C, a força necessária para abrir a parte frágil (14, 114) não ser mais do que 0,65 N-rn/mm relativamente à espessura do material plástico de multicamadas do tubo de descarga da solução de um fármaco(12, 112), a espessura do material plástico de multicamadas ser 400 a 1200 ym, a camada interior (19) e a camada exterior (20) serem feitas de poliolefina, a espessura da camada intermédia (18) ser determinada dentro do intervalo de 25 a 45 % da espessura do material plástico de multicamadas como um todo, e cada uma das espessuras da camada interior (19) e da camada exterior (20) ser determinada dentro do intervalo de 10 a 50% da espessura do material plástico de multicamadas como um todo.

2. A ampola de plástico de acordo com a reivindicação 1, em que o material plástico de multicamadas compreende camadas adesivas (21, 22) dispostas respetivamente entre a camada intermédia e a camada interior e entre a camada intermédia e a camada exterior.

3. A ampola de plástico de acordo com a reivindicação 1 compreendendo adicionalmente: uma aba (28, 128) que continua da superfície periférica externa do tubo de descarga da solução de um fármaco no lado da parte de cima relativamente à parte frágil e que se projeta 3 para um lado exterior do tubo de descarga da solução de um fármaco ou uma aba (28, 128) que continua de uma superfície exterior da parte de cima e que se projeta para um lado exterior da parte de cima.

4. A ampola de plástico de acordo com a reivindicação 1 compreendendo adicionalmente: elementos reforçados (31, 131) que se projetam respetivamente de forma contínua de uma superfície periférica exterior do tubo de descarga da solução de um fármaco do lado da parte de armazenamento da solução de um fármaco relativamente à parte frágil e uma superfície externa da parte de armazenamento da solução de um fármaco para os lados exteriores do tubo de descarga da solução de um fármaco e a parte de armazenamento da solução de um fármaco e estão mutuamente conectados.

5. A ampola de plástico de acordo com a reivindicação 1, em que cada uma da camada interior e da camada exterior do material plástico de multicamadas contém um polietileno de alta pressão com uma densidade de 0, 900 a 0, 940g/cm3.

6. A ampola de plástico de acordo com a reivindicação 1, em que cada uma da camada interior e da camada exterior do material plástico de multicamadas contém uma resina à base de polipropileno.

7. A ampola de plástico de acordo com a reivindicação 6, em que a resina à base de polipropileno é uma mistura de polipropileno, um elastómero de polipropileno, e um agente de nucleação.

8. A ampola de plástico de acordo com a reivindicação 1, em que a camada intermédia do material plástico de multicamadas é feita de uma resina misturada do 4 (co) polímero à base de olefina cíclica com uma temperatura de transição vítrea de 60 a 80°C e um polietileno de alta pressão com uma densidade de 0,900 a 0,940 g/cm3 ou um polietileno de alta densidade com uma densidade de 0, 940 a 0, 970 g/cm3, e a proporção do conteúdo do polietileno de alta pressão com uma densidade de 0, 900 a 0, 940 g/cm3 ou do polietileno de alta densidade com uma densidade de 0,940 a 0,970 g/cm3 na resina mistura não é mais de 30 % peso.

9. A ampola de plástico de acordo com a reivindicação 1, em que a camada exterior do material plástico de multicamadas contém um corante.

10. A ampola de plástico de acordo com a reivindicação 1, em que a camada exterior do material plástico de multicamadas contém um absorvente de ultravioletas.

11. A ampola de plástico de acordo com a reivindicação 10, em que o absorvente de ultravioletas é um absorvente de ultravioletas à base de benzotriazol.

12. A ampola de plástico de acordo com a reivindicação 10, em que a camada exterior do material plástico de multicamadas contém adicionalmente microparticulas de óxido metálico.

13. A ampola de plástico de acordo com a reivindicação 1, em que a camada exterior é uma camada colorida contendo um pigmento e um absorvente de ultravioletas, 5 a espessura T da camada colorida é 50 a 1000 ym, o produto PT da proporção do conteúdo P (% peso) do pigmento na camada colorida e a espessura T (ym) da camada colorida satisfaz a Fórmula (1) abaixo indicada, e o produto UT da proporção do conteúdo U (% peso) do absorvente de ultravioletas na camada colorida e a espessura T (ym) da camada colorida satisfaz a Fórmula (2) abaixo indicada quando o produto PT excede 20, e satisfaz a Fórmula (3) abaixo indicada quando o produto PT não é mais do que 20: 1 < PT < 150 ... (1) 5 < UT < 160 ... (2) 20 < UT < 160 ... (3) .

14. A ampola de plástico de acordo com a reivindicação 13, em que o quociente U/T da proporção do conteúdo U (% peso) do absorvente de ultravioletas na camada colorida dividido pela espessura T (ym) da camada colorida satisfaz a Fórmula (4) abaixo indicada: U/T < 0,004 ... (4) . Lisboa, 30 de Agosto de 2013