ES2397136T3

ES2397136T3 - Ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco y procedimiento para la producción de la misma

Info

Publication number: ES2397136T3
Application number: ES04728250T
Authority: ES
Inventors: Katsuyoshi Nagao; Hideshi Okamoto; Masamitsu Izumi; Keiichi Kawakami; Fujio Inoue
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-04-23
Filing date: 2004-04-19
Publication date: 2013-03-05
Anticipated expiration: 2024-04-19
Also published as: WO2004093775A1; AU2004231389B8; JP5358694B2; JP2012135621A; DK1616549T3; PT1616549E; TW200505405A; EP1616549B1; KR20060003896A; CA2526902A1; JPWO2004093775A1; AU2004231389B2; TWI253929B; CA2526902C; EP1616549A1; AU2004231389A1; KR100999705B1; US20060229583A1; JP4939054B2; EP1616549A4

Abstract

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco que comprende: un cuerpo de envase flexible; una porción unida por fusión que sella la boca del cuerpo de envase; y una lengüeta de agarre conectada a la porción unida por fusión para el desgarro de la porción unida porfusión, en la que el cuerpo de envase, la porción unida por fusión y la lengüeta de agarre se moldean íntegramente a partirde un parisón tubular que incluye dos o más capas, el cuerpo de envase se moldea por sujeción del parisón entre las piezas de un molde dividido y, después dellenar el cuerpo de envase con una disolución de un fármaco, la boca se sella y al menos una de las capas del parisón es una capa funcional con al menos una propiedad característicaseleccionada del grupo que consta de la capacidad de impedir la permeación de gases, la capacidad de impedir lapermeación de vapor, la capacidad de impedir la permeación de los rayos luminosos, la capacidad de impedir lapermeación de fármacos y la capacidad de impedir la absorción / adsorción de fármacos

Description

Ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco y procedimiento para la producción de la misma

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco. Másespecíficamente, la invención se refiere a una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco que es capaz de impedir que vapor, gases distintos de vapor, rayos luminosos o una preparación farmacéutica (un fármaco,una disolución de un fármaco y un disolvente para la disolución del fármaco) penetren en la ampolla o escapen deesta o de impedir que el fármaco, la disolución del fármaco o el disolvente contenidos en la ampolla se absorban en la superficie interior de dicha ampolla o se adsorban sobre esta y a un procedimiento para la producción de laampolla de plástico.

TÉCNICA ANTERIOR

En su mayoría, las ampollas convencionales para contener una disolución de un fármaco se componen devidrio. Sin embargo, si una disolución de un fármaco contenida en una ampolla de vidrio semejante tiene un pH más elevado, es posible que se lixivien escamas alcalinas de la ampolla. Al abrir la ampolla, esta puede causar heridasen los dedos. Además, existe el riesgo de rotura de la ampolla y de contaminación de la disolución del fármaco con fragmentos de la ampolla producidos al abrirla. La Agencia de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA)advierte del riesgo de que el aluminio contenido en el vidrio de la ampolla pueda pasar a la disolución del fármacopor lixiviación. En los últimos años, las ampollas de vidrio han sido sustituidas por ampollas de plástico que no presentan estos riesgos.

Como material plástico para las ampollas se usan típicamente poliolefinas, como polietileno (PE) ypolipropileno (PP), que son flexibles y muy seguras. El PE y el PP son muy estables frente a los fármacos ácidos y los fármacos alcalinos, pero son muy absorbentes y altamente permeables al oxígeno, el aire y el dióxido de carbono gaseoso, etc. Por lo tanto, el PE y el PP no son adecuados como material para una ampolla para contener un fármaco o una disolución de un fármaco fácilmente oxidables. En particular, cuando la ampolla tiene un volumenmenor, el contenido de la ampolla se reduce debido a la permeación de la humedad, lo que resulta en un notable aumento de la concentración del fármaco en la disolución.

Por consiguiente, se contempla el uso de materiales multicapa (materiales laminados), a los que se ha conferido la capacidad de impedir la permeación de gases y vapor (propiedades de barrera), como materiales para productos formados como películas, como bolsas de infusión y productos moldeados por soplado, como botellas deinfusión.

Los materiales laminados de plástico se usan ampliamente para la producción de películas y láminas. Sin embargo, el uso de una película o lámina semejante para la producción de la ampolla no es apropiado, de modo quepara la producción de la ampolla se emplea inevitablemente el procedimiento de moldeo por soplado.

En la publicación de patente japonesa n° 2914826 y en la publicación de patente japonesa no examinada n°SHO60 (1985)-24844 se desvelan ampollas producidas por el procedimiento de moldeo por soplado. Una ampolla (un envase para productos sanitarios) desvelada en la primera publicación se moldea por soplado a partir de unapolicicloolefina. Una ampolla (un envase para la contención de un fármaco para inyección) desvelada en la últimapublicación incluye una capa de barrera frente al aire de un material obtenido por saponificación de un copolímerode etileno y acetato de vinilo (EVA) como capa intermedia.

Sin embargo, estas publicaciones solo exponen que las ampollas se producen por el procedimiento demoldeo por soplado. De acuerdo con estas publicaciones, el sellado de cada una de las ampollas se realiza portermosellado de una abertura de la ampolla sin la formación de una juntura después de la inyección de unadisolución de un fármaco o la carga de un fármaco en la ampolla. En este caso, la estructura multicapa puede romperse por el calor aplicado para el termosellado. Como resultado, se deterioran la función y el efecto (la capacidad de impedir la permeación de gases y similares) proporcionados por el empleo de la estructura multicapa que incluye la capa de policicloolefina o EVA.

Otro procedimiento para la producción de una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco es un procedimiento denominado de soplado-llenado-sellado (véanse las publicaciones de patente japonesa examinadas n° SHO33 (1958)-8078 y n° SHO36 (1961)-5985, la página web “Welcome to rommelag®” y el procedimiento BFS “The bottelpack® Process” de rommelag, extraídos de la URL http: //www.rommelag.com/ en internet el 19 de marzo de 2003).

El procedimiento de soplado-llenado-sellado incluye las etapas, realizadas secuencialmente, de formacióndel cuerpo de la ampolla mediante la sujeción de un parisón tubular de plástico fundido en un molde principal,llenado del cuerpo de la ampolla con una disolución de un fármaco, formación de la cabeza de la ampolla medianteun molde para la cabeza y sellado de la ampolla. Dado que la etapa de formación de la ampolla, la etapa de llenado con la disolución del fármaco y la etapa de sellado de la ampolla se realizan secuencialmente, el procedimiento desoplado-llenado-sellado difiere significativamente de un simple procedimiento de moldeo por soplado y el llenado con la disolución del fármaco puede realizarse de manera más aséptica. Además, el procedimiento de sopladollenado-sellado es ventajoso porque puede aplicarse para producción en serie.

Sin embargo, una ampolla conocida producida por el procedimiento de soplado-llenado-sellado es unaampolla de una sola capa compuesta de una poliolefina como PE o PP. Por lo tanto, no se ha contemplado producirla ampolla de estructura laminada mediante el procedimiento de soplado-llenado-sellado y conferir a una de lascapas de la estructura laminada la capacidad de impedir la permeación de gases, vapor, rayos luminosos y fármacos(propiedades de barrera) y la capacidad de impedir la absorción / adsorción de fármacos (véanse las publicaciones

de patente japonesa examinadas n° SHO33 (1958)-8078 y n° SHO36 (1961)-5985, la página web de rommelaganteriormente mencionada, la página web “Packaging equipment - Container forming and aseptic filling system” deMutual, extraída de la URL http: //www.mutual.co.jp en internet el 19 de marzo de 2003 y la página web “Polyethylene bottle” de Nisshin Pharmaceutical, extraída de la URL http: //www.yg-nissin.co.jp/BFS.htm en internet el 19 de marzo de 2003).

Algunos procedimientos ejemplares para conferir la capacidad de impedir la permeación de gases, vapor,rayos luminosos y fármacos (propiedades de barrera) y la capacidad de impedir la absorción / adsorción de fármacosconsisten en almacenar la ampolla en una bolsa con resistencia a la permeación de gases y cubrir la superficie de la ampolla con un material con la capacidad de impedir la permeación de los rayos luminosos (propiedad de barreraluminosa) o con una envoltura exterior. Sin embargo, estos procedimientos requieren adicionalmente las bolsas dealmacenamiento y los materiales para la cobertura de la superficie, lo que complica el proceso de producción y aumenta los costes de producción.

El documento EP-A-326391 desvela una ampolla de plástico con una abertura que comprende una boquilladispensadora y una cabeza desmontable situada sobre la abertura, caracterizada porque la abertura comprendeademás un embudo que conduce a la boquilla dispensadora y porque se produce por el procedimiento de sopladollenado-sellado. Preferentemente, el tipo de material es polietileno o polipropileno y la estructura parece ser monocapa.

El documento US-A-6042906 describe un envase farmacéutico provisto de una capa intermedia de resina cicloolefínica, pero no se hace mención de las propiedades de permeabilidad.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco que sea capaz de impedir que vapor, gases distintos de vapor, rayos luminosos o un fármaco penetren en la ampolla o escapen de esta o de impedir que un fármaco, una disolución de un fármaco o un disolvente contenidos en la ampolla se absorban en la superficie interior de dicha ampolla o se adsorban sobre estay un procedimiento para la producción de la ampolla de plástico.

Para solucionar los problemas anteriormente mencionados, una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco de acuerdo con la presente invención comprende un cuerpo de envase flexible, unaporción unida por fusión que sella la boca del cuerpo de envase y una lengüeta de agarre conectada a la porciónunida por fusión para desgarrar dicha porción unida por fusión. El cuerpo de envase, la porción unida por fusión y lalengüeta de agarre se moldean íntegramente a partir de un parisón tubular que incluye dos o más capas. El cuerpode envase se moldea por sujeción del parisón entre las piezas de un molde dividido y, después de llenar el cuerpode envase con una disolución de un fármaco, la boca se sella. Al menos una de las capas del parisón es una capa funcional con al menos una propiedad característica seleccionada del grupo que consta de la capacidad de impedirla permeación de gases, la capacidad de impedir la permeación de vapor, la capacidad de impedir la permeación delos rayos luminosos, la capacidad de impedir la permeación de fármacos y la capacidad de impedir la absorción /adsorción de fármacos.

Para la producción de la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco se emplea elprocedimiento de soplado-llenado-sellado, de modo que el llenado con la disolución del fármaco y el sellado de laampolla pueden realizarse de manera aséptica. Además, la ampolla de plástico rellena con una disolución de unfármaco de acuerdo con la presente invención no sufren rotura de la estructura de capas de la porción unida porfusión de la boca, a diferencia de la ampolla producida al llenar con un fármaco una ampolla vacía moldeada porsoplado y unir por fusión una abertura de la ampolla sin la formación de una juntura (desvelada en la publicación depatente japonesa n° 2914826 y la publicación de patente japonesa no examinada n° SHO60 (1985)-24844). Por lo tanto, la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco exhibe suficientemente las propiedadescaracterísticas deseadas (la propiedad de barrera frente a gases y similares) después del moldeo de la ampolla.

Las propiedades características requeridas para la capa funcional en la presente invención son lacapacidad de impedir la permeación de gases (propiedad de barrera frente a gases), la capacidad de impedir lapermeación de vapor (propiedad de barrera frente al vapor), la capacidad de impedir la permeación de los rayosluminosos (propiedad de barrera frente a los rayos luminosos), la capacidad de impedir la permeación de fármacos(propiedad de barrera frente a fármacos) y la capacidad de impedir la absorción / adsorción de fármacos. Estaspropiedades características dependen del material plástico para la capa funcional del parisón y de los ingredientesdel material plástico según se describe más adelante.

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco adaptada para su apertura mediante eldesgarro de una lengüeta de agarre se desvela en la publicación de patente japonesa no examinada n° 2001-70399, que expone (en los párrafos [0007] y [0012]) que la ampolla se produce por el procedimiento de soplado-llenadosellado y que la ampolla se forma con una estructura de capas o se le confiere una propiedad de bloqueo de la luz,según se requiera. Sin embargo, la publicación de patente no expone de manera expresa ni de manera implícita queel parisón de por sí incluya una capa compuesta de un material funcional con cualquiera de las propiedadesmencionadas anteriormente para conferir a la ampolla la propiedad de barrera deseada.

El parisón que ha de usarse para el moldeo de la ampolla de plástico rellena de una disolución de unfármaco de acuerdo con la presente invención tiene preferentemente una capa más interna compuesta de unaresina que comprende una poliolefina o una policicloolefina.

Al usar la resina que comprende la poliolefina o la policicloolefina como material para la capa más internadel parisón, la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco también tiene una capa más internacompuesta de la resina que comprende la poliolefina o la policicloolefina. Dado que la poliolefina y la policicloolefina

son estables y seguras, la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco con la capa más internacompuesta de la poliolefina o la policicloolefina se emplea de manera segura como envase médico.

El parisón que ha de usarse para el moldeo de la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco de acuerdo con la presente invención incluye al menos una capa que es distinta de la capa más interna y está compuesta de un material que contiene al menos un aditivo seleccionado del grupo que consta de un colorante,un agente absorbente de UV y un agente absorbente de oxígeno y una capa dispuesta hacia el interior respecto dela capa que contiene el aditivo que tiene la capacidad de impedir la permeación de fármacos.

Cuando la, al menos una capa que es distinta de la capa más interna contiene el colorante y/o el agenteabsorbente de UV, se confiere a la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco la capacidad deimpedir la permeación de los rayos luminosos (propiedad de barrera frente a los rayos luminosos, más específicamente, propiedad de barrera frente a la luz / UV). Cuando la, al menos una capa que es distinta de la capa más interna contiene el agente absorbente de oxígeno, se confiere a la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco la capacidad de impedir la permeación del oxígeno (propiedad de barrera frente aloxígeno).

Si la capa que contiene el colorante, el agente absorbente de UV o el agente absorbente de oxígeno está en contacto directo con la disolución del fármaco, el colorante o similar puede lixiviarse de la capa. Sin embargo, enla ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco, la capa con la capacidad de impedir la permeaciónde fármacos está dispuesta hacia el interior respecto de la capa que contiene el colorante o similar. Esto impide que el colorante o similar se lixivie de la ampolla pasando a la disolución del fármaco contenida en la ampolla.

Algunos ejemplos de capas con la capacidad de impedir la permeación de fármacos y dispuestas hacia elinterior respecto de la capa que contiene el colorante o similar incluyen una capa de poliol, una capa de poliéster y una capa de policicloolefina.

La capa funcional del parisón para el moldeo de la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco de acuerdo con la presente invención incluye preferentemente:

(i): una capa de poliamida;

(ii): una capa de poliol;

(iii) una capa de poliéster; o

(iv) una capa de policicloolefina.

Cuando la capa funcional incluye la capa de poliamida (i), se confiere a la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco la capacidad de impedir la permeación de gases y la capacidad de impedir lapermeación de vapor. Por lo tanto, esta ampolla se emplea, por ejemplo, como envase para contener una disolución de un fármaco que puede oxidarse y que, por consiguiente, no puede almacenarse en presencia de oxígeno o comoenvase para contener una disolución de un fármaco cuya eficacia o similar puede cambiar significativamente debidoa un cambio en el contenido de humedad.

Cuando la capa funcional incluye la capa de poliol (ii), se confiere a la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco la capacidad de impedir la permeación de gases, la capacidad de impedir la permeación de vapor, la capacidad de impedir la permeación de fármacos y la capacidad de impedir la absorción / adsorción. Por lotanto, esta ampolla se emplea, por ejemplo, como envase para contener una disolución de un fármaco que no puedealmacenarse en presencia de oxígeno o como envase para contener una disolución de un fármaco cuya eficacia osimilar puede cambiar significativamente debido a un cambio en el contenido de humedad.

Cuando la ampolla incluye la capa que contiene cualquiera de los aditivos como el colorante, el agenteabsorbente de UV y el agente absorbente de oxígeno, por ejemplo, la presencia de la capa de poliol hacia el interiorrespecto de la capa que contiene los aditivos impide la lixiviación de dichos aditivos a la disolución del fármaco contenido en la ampolla.

Cuando la capa funcional incluye la capa de poliéster (iii), se confiere a la ampolla de plástico rellena conuna disolución de un fármaco la capacidad de impedir la permeación de gases, la capacidad de impedir lapermeación del vapor, la capacidad de impedir la permeación de fármacos y la capacidad de impedir la absorción /adsorción. Por lo tanto, esta ampolla se emplea, por ejemplo, como envase para contener una disolución de unfármaco que no puede almacenarse en presencia de oxígeno o como envase para contener un fármaco cuya eficacia o similar puede cambiar significativamente debido a un cambio en el contenido de humedad. El uso de lacapa de poliéster como la capa más interna de la ampolla impide que el fármaco se absorba en la capa más internade la ampolla o que se adsorba sobre esta.

La policicloolefina es ventajosa porque tiene la capacidad de impedir la absorción / adsorción de fármacos,la capacidad de impedir la permeación de fármacos (propiedad de barrera frente a fármacos) y la capacidad deimpedir la permeación del vapor y presenta una transparencia excelente. Por lo tanto, se ha intentado usar lapolicicloolefina como material para envases médicos (publicación de patente japonesa no examinada n° HEI5(1993)-277154). Cuando la capa funcional incluye la capa de policicloolefina (iv), se confiere a la ampolla de plásticorellena con una disolución de un fármaco la capacidad de impedir la permeación de fármacos (propiedad de barrerafrente a fármacos), la capacidad de impedir la absorción / adsorción de fármacos y la capacidad de impedir lapermeación del vapor.

Cuando la ampolla incluye la capa que contiene cualquiera de los aditivos como el colorante, el agenteabsorbente de UV y el agente absorbente de oxígeno, por ejemplo, la presencia de la capa de policicloolefina hacia

el interior respecto de la capa que contiene los aditivos impide la lixiviación de dichos aditivos a la disolución delfármaco contenida en la ampolla.

El uso de la capa de policicloolefina como la capa más interna de la ampolla impide que el fármaco se absorba en la capa más interna de la ampolla o se adsorba sobre esta. En este caso, la policicloolefina que ha de usarse para la formación de la capa más interna tiene preferentemente una temperatura de transición vítrea (Tg) no superior a 110 °C. El uso de la policicloolefina con una temperatura de transición vítrea en el intervalo mencionadocomo material para la capa más interna impide que la disolución del fármaco escape a través de una juntura delmolde (una juntura entre el molde principal y el molde de la cabeza) usado en el procedimiento de soplado-llenadosellado después del llenado con el contenido líquido y el sellado de la ampolla. En particular, la temperatura detransición vítrea de la policicloolefina es preferentemente de 60 a 105 °C, con mayor preferencia de 60 a 80 °C,dentro del intervalo anteriormente mencionado.

La publicación de patente japonesa no examinada n° HEI5 (1993)-293159 desvela una ampolla moldeadade policicloolefina. Sin embargo, esta publicación no hace ninguna mención sobre la producción de la ampolla por elprocedimiento de soplado-llenado-sellado y no proporciona ninguna indicación sobre el problema del escape delíquido anteriormente mencionado y sobre las medidas contra este problema.

Por otro lado, una policicloolefina con una temperatura de transición vítrea superior a 110 °C presentageneralmente poca resistencia a la flexión y es quebradiza. Por lo tanto, cuando la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco se forma a partir de un laminado que incluye una capa más interna de policicloolefinacon una temperatura de transición vítrea no superior a 110 °C y una capa de policicloolefina con una temperatura detransición vítrea superior a 110 °C, es posible impedir el escape de líquido después del llenado con el contenido líquido y el sellado de la ampolla mientras se asegura una fácil apertura de la ampolla por doblado o desgarro de la porción unida por fusión (porción de pared delgada) de la ampolla.

Generalmente, los productos moldeados a partir de un polímero olefínico no cíclico son más flexibles y presentan mejor resistencia al choque que aquellos moldeados a partir de una policicloolefina. Por lo tanto, cuandoel laminado usado como material para la ampolla de plástico no solo incluye la capa de policicloolefina, sino también una capa de poliolefina no cíclica, la ampolla de plástico tiene una resistencia al choque mejorada en su conjunto.

La ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco de acuerdo con la presente invenciónpuede ser una secuencia de ampollas que incluye una pluralidad de ampollas conectadas entre sí por medio deporciones de paredes delgadas separables. La secuencia de ampollas facilita el manejo de una pluralidad deampollas que contienen el mismo tipo de disolución de fármaco.

Cuando la capa funcional de la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco de acuerdocon la presente invención presenta la capacidad de impedir la permeación de vapor o la capacidad de impedir laabsorción / adsorción de fármacos, la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco puede usarse como una ampolla con un volumen total de 0,5 a 20 ml. Es decir, la ampolla de plástico que incluye la capa depoliamida (i), la capa de poliol (ii), la capa de poliéster (iii) o la capa de policicloolefina (iv) como capa funcional se emplea ventajosamente como una ampolla de pequeño volumen, con un volumen de 0,5 a 20 ml. La ampolla con un volumen de 0,5 a 20 ml contiene una cantidad absoluta inferior de contenido líquido, de modo que las propiedadesdel contenido líquido pueden cambiar significativamente cuando el disolvente o el contenido líquido contenidos en laampolla se evaporan o el fármaco se absorbe en la ampolla o se adsorbe sobre esta. Sin embargo, este problemase evita mediante la presencia de la capa de poliamida, la capa de poliol, la capa de poliéster o la capa depolicicloolefina, excelentes en cuanto a la capacidad de impedir la permeación de vapor y la capacidad de impedir laabsorción / adsorción de fármacos.

Un procedimiento para la producción de la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco de acuerdo con la presente invención comprende las etapas de: moldeo de un cuerpo de envase mediante la sujeción de un parisón tubular entre las piezas de un molde dividido inferior y la formación de un hueco en el parisón, en que el parisón tiene al menos dos capas y al menos una de las cuales es una capa funcional con al menos unapropiedad característica seleccionada del grupo que consta de la capacidad de impedir la permeación de gases, lacapacidad de impedir la permeación de vapor, la capacidad de impedir la permeación de los rayos luminosos, la capacidad de impedir la permeación de fármacos y la capacidad de impedir la absorción / adsorción de fármacos;llenado del cuerpo del envase con la disolución del fármaco; y sujeción de la boca del cuerpo de envase entre laspiezas de un molde dividido superior para formar una porción unida por fusión que sella la boca del cuerpo deenvase y una lengüeta de agarre que se conecta a la porción unida por fusión para usarla para desgarrar la porciónunida por fusión.

En el proceso de producción, el llenado de la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármacocon la disolución del fármaco y el sellado de la ampolla pueden realizarse de manera aséptica. Además, la formación de la porción unida por fusión puede conseguirse sin rotura de la estructura laminada multicapa del plástico cuandola boca de la ampolla se une por fusión y se sella después del llenado con la disolución del fármaco.

Por lo tanto, el procedimiento de producción de la invención anteriormente mencionado es muy ventajoso para la producción de una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco capaz de impedir quegases, vapor, rayos luminosos o un fármaco penetren en la ampolla o escapen de esta o de impedir que un fármaco,una disolución de un fármaco o un disolvente contenidos en la ampolla se absorban en la superficie interior de dichaampolla o se adsorban sobre esta.

En el procedimiento de producción de la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco deacuerdo con la presente invención, el parisón incluye preferentemente:

(a) una capa más interna compuesta de una resina que comprende una poliolefina o una policicloolefina; o

(b) al menos una capa que es distinta de la capa más interna y contiene al menos un aditivo seleccionadodel grupo que consta de un colorante, un agente absorbente de UV y un agente absorbente de oxígeno y una capadispuesta hacia el interior respecto de la capa que contiene el aditivo que tiene la capacidad de impedir la permeación de fármacos.

En el caso (a), la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco producida por elprocedimiento anteriormente mencionado se usa de manera más segura como envase médico.

Cuando la capa más interna se compone de una resina que comprende la policicloolefina en el caso (a), dicha policicloolefina tiene preferentemente una temperatura de transición vítrea no superior a 110 °C, con mayorpreferencia una temperatura de transición vítrea de 60 a 105 °C, por las razones mencionadas anteriormente.

En el caso (a), el parisón incluye preferentemente una capa más interna compuesta de una policicloolefinacon una temperatura de transición vítrea no superior a 110 °C y una capa compuesta de una policicloolefina con una temperatura de transición vítrea superior a 110 °C por las razones anteriormente mencionadas.

En el caso (b), se confiere a la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco producida porel procedimiento mencionado anteriormente la capacidad de impedir la permeación de los rayos luminosos (propiedad de barrera frente a la luz / UV).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Las figuras 1(a) y 1(b) son una vista frontal con un corte parcial y una vista lateral derecha con un corteparcial, respectivamente, que ilustran una realización de una ampolla de plástico rellena con una disolución de unfármaco de acuerdo con la presente invención.

La figura 2 es una vista frontal con un corte parcial que ilustra otra realización de la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco de acuerdo con la presente invención.

MEJOR MODO DE IMPLEMENTAR LA INVENCIÓN

A continuación, se describirán en detalle con referencia a los dibujos una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco y un procedimiento para la producción de la misma de acuerdo con la presenteinvención.

Ampolla de plástico rellena de una disolución de un fármaco

Las figuras 1 y 2 son diagramas que ilustran realizaciones de la ampolla de plástico rellena con unadisolución de un fármaco de acuerdo con la presente invención.

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco 10 mostrada en la figura 1 incluye uncuerpo de envase flexible 11, una porción unida por fusión 13 que sella una boca 12 del cuerpo de envase y una lengüeta de agarre 14 conectada a la porción unida por fusión 13.

Al igual que la ampolla 10 mostrada en la figura 1, cada una de las ampollas de plástico rellenas con unadisolución de un fármaco 18 mostradas en la figura 2 incluyen un cuerpo de envase flexible 11, una porción unida por fusión 13 que sella una boca 12 del cuerpo de envase y una lengüeta de agarre 14 conectada a la porción unidapor fusión 13. Los bordes laterales 17 de las ampollas 18 están conectados entre sí por medio de porciones deconexión separables 19.

La lengüeta de agarre 14 de la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco se dobla o sedesgarra para separarla de la porción unida por fusión 13. Al desgarrar la lengüeta de agarre 14 y separar dichalengüeta de agarre 14 de la porción unida por fusión 13 y el cuerpo de envase 11, se abre la boca 12 del cuerpo deenvase 11, de modo que es posible dispensar o descargar una disolución de un fármaco 15 cargada y sellada en elcuerpo de envase 11.

Cuando cada una de las ampollas 10, 18 está compuesta de un laminado que incluye una policicloolefinacon una temperatura de transición vítrea superior a 110 °C, la separación de la porción unida por fusión 13 se facilita por las razones anteriormente mencionadas.

Un material plástico 16 para las ampollas de plástico rellenas con una disolución de un fármaco incluye almenos una capa funcional con al menos una propiedad característica seleccionada del grupo que consta de lacapacidad de impedir la permeación de gases, la capacidad de impedir la permeación de vapor, la capacidad deimpedir la permeación de los rayos luminosos, la capacidad de impedir la permeación de fármacos y la capacidad deimpedir la absorción / adsorción de fármacos.

Los bordes laterales 17 de las ampollas de plástico rellenas con una disolución de un fármaco se forman por sujeción de un parisón entre las piezas de un molde al moldear las ampollas mediante el procedimiento desoplado-llenado-sellado. El moldeo de las ampollas de plástico rellenas con una disolución de un fármaco 18 serealiza, por ejemplo, con el uso de una unidad para cabezas múltiples que incluye cabezas y matrices que secorresponden en número con las ampollas que han de conectarse entre sí.

Material de la ampolla

Según se describe anteriormente, la capa funcional de la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco de la invención tiene al menos una propiedad característica seleccionada del grupo que consta de lacapacidad de impedir la permeación de gases, la capacidad de impedir la permeación de vapor, la capacidad de

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impedir la permeación de los rayos luminosos, la capacidad de impedir la permeación de fármacos y la capacidad deimpedir la absorción / adsorción de fármacos. Estas propiedades están relacionadas con los tipos de materialesplásticos empleados para la capa funcional según se describe anteriormente.

Algunas poliamidas ejemplares que pueden usarse en la presente invención incluyen 6-nailon, 6,6-nailon,6,12-nailon, 12-nailon y poliamida de xililendiamina, pero no se limitan a estas poliamidas.

Algunos poliésteres ejemplares que pueden usarse en la presente invención incluyen poli(tereftalato deetileno) (PET), poli(naftalato de etileno), poli(tereftalato de butileno) (PBT), pero no se limitan a estos poliésteres.

Algunos polioles ejemplares que pueden usarse en la presente invención incluyen alcohol polivinílico (PVOH) y copolímeros de etileno y alcohol vinílico (EVOH), pero no se limitan a estos polioles.

Algunas policicloolefinas ejemplares que pueden usarse en la presente invención incluyen copolímeros de etileno y diciclopentadienos, copolímeros de etileno y compuestos de norborneno, polímeros obtenidos por polimerización por apertura del anillo de derivados de ciclopentadieno y copolímeros obtenidos por polimerizaciónpor apertura del anillo de varios tipos de derivados de ciclopentadieno y compuestos hidrogenados de estos polímeros y copolímeros, pero no se limitan a estas policicloolefinas.

Entre las policicloolefinas ejemplares descritas anteriormente, se prefieren especialmente para usar en la presente invención los compuestos hidrogenados de los copolímeros de etileno y compuestos de norborneno y loscompuestos hidrogenados de (co)polímeros obtenidos por polimerización por apertura del anillo de al menos un tipode derivados de ciclopentadieno. El uso de cualquiera de estas policicloolefinas mejora además la resistencia y lacapacidad de impedir la permeación de la humedad de las ampollas y confiere a dichas ampollas la capacidad deimpedir la permeación de gases.

La policicloolefina puede ser, por ejemplo, un polímero con una unidad repetitiva representada por lafórmula general siguiente (1) y una unidad repetitiva representada por la fórmula general siguiente (1’) o un polímerocon una unidad repetitiva representada por la fórmula general siguiente (2):

en que R1, R1’, R2 y R2’, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, un resto de hidrocarburo o un grupo polar como un halógeno, un grupo éster, un grupo nitrilo o un grupo piridilo; R1, R1’, R2 y R2’ pueden combinarse para formar un anillo; m y m’ son cada uno un número entero no inferior a 1; y n y n’ son cada uno 0 oun número entero no inferior a 1,

en que R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, un resto de hidrocarburo o un grupo polar como un halógeno, un grupo éster, un grupo nitrilo o un grupo piridilo; R3 y R4 pueden combinarse para formarun anillo; x y z son cada uno un número entero no inferior a 1; e y es 0 o un número entero no inferior a 1.

El polímero con las unidades repetitivas representadas por las fórmulas generales (1) y (1’) se obtiene porpolimerización de un tipo o dos o más tipos de monómeros por un procedimiento conocido de polimerización porapertura del anillo y, opcionalmente, por hidrogenación del polímero de anillo abierto resultante por un procedimiento ordinario. Algunos ejemplos específicos del polímero incluyen ZEONOR (marca comercial registrada), que puede obtenerse de Nippon Zeon Co., Ltd. y ARTON (marca comercial registrada), que puede obtenerse de Japan Synthetic Rubber Co., Ltd.

El polímero con la unidad estructural representada por la fórmula general (2) se obtiene porcopolimerización de un tipo o de dos o más tipos de monómeros de norborneno y un monómero de etileno por unprocedimiento conocido de copolimerización por adición y, opcionalmente, por hidrogenación del copolímero resultante por un procedimiento ordinario. Algunos ejemplos específicos del polímero incluyen APEL (marca comercial registrada), que puede obtenerse de Mitsui Chemicals Inc.) y TOPAS (marca comercial registrada), que puede obtenerse de Ticona GmbH.

El polímero hidrogenado con las unidades repetitivas representadas por las fórmulas generales (1) y (1’) y el polímero hidrogenado con la unidad repetitiva representada por la fórmula general (2) son polímeros saturados y,por lo tanto, excelentes en cuanto a sus propiedades de barrera frente a gases, propiedades de barrera frente a lahumedad, resistencia al calor, transparencia y estabilidad.

Desde el punto de vista de la maleabilidad y de las propiedades dinámicas de las ampollas, se prefiere quela policicloolefina que ha de usarse en la presente invención tenga una velocidad de flujo de la masa fundida (MFR)de 4 a 30 g/10 min (a 190 °C).

El peso molecular de la policicloolefina que ha de usarse en la presente invención no está especialmentelimitado, pero, preferentemente, dicha policicloolefina tiene un peso molecular en número < Mn > de 10.000 a100.000, con mayor preferencia de 20.000 a 50.000. El peso molecular se mide, por ejemplo, por análisis de cromatografía de exclusión molecular (GPC), con ciclohexano como disolvente.

En la presente invención, otros ejemplos de la resina que puede usarse para la formación de la capafuncional incluyen una poliolefina modificada, poli(cloruro de vinilideno) (para la capacidad de impedir la permeación de gases y la capacidad de impedir la permeación de vapor) y poliacrilonitrilo (para la capacidad de impedir lapermeación de gases, la capacidad de impedir la permeación de vapor, la capacidad de impedir la permeación de fármacos y la capacidad de impedir la absorción / adsorción de fármacos).

Algunos ejemplos de la poliolefina modificada incluyen poliolefinas modificadas por la adición de un grupofuncional, como un grupo carboxilo, a poliolefinas (polímeros apolares) como polietileno y polipropileno (p. ej., una poliolefina modificada por polimerización por injerto de un ácido carboxílico insaturado como ácido maleico). Algunosejemplos específicos de la poliolefina modificada incluyen poliolefinas adhesivas que pueden obtenerse de MitsuiChemicals Inc. con los nombres comerciales de ADMER® LB540, ADMER® NF510 y ADMER® UF300 y resinas degran adhesividad que pueden obtenerse de Mitsubishi Chemical Corporation con los nombres comerciales deMODIC®-AP P512V y MODIC®-AP L103. La poliolefina modificada se selecciona adecuadamente entre estas poliolefinas dependiendo del tipo de la resina para la capa que ha de unirse.

Para la formación de la capa con la capacidad de impedir la permeación de los rayos luminosos (propiedadde barrera frente a los rayos luminosos) puede mezclarse cualquiera de los siguientes pigmentos y agentesabsorbentes de UV en el material plástico. Algunos ejemplos del pigmento que ha de usarse para la preparación deun material con la propiedad de barrera frente a los rayos luminosos incluyen pigmentos inorgánicos como óxido detitanio, óxido de cinc, negro de carbón, óxido rojo y dióxido de silicio y pigmentos orgánicos como pigmentos deftalocianina, pigmentos azoicos y pigmentos de quinacridona, pero no se limitan a estos pigmentos.

Algunos ejemplos del agente absorbente de UV que ha de usarse para la preparación de un material con lapropiedad de barrera frente a los rayos luminosas incluyen: agentes absorbentes de UV a base de salicilato comosalicilato de fenilo y fenilsalicilato de p-octilo; agentes absorbentes de UV a base de benzofenona como 2,4hidroxibenzofenona y bis(2-metoxi-4-hidroxi-5-benzoilfenil)metano; agentes absorbentes de UV a base de cianoacrilato como acrilato de 2-etilhexil-2-ciano-3,3-difenilo y acrilato de etil-2-ciano-3,3-difenilo; y agentes absorbentes de UV a base de benzotriazol como 2-(5-metil-2-hidroxifenil)benzotriazol y 2-(3-t-butil-5-metil-2hidroxifenil)-5-clorobenzotriazol, pero no se limitan a estos agentes absorbentes de UV. El pigmento y el agente absorbente de UV descritos anteriormente se añaden preferentemente en una proporción de aproximadamente el0,01 al 5 % en peso al material plástico para la capa de barrera frente a los rayos luminosos.

Para la formación de la capa con la capacidad de impedir la permeación de gases (propiedad de barrerafrente a gases), especialmente para la formación de la capa con la propiedad de barrera frente al oxígeno puedemezclarse un agente absorbente de oxígeno, como hierro, hidrogenosulfito de sodio, sulfito de sodio, pirogalol, ácido ascórbico o tocoferol, en el material plástico. El agente absorbente de oxígeno se añade preferentemente en unaproporción de aproximadamente el 0,15 a aproximadamente el 5 % en peso al material plástico para la capa debarrera frente al oxígeno.

En general, las capas distintas de la capa funcional en la ampolla de plástico rellena con una disolución deun fármaco de acuerdo con la presente invención se componen en cada caso preferentemente de una poliolefina.Algunos ejemplos de la poliolefina incluyen diversas poliolefinas como polietileno y polipropileno, que se usanconvencionalmente como materiales para envases de plástico médicos. Según se requiera, puede añadirse entre lascapas una resina adhesiva como un polietileno modificado con un ácido carboxílico insaturado, un copolímero deetileno y ácido acrílico o un copolímero de etileno y acetato de vinilo. Los niveles de las propiedades características

(p. ej., la densidad, la MFR y similares) del material plástico para las otras capas pueden seleccionarse adecuadamente entre amplios intervalos, de acuerdo con la estructura laminada y la forma del envase que ha deproducirse.

La poliolefina que puede usarse en la presente invención no está especialmente limitada, sino que puedenusarse cualquiera de las diversas poliolefinas conocidas convencionalmente. Entre las diversas poliolefinas, seprefiere especialmente el uso de polietileno o polipropileno.

Como polietileno (PE), puede usarse cualquiera de los diversos tipos de polietileno (PE), incluidospolietilenos (ramificados) de baja densidad (HP-LDPE) preparados por el procedimiento denominado de alta presión,

polietilenos lineales de baja densidad (LLDPE), polietilenos de densidad media (MDPE) y polietilenos de altadensidad (HDPE). La densidad del PE puede seleccionarse adecuadamente en un intervalo de densidad de PEordinario de 0,900 g/cm3 a 0,965 g/cm3. Desde el punto de vista de la maleabilidad con la capa de policicloolefina y las propiedades dinámicas de la ampolla, se prefiere que la densidad del polietileno se seleccione en un intervalo dedensidad relativamente baja, más específicamente en un intervalo de 0,910 a 0,930 g/cm3. Desde el punto de vista de la maleabilidad con la capa de policicloolefina y las propiedades dinámicas de la ampolla, se prefiere que el PEtenga una velocidad de flujo de la masa fundida (MFR) de 0,2 a 20 g/10 min (a 190 °C).

El PE no está limitado a un homopolímero, sino que puede ser un copolímero. En este caso, algunoscomonómeros ejemplares incluyen a-olefinas como buteno-1, penteno-1, hexeno-1, 4-metilpenteno-1, octeno-1 y deceno-1. Cualquiera de estos monómeros está presente preferentemente en el copolímero en una proporción nosuperior al 20 % molar, con mayor preferencia de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 20 % molar.

El tipo y las propiedades del polipropileno (PP) no están especialmente limitados, pero se prefiere el empleo de un PP isotáctico o un PP sindiotáctico de uso común (es decir, un homopolímero cristalino) o un copolímero cristalino que contiene esencialmente estos polipropilenos. Algunos ejemplos preferidos de comonómeros para elcopolímero cristalino incluyen a-olefinas, como etileno y buteno-1. Cualquiera de estos comonómeros está presente en el copolímero preferentemente en una proporción no superior al 30 % molar, con mayor preferencia deaproximadamente el 2 a aproximadamente el 30 % molar, aún con mayor preferencia de aproximadamente el 3 aaproximadamente el 25 % molar. Desde el punto de vista de la maleabilidad con la capa de policicloolefina y laspropiedades dinámicas de la ampolla, se prefiere que el PP tenga una velocidad de flujo de la masa fundida (MFR)de 0,2 a 20 g/ 10 min (a 190 °C).

Para conferir a la ampolla de plástico de la invención la capacidad de impedir la permeación de oxígeno(propiedad de barrera frente al oxígeno) puede mezclarse en el material plástico un agente absorbente de oxígeno,como hierro, hidrogenosulfito de sodio, sulfito de sodio, pirogalol, ácido ascórbico o tocoferol. Preferentemente, elagente absorbente de oxígeno se añade en una proporción de aproximadamente el 0,15 a aproximadamente el 5 %en peso al material plástico para la capa de barrera frente al oxígeno. Un estabilizante como butilhidroxitolueno o 3(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)propionato de octadecilo, un agente antibacteriano como zeolita de plata o tiol de ciprésy/o un plastificante como ftalato pueden mezclarse en una cantidad apropiada en el material plástico para la ampolla de la invención. Cuando se usa el material plástico que contiene cualquiera de estos aditivos, la ampolla se formapreferentemente de un material laminado en el que se proporciona una capa del material plástico que contiene losaditivos que es distinta de la capa que define la superficie interior de la ampolla.

Estructura de capas de la ampolla

La capa más interna de la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco de la invención secompone preferentemente de una poliolefina del tipo de polietileno y polipropileno o una policicloolefina. Según sedescribe anteriormente, la poliolefina y la policicloolefina son muy seguras y estables frente a fármacos y disoluciones de fármacos y excelentes en cuanto a capacidad de unión por fusión.

Con el fin de asegurar suficientemente la función y el efecto de la capa de barrera frente a fármacos, la capa con la capacidad de impedir la permeación de fármacos (propiedad de barrera frente a fármacos) se dispone preferentemente hacia el exterior respecto de la capa más interna de la ampolla de plástico y hacia el interiorrespecto de las otras capas funcionales.

Aditivos para mezclar

Según se requiera, pueden mezclarse aditivos en el material plástico para la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco de la presente invención. Según se requiera, puede mezclarse un estabilizante, comobutilhidroxitolueno o 3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)propionato de octadecilo, un agente antibacteriano como zeolita de plata o tiol de ciprés y/o un plastificante como ftalato, en la cantidad adecuada en el material plástico para la ampollade plástico de la invención.

La capa que contiene cualquiera de estos aditivos se dispone preferentemente hacia el exterior respecto dela capa de barrera frente a fármacos.

Procedimiento de producción

La ampolla plástica rellena con una disolución de un fármaco de acuerdo con la presente invención puedeproducirse mediante el uso de una máquina de soplado-llenado-sellado que incluye una extrusora multicapa y unamatriz de soplado multicapa.

Más específicamente, un parisón tubular con dos o más capas se extruye a través de la matriz de soplado multicapa. El parisón incluye al menos una capa funcional con al menos una propiedad característica seleccionada del grupo que consta de la capacidad de impedir la permeación de gases (propiedad de barrera frente a gases), lacapacidad de impedir la permeación de vapor (propiedad de barrera frente a la humedad), la capacidad de impedir lapermeación de los rayos luminosos (propiedad de barrera frente a los rayos luminosos), la capacidad de impedir lapermeación de fármacos (propiedad de barrera frente a fármacos) y la capacidad de impedir la absorción / adsorción de fármacos. Se moldea un cuerpo de envase por sujeción de parisón tubular entre las piezas de un molde divididoinferior (para el moldeo del cuerpo de envase) e inyección de aire en el interior del parisón o aspiración del parisónpor orificios frontales del molde y el cuerpo de envase se llena con una cantidad predeterminada de una disoluciónde un fármaco predeterminada. Además, mediante sujeción de la boca del cuerpo de envase entre las piezas de un molde dividido superior, se forman una porción unida por fusión que sella la boca del cuerpo de envase y unalengüeta de agarre que se conecta a la porción unida por fusión para usarla para desgarrar la porción unida porfusión. De este modo se produce la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco de acuerdo con lapresente invención. La estructura de capas del parisón se determina adecuadamente de acuerdo con la estructura

de capas requerida para la ampolla de plástico rellena con la disolución del fármaco.

Las condiciones para la producción de la ampolla por el procedimiento de soplado-llenado-sellado no están especialmente limitadas, sino que la producción de la ampolla puede realizarse en las condiciones de producciónordinarias. La temperatura de extrusión de la masa fundida y la velocidad de flujo de la masa fundida para el parisónse determinan adecuadamente de acuerdo con la resina que ha de usarse, la forma del envase que ha de moldearse y similares.

Preferentemente, el espesor de la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco es deaproximadamente 300 a aproximadamente 2.000 μm. El espesor de la capa funcional no está especialmente limitado, sino que puede determinarse adecuadamente de acuerdo con la función de la capa funcional y el propósitode uso de la ampolla. En general, el espesor de la capa funcional es preferentemente de aproximadamente 10 aaproximadamente 300 μm.

Fármaco y disolución de fármaco que ha de contenerse

La disolución del fármaco que ha de contenerse en la ampolla de plástico de la invención no está especialmente limitada, sino que puede seleccionarse de acuerdo con las propiedades funcionales de la capa funcional.

Una disolución de un fármaco fácilmente oxidable puede contenerse en la ampolla de plástico que incluye la capa con la capacidad de impedir la permeación de gases (propiedad de barrera frente a gases) de acuerdo con lapresente invención. Algunos ejemplos de fármacos fácilmente oxidables incluyen vitaminas como la vitamina A,aminoácidos como cisteína y triptófano, glutatión reducido, preparaciones de emulsiones de grasas y preparacionesde ribosomas.

Una disolución de un fármaco fotodegradable puede contenerse en la ampolla de plástico que incluye lacapa con la capacidad de impedir la permeación de los rayos luminosos (propiedad de barrera frente a los rayosluminosos) de la presente invención. Algunos ejemplos de fármacos fotodegradables incluyen vitaminas como lavitamina B2 y la vitamina B12, clorhidrato de bromhexina, óxido de hierro azucarado, sulfato de atropina, neostigmina,aminopropilona, haloperidol y clorhidrato de efedrina.

Una disolución de un fármaco capaz de absorberse / adsorberse pueden contenerse en la ampolla de plástico que incluye la capa con la capacidad de impedir la absorción / adsorción de fármacos de acuerdo con lapresente invención. Algunos ejemplos de fármacos capaces de absorberse / adsorberse incluyen vitaminas como la vitamina D, nitroglicerina y elcatonina.

EJEMPLOS

A continuación se describirá la ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco de la invención por medio de ejemplos.

Los acrónimos y las propiedades de los ingredientes para la ampolla de plástico rellena con una disoluciónde un fármaco se muestran a continuación.

Poliolefinas

•: PE1: un copolímero de etileno y 1-buteno (con una densidad de 0,92 g/cm3 y una velocidad de flujo de lamasa fundida (MFR) de 1,0 g/10 min (a 190 °C) y que puede obtenerse con el nombre comercial de ULTZEX 2010Bde Mitsui Chemicals Inc.).

•: PE2: un material plástico preparado por la mezcla de pigmentos orgánicos (que pueden obtenerse con losnombres comerciales de CHROMOPHTHAL YELLOW GR y CHROMOPHTHAL YELLOW AGR de Ciba GeigyCorporation) en proporciones del 0,2 % en peso cada uno en PE1 (un material plástico con la capacidad de impedirla permeación de UV (propiedad de barrera frente a UV)).

•: PE3: un material plástico preparado por la mezcla del 10 % en peso de sulfito de sodio (con un diámetro medio de partículas de aproximadamente 8 μm) como agente absorbente de oxigeno en PE1 (un material plásticocon la capacidad de impedir la permeación de oxígeno (propiedad de barrera frente al oxígeno)).

•: PP1: un polipropileno isotáctico (con una densidad de 0,91 g/cm3 y una MFR de 1,6 g/10 min (a 230 °C) y que puede obtenerse con el número de producto J704 de Mitsui Chemicals Inc.).

•: PP2: un material plástico preparado por la mezcla de pigmentos orgánicos (que pueden obtenerse con losnombres comerciales de CHROMOPHTHAL YELLOW GR y CHROMOPHTHAL YELLOW AGR de Ciba GeigyCorporation) en proporciones del 0,2 % en peso cada uno en PP1 (un material plástico con la capacidad de impedirla permeación de UV).

Poliolefina modificada

•: AD1: un polietileno modificado con ácido maleico (con una densidad de 0,92 g/cm3 y una MFR de 0,9 g/10 min (a 190 °C) y que puede obtenerse con el nombre comercial de ADMER NB550 de Mitsui Chemicals Inc.).

Poliol

•: EVOH1: un copolímero de etileno y alcohol vinílico (con un punto de fusión de 175 °C y una MFR de 1,6g/10 min (a 190 °C) y que puede obtenerse con el nombre comercial de EVAL EP-H101 de Kurare Co., Ltd.).

Policicloolefinas

•: COP1: un material preparado por polimerización por apertura del anillo de un monómero de norborneno e hidrogenación del polímero resultante (con una densidad relativa de 1,01, una MFR de 20 g/min (a 280 °C) y unatemperatura de transición vítrea (Tg) de 105 °C y que puede obtenerse con el nombre comercial de ZEONOR 1020R de Nippon Zeon Co., Ltd.).

•: COP2: un material preparado por polimerización por apertura del anillo de un monómero de norborneno e hidrogenación del polímero resultante (con una densidad relativa de 1,01, una MFR de 27 g/min (a 280 °C) y una Tgde 70 °C y que puede obtenerse con el nombre comercial de ZEONOR 750R de Nippon Zeon Co., Ltd.).

•: COP3: un material preparado por polimerización por apertura del anillo de un monómero de norborneno e hidrogenación del polímero resultante (con una densidad relativa de 1,01, una MFR de 20 g/min (a 280 °C) y una Tgde 136 °C y que puede obtenerse con el nombre comercial de ZEONOR 1420R de Nippon Zeon Co., Ltd.).

•: COC1: un copolímero de etileno y tetraciclododeceno (con una densidad relativa de 1,03, una MFR de 25g/10 min (a 260 °C) y una Tg de 105 °C y que puede obtenerse con el nombre comercial de APEL APL6011T deMitsui Chemicals Inc.).

•: COC2: un copolímero de etileno y tetraciclododeceno (con una densidad relativa de 1,02, una MFR de 40g/10 min (a 190 °C) y una Tg de 80 °C y que puede obtenerse con el nombre comercial de APEL APL6509 de MitsuiChemicals Inc.).

•: COC3: un copolímero de etileno y tetraciclododeceno (con una densidad relativa de 1,02, una MFR de 40g/10 min (a 190 °C) y una Tg de 70 °C y que puede obtenerse con el nombre comercial de APEL APL8008 de MitsuiChemicals Inc.).

Poliamida

•: NY1: un material preparado por policondensación de m-xililendiamina y ácido adípico (con un punto defusión de 243 °C y que puede obtenerse con el nombre comercial de MX NYLON 6001 de Mitsubishi Gas ChemicalCompany Inc.).

Poliéster

•: PET1: poli(tereftalato de etileno) (que puede obtenerse con el nombre comercial de MITSUI PET de MitsuiChemicals Inc.).

Producción de ampollas de plástico rellenas con una disolución de un fármaco

Ejemplo 1

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de doble capa se produjo unaampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco con una estructura de doble capa (con un volumen de10 ml) que incluía una capa interna de COP1 (policicloolefina) y una capa externa de PE1 (poliolefina) y rellena con 10 ml de una disolución acuosa de nitroglicerina al 0,005 %. Esta ampolla 10 presentó la forma que se muestra en lafigura 1. Los espesores de la capa interna y la capa externa de la ampolla fueron de 100 μm y 700 μm, respectivamente, en el cuerpo de la ampolla.

Ejemplo 2

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de doble capa se produjo unaampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco con una estructura de doble capa (con un volumen de20 ml) que incluía una capa interna de un material plástico preparado por la mezcla de COP1 (policicloolefina) y PE1(poliolefina) en una razón ponderal de 50 : 50 y una capa externa de PP1 (poliolefina) y rellena con 20 ml de unadisolución acuosa de nitroglicerina al 0,005 %. Esta ampolla 10 presentó la forma que se muestra en la figura 1. Losespesores de la capa interna y la capa externa de la ampolla fueron de 100 μm y 700 μm, respectivamente, en elcuerpo de la ampolla.

Ejemplo 3

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de triple capa se produjo unaampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco con una estructura de triple capa (con un volumen de10 ml) que incluía una capa interna de PE1 (poliolefina), una capa intermedia de COP1 (policicloolefina) y una capaexterna de PE1 y rellena con 10 ml de una disolución acuosa de nitroglicerina al 0,005 %. Esta ampolla 10 presentóla forma que se muestra en la figura 1. Los espesores de la capa interna, la capa intermedia y la capa externa de laampolla fueron de 50 μm, 100 μm y 700 μm, respectivamente, en el cuerpo de la ampolla.

Ejemplo 4

Se produjo una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco con una estructura de triple capa sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 3, excepto porque como material plástico para la capaintermedia se usó un material plástico preparado por la mezcla de COP1 (policicloolefina ) y PE1 (poliolefina) en una razón ponderal de 50 : 50, en lugar de solamente COP1, el volumen de la ampolla fue de 5 ml y la cantidad de ladisolución acuosa de nitroglicerina al 0,005 % cargada en la ampolla fue de 5 ml.

Ejemplo 5

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de cinco capas se produjouna ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco con una estructura de cinco capas (con unvolumen de 20 ml) que incluía una capa interna de PE1 (poliolefina), una capa intermedia interna de un material

5 plástico preparado por la mezcla de COP1 (policicloolefina ) y PE1 en una razón ponderal de 50 : 50, una capa intermedia media de COP1, una capa intermedia externa de un material plástico preparado por la mezcla de COP1 y PE1 en una razón ponderal de 50 : 50 y una capa externa de PE1 y rellena con 20 ml de una disolución acuosa denitroglicerina al 0,005 %. Esta ampolla 10 presentó la forma que se muestra en la figura 1. Los espesores de la capainterna, las capas intermedias (las capas intermedias interna, media y externa) y la capa externa de la ampolla

10 fueron de 50 μm, 100 μm y 500 μm, respectivamente, en el cuerpo de la ampolla.

Ejemplo 6

Se produjo una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco con una estructura de cincocapas sustancialmente de la misma manera que en el ejemplo 5, excepto porque como material plástico para lacapa intermedia media se usó un material plástico preparado por la mezcla de COP1 (policicloolefina ) y PE1

15 (poliolefina) en una razón ponderal de 80: 20, en lugar de solamente COP1,el volumen de la ampolla fue de 10 ml y la cantidad de la disolución acuosa de nitroglicerina al 0,005 % cargada en la ampolla fue de 10 ml.

Evaluación de las propiedades de las ampollas de plástico

Las ampollas de plástico rellenas con una disolución de un fármaco de los ejemplos 1 a 6 se esterilizaron en autoclave a 106 °C durante 40 minutos y después se almacenaron a 60 °C durante dos semanas. A continuación, 20 se midió el contenido de nitroglicerina de la disolución acuosa de nitroglicerina cargada en cada una de las ampollas.

Ha de señalarse que la nitroglicerina es un fármaco con gran capacidad de absorción y adsorción.

Como puede entenderse a partir de los resultados de las medidas, la absorción y adsorción de la nitroglicerina en / sobre las superficies interiores de las ampollas y la permeación y el escape de nitroglicerina fuerade las ampollas pudieron suprimirse suficientemente, con una cantidad remanente de nitroglicerina en las

25 respectivas ampollas no inferior al 95 % en peso después de las dos semanas de almacenamiento. Es decir, las ampollas de los ejemplos 1 a 6 fueron excelentes en cuanto a la capacidad de impedir la absorción / adsorción delfármaco y la capacidad de impedir la permeación del fármaco. Se supone que esto se debe a que cada una de lasampollas de los ejemplos 1 a 6 incluía la capa de policicloolefina.

Tabla 1

Capa interna: Capas intermedias Capa externa Volumen (ml)

interna: media externa

Ejemplo 1: COP1100 μm - - - PE1700 μm 10

Ejemplo 2: COP1 + PE1 (50 : 50)100 μm - - - PP1700 μm 20

Ejemplo 3: PE150 μm - COP1100 μm - PE1700 μm 10

Ejemplo 4: PE150 μm - COP1 + PE1(50 : 50)100 μm - PE1700 μm 5

Ejemplo 5: PE150 μm COP1 + PE1(50 : 50)100 μm COP1100 μm COP1 + PE1(50 : 50)100 μm PE1 500 μm 20

Ejemplo 6: PE150 μm COP1 + PE1(50 : 50)100 μm COP1 + PE1(80: 20)100 μm COP1 + PE1(50 : 50)100 μm PE1500 μm 10

Línea superior: materialLínea media: razón de mezcla (razón ponderal) de las resinasLínea inferior: espesor de la capa

Ejemplo 7

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de triple capa se produjo unaampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco con una estructura de triple capa (con un volumen de10 ml) que incluía una capa interna de PE1 (poliolefina), una capa intermedia de EVOH1 (poliol) y una capa externa de PE1 y rellena con 10 ml de una disolución acuosa de triptófano al 0,1 %. Esta ampolla 10 presentó la forma que se muestra en la figura 1. Los espesores de la capa interna, la capa intermedia y la capa externa de la ampollafueron de 50 μm, 100 μm y 700 μm, respectivamente, en el cuerpo de la ampolla.

Ejemplo 8

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de cinco capas se produjouna ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco con una estructura de cinco capas (con unvolumen de 5 ml) que incluía una capa interna de PE1 (poliolefina), una capa intermedia interna de AD1 (poliolefina modificada), una capa intermedia media de EVOH1 (poliol), una capa intermedia externa de AD1 y una capa externade PE1 y rellena con 5 ml de una disolución acuosa de triptófano al 0,1 %. Esta ampolla 10 presentó la forma que semuestra en la figura 1. Los espesores de la capa interna, las capas intermedias interna y externa, la capa intermediamedia y la capa externa de la ampolla fueron de 50 μm, 10 μm, 100 μm y 700 μm, respectivamente, en el cuerpo dela ampolla.

Ejemplo 9

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de cuatro capas se produjouna ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco con una estructura de cuatro capas (con unvolumen de 10 ml) que incluía una capa interna de PE1 (poliolefina), una capa intermedia interna de PE3 (plásticode barrera frente al oxígeno), otra capa intermedia de EVOH1 (poliol) y una capa externa de PE1 y rellena con 10 mlde una disolución acuosa de triptófano al 0,1 %. Esta ampolla 10 presentó la forma que se muestra en la figura 1.Los espesores de la capa interna, las capas intermedias (las capas intermedias interna y externa) y la capa externa de la ampolla fueron de 50 μm, 100 μm y 600 μm, respectivamente, en el cuerpo de la ampolla.

Evaluación de las propiedades de las ampollas de plástico

Cada una de las ampollas de plástico rellenas con una disolución de un fármaco de los ejemplos 7 a 9 seesterilizó en autoclave a 106 °C durante 40 minutos y después se almacenó a 60 °C durante dos semanas. Acontinuación, se midió el contenido de triptófano de la disolución acuosa de triptófano cargada en cada una de lasampollas. Ha de señalarse que el triptófano es un fármaco fácilmente oxidable.

Como puede entenderse de los resultados de las medidas, la degradación por oxidación del triptófano se suprimió suficientemente, con una cantidad remanente de triptófano en las respectivas ampollas no inferior al 95 %en peso después de las dos semanas de almacenamiento. Es decir, las ampollas de los ejemplos 7 a 9 fueron excelentes en cuanto a la capacidad de impedir la permeación de gases (propiedad de barrera frente a gases,especialmente, propiedad de barrera frente al oxígeno) y la capacidad de impedir la permeación del fármaco. Sesupone que esto se debe a que cada una de las ampollas de los ejemplos 7 a 9 incluía la capa de poliol.

Producción de una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco

Ejemplo 10

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de triple capa se produjo unaampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco con una estructura de triple capa (con un volumen de10 ml) que incluía una capa interna de PE1 (poliolefina), una capa intermedia de COP1 (policicloolefina) y una capaexterna de PE2 (plástico de barrera frente a UV) y rellena con 10 ml de una disolución acuosa de vitamina B2 al 0,05 %. Esta ampolla 10 presentó la forma que se muestra en la figura 1. Los espesores de la capa interna, la capaintermedia y la capa externa de la ampolla fueron de 50 μm, 100 μm y 700 μm, respectivamente, en el cuerpo de laampolla.

Evaluación de las propiedades de la ampolla de plástico

La ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco del ejemplo 10 se esterilizó en autoclave a106 °C durante 40 minutos y después se almacenó a 60 °C durante dos semanas. A continuación, se midió elcontenido de vitamina B2 de la disolución acuosa de vitamina B2 cargada en la ampolla. Ha de señalarse que lavitamina B2 es un fármaco fotodegradable.

Como puede entenderse del resultado de las medidas, la fotodegradación de la vitamina B2 se suprimió suficientemente, con una cantidad remanente de vitamina B2 en la ampolla no inferior al 95 % en peso después delas dos semanas de almacenamiento. Es decir, la ampolla del ejemplo 10 fue excelente en cuanto a la capacidad deimpedir la permeación de los rayos luminosos (propiedad de barrera frente a los rayos luminosos). Se supone que esto se debe a que la ampolla del ejemplo 10 incluía la capa con el colorante (pigmento orgánico).

También se encontró que la lixiviación del pigmento de la capa externa a la disolución acuosa de vitaminaB2 se suprimía suficientemente. Se supone que esto se debe a que la capa de policicloolefina se dispuso hacia el interior respecto de la capa que contenía el colorante (pigmento orgánico).

Ejemplo 11

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de cinco capas se produjouna ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco con una estructura de cinco capas (con unvolumen de 2 ml) que incluía una capa interna de PE1 (poliolefina), una capa intermedia interna de AD1 (poliolefina

5 modificada), una capa intermedia media de NY1 (poliamida preparada por policondensación de m-xililendiamina y ácido adípico), una capa intermedia externa de AD1 y una capa externa de PP2 (plástico de barrera frente a UV) y rellena con 2 ml de una disolución solubilizada de palmitato de retinol de 400 UI/ml. Esta ampolla 10 presentó laforma que se muestra en la figura 1. Los espesores de la capa interna, las capas intermedias interna y externa, lacapa intermedia media y la capa externa de la ampolla fueron de 50 μm, 10 μm, 100 μm y 500 μm, respectivamente,

10 en el cuerpo de la ampolla.

Evaluación de las propiedades de la ampolla de plástico

La ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco del ejemplo 11 se esterilizó en autoclave a106 °C durante 40 minutos y después se almacenó a 60 °C y 60 % HR durante dos semanas. A continuación, semidió el contenido de palmitato de retinol de la disolución solubilizada de palmitato de retinol cargada en la ampolla.

15 Ha de señalarse que el palmitato de retinol es un fármaco fácilmente oxidable y fotodegradable.

Como puede entenderse del resultado de las medidas, la degradación por oxidación y la fotodegradacióndel palmitato de retinol se suprimió suficientemente, con una cantidad remanente de palmitato de retinol en laampolla no inferior al 95 % en peso después de las dos semanas de almacenamiento. Es decir, la ampolla del ejemplo 11 fue excelente en cuanto a la capacidad de impedir la permeación de gases (propiedad de barrera frente

20 a gases, especialmente, propiedad de barrera frente al oxígeno) y la capacidad de impedir la permeación de los rayos luminosos (propiedad de barrera frente a los rayos luminosos). Se supone que esto se debe a que la ampolla del ejemplo 11 incluía la capa de poliamida y la capa con el colorante (pigmento orgánico).

También se encontró que la lixiviación del pigmento de la capa externa a la disolución solubilizada depalmitato de retinol se suprimía suficientemente. Se supone que esto se debe a que la capa de poliamida se dispuso25 hacia el interior respecto de la capa que contenía el pigmento (pigmento orgánico).

Las estructuras de capas de las ampollas de plástico de los ejemplos 7 a 11 se muestran colectivamente enla tabla 2.

Tabla 2

Capa interna: Capas intermedias Capa externa Volumen (ml)

interna: media externa

Ejemplo 7: PE150 μm - EVOH1100 μm - PE1700 μm 10

Ejemplo 8: PE150 μm AD110 μm EVOH1100 μm AD110 μm PP1700 μm 5

Ejemplo 9: PE150 μm PE3100 μm - EVOH1100 μm PE1600 μm 10

Ejemplo 10: PE150 μm - COP1100 μm - PE2700 μm 10

Ejemplo 11: PE150 μm AD110 μm NY1100 μm AD110 μm PE2 500 μm 2

Ejemplo 12

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de doble capa se produjeron ampollas de plástico rellenas con una disolución de un fármaco, cada una con una estructura de doble capa que incluía una capa interna de COP2 (policicloolefina) y una capa externa de PE1 (poliolefina) y rellenas con 10 ml dedisolución salina fisiológica. Las ampollas 18 se proporcionaron en forma de una secuencia de cinco ampollas según se muestra en la figura 2. Los espesores de las capas interna y externa de las ampollas fueron de 200 μm y 500 μm,respectivamente, en los cuerpos de las ampollas.

Ejemplo 13

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de doble capa se produjeron ampollas de plástico rellenas con una disolución de un fármaco, cada una con una estructura de doble capa queincluía una capa interna de COP2 (policicloolefina) y una capa externa de COP3 (policicloolefina) y rellenas con 10ml de disolución salina fisiológica. Las ampollas 18 se proporcionaron en forma de una secuencia de cinco ampollassegún se muestra en la figura 2. Los espesores de las capas interna y externa de las ampollas fueron de 200 μm y 500 μm, respectivamente, en los cuerpos de las ampollas.

Ejemplo 14

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de doble capa se produjeron ampollas de plástico rellenas con una disolución de un fármaco, cada una con una estructura de doble capa queincluía una capa interna de COC1 (policicloolefina) y una capa externa de PE1 (poliolefina) y rellenas con 10 ml dedisolución salina fisiológica. Las ampollas 18 se proporcionaron en forma de una secuencia de cinco ampollas según se muestra en la figura 2. Los espesores de las capas interna y externa de las ampollas fueron de 200 μm y 500 μm,respectivamente, en los cuerpos de las ampollas.

Ejemplo 15

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de doble capa se produjeron ampollas de plástico rellenas con una disolución de un fármaco, cada una con una estructura de doble capa queincluía una capa interna de COC2 (policicloolefina) y una capa externa de PE1 (poliolefina) y rellenas con 10 ml dedisolución salina fisiológica. Las ampollas 18 se proporcionaron en forma de una secuencia de cinco ampollas según se muestra en la figura 2. Los espesores de las capas interna y externa de las ampollas fueron de 200 μm y 500 μm,respectivamente, en los cuerpos de las ampollas.

Ejemplo 16

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado con una matriz de soplado de doble capa se produjeron ampollas de plástico rellenas con una disolución de un fármaco, cada una con una estructura de doble capa queincluía una capa interna de COC3 (policicloolefina) y una capa externa de PE1 (poliolefina) y rellenas con 10 ml dedisolución salina fisiológica. Las ampollas 18 se proporcionaron en forma de una secuencia de cinco ampollas según se muestra en la figura 2. Los espesores de las capas interna y externa de las ampollas fueron de 200 μm y 500 μm,respectivamente, en los cuerpos de las ampollas.

Ejemplo comparativo 1

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado se produjeron ampollas de plástico con una estructurade una sola capa compuesta de COP3 (policicloolefina con una Tg de 136 °C) y cada una rellena con 10 ml dedisolución salina fisiológica. Las ampollas 18 se proporcionaron en forma de una secuencia de cinco ampollas según se muestra en la figura 2, con un espesor de la pared de 800 μm en los cuerpos de estas.

Ejemplo de referencia 1

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado se produjeron ampollas de plástico 18 con una estructura de una sola capa compuesta de COP2 (policicloolefina con una Tg de 70 °C) y cada una rellena con 10 mlde disolución salina fisiológica. Las ampollas 18 se proporcionaron en forma de una secuencia de cinco ampollassegún se muestra en la figura 2, con un espesor de la pared de 800 μm en los cuerpos de estas.

Ejemplo de referencia 2

Mediante una máquina de soplado-llenado-sellado se produjeron ampollas de plástico 18 con una estructura de una sola capa compuesta de COC1 (policicloolefina con una Tg de 105 °C) y cada una rellena con 10ml de disolución salina fisiológica. Las ampollas 18 se proporcionaron en forma de una secuencia de cinco ampollassegún se muestra en la figura 2, con un espesor de la pared de 800 μm en los cuerpos de estas.

Evaluación de las propiedades de las ampollas de plástico

Las ampollas de plástico de los ejemplos 12 a 16, el ejemplo comparativo 1 y los ejemplos de referencia 1 y 2 se inspeccionaron visualmente para determinar el posible escape de líquido. Como resultado, ninguna de 50ampollas de las secuencias de 10 ampollas de cada uno de los ejemplos 12 a 16, en que cada una incluía la capainterna de policicloolefina con una temperatura de transición vítrea (Tg) no superior a 110 °C, presentó escape delíquido. Por otro lado, 40 ampollas (80 %) de 50 ampollas del ejemplo comparativo 1 sufrieron escape de líquido.

Las ampollas de plástico de los ejemplos de referencia 1 y 2, en que cada una incluye la única capa depolicicloolefina, pueden utilizarse en la práctica. En este caso, se usa preferentemente una policicloolefina con unatemperatura de transición vítrea no superior a 110 °C como la policicloolefina para la formación de las ampollas en

su totalidad. La temperatura de transición vítrea de la policicloolefina es preferentemente de 60 a 105 °C, con mayor preferencia de 60 a 80 °C.

Las estructuras de capas de las ampollas de plástico de los ejemplos 12 a 16, el ejemplo comparativo 1 y los ejemplos de referencia 1 y 2 se muestran colectivamente en la tabla 3.

Tabla 3

Capa interna: Capa externa Volumen (ml)

Ejemplo 12: COP2 (70 °C) 200 μm PE1 500 μm 10

Ejemplo 13: COP2 (70 °C) 200 μm COP3 (70 °C) 500 μm 10

Ejemplo 14: COC1 (105 °C) 200 μm PE1 500 μm 10

Ejemplo 15: COC2 (70 °C) 200 μm PE1 500 μm 10

Ejemplo 16: COC3 (70 °C) 200 μm PE1 500 μm 10

Ejemplo comparativo 1: COP3 (136 °C) 800 μm 10

Ejemplo de referencia 1: COP2 (70 °C) 800 μm 10

Ejemplo de referencia 2: COC1 (105 °C) 800 μm 10

Línea superior: material (temperatura de transición vítrea, °C) Línea inferior: espesor de la capa APLICABILIDAD INDUSTRIAL

Según se describe anteriormente, la presente invención es aplicable a una ampolla de plástico para10 almacenar y conservar de manera aséptica y estable un fármaco fácilmente oxidable, un fármaco fotodegradable y un fármaco capaz de absorberse / adsorberse y a la producción de tal ampolla de plástico.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco que comprende:

un cuerpo de envase flexible;

una porción unida por fusión que sella la boca del cuerpo de envase; y

una lengüeta de agarre conectada a la porción unida por fusión para el desgarro de la porción unida porfusión, en la que

el cuerpo de envase, la porción unida por fusión y la lengüeta de agarre se moldean íntegramente a partirde un parisón tubular que incluye dos o más capas,

el cuerpo de envase se moldea por sujeción del parisón entre las piezas de un molde dividido y, después de llenar el cuerpo de envase con una disolución de un fármaco, la boca se sella y

al menos una de las capas del parisón es una capa funcional con al menos una propiedad característica seleccionada del grupo que consta de la capacidad de impedir la permeación de gases, la capacidad de impedir lapermeación de vapor, la capacidad de impedir la permeación de los rayos luminosos, la capacidad de impedir lapermeación de fármacos y la capacidad de impedir la absorción / adsorción de fármacos.
2.

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco según se expone en la reivindicación 1, en la que el parisón tiene una capa más interna compuesta de una resina que comprende una poliolefina o una policicloolefina.
3.

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco según se expone en la reivindicación 1, en la que el parisón incluye al menos una capa que es distinta de la capa más interna y está compuesta de un material que contiene al menos un aditivo seleccionado del grupo que consta de un colorante, un agente absorbente de UV y un agente absorbente de oxígeno, y una capa dispuesta hacia el interior respecto de la capa que contiene eladitivo que tiene la capacidad de impedir la permeación de fármacos.
4.

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco según se expone en la reivindicación 1, en la que la capa funcional comprende una capa de poliamida.
5.

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco según se expone en la reivindicación 1, en la que la capa funcional comprende una capa de poliol.
6.

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco según se expone en la reivindicación 1, en la que la capa funcional comprende una capa de poliéster.
7.

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco según se expone en la reivindicación 1, en la que la capa funcional comprende una capa de policicloolefina.
8.

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco según se expone en la reivindicación 7, en la que al menos la capa más interna de la misma está compuesta de una policicloolefina con una temperatura detransición vítrea no superior a 110 °C.
9.

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco según se expone en la reivindicación 8, en la que la temperatura de transición vítrea de la policicloolefina es de 60 a 105 °C.
10.

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco según se expone en la reivindicación 8, que comprende una capa más interna compuesta de una policicloolefina con una temperatura de transición vítrea nosuperior a 110 °C y una capa compuesta de una policicloolefina con una temperatura de transición vítrea superior a110 °C.
11.

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco según se expone en la reivindicación 8, que es una secuencia de ampollas que incluye una pluralidad de ampollas conectadas entre sí por medio deporciones de pared delgada separables.
12.

Una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco según se expone en la reivindicación 1, en la que la capa funcional tiene la capacidad de impedir la permeación de vapor y la capacidad de impedir laabsorción / adsorción de fármacos y la ampolla de plástico tiene un volumen de 0,5 a 20 ml.
13.

Un procedimiento para la producción de una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármacoque comprende las etapas de:

moldeo de un cuerpo de envase por sujeción de un parisón tubular entre las piezas de un molde divididoinferior y la formación de un hueco en el parisón, en que el parisón tiene al menos dos capas y al menos una de lascuales es una capa funcional con al menos una propiedad característica seleccionada del grupo que consta de lacapacidad de impedir la permeación de gases, la capacidad de impedir la permeación de vapor, la capacidad deimpedir la permeación de los rayos luminosos, la capacidad de impedir la permeación de fármacos y la capacidad deimpedir la absorción / adsorción de fármacos;

llenado del cuerpo del envase con la disolución del fármaco; y

sujeción de la boca del cuerpo de envase entre las piezas de un molde dividido superior para formar una

porción unida por fusión que sella la boca del cuerpo de envase y una lengüeta de agarre que se conecta a laporción unida por fusión para usarla para desagarrar la porción unida por fusión.
14. Un procedimiento para la producción de una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco

según se expone en la reivindicación 13, en el que el parisón incluye una capa más interna compuesta de una resina 5 que comprende una poliolefina o una policicloolefina.
15. Un procedimiento para la producción de una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármacosegún se expone en la reivindicación 13, en el que el parisón incluye al menos una capa que es distinta de la capamás interna y contiene al menos un aditivo seleccionado del grupo que consta de un colorante, un agenteabsorbente de UV y un agente absorbente de oxígeno y una capa dispuesta hacia el interior respecto de la capa que

10 contiene el aditivo que tiene la capacidad de impedir la permeación de fármacos.
16.

Un procedimiento para la producción de una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármacosegún se expone en la reivindicación 14, en el que la capa más interna del parisón está compuesta de una policicloolefina con una temperatura de transición vítrea no superior a 110 °C.
17.

Un procedimiento para la producción de una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármaco

15 según se expone en la reivindicación 14, en el que la capa más interna del parisón está compuesta de una policicloolefina con una temperatura de transición vítrea de 60 a 105 °C.
18. Un procedimiento para la producción de una ampolla de plástico rellena con una disolución de un fármacosegún se expone en la reivindicación 14, en el que el parisón comprende una capa más interna compuesta de unapolicicloolefina con una temperatura de transición vítrea no superior a 110 °C y una capa compuesta de una

20 policicloolefina con una temperatura de transición vítrea superior a 110 °C.